close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Ассоциация полиморфизмов хромосомы 4q25 у больных с фибрилляцией предсердий

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Алданова Елена Евгеньевна
АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФИЗМОВ ХРОМОСОМЫ 4Q25 У БОЛЬНЫХ С
ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ
14.01.05 – кардиология, медицинские науки
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Красноярск – 2018
Работа выполнена на кафедре внутренних болезней №1 ФГБОУ ВО
«Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф.
Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, доцент
Аксютина Наталья Валерьевна
Научный консультант
доктор медицинских наук, профессор
Шульман Владимир Абрамович
Официальные оппоненты:
Минушкина Лариса Олеговна - доктор медицинских наук, ФГБУ ДПО
«Центральная государственная медицинская академия» Управления делами
Президента Российской Федерации, кафедра терапии, кардиологии и
функциональной диагностики с курсом нефрологии, профессор кафедры
Репин Алексей Николаевич – доктор медицинских наук, профессор, ФГБНУ
«Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской
академии наук» «Научно-исследовательский институт кардиологии»,
отделение реабилитации больных сердечно-сосудистыми заболеваниями,
заведующий отделением
Ведущая организация: Научно-исследовательский институт клинической
кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ «Национальный медицинский
исследовательский центр кардиологии» Министерства здравоохранения
Российской Федерации, г. Москва
Защита состоится « 04 » октября 2018 г. в 0900 часов на заседании
диссертационного совета Д 208.037.01, созданного на базе ФГБОУ ВО
«Красноярский государственный университет им. проф. В. Ф. ВойноЯсенецкого» Минздрава России по адресу: 660022, г. Красноярск,
ул. Партизана Железняка, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ФГБОУ ВО
«Красноярский государственный университет им. проф. В. Ф. ВойноЯсенецкого» Минздрава России, http://www.krasgmu.ru
Автореферат разослан «____» ____________ 2018 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 208.037.01
доктор медицинских наук, доцент
Штарик Светлана Юрьевна
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИТИКА РАБОТЫ
Актуальность
Фибрилляция предсердий (ФП) – одно из наиболее распространенных и
опасных нарушений ритма сердца, приводящих к развитию жизнеугрожающих
осложнений,
таких
аритмогенная
как
тромбоэмболии,
кардиомиопатия
и
даже
сердечная
внезапная
недостаточность,
сердечная
смерть
[Кушаковский М. С., 1999, Бокерия Л. А., 2006, Ерастова Е. К., 2011].
Распространенность этой аритмии в общей популяции составляет 1-2%
[Диагностика и лечение ФП. Рекомендации РКО, ВОА и АССХ, 2017], а в
Красноярском крае достигает 2,7-2,8% [Гоголашвили Н. Г., 2007].
Предрасполагающими факторами для развития ФП у людей со
структурными заболеваниями сердца являются ремоделирование предсердий и
растяжение устьев легочных вен (УЛВ) [Ерастова Е. К., 2011]. При этом
различные сердечно-сосудистые заболевания, ассоциированные с ФП, являются
субстратом для сохранения аритмии [Кушаковский М. С., 2014, Диагностика и
лечение ФП. Рекомендации РКО, ВОА и АССХ, 2017]. В то же время у 1/3
пациентов видимых причин ФП выявить не удается. В таких случаях говорят об
изолированной ФП или lone atrial fibrillation [Бокерия Л. А., 2006, Lévy S.,
1997]. Термин «изолированная ФП» относится к людям в возрасте до 60 лет без
клинических
[Makiyama
или
T.,
эхокардиографических
2008].
В
этих
случаях
признаков
сердечной
предполагается
болезни
генетическая
предрасположенность к ФП. Установлено достоверное увеличение риска
распространения ФП в популяции при наличии 14 однонуклеотидных
полиморфизмов (ОНП). Наиболее важные из них локализованы на хромосоме
4q25 вблизи гена PITX2. При наличии данных ОНП риск развития ФП
повышается в 7 раз [Рекомендации ESC по лечению пациентов с ФП,
разработанные совместно с EACTS, 2017]. В последние годы большое
количество Европейских и Азиатских исследований, а также исследований
США, было посвящено изучению ассоциации ОНП rs2200733 хромосомы 4q25
с ФП [Gudbjartsson D. F., 2007, Viviani Anselmi C., 2008, Gretarsdottir S., 2008,
3
Shi L., 2009, Goodloe A. H., 2011, Olesen M. S., 2012, Mohanty S., 2013, Ferrán
A., 2014, Roberts J. D., 2014, Shoemaker M. B., 2015]. Однако исследования этого
ОНП на Российской популяции до последнего времени не проводились.
Степень разработанности темы исследования
Существенный вклад в изучение ФП внесли ряд отечественных и
зарубежных ученых. Наиболее полное описание этой аритмии сделал W. Osler в
1912 году в своей монографии. В работах C. Rothberger и N. Winterberder, T.
Engelman, A. Mayer, G. Mines, T. Lewis, Н. Л. Гуревича, А. В. Зайцева, Л. В.
Розенштрауха представлены патофизиологические аспекты возникновения этой
аритмии [Кушаковский М. С., 1999, Бойцов С. А., 2001, Jalife J., 2011]. О
наследственной предрасположенности к ФП сообщалось в результатах
Фрамингемского исследования, а также в работах R. Brugada, Y. H. Chen и ряда
других исследователей [Brugada R., 1997, Chen Y. H., 2003, Ellinor P. T., 2008,
Judge D. P., 2012]. Единичные зарубежные исследования посвящены
генетическим предикторам рецидива ФП после катетерной аблации (КА) УЛВ
[Wutzler A., 2013, Hu Y. E., 2013, Wu G., 2014, Shim J., 2015, Mohanty S., 2016].
Цель исследования
Выявить ассоциацию полиморфизма rs2200733 хромосомы 4q25 c
развитием фибрилляции предсердий в Сибирской популяции и изучить прогноз
катетерной аблации устьев легочных вен в зависимости от данного
полиморфизма для оптимизации подходов к лечению пациентов.
Задачи исследования
1) Исследовать полиморфный аллельный вариант rs2200733 хромосомы
4q25 у больных с фибрилляцией предсердий;
2)
Изучить
связь
полиморфизма
rs2200733
хромосомы
4q25
с
сопутствующей сердечно-сосудистой патологией;
3) Оценить влияние полиморфизма rs2200733 хромосомы 4q25 на
ремоделирование левого предсердия;
4
4) Определить ассоциацию полиморфного аллельного варианта rs2200733
хромосомы 4q25 c рецидивированием ФП поле катетерной аблации (КА) устьев
легочных вен;
5) Разработать критерии генетического прогноза риска рецидива ФП
после проведения КА устьев легочных вен путем создания аналитического
программного комплекса «Калькулятор расчета риска рецидива ФП и
эффективности
аблации
с
учетом
клинико-генетических
характеристик
пациента».
Научная новизна результатов исследования
В настоящей работе впервые на Российской популяции изучен ОНП
rs2200733 хромосомы 4q25 и установлена ассоциация гомозиготного генотипа
ТТ и редкого аллеля Т с развитием ФП, в частности изолированной формы, в
популяции Красноярского края. Впервые выявлена ассоциация гомозиготного
генотипа ТТ по редкому аллелю и аллеля Т полиморфизма rs2200733
хромосомы 4q25 с увеличением риска рецидива аритмии после проведения
катетерной аблации устьев легочных вен. Разработан способ клиникогенетического прогноза эффективности катетерной аблации устьев легочных
вен у пациентов с ФП путем создания аналитического программного комплекса
АПК «Калькулятор расчета риска рецидива ФП и эффективности аблации с
учетом клинико-генетических характеристик пациента».
Практическая значимость работы.
Гомозиготный генотип ТТ и аллель Т полиморфизма rs2200733
хромосомы 4q25 следует рассматривать как предикторы развития ФП.
Накопление знаний о генетических предикторах позволит оценить их
совокупный вклад в развитие этой аритмии, что будет способствовать
разработке новых способов персонифицированной диагностики и лечения ФП.
Предложенный нами АПК «Калькулятор расчета риска рецидива ФП и
эффективности
аблации
с
учетом
клинико-генетических
характеристик
пациента» позволит прогнозировать эффективность КА устьев легочных вен у
5
больных с ФП, тем самым минимизировать риски, связанные с проведением
хирургического вмешательства.
Внедрение результатов исследования в практику
По теме диссертационного исследования внедрено рационализаторское
предложение: «Ассоциация полиморфизма rs2200733 хромосомы 4q25 у
больных с ФП». Разработан АПК «Калькулятор расчета риска рецидива ФП и
эффективности
аблации
с
учетом
клинико-генетических
характеристик
пациента». Результаты исследования апробированы и внедрены в лечебнодиагностическую практику приемно-диагностического отделения с койками
краткосрочного пребывания и кардиологическое амбулаторно-консультативное
отделение КГБУЗ «КМКБ № 20 имени И. С. Берзона», КГБУЗ «КГП №1» г.
Красноярск, ФГБУ «ФЦССХ», ООО «Центр современной кардиологии».
Теоретические и практические положения, вынесенные в диссертации,
применяются в учебном процессе при подготовке студентов на кафедре
внутренних болезней №1, на кафедре кардиологии и функциональной
диагностики ИПО и на кафедре терапии ИПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. ВойноЯсенецкого.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Гомозиготный генотип ТТ по редкому аллелю и аллель Т полиморфизма
rs2200733 хромосомы 4q25 являются генетическими предикторами развития
ФП, в частности изолированной ее формы.
2. Полиморфизм rs2200733 хромосомы 4q25 не оказывает влияния на развитие
сопутствующей
сердечно-сосудистой
патологии,
в
частности,
гипертонической болезни, ишемической болезни сердца и хронической
сердечной недостаточности. Гомозиготный генотип ТТ и редкий аллель Т
полиморфизма rs2200733 хромосомы 4q25 не связаны с ремоделированием
ЛП у больных с ФП.
3. Гомозиготный генотип ТТ по редкому аллелю и аллель Т полиморфизма
rs2200733 хромосомы 4q25 ассоциированы с повышением риска рецидива
аритмии после проведения катетерной аблации устьев легочных вен.
6
4. Аналитический программный комплекс «Калькулятор расчета риска
рецидива ФП и эффективности аблации с учетом клинико-генетических
характеристик
пациента»
-
способ
прогнозирования
эффективности
катетерной аблации устьев легочных вен у больных с ФП.
Личный вклад автора
Диссертация является самостоятельным научным трудом, выполненным
на базе кафедры внутренних болезней №1 КрасГМУ и КГБУЗ «КМКБ №20 им.
И. С. Берзона». Автором осуществлялся набор пациентов, оценка их
клинического состояния, постановка и уточнение клинического диагноза,
проведение
клинико-инструментального
и
молекулярно-генетического
исследования. Автор самостоятельно проводила забор крови для генетического
исследования, электрокардиографию (ЭКГ), участвовала при проведении
эхокардиографии
(ЭхоКГ),
велоэргометрии,
мониторирования,
чреспищеводной
холтеровского
стимуляции
левого
ЭКГ-
предсердия,
самостоятельно проводила выделение ДНК из крови пациентов и их
генотипирование. Автором изучена и проанализирована литература по теме
диссертации, сформирована база данных пациентов с ФП, выполнена
статистическая обработка результатов, анализ полученного материала, после
чего были опубликованы результаты исследования, написана диссертационная
работа.
Апробация основных положений работы
Отдельные фрагменты и положения научной работы доложены и
обсуждены: на Российском национальном конгрессе кардиологов 2016 г. в г.
Екатеринбург
(доклад
«Ассоциации
4
хромосомы
с
идиопатической
фибрилляцией предсердий»» на научной сессии «Генетические основы
кардиологических заболеваний» и доклад «Полиморфизм rs2200733 хромосомы
4q25 у больных с фибрилляцией предсердий»), на Российском национальном
конгрессе кардиологов 2017 г. в г. Санкт-Петербург (доклад «Полиморфизм
rs2200733 как предиктор развития ФП у больных без ССП» на симпозиуме
«Генетические аспекты кардиологических заболеваний»), а также на заседании
7
проблемной комиссии по терапии ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В. Ф.
Войно-Ясенецкого» МЗ РФ.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 работ в центральной и местной
печати, из них 5 - в журналах, входящих в перечень ВАК РФ, внедрено
рационализаторское предложение, оформлена заявка на свидетельство о
государственной регистрации программы ЭВМ и базы данных, подготовлены
методические рекомендации.
Структура и объем работы
Диссертация
изложена
на
180
страницах
печатного
текста,
иллюстрирована 8 рисунками и 50 таблицами, состоит из введения, глав: обзора
литературы, материалов и методов исследования, результатов исследований,
обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Указатель
литературы включает 251 источник: 47 отечественных и 204 иностранных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Проведено обследование 247 пациентов с диагностированной ФП, среди
них: 113 пациентов с изолированной ФП и 134 пациента со вторичной ФП.
Набор
пациентов
осуществлялся
в
кардиологическом
амбулаторно-
консультативном отделении с койками краткосрочного пребывания, в приемнодиагностическом отделении с койками краткосрочного пребывания КГБУЗ
«КМКБ №20 им. И. С. Берзона», а также в период госпитализации в ФГБУ
«ФЦССХ» г. Красноярска. Динамическое наблюдение осуществлялось путем
активного посещения больных на дому или приглашения на консультативный
прием в КМКБ №20.
В
соответствии
с
Хельсинской
декларацией,
для
проведения
исследования было получено разрешение Локального Этического комитета при
КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого. От каждого пациента получено
информированное согласие.
8
Среди 247 пациентов с ФП было 123 мужчины (медиана возраста – 51,00
год [44,00;61,00]) и 123 женщины (медиана возраста – 63,00 года [54,25;68,00]).
Медиана возраста всех больных с ФП – 59,00 лет [47,00;65,00]. В подгруппу с
изолированной ФП включено 113 пациентов, среди которых 68 мужчин
(медиана возраста – 46,00 лет [34,00;54,75]) и 45 женщин (медиана возраста 55,00 лет [41,50;65,00]). Медиана возраста подгруппы составила 47,00 лет
[35,50;59,50]. Во вторую подгруппу вошло 134 пациента со вторичной ФП,
среди них 55 мужчин (медиана возраста – 60,00 лет [51,00;64,00]) и 79 женщин
(медиана возраста – 66,00 лет [59,00;70,00]). Медиана возраста подгруппы –
63,00 года [56,00;68,00].
Для сравнения использовали группу контроля, сформированную НИИ
Терапии и профилактической медицины – филиала ИЦиГ СО РАН в ходе
работы по международному проекту HAPIEE (Health, Alcohol and Psychosocial
factors In Eastern Europe) на основе популяционной выборки жителей
Октябрьского и Кировского районов г. Новосибирска.
Контрольная группа
представлена 182 здоровыми людьми: 89 мужчин (медиана возраста 52,00 года
[44,50;62,50]) и 93 женщины (медиана возраста 61,00 [56,50;68,00]). Медиана
возраста лиц контрольной группы –59,00 [47,75;65,00] лет. Медиана возраста
пациентов основной группы статистически значимо не отличалась от медианы
возраста лиц контрольной группы (59,00 лет [47,00;65,00] относительно 59,00
лет [47,75;65,00], p>0,05).
Среди обследованных с ФП отдельно была выделена группа пациентов в
количестве 67 человек, которым проведена КА ФП, среди них: 33 мужчины
(медиана возраста – 56,00 лет [48,50;62,00]) и 34 женщины (медиана возраста –
63,50 года [58,75;66,25]). Медиана возраста подгруппы – 59,00 лет [54,00;65,00].
Всем пациентам с ФП проведена ЭКГ, ЭхоКГ, холтеровское ЭКГмониторирование. С целью выявления сопутствующей патологии (ИБС, ГБ,
других нарушений ритма сердца) лицам с изолированной ФП проводилась
велоэргометрия. При необходимости верификации диагноза ФП выполнялась
чреспищеводная
стимуляция
левого
9
предсердия
(частая,
сверхчастая,
программированная). Результаты молекулярно-генетического исследования
контрольной группы предоставлены НИИ Терапии и профилактической
медицины – филиала ИЦиГ СО РАН (г. Новосибирск) в рамках договора о
сотрудничестве от 20.05.2017 г., молекулярно-генетическое исследование
пациентов с ФП осуществлялось там же.
Статистическая обработка материала проводилась с использованием
пакета прикладных программ «EXCEL», «STATISTICA FOR WINDOWS 7.0» и
«IBM SPSS 20». Для определения характера распределения количественных
показателей использовали критерий Шапиро-Уилка. Учитывая отсутствие
нормального распределения описательная статистика представлена в виде
медианы и перцентилей. Для определения значимости различий при
множественном сравнении применяли критерий Крускала-Уоллиса, для
попарного
сравнения
–
критерий
Манна-Уитни.
Для
определения
статистической значимости отличий между качественными признаками
применяли критерий хи-квадрат (χ2). Если ожидаемые частоты были менее 5, то
использовался точный критерий Фишера. Различия в распределении частот
аллелей и генотипов изучаемых генов между группами оценивали посредством
критерия χ2. Подсчитывали отношение шансов (ОШ) для оценки ассоциации
между определенными генотипами и риском развития заболевания по
стандартной формуле ОШ = (a×d)/(b×c), где a - частота аллеля (генотипа) в
выборке больных, b - частота аллеля (генотипа) в контрольной группе, c – сумма
частот остальных аллелей (генотипов) в выборке больных, d – сумма частот
остальных аллелей (генотипов) в контрольной выборке. OШ указан с 95%-ным
доверительным интервалом (95%ДИ). Критический уровень значимости (p) при
проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным
0,05 [Поллард Д., 1982]. Соответствие частот генотипов равновесию ХардиВайнберга в контрольной группе оценивали по критерию χ2 с помощью онлайн
калькулятора
(http://www.oege.org/software/hwe-mr-calc.shtml).
генотипов при χ2<3,84 соответствуют равновесию Харди-Вайнберга.
10
Частоты
Для изучения длительности безрецидивного дожития пациентов с ФП
после КА был применен метод анализа выживаемости Каплана-Мейера. Для
оценки статистической значимости различий точечных оценок безрецидивной
выживаемости использовали лог-ранговый критерий Мантела-Кокса.
Для прогнозирования рецидива ФП после КА в зависимости от наличия
предикторного генотипа и дилатации ЛП использовался метод логистического
регрессионного анализа. В качестве отклика рассматривалась бинарная
переменная, где 0 – отсутствие прогнозируемого состояния
(ФП), 1 – его
наличие. Модель логистической регрессии может быть представлена в виде
зависимости логарифма шанса наступления прогнозируемого события (логита)
от линейной комбинации факторных переменных. Построение логистической
регрессионной модели осуществлялось методом принудительного включения
прогностических факторов с оценкой значения коэффициента детерминации R2,
показывающего долю влияния предикторов модели на дисперсию зависимой
переменной. Проверка значимости модели осуществлялась при помощи
критерия χ2. При значении р<0,05, гипотеза о незначимости модели
отвергалась. Соответствие модели использованным данным характеризовали с
помощью критерия согласия Хосмера-Лемешева.
При р>0,05 принималась
гипотеза о согласованности модели. Интерпретация параметров логистической
регрессии производилась на основе величины exp(b). При положительном
коэффициенте
b,
значение
больше
exp(b)
1
и
шансы
наступления
прогнозируемого события возрастают. Отрицательный коэффициент b и
величина exp(b)<1 указывают на снижение шансов прогнозируемого события.
Для полученных отношений шансов были рассчитаны доверительные
интервалы. Чувствительность и специфичность предикторов оценивалась при
помощи ROC-анализа. Количественная интерпретация результатов проводилась
по ROC-кривым с оценкой показателя AUC (Area under ROC curve – площадь
под ROC-кривой).
11
Результаты исследования и их обсуждение
Частота встречаемости персистирующей ФП в подгруппах статистически
значимо не различалась (5,31% при изолированной ФП относительно 9,70% при
вторичной ФП, p>0,05);
постоянная форма ФП статистически значимо
преобладала в подгруппе
пациентов со вторичной ФП при сравнении с
подгруппой больных с изолированной ФП (15,67% относительно 3,54%,
p<0,05); у пациентов с изолированной ФП статистически значимо преобладала
пароксизмальная форма при сравнении с подгруппой пациентов со вторичной
ФП (91,15% относительно 74,63%, p<0,05) (табл. 1).
Таблица 1
Формы ФП у обследованных пациентов с изолированной и вторичной ФП
Пациенты с
Пациенты со
изолированной ФП
вторичной ФП
р
абс.
%
абс.
%
Пароксизмальная
103
91,15
100
74,63
<0,05
Персистирующая
6
5,31
13
9,70
>0,05
Постоянная
4
3,54
21
15,67
<0,05
Суммарно
113
100,00
134
100,00
Пациентов с пароксизмами ФП, возникающими 1 раз в 2-3 месяца из
подгруппы со вторичной ФП статистически значимо больше, чем в подгруппе
пациентов с изолированной ФП (20,00% относительно 7,77%, р<0,05). В
подгруппе
с
изолированной
ФП
статистически
значимо
преобладало
количество пациентов с частотой пароксизмов 1 раз в 6 месяцев при сравнении
с подгруппой со вторичной ФП (25,24% относительно 10,00%, р<0,05) (табл. 2).
У 29 (25,66%) пациентов с изолированной ФП выявлена ГБ I-II стадии
(причем ГБ у них была диагностирована через 5-10 лет после возникновения
ФП). Основным этиологическим фактором у пациентов со вторичной ФП была
ГБ (87 (64,91%) обследованных), что соответствует литературным данным
[Кушаковский М. С., 1999, Goodloe A. H., 2011, Sheikh A. B., 2016]. На втором
месте по причине возникновения ФП была выявлена ИБС: стенокардия I-III ф.
кл. и/или постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) (у 31,35%), которая
12
изолированно присутствовала у 1 пациента (0,75%), сочетано ГБ III стадии и
ИБС – у 41 (30,60%) больных. Дилатационная кардиомиопатия – причина
развития ФП у 1 (0,75%) пациента. У 4 больных (2,99%) пароксизм ФП возник
после злоупотребления алкоголем («синдром праздничного сердца»), при этом
у 3 (2,24%) из них ГБ в анамнезе, а у 1 (0,75%) пациента ССП при обследовании
не было выявлено (табл. 3).
Таблица 2
Частота возникновения пароксизмов у пациентов с пароксизмальной формой
ФП
Пациенты с
Пациенты со
изолированной ФП
вторичной ФП
Частота пароксизмов
p
абс.
%
абс.
%
Несколько раз в неделю
5
4,85
11
11,00
>0,05
1 раз в неделю
8
7,77
7
7,00
>0,05
1 раз в 2 недели
3
2,91
8
8,00
>0,05
1 раз в месяц
21
20,39
18
18,00
>0,05
1 раз в 2-3 месяца
8
7,77
20
20,00
<0,05
1раз в 6 месяцев
26
25,24
10
10,00
<0,05
1 раз в год
19
18,45
14
14,00
>0,05
Реже 1 раза в год
13
12,62
5
5,00
>0,05
Впервые
0
0
7
7,00
<0,05
Всего
103
100,00
100
100,00
Таблица 3
Этиологические факторы у пациентов со вторичной ФП
Сердечно-сосудистая патология
ГБ I-III стадии
ИБС: стенокардия I-III ф. кл. и/или ПИКС
ГБ III стадии и ИБС: стенокардия I-III ф. кл. и/или
ПИКС
Дилатационная кардиомиопатия
«Синдром праздничного сердца»
ГБ I-II стадии и «синдром праздничного сердца»
Всего
13
Пациенты со
вторичной ФП
абс.
%
87
64,91
1
0,75
41
30,60
1
1
3
134
0,75
0,75
2,24
100,00
У пациентов со вторичной ФП выявлены следующие осложнения: ХСН III стадии – у 65 (48,51%), острое нарушение мозгового кровообращения
(ОНМК) по ишемическому типу в анамнезе – у 8 (5,97%) больных.
Пациенты с изолированной ФП статистически значимо чаще не имели
регулярной антиаритмической терапии при сравнении с пациентами со
вторичной ФП (44,66% относительно 27,00%, р<0,05). В подгруппе со
вторичной ФП статистически значимо чаще принимали β-адреноблокаторы в
качестве профилактики аритмии, чем пациенты с изолированной ФП (17,00%
относительно 4,86%, p<0,05) (табл. 4).
Таблица 4
Антиаритмическая терапия у пациентов с пароксизмальной ФП
Препараты
Амиодарон
Лаппаконитина гидробромид
(аллапинин)
Пропафенон
Соталол
β-адреноблокаторы
Различные комбинации
антиаритмических препаратов
Не получали антиаритмическую
терапию
Всего
Пациенты с
изолированной
ФП
абс.
%
22
21,36
Пациенты со
вторичной ФП
p
абс.
28
%
28,00
>0,05
3
2,91
10
10,00
>0,05
11
12
5
10,68
11,65
4,86
6
9
17
6,00
9,00
17,00
>0,05
>0,05
<0,05
4
3,88
3
3,00
>0,05
46
44,66
27
27,00
<0,05
103
100,00
100
100,00
Больным с персистирующей и постоянной формой ФП для контроля ЧСС
назначались β-адреноблокаторы, а при неэффективности максимальных доз – к
терапии добавлялись сердечные гликозиды (табл. Дигоксин 0,125 мг в сутки).
Полиморфизм rs2200733 хромосомы 4q25 у больных с ФП
Следующий этап работы заключался в анализе ОНП rs2200733
хромосомы 4q25 у обследованных пациентов. Гомозиготный генотип ТТ по
редкому аллелю в группе больных с ФП встречался статистически значимо
14
чаще при сравнении с группой контроля (12,95% относительно 4,94%, p<0,05).
Согласно отношению шансов, наличие генотипов с редким аллелем (СТ+ТТ)
увеличивает риск развития ФП в 1,5 раза (рисунок 1).
Редкий аллель Т статистически значимо преобладал у пациентов с ФП
при сравнении с контрольной группой (29,55% относительно 20,33%, p<0,05).
Отношение шансов показывает, что при наличии аллеля Т полиморфизма
rs2200733 хромосомы 4q25 риск развития ФП возрастает в 1,6 раза в сравнении
с теми пациентами, у которых данный аллель отсутствует (рисунок 2).
Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия χ2
Рисунок 1. Распространенность генотипов и отношение шансов частот
встречаемости генотипов с редким аллелем (СС относительно СТ+ТТ)
полиморфизма rs2200733 хромосомы 4q25 у больных с ФП.
Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия χ2
Рисунок 2. Частота встречаемости
аллелей полиморфизма rs2200733
хромосомы 4q25 у больных с ФП и их отношение шансов.
Гомозиготный генотип ТТ статистически значимо чаще выявляется в
подгруппе больных с изолированной ФП при сравнении с контрольной группой
(17,70% относительно 4,94%, р<0,05). Согласно отношению шансов, наличие
15
генотипа ТТ увеличивает риск развития ФП в 1,8 раза, чем его отсутствие
(рисунок 3).
Редкий аллель Т статистически значимо чаще встречается в подгруппе
пациентов с изолированной ФП при сравнении с контрольной группой (34,07%
относительно 20,33%, p<0,05). При наличии аллеля Т риск развития
изолированной ФП возрастает в 2,0 раза (рисунок 4).
Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия χ2
Рисунок 3. Распространенность генотипов и отношение шансов частоты
встречаемости генотипов с редким аллелем (СС относительно СТ+ТТ)
полиморфизма rs2200733 у больных с изолированной ФП.
Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия χ2
Рисунок 4. Частота встречаемости аллелей полиморфизма rs2200733
хромосомы 4q25 у больных с изолированной ФП и их отношение шансов.
Частота встречаемости гомозиготного генотипа ТТ по редкому аллелю в
подгруппе со вторичной ФП и контроле статистически значимо не отличалась
(8,96% относительно 4,94%, p>0,05). В подгруппе больных со вторичной ФП и
в контрольной группе частота встречаемости редкого аллеля Т также
статистически значимо не отличалась (25,75% относительно 20,33%, p>0,05).
16
Влияние полиморфизма rs2200733 хромосомы 4q25 на сопутствующую
сердечно-сосудистую патологию и ремоделирование ЛП.
У пациентов с ГБ при сравнении с обследованными без ГБ, у больных с
ИБС при сравнении с пациентами без ИБС, а также у пациентов с ХСН по
сравнению с больными без ХСН статистически значимых различий в частоте
встречаемости генотипов полиморфизма rs2200733 хромосомы 4q25 не было
выявлено (p>0,05) (рисунок 5).
Больные с ФП и ГБ и без ГБ
Больные с ФП и ИБС и без ИБС
Больные с ФП и ХСН и без ХСН
Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия χ2
Рисунок 5. Частота встречаемости генотипов полиморфизма rs2200733 у
больных с ФП при наличии ГБ, ИБС, ХСН.
Средний размер ЛП у пациентов с гомозиготным генотипом ТТ по
редкому аллелю был статистически значимо меньше, чем у лиц с гомозиготным
генотипом СС (3,738±0,494 относительно 3,925±0,629, p<0,05), а также
гетерозиготным генотипом СТ (3,738±0,494 относительно 4,018±0,639, p<0,05)
(рисунок 6).
p>0,05
p<0,05
4,018±0,639
3,925±0,629
3,738±0,494
p<0,05
Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни
Рисунок 6. Величина ЛП у
полиморфизма rs2200733.
больных с ФП при различных генотипах
17
Ассоциация полиморфизма rs2200733 с эффективностью КА УЛВ
Гомозиготный генотип ТТ статистически значимо чаще встречается у
пациентов с рецидивом ФП после аблации при сравнении с пациентами без
рецидива, у которых данный генотип не был выявлен (20,00% относительно
0,00%, p<0,05); согласно отношению шансов, риск рецидива ФП после КА
повышается в 3,6 раза при наличии генотипа ТТ, чем при его отсутствии
(рисунок 7).
Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия χ2
Рисунок 7. Распространенность генотипов и отношение шансов частоты
встречаемости генотипов с редким аллелем (СС относительно СТ+ТТ)
полиморфизма rs2200733 у больных с ФП после КА.
При
сравнении
частоты
встречаемости
аллелей
также
выявлено
статистически значимое преобладание редкого аллеля Т у пациентов с
рецидивом ФП после КА при сравнении с пациентами без рецидива (44,30%
относительно 18,80%, p<0,05); согласно отношению шансов, наличие аллеля Т
увеличивает риск рецидива ФП после КА в 3,5 раза (рисунок 8).
Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия χ2
Рисунок 8. Частоты встречаемости аллелей полиморфизма rs2200733
хромосомы 4q25 у больных с ФП после КА и их отношение шансов.
18
При
сравнении
времени
безрецидивного
дожития
пациентов
в
зависимости от имеющегося генотипа оказалось, что наиболее низкая средняя
выживаемость была при гомозиготном генотипе ТТ и составила 8,86±1,28 мес.,
что статистически значимо отличалось от аналогичного показателя как при
гомозиготном генотипе СС (10,00±0,59) (р=0,006), так и при гетерозиготном
генотипе СТ (10,07±0,49) (р=0,046). Медиана выживаемости (время, в течение
которого отмечено наступление рецидива ФП у 50% пациентов) при генотипе
СТ составила 12,00±0,66 (95% ДИ 10,70-13,30) месяцев, при генотипе ТТ –
11,00±2,99 (95% ДИ 5,14-16,86) месяцев. Среди носителей генотипа СС
медиана выживаемости не определяется, т.к. к окончанию периода наблюдения
количество пациентов с отсутствием признаков рецидива заболевания
превышало 50% .
Средний период безрецидивного дожития у пациентов, имеющих в
генотипе аллель Т был статистически значимо ниже, чем у гомозигот по аллелю
С (10,00±0,90 мес. против 9,83±0,046 мес.) (р=0,049). В этой же подгруппе
пациентов было отмечено достижение медианы безрецидивного дожития,
составившей 11,00±0,90 месяцев (95% ДИ 9,24-12,76). На рисунке 9 видно, что
для подгруппы пациентов с наличием в генотипе аллеля Т вероятность
безрецидивного дожития до окончания периода наблюдения почти на 30%
ниже, чем при гомозиготном генотипе СС.
Рисунок 9. Кривая Каплана-Мейера оценки функции дожития без признаков
рецидива пациентов после КА в зависимости от аллельных вариантов
полиморфизма rs2200733 (СС и ТТ+СТ).
19
Для прогнозирования рецидива ФП после КА в зависимости от наличия
или отсутствия в геноме обследуемого предикторных генотипов с редким
аллелем, а также наличия или отсутствия дилатации ЛП использовался метод
логистического регрессионного анализа. Была построена регрессионная модель
прогнозирования ФП с использованием аллельных вариантов полиморфизма
rs2200733 хромосомы 4q25 и размеров ЛП:
, где р – вероятность развития рецидива
ФП, х1 - наличие генотипов ТТ или СT (аллеля Т) полиморфизма rs2200733 (ТТ
или СT – 1, СС - 0), х 2 – размеры ЛП (0 – нормальный размер ЛП, 1-дилатация
ЛП).
Модель является статистически значимой (р=0,012) и согласованной по
Хосмеру-Лемешеву (р=0,959). Для данной модели коэффициент детерминации
R2=0,164, что дает статистически значимое объяснение данными предикторами
вероятности развития рецидива ФП у исследуемой подгруппы пациентов на
16,40%.
При этом модель правильно предсказывает отсутствие развития
рецидива ФП в 68,80% случаев. Доля правильных предсказаний развития ФП
составила 65,70%. Всего корректными были 67,20% прогнозов. По результатам
построения ROC-кривой показатель AUC являлся статистически значимым
(р=0,0124) и составил 0,679±0,066 (ДИ 95% 0,549-0,809), что указывает на
среднее качество прогностической для модели (рисунок 10).
Рисунок 10. ROC-кривая регрессионной модели развития рецидива ФП в
зависимости от присутствия аллельных вариантов полиморфизма rs2200733 и
наличия дилатации ЛП.
20
Заключительным этапом нашей работы явилась разработка АПК
«Калькулятор расчета риска рецидива ФП и эффективности аблации с учетом
клинико-генетических характеристик пациента». Это интерфейс-надстройка
над
базой
данных,
которая
позволяет
управлять
структурированной
информацией.
После авторизации на сайте http://krasgmu.ru нужно перейти по ссылке
http://krasgmu.ru/index.php?page[self]=risk_calc_1.,
где
пошагово
вносятся
паспортные, анамнестические данные, результаты клинико-инструментальных
и молекулярно-генетического исследований, информация о проводимой КА, на
основании всего этого рассчитывается прогнозируемая эффективность аблации
(рисунок 11).
Рисунок 11. Калькулятор расчета риска рецидива ФП и эффективности аблации
с учетом клинико-генетических характеристик пациента.
ВЫВОДЫ
1. Гомозиготный генотип ТТ по редкому аллелю и аллель Т полиморфизма
rs2200733 хромосомы 4q25 являются предикторами развития изолированной
ФП: частота встречаемости генотипа ТТ у больных с изолированной ФП 17,70%
относительно 4,94% в контрольной группе. Суммарное значение частот
встречаемости генотипов с редким аллелем Т (СТ+ТТ) у пациентов с
изолированной ФП составила 50,40% против 35,70% в группе контроля, частота
встречаемости аллеля Т у больных с изолированной ФП – 34,07% относительно
20,33% у лиц контрольной группы.
21
2. Полиморфизм rs2200733 хромосомы 4q25 не ассоциирован с развитием
другой сердечно-сосудистой патологии, в частности ГБ, ИБС и ХСН.
3. Гомозиготный генотип ТТ и аллель Т полиморфизма rs2200733 хромосомы
4q25 не ассоциированы с ремоделированием левого предсердия у больных с
ФП.
4. Гомозиготный генотип ТТ и редкий аллель Т полиморфизма rs2200733
хромосомы 4q25 являются предикторами рецидива ФП после КА устьев
легочных вен (частота встречаемости генотипа ТТ у больных с рецидивом ФП
20,00% относительно 0,00% среди пациентов без рецидива). Суммарное
значение частот встречаемости генотипов с редким аллелем Т (СТ+ТТ) у
пациентов с рецидивом ФП после КА составила 68,60% против 37,50% в группе
пациентов без рецидива. Частота встречаемости аллеля Т у больных с
рецидивом ФП составила 44,30% относительно 18,80% у больных без рецидива
ФП после КА.
Практические рекомендации
Врачам
кардиологам,
терапевтам
общеклинического
звена
здравоохранения необходимо проводить тщательный сбор наследственного
анамнеза у больных с ФП. В случае выявления семейной отягощенности по
ФП, особенно у пациентов молодого возраста, рекомендовать клиникогенетическое консультирование родственникам больного для своевременного
выявления риска развития ФП, профилактики и адекватной терапии.
Врачам-кардиологам,
аритмологам
сердечно-сосудистых
центров
рекомендовать прогнозировать эффективность катетерной аблации устьев
легочных вен с использованием АПК «Калькулятор расчета риска рецидива ФП
и эффективности аблации с учетом клинико-генетических характеристик
пациента» при выборе тактики лечения пациентов с ФП.
Руководителям медицинских организаций необходимо рассмотреть
возможность ведения единого регистра пациентов с ФП, что позволит в
дальнейшем оценить совокупный вклад генетических предикторов в развитие
ФП и результативность медикаментозного и хирургического лечения у данной
22
категории больных. Полученные в результате анализа показатели позволят
расширить представления об аритмии, что может способствовать разработке
новых способов ее персонифицированной профилактики и лечения.
Список публикаций
1. Взаимосвязь
полиморфизма
гена
альфа-цепи
тромбоцитарного
гликопротеина 1-бета с развитием кардиоэмболического инсульта в семьях
больных с фибрилляцией предсердий / Н. В. Аксютина, С. Ю. Никулина, В. А.
Шульман, Б. В. Назаров, В. Н. Максимов, М. Л. Россовская, В. В. Козлов, Е. Е.
Поплавская, А. В. Беспалов // Сиб. мед. обозрение. - 2013. - №3. - С.17-20.
2. Взаимосвязь полиморфизма гена гликопротеина интегрина альфа с развитием
острого нарушения мозгового кровообращения в семьях больных с
фибрилляцией предсердий / Н. В. Аксютина, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман,
Б. В. Назаров, В. Н. Максимов, А. П. Безрук, А. И. Балог, Е. Е. Поплавская, А.
В. Беспалов, М. Ю. Котловский, А. А. Чернова // Рос. кардиол. журн..- 2013.№6. - С.6-10.
3. Полиморфизм rs2200733 хромосомы 4q25 у больных с фибрилляцией
предсердий / Е. Е. Поплавская, В. А. Шульман, С. Ю. Никулина, В. Н.
Максимов, Н. В. Аксютина, Б. В. Назаров // Рос. кардиол. журн.. - 2016. 4(132). - С.69.
4. Ассоциация полиморфизмов хромосомы 4q25 с фибрилляцией предсердий /
В. А .Шульман, С. Ю. Никулина, Е. Е. Поплавская, В. Н. Максимов, Н. В.
Аксютина, Б. В. Назаров // CardioСоматика. - 2016. - №2. - С.21-24.
5. Ассоциация полиморфизма rs2200733 хромосомы 4q25 у больных с
фибрилляцией предсердий / В. А. Шульман, С. Ю. Никулина, Н. В. Аксютина,
Е. Е. Поплавская, Б. В. Назаров, М. Ю. Котловский, А. В. Беспалов, И. В.
Красуля // Журнал научных статей Здоровье и образование в XXI веке. 2016. - том 18, №2. - С.210-213.
6. Полиморфизм RS2200733 хромосомы 4Q25 у больных с фибрилляцией
предсердий / В. А. Шульман, С. Ю. Никулина, Н. В. Аксютина, Е. Е.
Поплавская, В. Н. Максимов // Сборник тезисов Российского национального
конгресса кардиологов-2016 Кардиология-2016: вызовы и пути решения. Екатеринбург, РКО. - 2016. - С.77.
7. Первое российское исследование ассоциации полиморфизма rs2200733
хромосомы 4q25 с развитием изолированной фибрилляции предсердий / В. А.
Шульман, С. Ю. Никулина, Н. В. Аксютина, Е. Е. Поплавская, Б. В. Назаров, В.
Н. Максимов // Рос. кардиол. журн.. - 2016. - №10. - С.12-16.
8. Молекулярно-генетическое исследование фибрилляции предсердий / Н. В.
Аксютина, Е. Е. Алданова, И. В. Красуля, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман //
Российский национальный конгресс кардиологов 2017. - Санкт-Петербург,
Российское кардиологическое общество. - 2017. - С.897-898.
9. Начальные результаты исследования влияния полиморфизма rs2200733
локуса 4q25 на электрическую активность миокардиальных манжет вокруг
23
устьев легочных вен / Н. В. Аксютина, Е. Е. Алданова, С. Ю. Никулина, А. А.
Семенчуков, В. А. Шульман // Российский национальный конгресс кардиологов
2017. - Санкт-Петербург, Российское кардиологическое общество. - 2017. С.899-900.
10. Новое Российское исследование о генетических аспектах фибрилляции
предсердий / Н. В. Чухломин, Е. Е.Алданова, И. В. Красуля, А. О. Кокоуров, Е.
С. Терещенко // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической
медицины - 2018. - Санкт-Петербург, СПб.. - 2018. - С.166.
11. Ассоциация генетических предикторов с электрической активностью
миокардиальных манжет вокруг устьев легочных вен при фибрилляции
предсердий / В. А. Шульман, Н. В. Аксютина, Е. Е. Алданова, А. В. Беспалов,
И. В. Красуля, В. С. Мордовский, И. С. Князева, Н. В. Чухломин // Сборник
тезисов образовательного форума Российские дни сердца 2018. - СанктПетербург, Российское кардиологическое общество. - 2018. - С.35.
12. Генетическая
детерминированность
фибрилляции
предсердий
(полиморфизм RS2200733 хромосомы 4Q25) / Н. В. Аксютина, В. А. Шульман,
Е. Е. Алданова, К. В. Дудкина, И. В. Красуля, Е. Н. Кононов, А. В. Беспалов, И.
С. Князева, Н. В. Чухломин // Сборник тезисов образовательного форума
Российские дни сердца 2018. - Санкт-Петербург, Российское кардиологическое
общество. - 2018. - С.77.
АПК
ГБ
ДИ
ДНК
ИБС
КА
ЛП
ОНП
ОШ
ПИКС
ССЗ
ССП
УЛВ
ФП
ХСН
ЭКГ
ЭхоКС
С
Т
Список сокращений
- аналитический программный комплекс
- гипертоническая болезнь
- доверительный интервал
- дезоксирибонуклеиновая кислота
- ишемическая болезнь сердца
- катетерная аблация
- левое предсердие
- однонуклеотидный полиморфизм
- отношение шансов
- постинфарктный кардиосклероз
- сердечно-сосудистые заболевания
- сердечно-сосудистая патология
- устья легочных вен
- фибрилляция предсердий
- хроническая сердечная недостаточность
- электрокардиограмма
- эхокардиоскопия
- цитозин
- тимин
24
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
814 Кб
Теги
предсердий, фибрилляции, больных, ассоциации, полиморфизма, хромосом, 4q25
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа