close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Клиническое значение оценки периферического звена эритрона при ишемической болезни сердца

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Макарова Надежда Александровна
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОЦЕНКИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО
ЗВЕНА ЭРИТРОНА ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ
БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
14.01.04 – Внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Челябинск - 2017
Работа выполнена на кафедре Пропедевтики внутренних болезней федерального
государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «ЮжноУральский государственный медицинский университет» Минздрава России
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор
Шапошник Игорь Иосифович
доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, Заслуженный деятель науки РФ
Захаров Юрий Михайлович
Официальные оппоненты:
Гапон Людмила Ивановна – доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель
науки РФ, Тюменский кардиологический научный центр – филиал федерального
государственного
бюджетного
научного
учреждения
«Томский
национальный
исследовательский медицинский центр Российской академии наук», заведующий научным
отделом клинической кардиологии
Галин Павел Юрьевич – доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО
«Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России, заведующий
кафедрой клинической медицины института постдипломного образования
Шутов Александр Михайлович – доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО
«Ульяновский государственный университет», заведующий кафедрой терапии и
профессиональных болезней
Ведущая организация:
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
«Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России
Защита диссертации состоится «____» ________________ 2018 года в _______ часов на
заседании Диссертационного совета Д 208.117.04 при федеральном государственном
бюджетном образовательном учреждении высшего образования «Южно-Уральский
государственный медицинский университет» Минздрава России, по адресу: 454092,
г. Челябинск, ул. Воровского, 64.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте федерального государственного
бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Южно-Уральский
государственный медицинский университет» Минздрава России, http://www.chelsma.ru .
Автореферат разослан «____» __________________ 2018 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук
А.И. Синицкий
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности. Среди заболеваний
сердечно-сосудистой системы ишемическая болезнь сердца (ИБС) относится к числу наиболее
важных медико-социальных проблем современного общества, поскольку вызывает длительную
утрату трудоспособности, инвалидизацию и преждевременную смертность (Оганов Р.Г.,
Масленникова Г.Я. Стратегия профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Клиническая
медицина. 2012. Т. 90, № 3. С. 4-7. Ощепкова Е.В., Ефремова Ю.Е., Карпов Ю.А.
Заболеваемость и смертность от инфаркта миокарда в Российской федерации в 2000 – 2011г.г.
Терапев. арх. 2013. Т. 85, № 4. С. 4-10. Смолянинов А.Б., Иволгин Д.А., Айзенштадт А.А.
Мезехимальные
стволовые
клетки:
перспективы
применения
в
кардиологии.
Кардиологический вестн. 2013. Т. 8, № 2. С. 5-11.). За 2010 – 2014г.г. Росстатом
зарегистрирована тенденция к увеличению заболеваемости ИБС, вызвавшая наряду с
гипертонической
болезнью
прирост
распространенности
хронической
сердечной
недостаточности (ХСН), достигающий ежегодно 1,2 человека на 1000 респондентов
(Здравоохранение в России. 2015 : стат. сб. Росстат. Москва, 2015. 174 с.).
Развитие ИБС, а с определенного этапа поражения сердца и прогрессирование ХСН,
происходит на фоне сопутствующей патологии, из которой самыми значимыми признаны
почечная недостаточность и анемия (Сайгитов Р.Т., Глейзер М.Г., Соболев К.Э. [и др.] Анемия
в прогнозе развития острого коронарного синдрома у мужчин и женщин. Проблемы женского
здоровья. 2007. Т. 2, № 4. С. 24-29. Провоторов В.М., Авдеева С.А. Анемия у больных с
хронической сердечной недостаточностью. Клиническая медицина. 2012. Т. 90, № 3. С. 55-59.
Gonzalez-Costello J., Comin-Colet J. Iron deficiency and anaemia in heart failure: understanding the
FAIR-HF trial. Eur. J. Heart Fail. 2010. Vol. 12, N. 11. P. 1159-1162. Silverberg D.S., Wexler D.,
Iaina A. [et al.] Anaemia management in cardio-renal disease. J. Ren. Care. 2010. Vol. 36, suppl. 1.
P. 93-98. van Veldhuisen D.J., van der Meer P. Anaemia and renal dysfunction in chronic heart
failure. J. Heart. 2009. Vol. 95, N. 21. P. 1808-1812.). Попытки коррекции анемии с помощью
рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рч-ЭПО) в качестве монотерапии или в
комбинации с препаратами железа не привели к кардинальному увеличению миокардиального
резерва и продолжительности жизни кардиологических больных (Ghali J.K., Anand I.S.,
Abraham W.T. [et al.] Randomized double-blind trial of darbepoetin alfa in patients with symptomatic
heart failure and anemia. Circulation. 2008. Vol. 117, N. 4. P. 526-535. Pearl R.G. Erythropoietin and
organ protection: lessons from negative clinical trial. Critical Care. 2014. N. 18. P. 526-528.). Кроме
того, их негативным результатом явилось возрастание риска венозных тромбозов и эмболий на
фоне повышения уровня гематокрита у больных со сниженной фракцией выброса левого
желудочка (Swedberg K., Young J.B., Anand I.S. [et al.] Treatment of anemia with darbepoetin alfa
3
in systolic heart failure. N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368. P. 1210-1219.). Как следствие, рч-ЭПО
был исключен из Национальных рекомендаций по лечению анемии при ХСН (Национальные
рекомендации ОССН, РКО и РН МОТ по диагностике и лечению ХСН. Сердечная
недостаточность. 2013. Т. 14, № 7. С. 379-472.) Однако это не внесло ясности в лечебную
тактику. Неоправданные надежды на эффективность эритропоэтин-терапии
(ЭПО-терапии)
имеют объективные причины.
Во-первых, реализация биологических эффектов ЭПО связана с соблюдением ряда
условий, поскольку гомеостаз в организме поддерживается путем взаимодействия множества
различных регуляторных факторов. К ним следует отнести достижение устойчивого баланса
ЭПО с его биологическими антагонистами, создание необходимой концентрации синергистов
ЭПО,
сохранение
чувствительности
рецепторного
аппарата
эритроидных
клеток
и
кардиомиоцитов к ЭПО, наличие метаболических ресурсов для обеспечения эффектов ЭПО.
Во-вторых, механизмы кардиотропного действия рч-ЭПО на сегодняшний день изучены
недостаточно, а результаты предполагаемой кардиопротекции трудно доказуемы в условиях
практики.
В-третьих, серьезным ограничением применения препаратов рч-ЭПО является широкий
спектр побочных эффектов, возникающих в организме кардиологических больных − повышение
вязкости крови, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, вазоконстрикция и др..
Недостаточный объем отечественных и зарубежных исследований системы эритрона при
сердечно-сосудистых заболеваниях объясняется тем, что основным предметом изучения служит
одна из форм дизрегуляции эритропоэза. Поэтому обширный фактический материал по
проблеме анемии касается преимущественно ХСН, финальной стадии поражения сердца
(Gonzalez-Costello J., Comin-Colet J. Iron deficiency and anaemia in heart failure: understanding the
FAIR-HF trial. Eur. J. Heart Fail. 2010. Vol. 12, N. 11. P. 1159-1162. Martinez-Ruiz A., TornelOsorio P.L., Sanchez-Mas J. [et al.] Soluble TNF  receptor type I and hepcidin as determinants of
development of anemia in the long-term follow-up of heart failure patients. Clin. Biochem. 2012. Vol.
45, N. 16-17. P. 1455-1458. Sandhu A., Soman S., Hudson M. [et al.] Managing anemia in patients
with chronic heart failure: what do we know? Vasc. Health Risk Manag. 2010. Vol. 6. P. 237-252. van
Veldhuisen D.J., van der Meer P. Anaemia and renal dysfunction in chronic heart failure. J. Heart.
2009. Vol. 95, N. 21. P. 1808-1812. von Haehling S., Jankowska E.A., Ponikowski P., Anker S.D.
Anemia in heart failure: an overview of current concepts. Future Cardiol. 2011. Vol. 7, N. 1. P. 119129. Westenbrink B.D., Visser F.W., Voors A.A. [et al.] Anaemia in chronic heart failure is not only
related to impaired renal perfussion and blunted erythropoietin production, but to fluid retention as
well. Eur. Heart J. 2007. Vol. 28, N. 2. Р. 166-171.). Кроме того, зачастую публикации отражают
самостоятельные ракурсы ее изучения – от частоты встречаемости, этиологических факторов,
4
клинико-патогенетических особенностей до отдельных патогенетических механизмов развития.
В результате главным негативным итогом является отсутствие целостного представления о
многочисленных взаимодействиях, происходящих в организме с участием системы эритрона.
А на практике не удается создать программы не только лечебных, но и профилактических
мероприятий. Решением проблемы у больных ИБС может стать установление причинноследственных связей между развитием сердечной дисфункции и изменением активности
костного мозга.
Цель
исследования:
Разработать
методологические
подходы
к
коррекции
и
профилактике дизрегуляции эритропоэза у больных с различными формами ИБС на основе
анализа закономерностей изменения в состоянии периферического отдела эритрона.
Задачи исследования:
1. Установить наличие и характер взаимосвязи между периферическим отделом
эритрона и показателями структурно-функционального состояния сердца.
2. Оценить частоту развития анемии при каждой форме ИБС, а также выраженность
компенсационного ответа со стороны аппарата кровообращения и механизма продукции ЭПО.
3. Определить степень влияния патологии почек на уровень эндогенного ЭПО в крови и
параметры периферического отдела эритрона у больных ИБС.
4. Проанализировать взаимодействие регуляторных влияний в механизме обмена железа
при ИБС. Выявить предпосылки возникновения состояния железодефицита.
5. Построить функциональную модель изменений состояния периферического отдела
эритрона и количественных соотношений основных гуморальных регуляторов эритропоэза в
зависимости от формы заболевания.
6. Оценить прогностическое значение сопутствующей патологии на вероятность
развития анемии.
Предмет и объект исследования. Объектом исследования стало функциональное
состояние периферического отдела эритрона при ИБС. В качестве предмета исследования
выбраны закономерности изменения основных гуморальных регуляторов эритропоэза и обмена
железа у больных острыми и хроническими формами ИБС с наличием сердечной
недостаточности.
Методология и методы исследования. Методологической базой исследования явились
системный подход, методы анализа и индукции, причинно-следственных связей, выдвижения и
проверки гипотезы. Исследование опиралось на общие принципы и механизмы адаптации,
концепцию
сердечно-сосудистого
континуума,
признание
ведущей
роли
в
развитии
ИБС проатерогенных и воспалительных механизмов, теорию функциональных систем,
концепцию П. Рейзенштейна и А. Эрслева о неспецифическом ответе системы крови на
5
повреждение тканей при хронических заболеваниях (гематологический стресс-синдром),
механизмы негемопоэтического действия рч-ЭПО в отношении сердечно-сосудистой системы
(Кухарчук В.В. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. Москва: МедиаМедика; 2007. Судаков К.В. Общая теория функциональных систем. Москва: Медицина; 1984.
Reizenstein P. Hematologic stress syndrome. The biological response to diseases. New-York:
Praeger;
1983.).
При
выполнении
работы
использовали
физикальные,
клинические
лабораторные, биохимические, иммунологические, инструментальные и статистические
методы исследования.
Степень
достоверности,
апробация
результатов,
личное
участие
автора.
Достоверность положений, выводов и рекомендаций диссертационной работы базируется на
совместном использовании аналитических и модельных методов, применении в исследовании
апробированного научно-методического аппарата. Кроме того, достоверность подтверждается
достаточно большим количеством обследованных больных с данной патологией. Материалы
диссертации доложены на III конгрессе (IX конференции) Общероссийской общественной
организации ОССН «Сердечная недостаточность 2008» (Москва, 2008г.); VI симпозиуме
«Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний» (Рязань,
2008г.); IV съезде физиологов Урала (Екатеринбург, 2009г.); ХХI съезде физиологического
общества имени И.П. Павлова (Калуга, 2010 г.); Российской конференции с международным
участием
«Фундаментальные
вопросы
гематологии.
Достижения
и
перспективы»
(Екатеринбург, 2010г.); Российском национальном конгрессе кардиологов и конгрессе
кардиологов стран СНГ (Москва, 2010г.); VI конгрессе (XII конференции) Общероссийской
общественной организации ОССН «Сердечная недостаточность 2011» (Москва, 2011г.);
Межрегиональной научно-практической конференции «Диагностика и лечение анемий в
ХХI
веке»
(Рязань,
2011г.);
Российской
конференции
с
международным
участием
«Фундаментальные вопросы гематологии. Достижения и перспективы» (Челябинск, 2012г.);
X Всероссийской конференции с международным участием «Иммунологические чтения в
г. Челябинске» (Челябинск, 2015 г.) и научных семинарах кафедры нормальной физиологии
ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России (Челябинск, 2008 – 2012г.г.).
Диссертационная
работа
выполнялась
в
рамках
государственного
задания
на
осуществление научных исследований и разработок «Защитные свойства эритропоэтина при
хронической почечной недостаточности, ишемической болезни сердца, хронической сердечной
недостаточности» (№ государственной регистрации 01201461117). Ее результаты вошли в
отчеты по НИР ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России (2013 – 2015г.г.).
Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах
диссертационного исследования. Формулирование основной идеи и планирование научной
6
работы проводились совместно с научными консультантами Шапошником И.И., заведующим
кафедрой Пропедевтики внутренних болезней и Захаровым Ю.М., по 03.12.2016г. заведующим
кафедрой Нормальной физиологии при непосредственном участии Ученого Совета и научной
части ВУЗа. Автор разработал научную концепцию, дизайн и план исследования, провел анализ
отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Соискателем поставлены
цель и задачи исследования, получены клинико-анамнестические данные, осуществлены
совместно с научными сотрудниками НИИ иммунологии (директор д.м.н., профессор
Долгушин И.И.) и ЦНИЛ (заведующий д.м.н., доцент Савочкина А.Ю.) ФГБОУ ВО ЮУГМУ
Минздрава России измерения уровней ЭПО, концентраций провоспалительных цитокинов,
прогепцидина в сыворотке крови больных и ряд биохимических исследований, а также
проанализированы и интерпретированы клинико-лабораторные, инструментальные показатели.
Статистическая
обработка
первичных
данных,
интерпретация
и
анализ
полученных
результатов, написание и оформление рукописи диссертации, представление результатов
работы в научных публикациях и в виде докладов на конференциях, съездах выполнены
соискателем лично.
Положения, выносимые на защиту:
1. Организм больных ИБС сохраняет способность к синтезу стимулятора системы
эритрона – ЭПО, несмотря на повышенные плазменные концентрации провоспалительных
цитокинов и наличие ренальной дисфункции.
2. При количественном преобладании концентрации фактора некроза опухолей 
(ФНО-) над уровнем ЭПО в крови остается устойчивой связь между концентрацией
гемоглобина и ЭПО.
3. При острых и хронических формах ИБС наблюдается снижение синтеза прогепцидина
в печени, обеспечивающее поступление железа в костный мозг и поддержание эритропоэза.
4. У больных ИБС ни один из рассмотренных факторов (ЭПО, ФНО-, сывороточное
железо, расчетная скорость клубочковой фильтрации) не оказывал доминирующего влияния на
состояние компенсаторных возможностей периферического отдела эритрона.
Научная новизна. При изучении патогенеза ИБС во всем многообразии ее проявлений и
сочетаний с различным состоянием периферического отдела эритрона впервые использован
системно-функциональный
подход.
С
помощью
клинических
лабораторных,
иммунологических, биохимических методов у больных при остром и хроническом
повреждении
миокарда
исследованы
патофизиологические
условия,
формирующие
равнозначные изменения эритроцитарных показателей. Показаны место и роль эндогенного
ЭПО в иерархии
адаптивно-компенсаторных
транспортную функцию организма.
7
механизмов,
обеспечивающих
кислород-
Впервые установлено, что с возрастом организм не утрачивает способности реагировать
на гипоксию интенсивной продукцией ЭПО, которая у больных хроническими формами ИБС в
сочетании с ХСН сопровождается сниженной ответной реакцией кроветворной ткани.
Впервые исследовано взаимодействие гуморальных регуляторов обмена железа при
различных формах ИБС. У больных как с острыми, так и хроническими формами заболевания
наблюдается стереотипность в реакции прогепцидина, проявляющаяся в отсутствии устойчивой
связи
с
концентрациями
провоспалительных
цитокинов
в
крови.
Обнаружено,
что
постинфарктное дезадаптивное ремоделирование сердца со снижением насосной функции,
активируя компенсаторный механизм эритропоэза, может провоцировать железодефицит,
создавая угрозу развития анемии. Впервые изучены количественные соотношения ЭПО и
ФНО- в крови при различном состоянии периферического отдела эритрона и их влияние на
структурно-функциональные параметры сердца у больных ИБС, а также зависимость между
уровнем гормона в крови и клиническими проявлениями сердечной дисфункции.
Теоретическая и практическая значимость. В
процессе
работы
построена
функциональная модель транспорта кислорода, в рамках которой объединены известные
регуляторные факторы и механизмы, компенсирующие циркуляторную гипоксию при ИБС.
Результатами исследования уровней сывороточных ЭПО и ФНО- в условиях острого и
хронического повреждения миокарда дополнены представления о регуляции кислородтранспортной функции в организме. Установлен пороговый уровень циркуляторной гипоксии,
стимулирующий повышение продукции эндогенного ЭПО. Все это может служить одним из
ключевых направлений для совершенствования диагностики дизрегуляции эритропоэза,
возникающей на фоне болезней внутренних органов.
В результате исследования выявлены доминирующие факторы развития анемии при
ХСН. Определена информационная значимость расчетной скорости клубочковой фильтрации в
оценке уровня продукции ЭПО в организме. Для совершенствования и оптимизации лечебных
мероприятий и профилактики возникновения дизрегуляции эритропоэза выделены доступные
клинические критерии (оценка общего статуса больного, состояние насосной функции сердца и
периферического
отдела
эритрона),
позволяющие
определить
этапы
адаптационно-
компенсаторной перестройки организма в зависимости от тяжести сердечной недостаточности.
На основе комплексного анализа полученных данных обоснованы патогенетические
подходы к коррекции дизрегуляции эритропоэза у больных с различными формами ИБС.
Социально-экономический эффект предложенной методологии заключается в создании
теоретических основ для разработки профилактических мероприятий и снижении объемов
необоснованных дорогостоящих программ лечения.
8
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты, основные положения и
выводы
диссертации
внедрены
в
практику
участковой
службы
поликлиники
и
кардиологического отделения МАУЗ ОТКЗ ГКБ № 1 г. Челябинска, в учебный процесс на
кафедре Пропедевтики внутренних болезней (цикл «Гематология» для интернов и ординаторов)
и кафедре Госпитальной терапии (курс лекций и практических занятий для студентов 6 курса,
раздел «Дифференциальная диагностика при анемиях»).
Публикации. Соискатель имеет
74 опубликованные работы, из них по теме
диссертации опубликовано 30 научных работ общим объемом 4,8 печатных листов, в том
числе 19 статей и 1 тезисы в научных журналах, которые включены в перечень российских
рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных
результатов диссертации. 5 работ опубликованы в материалах всероссийских конференций и
симпозиумов. Изданы методические рекомендации «Тактика ведения больного ишемической
болезнью сердца в зависимости от состояния периферического отдела эритрона» (2017).
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 278 страницах
и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка
сокращений и условных обозначений, словаря терминов, списка литературы, приложения.
Диссертация иллюстрирована 47 рисунками и 44 таблицами. Список литературы включает
339 источников, из них 159 работ отечественных и 180 – зарубежных авторов.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Глава 1. Обзор литературы состоит из 5 разделов, где обобщены современные
представления о механизмах адаптивно-компенсаторных реакций при ИБС и ХСН.
В разделе 1.1. рассматривается патогенез ИБС в интервале от стадии предболезни до
развития ХСН. Известные факторы, участвующие в компенсации циркуляторной гипоксии,
объединяются в функциональную модель транспорта кислорода. Детально анализируются
результаты комплексного взаимодействия регуляторных механизмов, демонстрирующие
неоднозначность природы изменений продукции ЭПО. Обосновывается зависимость поведения
кислородтранспортной функции от уровня биоэнергетических процессов в организме [20, 23].
Раздел 1.2. посвящен аспектам влияния анемии на синтез ЭПО при сердечно-сосудистых
заболеваниях. Приводятся данные по частоте и негативному влиянию анемии на течение
инфаркта миокарда (ИМ) и ХСН, излагаются особенности механизмов развития ХСН при
анемии. Перечисляется спектр потенциальных причин возникновения анемического синдрома у
больных ХСН, среди которых наиболее подробно обсуждаются факторы, претендующие на
роль ведущих.
9
В разделе 1.3. приводится альтернативный взгляд на природу развития анемии при ХСН,
основанный на закономерностях гематологического ответа в рамках стандартных защитных
реакций системы крови на неспецифические для нее сильные раздражители.
Раздел 1.4. посвящен интегральной оценке систем транспорта кислорода в организме,
где для этого физиологического параметра вводится характеристическая величина –
кислородный поток (КП). С критических позиций оцениваются методологические подходы к
определению показателей, влияющих на уровень КП.
В
разделе
1.5.
анализируются
результаты
экспериментальных
исследований
плейотропных эффектов ЭПО в отношении миокарда и сосудистой системы, а также
рассматривается степень изученности этих механизмов.
В главе 2. Материал и методы исследования, состоящей из 5 разделов, приводится
клиническая характеристика больных и методов исследования.
В разделе 2.1. отражены подходы к организации исследования. Критериями включения
для основной группы выбраны: острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, ИМ с
подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST), хронические формы ИБС как с отсутствием,
так и с наличием ХСН  – V ФК по классификации NYHA. При диагностике нозологических
форм ИБС и ХСН ориентировались на Национальные рекомендации Всероссийского научного
общества кардиологов и Общества специалистов по сердечной недостаточности третьего и
четвертого пересмотра.
В
исследование
не
включены
лица,
имевшие
гематологические
(лейкозы,
миелодиспластический синдром), острые инфекционные заболевания, злокачественные
новообразования с метастазированием, терминальную почечную недостаточность, а также
получавшие эритропоэзстимулирующие препараты или препараты железа.
С целью анализа возрастных особенностей периферического отдела эритрона и
продукции ЭПО, а также формирования групп сравнения (1 и 2) для ИБС, дополнительно к
основной группе была набрана референтная группа. Референтная группа состояла из больных
гастроэнтерологического отделения того же лечебного
учреждения и
добровольцев.
Критериями отбора для нее явились: отсутствие ИБС, ХСН и болезней кроветворной системы,
достижение фазы стихающего обострения хронических заболеваний органов пищеварения
(отсутствие
или
минимальная
выраженность
жалоб,
уменьшение
или
отсутствие
воспалительных изменений на слизистых оболочках по данным эндоскопии, уровень
сывороточного С-реактивного белка менее 10 мг/л; концентрация
сывороточного ФНО-,
превышающая не более, чем в 1,5 раза предельно допустимые значения).
Дизайн исследования представлен на рисунке 1.
10
1 группа (n=47):
первичный ИМ + нет анамнеза ИБС
2 группа (n=143):
хронические формы ИБС, исключая
постинфарктный кардиосклероз + ХСН
Основная группа.
Больные ИБС
(n=389)
3 группа (n=113):
хронические формы ИБС, в том числе
постинфарктный кардиосклероз + ХСН
ИМ (n=45)
4 группа (n=86):
острые формы на фоне
хронической ИБС
НС (n=41)
I этап
Отбор больных.
Формирование
групп
1 подгруппа (n=21):
20 ̶ 39 лет
Определение
фонового
уровня ЭПО
Референтная группа.
Лица без ИБС и ХСН
(n=65)
Группа сравнения
для 1 группы
ИБС (n=29)
2 подгруппа (n=19):
40 ̶ 59 лет
3 подгруппа (n=25):
60 лет и более
Группа сравнения
для 2, 3 и 4 группы
ИБС (n=20)
Общепринятые:
физикальное исследование,
лабораторные тесты,
инструментальные методы
На момент выписки
(группы сравнения)
II этап
Обследование
Определение уровня ЭПО,
концентраций
провоспалительных
цитокинов и острофазовых
белков
III этап
Обработка и
анализ
результатов
Сроки проведения
5 ̶ 10 сутки
(больные ИМ)
На момент
госпитализации
(больные НС и
хронической ИБС)
Графические и
статистические методы
IV этап
Обсуждение,
формирование
выводов и
практических
рекомендаций
Рисунок 1 – Дизайн исследования
11
Раздел 2.2. содержит характеристику материала исследования по целому ряду
параметров: возрастно-половому составу, структуре сопутствующих заболеваний, показателям
липидного обмена, величине артериального давления и индексу массы тела. У больных ИБС
указывается длительность и особенности анамнеза, наследственная предрасположенность.
В характеристику больных хроническими формами заболевания с наличием ХСН включены
клинические симптомы и объективные признаки дисфункции сердца.
Всего обследовано 389 больных ИБС в возрасте от 30 лет до 90 лет (76% из них
относилось к старшей возрастной группе). Из больных ИБС скомплектованы 4 группы:
первая
– первичный ИМ (47 человек) без предшествующего анамнеза ИБС, вторая –
хронические формы ИБС, исключая постинфарктный кардиосклероз (ПИК), с симптомами
ХСН и без (143 человека), третья – хронические формы ИБС, в том числе ПИК, с наличием
ХСН (113 человек) и четвертая – острые формы на фоне хронической ИБС (86 человек):
нестабильная стенокардия (41 человек) и ИМ (45 человек). Группы сравнения 1 (для
первичного ИМ – 29 человек) и 2 (для всех остальных групп ИБС – 20 человек) были
идентичными больным ИБС по общим характеристикам.
Раздел 2.3. посвящен описанию физикальных и лабораторных методов исследования.
При изложении порядка исследования объективного статуса больного обращается внимание не
только целенаправленную последовательность его проведения, но и на общепринятую
интерпретацию полученных результатов. В описание лабораторных тестов указываются
правила забора крови, методики исследования (включая, оборудование), выбранная оценка
диагностической
чувствительности.
Для
производных
показателей
(абсолютного
ретикулоцитарного числа, индекса продукции ретикулоцитов, коэффициента насыщения
трансферрина железом, клиренса креатинина
холестерина
липопротеинов
низкой
и скорости клубочковой фильтрации (СКФ),
плотности)
даются
способы
расчета.
Комплекс
лабораторных методов отражает рисунок 2.
При проведении определения уровня сывороточного ЭПО использован набор реактивов
«Biomerica EPO ELISA» (Германия), содержащий два вида мышиных моноклональных антител
к определенным участкам человеческого ЭПО:
биотинилированные и конъюгированные с
пероксидазой хрена (HPR). Концентрацию ФНО- и интерлейкина 6 (ИЛ-6) в сыворотке крови
измеряли с помощью наборов реактивов «BioSource hTNF- ELISA» и «BioSource hIL-6
ELISA» (Европа), которые используют моноклональные антитела к человеческому ФНО- и
ИЛ-6. Концентрацию сывороточного прогепцидина – набором реактивов «Hepcidin Prohormone
ELISA» (Германия).
В разделе 2.4. детально описываются методы инструментального исследования,
использованные в основной группе и группах сравнения (электрокардиография, эхокардио-
12
13
уровень ХСЛВП
в сыворотке крови
ХСЛНП
перкуссия
электролиты
аускультация
клиренс
креатинина
уровень АсАТ
уровень общего
билирубина
в сыворотке крови
маркеры
воспаления
BNP-тест
уровень КК-МВ
в сыворотке крови
ХСН
уровень
тропонина I
в крови
коэффициент НТЖ
уровень ОЖСС
уровень железа
в сыворотке крови
уровень С-РБ
в сыворотке крови
ИМ
ЭхоКГ
показатели обмена
железа
диагностические
маркеры
заболевания
рентгенография
грудной клетки
инструментальные
уровень
фибриногена
в плазме крови
маркеры некроза
миокарда
уровень АлАТ
уровни аминотрансфераз
в сыворотке крови
ФПП
Рисунок 2 – Программа обследования больных
уровень
ионов натрия
в плазме крови
уровень
альбуминов
в сыворотке крови
уровень
креатинина в
сыворотке крови
уровень ЭПО
в сыворотке крови
ЭКГ
уровень ФНО-ά
в сыворотке крови
маркеры
воспаления
иммунологические
уровень ИЛ-6
в сыворотке крови
общий анализ
мочи
уровень
прогепцидина
в сыворотке крови
СКФ
показатели
обмена железа
общий анализ
крови
клинические
лабораторные
уровень ферритина
в сыворотке крови
биохимические
уровень
ионов калия
в плазме крови
уровень
триглицеридов
в сыворотке крови
показатели
липидного обмена
пальпация
уровень общего
холестерина
в сыворотке крови
уровень глюкозы
в сыворотке крови
сбор анамнеза
общий и местный
осмотр
физикальные
методы
исследования
графия и рентгенография грудной клетки): технические аспекты, методика проведения,
критерии оценки патологических изменений. В отношении эхокардиографии (ЭхоКГ), как
ведущего визуализирующего метода, указываются режимы и позиции, использованные для
получения изображения, количественно исследуемые показатели камер сердца (размеры,
толщена стенок и объемы), массы и функции левого желудочка (фракция выброса, ударный
объем), системной гемодинамики (минутный объем кровообращения, сердечный индекс),
сосудов (размер аорты, легочной артерии и выносящего тракта правого желудочка) и критерии
их оценки. Приводятся режим и позиции, в которых исследовалась локальная сократимость
левого желудочка, выделяемые варианты сократимости, способы оценки диастолической
функции, подходы к оценке структурно-геометрических изменений левого желудочка.
Заканчивается глава 2 разделом 2.5. – методикой анализа результатов исследования, где
указаны электронные ресурсы и методы, использованные для статистической обработки.
Полученные
данные
представлены
в
диссертационной
работе
в
виде
медианы
и
интерквартильного размаха (25-й и 75-й процентили) – Me (Q25; Q75). Различия и корреляцию
считали статистически значимыми при р  0,05.
В главе 3. Структурно–функциональное состояние сердца и периферического
отдела эритрона на этапах сердечно-сосудистого континуума, состоящей из 5 разделов,
сообщаются результаты собственного исследования.
Раздел 3.1. информирует об исследовании возрастных изменений периферического
отдела эритрона на лицах референтной группы (n = 65), имевших возраст от 20 лет до 81 года.
Основные показатели периферической красной крови рассматриваются во взаимосвязи с
уровнями сывороточного ЭПО и сывороточного железа (СЖ) [4, 6]. Как у мужчин, так и у
женщин не отмечено статистически значимой корреляции между возрастом и следующими
показателями: уровнем сывороточного ЭПО, концентрацией гемоглобина (Hb) в литре крови,
величиной гематокрита (Hct) и уровнем СЖ. Относительно узкий размах колебаний уровня
ЭПО (медиана – 5,3 (4,1; 8,5) мЕ/мл) у лиц от 60 лет и старше очевидно отражал сниженный
уровень компенсаторных возможностей изменения энергетического обмена в организме,
характерный для данной возрастной категории.
Результаты разделов 3.2. – 3.5 демонстрируют изменения структурно-функционального
состояния сердца и периферического отдела эритрона у больных первичным ИМ, не имевших
ранее анамнеза ИБС, хроническими формами ИБС без ПИК, с наличием ХСН и хроническими
формами ИБС, с ПИК и симптомами ХСН, нестабильной стенокардией (НС) и ИМ на фоне
хронической ИБС. Здесь также присутствуют измерения групп сравнения 1 и 2 [1–3, 5, 7 – 13,
15 – 18, 21, 24, 28].
14
Глава 4. Анализ закономерностей характера изменения периферического отдела
эритрона, его гуморальных регуляторов и обмена железа у больных ИБС посвящена
обсуждению результатов исследования и поиску закономерностей во взаимодействии
комплекса факторов: эритроцитарных параметров, гуморальных регуляторов эритропоэза и
показателей обмена железа [14, 19, 22, 25 – 27].
В
главе
показателей
5.
Оценка
клинической
периферического
отдела
информативности
эритрона.
изменений
Возможные
основных
патогенетические
направления коррекции их нарушений у больных с различными формами ИБС
обсуждается способность эритроцитарных параметров отражать текущий глубинный уровень
компенсаторной перестройки в органах и тканях, связанный с повреждением сердца и
хроническим воспалением, а также форму ИБС, степень ремоделирования сердца и состояние
его насосной функции [29, 30]. Анализируется клиническая информативность анемии в
отношении патологии, сопутствующей ИБС. Дается оценка предыдущему опыту и результатам
ЭПО-терапии. Определяются будущие направления в изучении способов коррекции
дизрегуляции эритропоэза, в том числе препаратами рч-ЭПО, путем объединения клинических
и патогенетических позиций.
Заключительный раздел диссертации подводит итог основным закономерностям
изменения периферического отдела эритрона в процессе компенсации циркуляторной гипоксии
при ИБС.
Результаты исследования и их обсуждение
Первая группа (первичный ИМ n=47)
При анализе значений ЭхоКГ-показателей сердца обнаружено, что у 3/4 больных
поддерживалась нормальная насосная функция сердца и стабильный объем циркуляции крови
за счет позитивного влияния миогенных и гемодинамических механизмов, гипертрофии
миокарда, предопределенной существующей артериальной гипертензией, и внешней коррекции
гемодинамики. Аналогичные результаты получены и при исследовании периферической
красной крови, что свидетельствовало о сохранении основных компонентов кислородной
емкости крови (КЕК). По абсолютному количеству ретикулоцитов больные ИМ не различались
статистически значимо с группой сравнения 1 (таблица 1). Анемия сопутствовала первичному
ИМ в 21% случаев и не оказывала заметного стимулирующего воздействия на костный мозг.
Значение индекса продукции ретикулоцитов составило – 0,1 (0,1; 0,2).
Связующим звено в функциональном взаимодействии систем кровообращения и крови
служил достаточно узкий диапазон колебаний уровня ЭПО в крови больных (таблица 2).
При выраженном увеличении значений ударного (УО), фракции выброса левого желудочка
15
Таблица 1 – Значения показателей красной крови у больных первичным ИМ,
(Me (Q25; Q75))
Группа
первичный ИМ
Показатель
сравнения 1
физиологическая
норма**
анемия
n = 37
n = 10
n = 29
4,7 (4,4; 5,0)
3,7 (3,6; 4,0)
4,5 (4,2; 4,8)
Hb, г/л
145,0 (136,0; 156,0)
105,0 (100,0; 114,0)
139,0 (136,0; 145,0)
Нct, %
44,0 (39,0; 46,0)
32,0 (30,0; 34,5)
42,0 (39,5; 43,0)
MCV, фл
93,0 (86,0; 98,0)
86,0 (82,0; 98,0)
90,0 (87,0; 97,0)
MCH, пг
30,9 (29,8; 31,8)
29,6 (27,4; 32,2)
30,9 (30,2; 32,0)
MCHC, %
33,8 (31,0; 35,8)
32,8 (31,6; 33,3)
34,3 (33,2; 35,6)
2,0 (1,0; 5,0)
3,0 (2,0; 5,0)
4,0 (2,0; 5,0)
15,6 (14,7; 21,5)
17,4 (14,9; 17,6)
16,4 (9,6; 21,0)
Эритроциты, 1012/л
Ретикулоциты, 0/00
АРЧ, 109 /л
Примечание – статистически значимые различия с группой сравнения 1 при р < 0,05
отсутствуют; ** включая единичные случаи эритроцитоза
Таблица 2 – Уровни ЭПО и ФНО-α у больных первичным ИМ, (Me (Q25; Q75))
Группа
первичный ИМ
Показатель
ЭПО, мЕ/мл
ФНО-, пг/мл
КЭПО/ФНО-
сравнения 1
в целом по
группе
физиологическая
норма**
анемия
n = 47
n = 37
n = 10
n = 29
7,5 (4,7; 11,7)
7,2 (4,2; 8,8)
17,3 (10,0; 26,4)
6,3 (4,2; 9,3)
13,5 (10,2; 18,1)*
13,5 (10,2; 16,5)*
13,7 (10,1; 26,4)
10,3 (8,3; 11,5)
0,6 (0,3; 1,0)
0,5 (0,3; 0,9)
1,1 (0,7; 1,8)
0,6 (0,5; 0,8)
Примечание – * различия статистически значимые с группой сравнения 1 при р < 0,05;
** включая единичные случаи эритроцитоза
16
(ФВ ЛЖ) и практически неизменном минутном объеме кровообращения (МОК) наблюдался
рост уровней сывороточного ЭПО в группе. Статистически значимой корреляционной связи в
парах ЭПО – ФВ ЛЖ, ЭПО – УО, ЭПО – МОК не установлено. Изучение влияния состояния
периферического отдела эритрона на продукцию ЭПО показало следующее: снижение
концентраций Hb в крови (с 179,0 г/л до 124,0 г/л) и значений Hct (с 52,0% до 35,0%) в пределах
группы сопровождалось увеличением уровней сывороточного ЭПО (с 4,0 мЕ/мл до 20,5 мЕ/мл).
А отрицательная корреляционная связь между ЭПО и Нb (r = - 0,48), ЭПО и Нсt (r = - 0,47) была
статистически значимой.
В ходе исследования изучалась степень воздействия функционального состояния почек
и системной воспалительной реакции на продукцию гормона. Обнаружены статистически
значимые различия группы первичного ИМ и группы сравнения 1 по уровню сывороточного
креатинина: 90,0 (79,0; 99,0) мкмоль/л и 80,0 (62,0; 96,0) мкмоль/л, соответственно. При этом
значения расчетной СКФ были сопоставимы с контрольными результатами. Между тем СКФ
менее 60 мл/мин/1,73 м2 имели 11 из 47 больных. Во всех случаях дисфункции почек продукция
ЭПО поддерживалась в физиологических пределах (5,8 – 27,4 мЕ/мл). Больные первичным ИМ
статистически значимо различались с группой сравнения 1 по концентрациям ФНО-
(таблица 2). Особо следует отметить, что повышенные уровни ЭПО в крови относительно
группы сравнения 1 зарегистрированы у больных первичным ИМ с умеренно сниженной СКФ
на фоне активной фазы воспаления (концентрация ФНО- в крови до 51,74 пг/мл). Не
обнаружено статистически значимой корреляции между расчетной СКФ и уровнем
сывороточного ЭПО, концентрацией сывороточного ФНО- и уровнем сывороточного ЭПО .
Для оценки результирующего влияния стимуляторов и ингибиторов на эритропоэз
автором был предложен расчетный коэффициент соотношения ЭПО/ФНО- в крови
(КЭПО/ФНО-). Правильность выбранного направления доказала обнаруженная статистически
значимая отрицательная корреляционная связь в парах Hb – КЭПО/ФНО-α (r = - 0,44).
У подавляющего числа больных значения условного КЭПО/ФНО- (таблица 2) не превышали 1,0:
0,5 – 0,8.
При исследовании проявлений кардиопротективных свойств ЭПО не удалось
обнаружить заметного увеличения значений ФВ ЛЖ с ростом величины КЭПО/ФНО-.
Корреляционный анализ не выявил взаимосвязи структурных характеристик сердца с
различным содержанием ЭПО в крови обследованных.
Результаты исследования подтвердили также возможность нарушения метаболизма
железа при первичном ИМ. Гипоферремия наблюдалась не только у больных с сохраненными
основными компонентами КЕК, но и у половины лиц, страдавших анемией. По уровням
17
сывороточных прогепцидина и ферритина (СФ) не получены статистически значимые
различия между больными ИМ и группой сравнения. Нормальные значения прогепцидина
(91,1 (83,6; 119,2) нг/мл, при контрольных измерениях –
82,8 (75,0; 89,3) нг/мл) давали
основание предположить, что воспалительный путь регуляции синтеза прогепцидина в печени
у больных ИМ далеко не во всех случаях являлся ведущим. В пределах группы снижению
концентрации прогепцидина сопутствовало снижение концентрации провоспалительных
факторов (ФНО- со 132,5 пг/мл до 6,6 пг/мл, ИЛ-6 с 58,1 пг/мл до 3,2 пг/мл). Одновременно со
статистически значимой положительной корреляционной связью в парах ФНО- – ИЛ-6
(r = 0,43), ИЛ-6 – прогепцидин (r = 0,38), прогепцидин – СФ (r = 0,95) была обнаружена
статистически значимая положительная корреляционная связь в паре ЭПО – прогепцидин
(r = 0,42). Физиологическая интенсивность синтеза прогепцидина определила отсутствие
статистически значимых различий между больными первичным ИМ и группой сравнения 1 по
уровню СЖ.
Вторая группа (хронические формы ИБС, исключая ПИК, с наличием ХСН и без n=143)
По результатам анализа показателей функциональных составляющих системы транспорта
кислорода вся совокупность обследованных лиц разделена на подгруппы: 1-я  больные с
нормальными значениями ФВ ЛЖ и
нормальными или повышенными значениями
эритроцитарных параметров (84), 2-я  с нормальными значениями ФВ ЛЖ и анемией (28),
3-я  со сниженными или пограничными значениями ФВ ЛЖ и нормальными или
повышенными значениями эритроцитарных параметров (21) и 4-я  со сниженными или
пограничными значениями ФВ ЛЖ и анемией (10). Структурно-функциональные параметры
сердца подгрупп 1-й и 2-й, 3-й и 4-й существенно не различались. Следует отметить, что во
второй группе преобладали больные с сохраненной насосной функцией сердца (78,3%) и
кислородтранспортной функцией крови (73,4%). Анемия, преимущественно нормоцитарная
нормохромная и гипохромная, диагностирована в 26,6% случаев. Обращало на себя внимание
отсутствие ретикулоцитоза, в том числе в обеих подгруппах анемии (таблица 3). У больных с
анемией был снижен и индекс продукции ретикулоцитов: 2-я подгруппа – 1,0 (0,6; 1,7),
4-я подгруппа – 1,1 (1,0; 1,6). Различия статистически не значимы.
В целом выявлен широкий диапазон колебаний уровня сывороточного ЭПО –
от 1,4 мЕ/мл до 151,0 мЕ/мл, в большей степени характерный для 1-й, 2-й и 4-й подгрупп.
Медианы значений у больных хронической ИБС статистически значимо не отличались от
группы сравнения 2 (таблица 4). Заметное повышение содержания ЭПО в крови больных
наблюдалось после снижения ФВ ЛЖ менее 43%.
В
группе
хронической
ИБС
без
ПИК
получены
доказательства
нарушения
выделительной функции почек. В 14,7% (21 из 143) случаях зарегистрировано как умеренное
18
19
4,0 (3,8; 4,1)
n = 10
4-я
4,3 (4,2; 4,7)
n = 20
сравнения 2
13,2 (9,2; 19,3)
АРЧ, 109/л
13,0 (7,3; 17,5)
2,0 (2,0; 3,0)
13,5 (9,8; 22,0)
3,0 (2,0; 4,0)
34,5 (32,8; 35,2)
31,5 (29,6; 32,1)
91,0 (87,0; 98,0)
44,0 (40,0; 47,0)
9,7 (7,7; 12,3)
2,0 (2,0; 3,0)
31,8 (30,4; 34,6)
28,8 (27,7; 29,4)
92,0 (88,0; 97,0)
36,0 (34,3; 37,0)
14,4 (9,0; 21,0)
3,0 (2,0; 5,0)
34,5 (32,5; 36,3)
30,9 (30,2; 32,0)
90,0 (85,0; 98,0)
40,5 (37,0; 42,1)
13,0 (8,0; 18,0)
СОЭ, мм/час
20,0 (15,0; 28,0)
6,6 (5,2; 7,9)
9,0 (6,0; 12,0)
7,6 (6,6; 9,0)
11,0 (6,0; 22,0)
5,9 (5,0; 6,6)
Примечание – статистически значимые различия с группой сравнения 2 при р < 0,05 отсутствуют
6,9 (5,6; 8,2)
Лейкоциты, 109/л
12,0 (10,0; 17,0)
6,4 (4,9; 7,2)
236,0 (210,0; 252,8) 212,5 (198,5; 251,5) 228,0 (212,0; 256,0) 227,0 (208,5; 247,8) 230,0 (217,3; 242,5)
3,0 (2,0; 4,0)
32,1 (31,0; 35,1)
34,0 (32,1; 35,0)
MCHC, %
Ретикулоциты, 0/00
28,2 (25,9; 30,0)
31,2 (30,0; 32,2)
MCH, пг
87,0 (76,0; 93,0)
92,0 (88,0; 98,0)
MCV, фл
33,2 (30,0; 36,3)
43,0 (40,0; 47,0)
Тромбоциты, 109/л
4,6 (4,4; 5,0)
n = 21
3-я
141,0 (133,0; 156,0) 113,0 (103,0; 116,0) 145,0 (136,0; 161,0) 117,0 (108,0; 119,0) 139,0 (132,0; 143,0)
3,9 (3,7; 4,1)
n = 28
n = 84
4,5 (4,3; 5,0)
2-я
1-я
хроническая ИБС, подгруппа
Hct, %
Hb, г/л
Эритроциты, 1012/л
Показатель
Группа
без ПИК, (Me (Q25; Q75))
Таблица 3 – Значения показателей периферической крови у больных хроническими формами ИБС,
20
6,0 (4,1; 8,7)
10,1 (8,0; 11,5)
0,6 (0,5; 0,7)
1,2 (0,8; 1,9)
13,3 (12,6; 15,6)
17,8 (14,8; 25,1)
4-я
0,7 (0,4; 1,4)
13,9 (11,6; 17,9)
11,0 (6,7; 15,8)
3-я
0,7 (0,3; 1,3)
11,6 (4,7; 15,9)
14,4 (10,4; 18,8)
0,8 (0,6; 1,2)
12,9 (9,9; 14,8)
9,4 (6,5; 13,0)
2-я
1-я
КЭПО/ФНО-α
ФНО-α, пг/мл
ЭПО, мЕ/мл
20
10
21
28
84
Число, n
18
5
1
–
–
–
–
34
–
9
16
10
29
IIА IIБ
–
21
I
Примечание – статистически значимые различия с группой сравнения 2 при р < 0,05 отсутствуют
сравнения 2
хроническая ИБС,
подгруппа
Группа
–
–
–
–
–
–
–
5
–
–
I
III
Стадия ХСН
Таблица 4 – Уровни ЭПО и ФНО-α у больных хроническими формами ИБС без ПИК, (Me (Q25; Q75))
–
–
1
2
36
II
–
3
16
26
43
III
ФК ХСН
–
7
4
–
–
IV
повышение уровня сывороточного креатинина, так и азотемия. Значения СКФ менее
60 мл/мин/1,73 м2 выявлены у 37,8% (54 из 143) больных. Вместе с тем, не отмечено
зависимости уровней сывороточного ЭПО от состояния выделительной функции почек.
Больные с дисфункцией почек имели не только физиологические уровни ЭПО (49 из 54), но
повышенные (3) и высокие (1). Результаты показали, что синтез гормона не прекращался
(до 151,0 мЕ/мл) при существенно сниженной СКФ.
В ходе исследования проверялся факт влияния хронического воспаления на развитие
анемии. Обнаружено, что при данной форме заболевания произошли изменения в
количественных соотношениях гуморальных стимуляторов и ингибиторов эритропоэза.
Фоновый характер повышенных концентраций ФНО- в подгруппах (таблица 4) и
отрицательные результаты корреляционного анализа не позволили связать низкие и
нормальные уровни ЭПО в крови у практически половины больных хроническими формами
ИБС (44,1%) с его ингибирующим воздействием на синтез гормона почками.
Значения условного КЭПО/ФНО-  1,0 имели 68,0% (71 из 105) больных с нормальными и
повышенными эритроцитарными параметрами (таблица 4). Вместе с тем, снижение
концентрации Hb с 168,0 г/л до 125,0 г/л и величины Hct c 48,0% до 37,0% сопровождалось
увеличением уровня сывороточного ЭПО в диапазоне 2,9 – 10,6 мЕ/мл. Отмечена
статистически значимая отрицательная корреляционная связь между уровнем сывороточного
ЭПО и концентрацией Hb в литре крови (r = - 0,25), а также ЭПО и величиной Hct (r = - 0,21).
И у больных с сопутствующей анемией корреляционный анализ показал наличие статистически
значимой зависимости между уровнем сывороточного ЭПО и концентрацией Hb.
При росте значений Кэпо/фно- в основной группе не наблюдалось заметной позитивной
динамики ни размеров полости и индекса массы миокарда (ИММ ЛЖ), ни ФВ ЛЖ.
Не подтвердил ее и корреляционный анализ.
Снижение основных компонентов КЕК могло быть вызвано недостаточным снабжением
железом эритроидных клеток из-за длительной блокады его в клетках моноцитарномакрофагальной системы (ММС). Случаи гипоферремии (в целом
35,7%, 51 из 143)
встречались во всех подгруппах. По основным показателям обмена железа больные
хроническими формами ИБС оказались сопоставимыми с группой сравнения 2. Аналогичные
результаты получены и в отношении главного регулятора системного гомеостаза железа –
прогепцидина. Преобладали нормальные концентрации сывороточного прогормона, а в
отдельных случаях его значения оказались ниже контрольных измерений (до 60 нг/мл) или
были повышенными (до 408,4 нг/мл). В то время как в пределах исследуемой группы
хронической ИБС наблюдалось снижение концентраций прогепцидина и СФ, концентрации
ФНО- и ИЛ-6, ЭПО имели тенденцию к росту. При этом отсутствовала статистически
21
значимая связь в парах прогепцидин – ФНО-, прогепцидин – ИЛ-6, ФНО- – СФ,
ЭПО – прогепцидин, СЖ – прогепцидин. На фоне хронического воспаления выявлены
количественные отклонения в белковом и липидном обменах, сочетающиеся в ряде случаев с
анемией (гипоальбуминемия менее 35 г/л – 20,3%, гипохолестеринемия – 6,3%).
Третья группа (хронические формы ИБС, включая ПИК, с наличием ХСН n=113)
Анализ значений показателей функциональных составляющих системы транспорта
кислорода позволил всю совокупность обследованных лиц разделить на те же подгруппы: 1-я 
больные с нормальными значениями ФВ ЛЖ и нормальными или повышенными значениями
эритроцитарных параметров (36), 2-я  с нормальными значениями ФВ ЛЖ и анемией (15),
3-я  со сниженными или пограничными значениями ФВ ЛЖ и нормальными или
повышенными значениями эритроцитарных параметров (42) и 4-я  со сниженными или
пограничными значениями ФВ ЛЖ и анемией (20). В отличии от предыдущей группы у
больных наблюдались более выраженные структурные и функциональные изменения со
стороны сердца: статистически значимое увеличение конечного диастолического размера
левого желудочка (КДР ЛЖ) в 1,3 – 1,5 раза, конечного систолического размера левого
желудочка (КСР ЛЖ) в 1,3 – 2,1 раза, конечного диастолического объема левого желудочка
(КДО ЛЖ) в 1,5 – 2,8 раза и конечного систолического объема левого желудочка (КСО ЛЖ) в
1,8 – 5,6 раза, ИММ ЛЖ до 1,7 раза по отношению к результатам группы сравнения 2. По
значениям ФВ ЛЖ статистически значимые различия получены только у 3-й подгруппы:
39,9 (32,9; 45,7)%, контрольный результат – 61,9 (57,6; 69,3)%. В целом нормальные значения
ФВ ЛЖ имели 45,1% (51 из 113) больных. Напротив, дыхательная функция крови была
сохранена в подавляющем числе случаев (таблица 5). Анемия диагностирована у 30,9%
больных. Она носила преимущественно нормоцитарный нормохромный или гипохромный
характер. В отличии от 2-й подгруппы, у больных, имевших систолическую дисфункцию
сердца и анемию (4-я подгруппа) выявлена повышенная пролиферативная активность костного
мозга. Индекс продукции ретикулоцитов составил – 2,9 (2,5; 4,6), различия статистически
значимые. Абсолютное количество ретикулоцитов у этой категории больных также, как и у
остальных не превышало контрольные значения.
Уровни сывороточного ЭПО располагались в широком диапазоне, что было характерно
для всех подгрупп. Увеличение содержания ЭПО по сравнению с контрольными значениями
наблюдалось у 66,0% (75 из 113) больных. При этом не получено статистически значимых
различий подгрупп ИБС с группой сравнения 2 (таблица 6). Следует отметить, что уровень
сывороточного ЭПО коррелировал со значениями ФВ ЛЖ (r= - 0,24). Определен пороговый
уровень недостаточности кровообращения, при котором циркуляторная гипоксия вызывала
повышенный синтез ЭПО в организме – значения ФВ ЛЖ менее 43% (рисунок 3).
22
23
4,0 (3,9; 4,6)
4,3 (4,2; 4,7)
n = 20
14,9 (8,8; 24,1)
АРЧ, 109/л
9,6 (5,7; 16,4)
3,0 (2,0; 4,0)
12,9 (9,1; 18,9)
3,0 (2,0; 4,0)
33,9 (32,2; 35,1)
31,0 (30,0; 31,8)
93,0 (87,0; 97,0)
43,0 (40,0; 45,0)
9,6 (7,8; 13,1)
2,0 (2,0; 4,0)
32,2 (31,8; 33,7)
28,2 (25,4; 28,8)
85,0 (79,0; 90,0)
34,5 (32,5; 36,3)
14,4 (9,0; 21,0)
3,0 (2,0; 5,0)
34,5 (32,5; 36,3)
30,9 (30,2; 32,0)
90,0 (85,0; 98,0)
40,5 (37,0; 42,1)
11,0 (8,0; 17,0)
СОЭ, мм/час
20,0 (14,0; 32,0)
6,6 (5,4; 8,5)
11,0 (7,0; 20,0)
7,7 (6,6; 9,3)
16,0 (8,0; 20,0)
6,7 (5,8; 9,1)
Примечание – статистически значимые различия с группой сравнения 2 при р < 0,05 отсутствуют
7,4 (6,2; 8,9)
Лейкоциты, 109/л
12,0 (10,0; 17,0)
6,4 (4,9; 7,2)
247,0 (221,0; 268,0) 210,0 (185,0; 223,0) 229,0 (211,5; 245,8) 215,0 (201,5; 241,5) 230,0 (217,3; 242,5)
3,0 (2,0; 5,0)
33,2 (32,2; 34,9)
34,4 (33,1; 35,1)
MCHC, %
Ретикулоциты, 0/00
29,5 (27,4; 30,2)
31,4 (28,9; 33,0)
3,0 (81,0; 92,0)
33,0 (30,0; 36,5)
MCH, пг
42,5 (41,0; 46,0)
91,0 (88,0; 95,0)
Тромбоциты, 109/л
4,7 (4,4; 5,0)
n = 20
4-я
сравнения 2
146,0 (142,0; 155,0) 114,0 (101,0; 119,0) 143,0 (134,0; 152,0) 114,0 (109,0; 116,0) 139,0 (132,0; 143,0)
4,0 (3,7; 4,2)
n = 42
n = 15
n =36
4,9 (4,4; 5,1)
3-я
2-я
1-я
хроническая ИБС, подгруппа
MCV, фл
Hct, %
Hb, г/л
Эритроциты, 1012/л
Показатель
Группа
(Me (Q25; Q75))
Таблица 5 – Значения показателей периферической крови у больных хроническими формами ИБС с ПИК,
24
0,6 (0,5; 0,7)
2,0 (1,0; 3,3)
26,7 (12,1; 64,3) 13,8 (12,0; 23,2)
4-я
10,1 (8,0; 11,5)
1,1 (0,5; 2,5)
12,7 (10,1; 15,0)
14,2 (6,1; 30,1)
3-я
6,0 (4,1; 8,7)
1,4 (0,7; 2,1)
12,1 (10,4; 13,1)
14,6 (9,1; 28,9)
0,8 (0,5; 1,3)
12,0 (9,2; 14,3)
9,1 (5,8; 12,8)
2-я
1-я
КЭПО/ФНО-α
ФНО-α, пг/мл
ЭПО, мЕ/мл
20
20
42
15
36
Число, n
8
10
3
–
–
–
–
22
–
16
31
7
10
IIА IIБ
–
4
I
Примечание – статистически значимые различия с группой сравнения 2 при р < 0,05 отсутствуют
сравнения 2
хроническая ИБС,
подгруппа
Группа
–
1
1
–
–
–
–
–
–
–
I
III
Стадия ХСН
Таблица 6 – Уровни ЭПО и ФНО-α у больных хроническими формами ИБС с ПИК, (Me (Q25; Q75))
–
–
1
5
10
II
–
5
30
10
26
III
ФК ХСН
–
15
11
–
–
IV
Рисунок 3 – Уровень ЭПО и
показатели гемодинамики у больных
хроническими формами ИБС с ПИК
По оси абсцисс – наблюдения.
По оси ординат – единицы измерения
показателей: ФВ, %; УО, мл; МОК, л/мин;
ЭПО, мЕ/мл;
Поскольку уровни сывороточного креатинина указывали на повреждение почек у 29,2 %
(33 из 113) больных хроническими формами ИБС с ПИК, то не представлялось возможным
исключить хроническую болезнь почек из этиологических факторов снижения продукции
гормона в организме. Обращало на себя внимание и наличие СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 в
45,1% (51 из 113) случаев. Между тем у больных с признаками хронической болезни почек
были зарегистрированы физиологический (37), повышенный (5) и высокий (9) уровень
сывороточного ЭПО. Рост гормона в крови (до 532,2 мЕ/мл) не ограничивали ни ренальная
дисфункция, характеризующаяся существенно сниженной расчетной СКФ (25 мл/мин/1,73 м2),
ни фоновые повышенные концентрации ФНО- в крови. Следует отметить, что низкие
значения ЭПО (1,7 мЕ/мл; 1,8 мЕ/мл) наблюдались у больных (двое), имевших значения СКФ
64,8 мл/мин/1,73 м2 и 73,3 мл/мин/1,73 м2. Не выявлено статически значимой корреляции в
парах ЭПО – СКФ, ЭПО – ФНО-.
Формирование нового уровня количественных соотношений ЭПО/ФНО- подтверждали
условные коэффициенты (таблица 6). Значения условного КЭПО/ФНО-  1,0 получены у 57,7%
(45 из 78) больных с нормальными и повышенными эритроцитарными параметрами.
При снижении концентрации Hb
с 170,0 г/л
25
до 125,0 г/л наблюдался рост уровня ЭПО
в крови больных с 8,3 до 15,7 мЕ/мл. По сравнению с предыдущей группой обнаружена более
устойчивая статистически значимая корреляционная связь между уровнем сывороточного ЭПО
и концентрацией Hb в литре крови (r = -0,39), а также ЭПО и величиной Hct (r = - 0,33).
Следует отметить, что у больных с анемией нарушение баланса ЭПО/ФНО-
происходило при одновременном повышении уровня обеих его составляющих. И здесь
эритропоэтинзависимость эритропоэза проявилась статистически значимой корреляцией в
парах ЭПО – Hb, ЭПО – Нсt.
Как и во второй группе, с увеличением значений условного коэффициента не отмечено
позитивных изменений размеров полости, ИММ ЛЖ и ФВ ЛЖ. При этом были подтверждены
статистически значимые положительная корреляционная связь КЭПО/ФНО- – КДР ЛЖ (r = 0,28),
КЭПО/ФНО- – КСР ЛЖ (r = 0,32) и отрицательная корреляционная связь КЭПО/ФНО- – ФВ ЛЖ
(r = -0,28).
Субклиническое воспаление вызывало длительную блокаду железа в депонирующих его
макрофагах, тем самым снижая регенераторные возможности костного мозга и нарушая синтез
Hb. Гипоферремия зарегистрирована в 46,9% (53 из 113) случаев. Если у больных с
сохраненными эритроцитарными параметрами она наблюдалась примерно 1/3 случаев, то в
подгруппах с анемией практически у 1/2 – 2/3 больных. По уровню СЖ и значениям
коэффициента насыщения трансферрина железом (НТЖ) подгруппы хронической ИБС с ПИК и
группа сравнения 2 статистически значимо не различались между собой. При этом отмечено
снижение уровня СЖ у больных 4-й подгруппы в 2,5 – 3,4 раза: 5,9 (4,0; 9,1) мкмоль/л, против
16,6 (13,6; 22,5) мкмоль/л. Измеренные концентрации сывороточного прогепцидина и уровни
СФ в целом не отклонялись от контрольных результатов. Больше половины обследованных
больных данной группы имели нормальные концентрации прогепцидина. В остальных случаях
его значения были ниже группы сравнения (до 50 нг/мл). При снижении концентраций
прогепцидина и СФ в пределах основной группы концентрации провоспалительных цитокинов
(ФНО- 11,4 – 13,2 пг/мл, ИЛ-6 2,2 – 5,4 пг/мл) и уровень ЭПО оставались относительно
постоянными.
Статистически
значимая
корреляционная
связь
имела
место
между прогепцидином и СФ (r = 0,52). Вместе с тем, ее не удалось обнаружить в парах
ИЛ-6 – прогепцидин, ФНО- – СФ, ЭПО – прогепцидин, СЖ – прогепцидин. Помимо
гипоферремии с системным воспалением были связаны количественные изменения в белковом
(гипоальбуминемия менее 35 г/л – 18,6%) и липидном (гипохолестеринемия – 13,3%) спектрах
крови, являющиеся компонентами гематологического стресс-синдрома.
Четвертая группа (НС и ИМ на фоне хронической ИБС n=86)
По данным ЭхоКГ в обеих группах нормальную ФВ ЛЖ благодаря адаптивному
ремоделированию сердца имело большинство больных (НС – 28 из 41, ИМ – 26 из 45). Вместе с
26
тем, по этому показателю получены статистически значимые различия между больными ИМ и
группой сравнения 2: 52,0 (42,9; 58,9)% и 61,9 (57,6; 69,3)%, соответственно. Анемией страдали
24,0% больных как НС, так и ИМ. Анемия носила преимущественно нормоцитарный
нормохромный и гипохромный (последний преобладал у больных ИМ) характер. Другой ее
особенностью явилось отсутствие ретикулоцитоза (таблицы 7 и 8). Установлено, что
содержание ЭПО в крови больных НС и ИМ вне зависимости от состояния периферического
отдела эритрона находилось в узких пределах физиологического диапазона (таблицы 9 и 10).
При снижении как концентрации Hb, так и ФВ ЛЖ у больных НС наблюдалась в одинаковой
степени тенденция к повышению уровня ЭПО в крови. У больных ИМ также не исключалась
взаимосвязь концентрации Hb и уровня ЭПО. Но его рост в пределах группы происходил
одновременно с повышением значений ФВ ЛЖ. Вместе с тем, ни в группе НС, ни в группе ИМ
не обнаружено статистически значимой корреляционной связи в парах ЭПО – Hb, ЭПО – Нсt,
ЭПО – УО, ЭПО – МОК и ЭПО – ФВ ЛЖ.
В отличии от больных НС по уровню сывороточного креатинина больные ИМ
статистически значимо различались с группой сравнения: 107,0 (88,0; 128,0) мкмоль/л, против
80,5 (67,5; 91,0) мкмоль/л. Практически половина больных ИМ имела СКФ менее
60 мл/мин/1,73 м2 (21 из 45). Среди больных НС такие результаты определены примерно в 1/3
случаев (12 из 41). Вместе с тем, у данной категории лиц оставалось физиологическим
содержание гормона в крови. Единичные случаи высоких уровней сывороточного ЭПО
(до 199,8 мЕ/мл) в каждой группе зарегистрированы при умеренно сниженной расчетной СКФ.
Не обнаружено статистически значимой корреляционной связи в паре ЭПО – СКФ.
Получены статистически значимые различия с контрольными измерениями по
концентрациям ФНО- в крови как при НС, так и ИМ (таблицы 9, 10). При этом в обеих
группах не обнаружено статистически значимой корреляции между ЭПО и ФНО-. Повышение
концентрации ФНО- на фоне физиологического содержания в крови ЭПО привело к
формированию нового уровня
количественных соотношений между факторами. Значения
условного КЭПО/ФНО-  1,0 имели 2/3 (28 из 41) больных НС и 2/3 больных ИМ (33 из 45).
В обеих группах коэффициент не коррелировал статистически значимо с концентрацией Hb в
крови больных.
Негативные воздействия на обменные процессы в организме касались преимущественно
уровня баланса железа. Низкие значения СЖ и коэффициента НТЖ выявлены в 1/4 случаев
НС
и
у
половины
больных
ИМ.
Изменения
показателей
в
группе
ИМ
были
существенными по сравнению с контрольными измерениями: СЖ – 9,2 (6,9; 17,0) мкмоль/л,
против 16,6 (13,6; 22,5) мкмоль/л; НТЖ – 18,8 (12,6; 29,7)%, против – 32,5 (24,8; 37,9)%. Анализ
27
Таблица 7 – Значения показателей красной крови у больных НС на фоне
хронической ИБС, (Me (Q25; Q75))
Группа
НС
Показатель
физиологическая
норма**
n = 31
анемия
сравнения 2
n = 10
n = 20
4,6 (4,4; 4,9)
3,7 (3,5; 4,1)
4,3 (4,2; 4,7)
Hb, г/л
145,0 (136,0; 158,0)
113,0 (103,0; 118,0)
139,0 (132,0; 143,0)
Hct, %
43,0 (41,0; 48,0)
33,0 (32,3; 34,8)
40,5 (37,0; 42,1)
MCV, фл
95,0 (89,0; 102,0)
91,0 (81,0; 99,0)
89,5 (85,0; 97,8)
MCH, пг
31,4 (30,4; 31,9)
29,4 (27,2; 32,4)
30,9 (30,2; 32,0)
MCHC, %
33,5 (31,3; 35,3)
33,4 (31,6; 34,8)
34,5 (32,5; 36,3)
3,0 (2,0; 3,0)
2,0 (2,0; 4,0)
3,0 (2,0; 5,0)
Эритроциты, 1012/л
Ретикулоциты, 0/00
13,5 (8,7; 16,8)
8,7 (7,1; 13,5)
14,4 (9,0; 21,0)
АРЧ, 109/л
Примечание – статистически значимые различия с группой сравнения 2 при р < 0,05
отсутствуют; ** включая единичные случаи эритроцитоза
Таблица 8 – Значения показателей красной крови у больных ИМ на фоне
хронической ИБС, (Me (Q25; Q75))
Группа
ИМ
Показатель
физиологическая
норма**
n = 34
анемия
сравнения 2
n = 11
n = 20
4,9 (4,3; 5,2)
3,9 (3,7; 4,0)
4,3 (4,2; 4,7)
Hb, г/л
143,0 (135,0; 154,0)
109,0 (107,0; 118,0)
139,0 (132,0; 143,0)
Hct, %
44,0 (41,3; 46,0)
35,0 (28,6; 38,0)
40,5 (37,0; 42,1)
MCV, фл
94,0 (87,0; 103,0)
92,0 (86,0; 95,0)
90,0 (85,0; 98,0)
MCH, пг
30,7 (30,1; 31,4)
29,2 (28,0; 30,7)
30,9 (30,2; 32,0)
MCHC, %
33,2 (31,2; 34,9)
32,3 (30,9; 33,6)
34,5 (32,5; 36,3)
2,0 (2,0; 4,0)
2,0 (1,0; 3,0)
3,0 (2,0; 5,0)
10,0 (8,4; 16,6)
7,8 (4,1; 11,4)
14,4 (9,0; 21,0)
Эритроциты, 1012/л
Ретикулоциты, 0/00
АРЧ, 109/л
Примечание – статистически значимые различия с группой сравнения 2 при р < 0,05
отсутствуют; ** включая единичные случаи эритроцитоза
28
Таблица 9 – Уровни ЭПО и ФНО-α у больных НС на фоне хронической ИБС,
(Me (Q25; Q75))
Группа
НС
Показатель
в целом по
группе
физиологическая
норма**
анемия
n = 41
8,3 (5,7; 17,6)
16,0 (12,4; 18,7)*
0,5 (0,3; 1,2)
n = 31
8,2 (4,4; 15,0)
16,0 (12,3; 18,9)*
0,5 (0,3; 0,9)
n = 10
20,5 (7,2; 27,8)
16,1 (14,8; 17,2)
1,5 (0,4; 2,7)
сравнения 2
n = 20
6,0 (4,1; 8,7)
10,1 (8,0; 11,5)
0,6 (0,5; 0,7)
ЭПО, мЕ/мл
ФНО-, пг/мл
КЭПО/ФНО-
Примечание – * различия статистически значимые с группой сравнения 2 при р < 0,05;
** включая единичные случаи эритроцитоза
Таблица 10 – Уровни ЭПО и ФНО-α у больных ИМ на фоне хронической ИБС,
(Me (Q25; Q75))
Группа
Показатель
ЭПО, мЕ/мл
ФНО-, пг/мл
КЭПО/ФНО-
в целом по
группе
n = 45
7,6 (4,2; 11,7)
16,0 (11,9; 19,6)*
0,5 (0,2; 1,1)
ИМ
физиологическая
норма**
n = 34
7,8 (4,5; 11,5)
15,5 (11,2; 18,5)*
0,5 (0,3; 1,2)
анемия
n = 11
7,0 (4,7; 14,3)
18,9 (14,9; 22,6)
0,4 (0,2; 0,7)
сравнения 2
n = 20
6,0 (4,1; 8,7)
10,1 (8,0; 11,5)
0,6 (0,5; 0,7)
Примечание – * различия статистически значимые с группой сравнения 2 при р < 0,05;
** включая единичные случаи эритроцитоза
результатов измерений сывороточного прогепцидина, связанных с ним ИЛ-6 и ферритина в
выборке из обеих групп не показал в целом отклонений показателей от значений группы
сравнения.
Больше
половины
обследованных
больных
выборки
имели
нормальные
концентрации прогепцидина. В остальных случаях его значения были ниже группы сравнения
(до 50 нг/мл). Обнаружена тенденция к росту ЭПО в крови на фоне снижения концентрации
ФНО- и некотором повышении  ИЛ-6, что сопровождалось заметным увеличением уровня
СФ и снижением концентрации прогепцидина. При корреляционном анализе не доказано
статистически значимой связи между ФНО- и ИЛ-6, ИЛ-6 и прогепцидином, прогепцидином и
ЭПО, ФНО- и СФ, прогепцидином и СФ, прогепцидином и СЖ.
29
На последнем этапе исследования вновь попытались установить влияние соотношений
ЭПО и ФНО-, циркулирующих в крови больных НС и ИМ на фоне хронической ИБС, на
структурно-функциональное состояние сердца. При сопоставлении параметров не выявлено
позитивных изменений ЭхоКГ-параметров левого желудочка с ростом значений условного
КЭПО/ФНО-. Не обнаружено и статистически значимой корреляции между ними.
Результаты проведенного исследования показали, что состояние периферического
отдела эритрона в каждом конкретном случае определялось результатом сочетания
регуляторных влияний хронического воспаления и гипоксии.
При первичном ИМ в рамках адаптационно-компенсаторных реакций не наблюдалось
синхронных изменений функций двух основных составляющих системы транспорта кислорода
– аппарата кровообращения и системы эритрона. Гиперфункция сердца создавала условия для
обеспечения должного кислородного режима тканей. Последнее не требовало мобилизации
эритропоэза с его отсроченным результатом (Коржуев П.А. Гемоглобин. М.: Наука, 1964.
286 с.). Колебания уровня сывороточного ЭПО в физиологическом диапазоне обеспечивали
стабильное образование эритроцитов в костном мозге, не давая основным компонентам КЕК
снизиться ниже пределов кислородного запроса тканей. Устойчивому течению эритропоэза не
препятствовал относительный железодефицит. Полагаем, что при уменьшении активности
воспалительной реакции стабильный уровень ЭПО в крови, стимулируя постоянно эритропоэз
в костном мозге и повышая тем самым потребность в железе, обеспечивал снижение уровня
прогепцидина до физиологических пределов. Ввиду последнего железодефицит мог спонтанно
приобретать обратимый характер. Поскольку функциональные возможности эритрона
(количество эритроцитов и концентрация Hb в литре крови) ограничены довольно узкими
физиологическими
условиями
тканевой
гемоперфузии, вероятней
всего, повышенные
концентрации ФНО- сдерживали увеличение общей массы эритроцитов в крови (Нсt, вязкости
цельной крови) и формирование чрезмерно повышенной КЕК.
Таким образом, можно сделать вывод, что адаптивный ответ эритрона на возникшую
циркуляторную гипоксию в условиях острого повреждения миокарда (ИМ) состоял в
сохранении массы эритроцитов в пределах физиологических условий тканевой гемоперфузии и,
следовательно, полноценности кислородтранспортной функции крови.
Полученные результаты отражают способность организма к адаптации и при
хронических формах ИБС с ХСН. Циркуляторная гипоксия активировала тот же самый
адаптивно-компенсаторный механизм, формирующий объем КП в зависимости от стадии ХСН,
поскольку условия поддержания гомеостаза сопряжены с существенными колебаниями уровня
интенсивности основного обмена (Савицкий Н.Н. Биофизические основы кровообращения и
30
клинические методы изучения гемодинамики. Л. : Медгиз, 1963. 403 с. Беркович Е.М.
Энергетический обмен в норме и патологии. М. : Медицина, 1964. 333 с.).
Следует отметить, что при прогрессировании ХСН сохранялась последовательность
компенсаторных реакций, позволяющая проследить взаимоотношения между системами
кровообращения и эритрона, несмотря на то, что они формировались в условиях фоновых
повышенных концентраций провоспалительных факторов. Циркуляторная гипоксия являлась
ведущим фактором, вызывающим напряжение компенсаторного механизма продукции ЭПО.
Кроме того, установлено влияние на степень изменения продукции гормона темпов
прогрессирования ХСН, обусловленных различными путями ее формирования. На фоне
умеренного или выраженного снижения клубочковой фильтрации повышенные и высокие
уровни ЭПО могли быть суммарным результатом почечной и внепочечной его продукции. При
гипоксии ЭПО способны производить печень (гепатоциты, макрофаги и фибробластоидные
клетки), эпителий общего желчного протока, костный мозг (бурсто- и колониеобразующая
единица эритроцитарная, макрофаги эритробластических островков), головный мозг (нейроны
и глиоциты), репродуктивные органы (эпителий шейки матки, клетки эндометрия, плаценты и
простаты) (Захаров Ю.М. Внепочечная продукция эритропоэтина и ее регуляция. Рос.
физиологический журн. им. И.М. Сеченова. 2015. Т. 101,№ 11. С. 1217-1234.). Последнее,
вероятно, есть не что иное, как филогенетически сформировавшийся защитный механизм,
призванный
сохранять
стимуляцию
эритропоэза
в
случаях
снижения
или
утраты
эритропоэтической функции почек. Складывающиеся новые уровни равновесия в соотношении
гуморальных стимуляторов и ингибиторов эритропоэза, не вызывая активации эритропоэза,
поддерживали основные компоненты КЕК в физиологических пределах. Этому способствовали
и новые уровни железа в крови, создаваемые разнонаправленными регуляторными влияниями
(воспалением и циркуляторной гипоксией). По-видимому, нормальное течения эритропоэза в
условиях как сохраненной, так и нарушенной насосной функции сердца, не случайно. В первой
ситуации не требовалось повышения концентрации Hb. А во-второй – при снижении кровотока
высокое содержание Hb в крови и удовлетворительная способность крови отдавать кислород в
капиллярах не в состоянии обеспечить должный уровень оксигенации тканей (Рябов Г.А.
Гипоксия критических состояний. М.: Медицина, 1988. 288 с.). Это связано не только, с
недостаточной для компенсации циркуляторной гипоксии усиленной функции эритропоэза, но
и с негативным влиянием повышенной массы эритроцитов на вязкостный фактор крови. Вместе
с тем, продолжительность компенсаторного эффекта эритропоэза лимитировали запасы железа
в организме. Постоянная стимуляция эритропоэза повышенными уровнями ЭПО при ее
прогрессировании на фоне ПИК могла стать в дальнейшем причиной истощения запасов железа
в организме.
31
В 28,5% (73 из 256) случаев произошло снижение кислородтранспортной функции крови
при сниженной или сохраненной ФВ ЛЖ вследствие нарушения системы адаптивной
саморегуляции. Между тем не наблюдались признаки мобилизации компенсаторных
механизмов, направленных на улучшение снабжения тканей кислородом – величины МОК и
значения ЭПО статистически значимо не различались с контрольным результатами. Такой
уровень продукции ЭПО закономерно явился причиной сниженного индекса продукции
ретикулоцитов и отсутствия ретикулоцитоза. Отчасти гипорегенераторное состояние костного
мозга усугубляла гипоферремия, вызванная истощением запасов железа в организме или
депонированием железа в клетках моноцитарно-макрофагальной системы (ММС). Возможно,
это депонирование было обусловлено снижением потребности костного мозга в железе из-за
угнетения эритропоэза (Белошевский В.А., Минаков Э.В. Анемия
при
хронических
заболеваниях. В.: Изд-во Воронежского ун-та, 1995. 96 с.). Не исключено, что энергетические
затраты больных ИБС с декомпенсацией ХСН и анемией в условиях вынужденно ограниченной
физической нагрузки (дополнительный отягощающий фактор – сопутствующая патология)
могли быть снижены. Полагаем, что относительно повышенный уровень ЭПО в крови больных
4-й подгруппы хронической ИБС без ПИК поддерживался из-за меньшей потребности тканей в
кислороде.
Помимо этого при анемии были зарегистрированы высокие и чрезмерно высокие уровни
ЭПО
в
крови
больных,
большинство
из
которых
имели
сердечную
дисфункцию
(преимущественно 4-я подгруппа хронической ИБС с ПИК). По-видимому, с ними могло быть
связано статистически значимое увеличение значений индекса продукции ретикулоцитов.
Одним из возможных объяснений отсутствию ретикулоцитоза служит повышенная скорость
разрушения вновь образованных ретикулоцитов от гемолитического воздействия ФНО- и
метаболитов тканей. Установленным фактом следует считать, что снижение основных
компонентов КЕК при высокой продукции ЭПО вызывалось истощением запасов железа в
организме. Сочетание чрезмерно высокого уровня сывороточного ЭПО с отсутствием
ретикулоцитоза наводит на мысль о резистентность эритроидного ростка костного мозга к
стимуляции. Последняя могла быть следствием ингибирующего действия - и -интерферонов
на образование колониеобразующей единицы эритроидной клетками костного мозга (Румянцев
А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Эритропоэтин : диагностика, профилактика и лечение
анемий. М., 2003. 448 с.), а также повреждением ЭПО-рецепторов в костном мозге (George J.
Erythropoietin and outcome prediction in patients with heart failure: the plot thickens… Eur. Heart J.
2008. Vol. 29,N. 12. P. 1481-1482. van der Putten K., Braam B., Jie K.E. [et al.]. Mechanisms of
disease: erythropoietin resistance in patients with both heart and kidney failure. Nat. Clin. Pract.
Nephrol. 2008.Vol. 4,N. 1. P. 47-57.). Изменения в регуляции эритропоэза по мере снижения
32
насосной функции сердца были направлены на приведение в соответствие пролиферативной
активности костного мозга и сниженной скорости тканевого метаболизма, что исключало
ретикулоцитоз. Об адаптации организма к стойкой гипоксии свидетельствовали проявления
признаков гематологического стресс-синдрома у больных. Высокие уровни сывороточного
ЭПО, обусловленные выраженностью гипоксии, у больных с клиническими признаками
декомпенсации ХСН могли рассматриваться в качестве маркера более тяжелых структурных
изменений сердца. Все случаи наблюдений завершились летальным исходом. Выявленные нами
патогенетические варианты анемии позволяют дополнить схему дизрегуляции эритропоэза при
ХСН (рисунок 4).
При НС и ИМ на фоне хронической ИБС новый уровень фоновых соотношений
ЭПО/ФНО- способствовал поддержанию основных компонентов КЕК в соответствии с
кислородным запросом тканей. У ряда больных были обнаружены признаки железодефицита,
но он не ограничивал доступности железа для костного мозга. Разнонаправленными
регуляторными влияниями (воспалением и гипоксией) создавался также, вероятно, новый
уровень баланса между содержанием железа в крови и его депо. У больных с анемией острый
коронарный процесс вызвал длительную циркуляцию в крови повышенных концентраций
провоспалительных цитокинов. Полагаем, что стимулирующего действия ЭПО на костный мозг
оказалось
недостаточно
для
активации
компенсаторной
функции
эритропоэза.
На
гипорегенераторное состояние костного мозга при анемии повлиял и железодефицит, в
большей степени характерный для больных ИМ.
Итак,
развитие
ИБС
сопровождалось
филогенетически
запрограммированными
реакциями со стороны системы эритрона, включая его гуморальных регуляторов и
сопряженного с ним механизма обмена железа, отражающими качественные изменения
внутренней среды организма.
Практический интерес вызывает реализация влияния характера течения ИБС на
состояние эритроцитарных параметров. Проведенные сравнения эритроцитарных показателей у
больных всех групп ИБС и лиц, не страдавших таковой, не выявили статистически значимых
различий между ними. Согласно теоретическим положениям о механизмах компенсации
нарушенного сердечного выброса, анемия возникает в результате прогрессирования ХСН.
Больные хроническими формами ИБС с диагностированной нами анемией находились на
IIА (30 из 73), IIБ (42) и III (1) стадиях ХСН. Вместе с тем, обращала на себя внимание высокая
частота регистрации сохраненных эритроцитарных параметров (158) у больных с аналогичной
тяжестью ее клинических проявлений. Отсутствие заметного влияния стадии ХСН на
33
Хроническая
ИБС с наличием
ХСН
раздражение
кислородных
сенсоров
накопление
метаболитов
в тканях
циркуляторная
гипоксия
гемическая
гипоксия
стимуляция
синтез
почечного и
внепочечного
ЭПО
активация
иммунной
системы
уровень
ЭПО
в крови
угнетение
повышен
снижен
или норма
баланс
ЭПО/ФНО-α
в крови
↑ концентрации
провоспалительных
цитокинов в крови
снижены
КЭПО/ФНО-α >2,5
стимуляция
1<КЭПО/ФНО-α <2,5
преобладание
стимуляторов
преобладание
ингибиторов
угнетение
синтез
гепцидина
в печени
↑ экспорта
железа из клеток
ММС
запасы
железа в
организме
снижен
или норма
норма
уровень
гепцидина
в крови
повышен
↓ чуствительности
ЭКП к ЭПО
отсутствие
стимуляции
гипоферремия
депонирование
железа
в клетках ММС
угнетение
уровень железа
в крови
в физиологических
пределах
нарушение
эритропоэза
в костном мозге
анемия
количественные изменения
других ростовых факторов
и ингибиторов эритропоэза
Рисунок 4 – Патогенетические варианты анемии при ХСН, обусловленной хроническим
течением ИБС ( - - - - фрагмент схемы, построенный по результатам исследования)
34
функциональное состояние периферического отдела эритрона демонстрирует и таблица 11, в
которой представлены обе группы (с анемией и без анемии). В анализ не включили больных с
III стадией ввиду малочисленности (1 – с анемией, 1 – без анемии). Значения показателей
красной крови не изменялись по мере увеличения ФК ХСН.
Не получено статистически значимых различий между подгруппами как внутри группы
больных с анемией, так и группы больных без анемии (таблицы 12.1, 12.2). В таблице 12.1 не
были учтены четверо больных с I ФК ХСН по классификации NYHA, без анемии. Снижение
концентрации
Hb
в
крови
больных
хронической
ИБС
на
фоне
неэффективности
гемодинамических механизмов происходит не мгновенно, а в течении определенного периода
времени даже при развитии тяжелой ХСН. Результаты исследования свидетельствуют о том,
что организм стремится поддержать эритроцитарный гомеостаз на всех стадиях заболевания
путем корректировки количественных соотношений стимуляторов и ингибиторов эритропоэза,
баланса железа.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В проведенном исследовании впервые комплексно поставлены и решены задачи оценки
взаимодействия факторов, участвующих в компенсации циркуляторной гипоксии при ИБС.
Рассмотрено влияние количественных соотношений ЭПО/ФНО- на периферический отдел
эритрона и структурно-функциональные параметры сердца. Построена модель регуляции
транспорта
кислорода,
отражающая
связи
между
адаптационно-компенсаторными
и
патологическими реакциями. Предложена комбинация функциональных параметров систем
крови и кровообращения,
позволяющая в каждом конкретном случае прогнозировать
результативность гемопоэтического эффекта ЭПО у больных ИБС, в том числе и при наличии
ХСН.
Установленные
в
ходе
исследования
особенности
изменений
показателей
периферического отдела эритрона и его гуморальных регуляторов, а также обмена железа,
необходимо учитывать при разработке программ диспансеризации больных с различными
формами ИБС.
Результаты работы углубляют теоретические знания с точки зрения понимания
закономерностей процессов. Прикладная ориентированность их открывает перспективы в
вопросе выбора и ранжирования критериев для персонализации лечебной тактики.
35
36
30,9 (29,8; 32,0)
34,6 (33,2; 35,1)
44,0 (40,4; 46,5)
93,0 (86,9; 97,9)
31,1 (29,6; 32,2)
33,4 (32,0; 34,8)
13,5 (9,4; 20,6)
Нct, %
MCV, фл
MCH, пг
MCHC, %
АРЧ, 109 /л
13,2 (9,8; 17,2)
34,7 (33,4; 35,6)
31,9 (30,9; 33,0)
92,5 (88,9; 97,7)
42,0 (40,0; 47,0)
141,0 (134,0; 149,0)
4,4 (4,3; 5,0)
n = 25
ХСН I
10,7 (8,0; 17,0)
32,0 (30,9; 33,6)
28,2 (25,3; 29,4)
87,0 (79,0; 94,0)
35,0 (31,5; 37,0)
112,0 (103,0; 118,0)
4,0 (3,8; 4,3)
n = 42
ХСН IIБ
Примечание – статистически значимые различия между подгруппами при р < 0,05 отсутствуют
13,1 (8,8; 19,2)
90,8 (88,0; 94,3)
42,0 (40,0; 45,8)
145,0 (136,0; 155,0)
144,0 (134,0; 156,0)
4,6 (4,3; 5,1)
n = 70
n = 87
4,6 (4,4; 5,0)
ХСН IIА
ХСН IIБ
9,0 (6,9; 16,8)
34,1 (31,8; 35,3)
28,8 (27,3; 30,2)
86,4 (80,1; 89,9)
33,5 (30,3; 36,0)
116,0 (107,0; 118,0)
4,0 (3,7; 4,1)
n = 30
ХСН IIА
n = 72
n = 182
Hb, г/л
Эритроциты, 10¹²/л
Показатель
Группа c анемией
Группа без анемии
(Me (Q25; Q75))
Таблица 11 – Значения показателей красной крови у 254 больных хроническими формами ИБС на различных стадиях ХСН,
Таблица 12.1 – Значения показателей красной крови у больных хроническими
формами ИБС без анемии при различных ФК ХСН, (Me (Q25; Q75))
ФК ХСН по классификации NYHA
Показатель
II
III
IV
n = 35
n = 88
n = 56
4,5 (4,3; 4,9)
4,6 (4,3; 5,0)
4,6 (4,4; 5,1)
Hb, г/л
142,0 (134,5; 151,0)
143,5 (135,0; 154,0)
148,0 (134,0; 156,0)
Нct, %
42,0 (40,5; 47,0)
42,0 (40,0; 46,0)
44,5 (40,8; 47,0)
MCV, фл
92,8 (88,8; 97,7)
90,9 (87,9; 95,2)
94,1 (86,9; 98,4)
MCH, пг
31,2 (30,4; 32,4)
31,1 (29,6; 31,9)
31,3 (29,4; 32,7)
MCHC, %
34,0 (32,6; 35,2)
34,5 (32,6; 35,1)
33,4 (32,1; 34,9)
12,9 (9,3; 17,2)
13,5 (8,9; 20,8)
13,2 (9,0; 19,4)
Эритроциты, 10¹²/л
9
АРЧ, 10 /л
Примечание – статистически значимые различия между подгруппами при р < 0,05
Отсутствуют
Таблица 12.2 – Значения показателей красной крови у больных хроническими
формами ИБС с анемией при различных ФК ХСН, (Me (Q25; Q75))
ФК ХСН по классификации NYHA
Показатель
II
III
IV
n=0
n = 38
n = 35
Эритроциты, 10¹²/л
–
4,0 (3,7; 4,1)
4,0 (3,8; 4,3)
Hb, г/л
–
114,5 (107,0; 118,0)
111,0 (104,0; 118,0)
Нct, %
–
34,0 (30,0; 36,0)
35,0 (32,0; 37,0)
MCV, фл
–
87,1 (80,1; 92,6)
86,9 (79,5; 91,6)
MCH, пг
–
28,5 (26,9; 30,0)
28,2 (24,9; 29,1)
MCHC, %
–
33,8 (31,5; 35,6)
32,1 (30,9; 33,0)
АРЧ, 109 /л
–
10,8 (7,1; 16,7)
9,6 (7,8; 17,4)
Примечание – статистически значимые различия между подгруппами при р < 0,05
Отсутствуют
37
ВЫВОДЫ
1.
Устойчивость системы эритрона позволяла компенсировать гипоксию, вызванную
нарушением насосной функции сердца: при хронической ИБС – в 71,5% случаев, острых
формах на фоне хронической ИБС – в 75,6% и первичном инфаркте миокарда без
предшествующего анамнеза ИБС – в 78,7% случаев. Для всех форм ИБС характерно отсутствие
прямой статистически значимой взаимосвязи между значениями показателей периферического
отдела эритрона и структурно-функциональными параметрами сердца.
2.
Уровень эндогенного эритропоэтина в крови больных хроническими формами
ИБС с постинфарктным кардиосклерозом коррелировал со снижением значений фракции
выброса левого желудочка. Возрастание его значений в 15 – 20 раз по сравнению с
физиологической нормой на фоне низкой фракции выброса левого желудочка наблюдалось при
высоком функциональном классе ХСН.
3.
четвертого
Вне зависимости от формы ИБС анемия диагностирована практически у каждого
больного.
гемодинамических
При
этом
компенсаторных
не
выявлено
выраженных
механизмов,
связанных
признаков
с
мобилизации
повышением
тонуса
симпатического отдела вегетативной нервной системы, и механизма продукции эритропоэтина.
4.
Более чем у половины больных различными формами ИБС с наличием признаков
хронической болезни почек уровень продукции эритропоэтина и его содержание в крови
(7,9 – 29,7 мЕ/мл) обеспечивали нормальное течение эритропоэза. Почечная дисфункция
сочеталась с анемией в группах первичного инфаркта миокарда без предшествующего анамнеза
ИБС и инфаркта миокарда на фоне хронической ИБС – в 1/3 случаев, нестабильной
стенокардии – в 1/2 случаев и в целом у групп хронической ИБС в 41,9% случаев.
5.
При отсутствии абсолютного дефицита железа в организме сохранялась
эффективность механизмов регуляции, контролирующих его баланс, о чем свидетельствовало
нормальное содержание железа в крови одновременно с повышенной концентрацией фактора
некроза опухолей  в ней у больных острыми формами (первичный инфаркт миокарда без
предшествующего анамнеза ИБС и инфаркт миокарда на фоне хронической ИБС – в 1/2
случаев, нестабильная стенокардия – в 3/4 случаев) и хроническими формами ИБС (62,9%).
В то же время на фоне повышенных и высоких уровней сывороточного эритропоэтина в группе
хронической ИБС с постинфарктным кардиосклерозом в 1,5 – 2 раза чаще наблюдались
маркерные признаки железодефицита (снижение эритроцитарных индексов, гипохромия
эритроцитов, микроцитоз, гипоферремия).
6.
При хронических формах ИБС в сочетании с ХСН изменение количественных
соотношений стимуляторов и ингибиторов эритропоэза происходило за счет увеличения уровня
эритропоэтина в крови (60,5% случаев). У больных первичным инфарктом миокарда (36 из 47),
38
нестабильной стенокардией (30 из 41) и инфарктом миокарда на фоне хронической ИБС
(34 из 45) определялось преобладание концентрации фактора некроза опухолей . Значения
коэффициента количественных соотношений ЭПО/ФНО- коррелировали с концентрациями
гемоглобина в крови больных. Данная закономерность не проявилась в группе острых форм на
фоне хронической ИБС.
7.
Наличие коморбидных заболеваний у больных хроническими формами ИБС, а
также нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда на фоне хронической ИБС не
оказывало статистически значимого влияния на развитие дизрегуляции эритропоэза.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
клиническая
Для выбора лечебной тактики независимо от формы ИБС должна проводиться
оценка
состояния
кислородтранспортной
функции
крови,
включающая:
установление наличия факторов риска развития нарушений в системе эритрона, определение
общего статуса, степени выраженности клинических симптомов сердечной дисфункции и
тканевой сидеропении, сохранности значений фракции выброса левого желудочка, а также
рутинного исследования всех показателей эритроцитограммы и обмена железа.
2.
Документированную анемию хронических заболеваний на фоне клинических
симптомов декомпенсированной ХСН и сопутствующей хронической патологии внутренних
органов следует рассматривать в качестве проявления неспецифической реакции организма,
носящего необратимый системный характер, в ответ на повреждение миокарда и воспаление.
3.
Больным ХСН на фоне постинфарктного кардиосклероза с низкими или
пограничными значениями фракции выброса левого желудочка и нормальными показателями
периферической красной крови требуется проводить мониторинг уровня железа и ферритина в
сыворотке крови для своевременной коррекции железодефицита.
4.
Решение о коррекции гипоферремии у больных в остром периоде инфаркта
миокарда необходимо принимать только при наличии абсолютного дефицита железа. Для этого
весь комплекс показателей обмена железа должен быть исследован после снижения активности
системной воспалительной реакции.
39
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.
Захаров, Ю.М. Антигипоксические и протекторные свойства эритропоэтина
/ Ю.М. Захаров, Н.В. Тишевская, С.А. Шевяков, Н.А. Макарова, И.И. Шапошник //
Медицинская наука и образование Урала. – 2008. – № 2 (52). – С. 40-43.
2.
Захаров, Ю.М. Эритропоэтин и хроническая сердечная недостаточность /
Ю. М. Захаров, И.И. Шапошник, Н.А. Макарова // Материалы III съезда кардиологов
Уральского федерального округа. – Тюмень : Издательский центр «Академия», 2008. – С. 37.
3.
Макарова Н.А. Продукция эритропоэтина у больных пожилого возраста с
хронической сердечной недостаточностью / Н.А. Макарова // Материалы III конгресса
(IX конференции) Общероссийской общественной организации. Общество специалистов по
сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2008». – Москва, 2008. – С. 15-16.
4.
Макарова, Н.А. Уровни эритропоэтина у людей в различных возрастных
группах и у больных ХСН / Н.А. Макарова, Ю.М. Захаров, // Онкогематология. – 2008. –
№ 4. – С. 55-56. – Материалы VI симпозиума «Биологические основы терапии
онкологических и гематологических заболеваний».
5.
Макарова,
Н.А.
Влияние
соотношения
эритропоэтина
и
опухоль-
некротизирующего фактора альфа на кардиогемодинамику у больных с ХСН / Н.А. Макарова //
Материалы
IV
конгресса
(X
конференции)
общества
специалистов
по
сердечной
недостаточности «От защиты органов-мишеней к продлению жизни. Что мы сделали за 10 лет и
что нам предстоит». – Москва, 2009. – С. 32-33.
6.
Макарова, Н.А.
О продукции эритропоэтина у лиц разных возрастных
групп / Н.А. Макарова, Ю.М. Захаров // Российский физиологический журнал
им. И.М. Сеченова. – 2009. – Т. 95, № 2. – С. 123-128.
7.
Макарова, Н.А. О формировании уровней эритропоэтина в крови при остром
нарушении сердечной деятельности / Н.А. Макарова, Ю.М. Захаров // Российский
физиологический журнал им. И.М. Сеченова. – 2009. – Т. 95, № 9. – С. 961-968.
8.
Макарова, Н.А. Распространенность анемии и дефицита железа у больных
ишемической болезнью сердца / Н.А. Макарова // Медицинская наука и образование
Урала. – 2009. – № 3 (59). – С. 104-105.
9.
Макарова, Н.А. Эритропоэтин у пациентов с хронической сердечной
недостаточностью / Н.А. Макарова, И.И. Шапошник, Ю.М. Захаров // Клиническая
медицина. – 2009. – № 3. – С. 31-34.
10.
Захаров,
Ю.М.
О
соотношении
уровней
эритропоэтина
и
опухоль-
некротизирующего фактора  в плазме крови при острой сердечной недостаточности /
40
Ю.М. Захаров, Н.А. Макарова // Вестник Уральской медицинской академической науки. –
2009. – № 2 (25). – 90-92.
11.
Макарова, Н.А. Анемия и эритропоэтическая функция почек у больных с
хронической сердечной недостаточностью / Н.А. Макарова, И.И. Шапошник // «Полипатии в
семейной и клинической медицине»: материалы областной научно-практической конференции,
посвященной памяти акад. П.Е. Лукомского. – Челябинск. – 2010. – С. 54-56.
12.
Макарова, Н.А. Уровни эритропоэтина у больных инфарктом миокарда /
Н.А. Макарова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2010. – Т. 9, № 6,
приложение 1. – С. 195. – Материалы Российского национального конгресса кардиологов.
13.
Захаров, Ю.М.
Факторы, формирующие уровень эритропоэтина в крови при
нарушении производительной функции сердца / Ю.М. Захаров, Н.А. Макарова // ХХI съезд
физиологического общества им. И.П. Павлова : тезисы докладов. – Калуга, 2010. – С. 225.
14.
Макарова, Н.А. Алгоритм диагностики анемии хронических заболеваний /
Н.А. Макарова, К.П. Полымских, Ю.В. Семенова, И.Р. Любченко // Новые технологии в
здравоохранении : сборник научных статей. – Челябинск, 2011. – Выпуск Х. – С. 46-48.
15.
Макарова, Н.А. Влияние количественных соотношений эритропоэтина и
опухольнекротизирующего
фактора

на
структурно-функциональные
свойства
миокарда у больных с сердечной недостаточностью / Н.А. Макарова, Ю.М. Захаров //
Вестник Уральской медицинской академической науки. – 2011. – № 1 (33). – 60-63.
16.
Макарова, Н.А. Прогепсидин как маркер дефицита железа у больных с
хронической сердечной недостаточностью / Н.А. Макарова // Материалы VI конгресса (XII
конференции)
общества
специалистов
по
сердечной
недостаточности
«Сердечная
недостаточность 2011». – Москва, 2011. – С. 78.
17.
Макарова, Н.А. Соотношения структурно-функционального состояния
миокарда и уровней эритропоэтина, опухольнекротизирующего фактора  в крови при
сердечной
недостаточности
/
Н.А.
Макарова,
Ю.М.
Захаров
//
Российский
физиологический журнал им. И.М. Сеченова. – 2011. – Т. 97, № 8. – С. 877-884.
18.
Макарова, Н.А. Составляющие гематологического стресс-синдрома у больных с
ХСН / Н.А. Макарова // Сборник материалов межрегиональной научно-практической
конференции «Диагностика и лечение анемий в ХХI веке». – Рязань, 2011. – С. 10-11.
19.
Макарова, Н.А. Особенности регуляции эритропоэза при различных формах
ишемической болезни сердца / Н.А. Макарова, Ю.М. Захаров // Вестник Уральской
медицинской академической науки. – 2012. – № 2 (39). – 13-14.
41
20.
Макарова, Н.А. Принципы регуляции кислородтранспортной функции
крови / Н.А. Макарова // Вестник ЮУРГУ. – 2013. – Т. 13, № 1. – С. 148-153. – (Серия
«Образование, здравоохранение, физическая культура».).
21.
Макарова, Н.А. Прогепсидин в диагностике дефицита железа у больных с
хронической сердечной недостаточностью и анемией / Н.А. Макарова, И.И. Шапошник //
Клиническая лабораторная диагностика. – 2013. – № 1. – С. 42-44.
22.
Макарова,
Н.А.
Пути
коррекции
дизрегуляции
эритропоэза
при
ишемической болезни сердца / Н.А. Макарова // Клиническая медицина. – 2013. –№ 1. –
С. 28-31.
23.
Макарова,
Н.А.
Роль
компенсаторных
механизмов
в
патогенезе
ишемической болезни сердца / Н.А. Макарова // Клиническая медицина. – 2013. –№ 9. –
С. 4-9.
24.
Макарова, Н.А. Эффекты эритропоэтина
и опухольнекротизирующего
фактора  у больных с ишемической болезнью сердца / Н.А. Макарова, Ю.М. Захаров //
Российский иммунологический журнал. – 2013. – Т. 7 (16), № 2-3. – С. 66-68.
25.
Макарова, Н.А. Функциональная модель патогенеза ишемической болезни
сердца с участием эритропоэтина / Н.А. Макарова // Сибирский медицинский журнал. –
2014. – Т. 29, № 1. – С. 12-17.
26.
Макарова, Н.А. Эритропоэтин и биостимуляция системы транспорта
кислорода при хронической сердечной недостаточности / Н.А. Макарова // Вестник
Уральской медицинской академической науки. – 2014. – № 3 (49). – 140-141.
27.
Макарова Н.А. Взаимосвязь нарушений выделительной функции почек и
уровня сывороточного эритропоэтина при хронической сердечной недостаточности /
Н.А. Макарова, Ю.М. Захаров // Клиническая нефрология. – 2015. – № 1. – С. 43-47.
28.
Макарова, Н.А. Влияние фактора некроза опухолей  на состояние
периферического отдела эритрона у больных с обострением ишемической болезни сердца
на фоне хронической сердечной недостаточности / Н.А. Макарова, Ю.М. Захаров //
Российский иммунологический журнал. – 2015. – Т. 9 (18), № 2. – С. 62-65.
29.
Макарова, Н.А. Тактика ведения больного ишемической болезнью сердца в
зависимости от состояния периферического отдела эритрона (методические рекомендации) /
Н.А. Макарова.  Челябинск : Изд-во ЮУГМУ, 2017.  11 с.
30.
Макарова, Н.А.
Адаптивные ответы системы крови при хронической
сердечной недостаточности / Н.А. Макарова // Уральский медицинский журнал. – 2017. –
№ 11 (155). – С. 96-102.
42
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АлАТ – аланиновая аминотрансфераза
АРЧ – абсолютное ретикулоцитарное число
АсАТ – аспарагиновая аминотрансфераза
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИЛ-6 – интерлейкин 6
ИМ – инфаркт миокарда
ИММ ЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка
КЭПО/ФНО- – коэффициент количественного соотношения ЭПО и ФНО-
КДР ЛЖ – конечный диастолический размер левого желудочка
КСР ЛЖ – конечный систолический размер левого желудочка
КЕК – кислородная емкость крови
КК-МВ – креатинкиназа МВ
КП – кислородный поток
ММС – моноцитарно-макрофагальная система
МОК – минутный объем кровообращения
НС – нестабильная стенокардия
НТЖ – насыщение трансферрина железом
ОЖСС – общая железосвязывающая способность сыворотки
ПИК – постинфарктный кардиосклероз
рчЭПО – рекомбинантный человеческий эритропоэтин
СЖ – сывороточное железо
СКФ – скорость клубочковой фильтрации
С-РБ – С- реактивный белок
СФ – сывороточный ферритин
УО – ударный объем
ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка
ФК – функциональный класс
ФНО- – фактор некроза опухолей 
ФПП – функциональные пробы печени
ХСН – хроническая сердечная недостаточность
ХСЛВП – холестерин липопротеидов высокой плотности
ХСЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности
ЭКГ – электрокардиография
ЭКП – эритроидные клетки предшественницы
ЭПО – эритропоэтин
ЭхоКГ – эхокардиография
BNP – brain natriuretic peptide (мозговой натрийуретический пептид)
Hb – hemoglobin (гемоглобин)
Hct – haematocrit (гематокритный показатель)
NYHA – New York Heart Association (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация)
43
На правах рукописи
Макарова Надежда Александровна
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОЦЕНКИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО
ЗВЕНА ЭРИТРОНА ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ
БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
14.01.04 Внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Челябинск – 2017
Подписано в печать 21.03.2018 г.
44
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
3
Размер файла
896 Кб
Теги
эритрона, оценки, сердце, звена, клинические, ишемического, периферического, болезни, значение
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа