close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Оценка хеморецепторной регуляции дыхания человека на основе математического моделирования и экспериментальных исследований с применением гиперкапнических и гипоксических тестов

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
ГОНЧАРОВ АЛЕКСАНДР ОЛЕГОВИЧ
ОЦЕНКА ХЕМОРЕЦЕПТОРНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЫХАНИЯ ЧЕЛОВЕКА НА
ОСНОВЕ МАТЕМАТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ И
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ С ПРИМЕНЕНИЕМ
ГИПЕРКАПНИЧЕСКИХ И ГИПОКСИЧЕСКИХ ТЕСТОВ
Специальность 03.01.02 – Биофизика
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата физико-математических наук
Москва – 2018
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки
«Государственный научный центр Российской Федерации – Институт медикобиологических проблем Российской академии наук» и федеральном
государственном образовательном учреждении высшего образования «Московский
физико-технический институт (государственный университет)»
Научный руководитель:
доктор технических наук
Дьяченко Александр Иванович
Научный консультант:
кандидат биологических наук
Шулагин Юрий Алексеевич
Официальные оппоненты:
Коренбаум Владимир Ильич
доктор
технических
наук,
профессор,
Лаборатория
акустической
томографии,
Федеральное государственное бюджетное
учреждение
науки
Тихоокеанский
океанологический
институт
им.
В.И.
Ильичева
Дальневосточного
отделения
Российской академии наук, главный научный
сотрудник
доктор
биологических
наук,
Научноисследовательский испытательный центр
(авиационно-космической
медицины
и
Матюшев Тимофей Викторович военной эргономики) Центрального научноисследовательского
института
Военновоздушных сил Министерства обороны РФ,
старший научный сотрудник
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное
учреждение высшего образования «Московский государственный университет
имени М.В.Ломоносова» (МГУ).
Защита состоится 1 марта 2018 года в 16:00 на заседании диссертационного
совета Д212.156.06 на базе Московского физико-технического института
(государственного университета) по адресу: 141701, Московская область,
г. Долгопрудный, Институтский переулок, д.9.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МФТИ, а также на интернетсайте диссертационного совета https://mipt.ru/education/post-graduate/D212-156-06/
Автореферат разослан «____» января 2018 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
Гец Артем Викторович
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования.
Кардиореспираторная система – одна из основных систем организма.
Изучение биофизических процессов регуляции дыхания и кровообращения
является важной фундаментальной задачей, имеющей приложения в медицине,
спорте, космонавтике и многих других областях.
Понимание механизмов регуляции дыхания помогает в экстремальных
условиях, к которым относятся нештатные ситуации в системе жизнеобеспечения
внутри герметичных объектов, часто вызывающие изменения в составе
дыхательной
газовой
смеси
и
подвергающие
организм
человека
гиперкапническому и гипоксическому воздействию.
Во время орбитального космического полета человек находится в
герметичном объекте, где дополнительным фактором является влияние сниженной
гравитации. Исследования показывают, что в условиях микрогравитации
изменяются механические свойства легких и грудной клетки; снижается
чувствительность дыхания к гипоксическому стимулу1; уменьшается частота
дыхания при отсутствии заметных изменений жизненного объема легких и
минутной вентиляции; значительно увеличивается продолжительность задержки
дыхания
(ЗД)2.
Неизменность
минутной
вентиляции
легких
может
свидетельствовать об относительном постоянстве дыхательного стимула,
а увеличение продолжительности задержки дыхания и другие изменения, вызваны
перестройками в регуляции дыхания. Помимо адаптации к повышенному
содержанию углекислого газа на Международной космической станции, к
возможным механизмам таких изменений можно отнести снижение
чувствительности периферического хеморефлекса3, что способно привести к
изменениям параметров хеморецепторной регуляции дыхания. Измерение этих
параметров в ходе длительного космического полета имеет особое значение.
На данный момент механизмы регуляции дыхания достаточно хорошо
изучены с помощью нейрофизиологических методов исследования, что позволяет
строить содержательные модели. Однако приходится учитывать сложность и
многофакторность поставленных задач, в связи с взаимозависимостью разных
систем организма. А принципиальная невозможность проведение острых
экспериментов с участием человека и феноменологический подход некоторых
методик приводит к необходимости математического моделирования механизмов
регуляции дыхания. Это позволяет анализировать физиологические эффекты и
интерпретировать экспериментальные результаты4.
1
Prisk G.K., Elliott A.R., West J.B. Sustained microgravity reduces the human
ventilatory response to hypoxia but not to hypercapnia // J. Appl. Physiol. 2000; 88: 1421-1430.
2
Baranov V.M., Suvorov A.V., Dyachenko A.I., et al. Respiration and respiratory control
in long-term spaceflight // 17th IAA Humans in Space Symposium, Moscow, 2009; 129-130.
3
Баранов В.М. Дыхание и невесомость // Актовая речь, М.: ГНЦ РФ - ИМБП РАН,
2006. 54 с.
4
Topor Z.L., Pawlicki M., Remmers J.E. A computational model of the human
respiratory control system: responses to hypoxia and hypercapnia // Ann. Biomed. Eng. 2004;
32(11): 1530-1545.
3
Целью работы является разработка комплексной математической модели
системы дыхания, методик и аппаратуры для экспериментальных исследований
хеморецепторной регуляции дыхания и легочного газообмена у человека. Для
достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Разработать математическую модель дыхательной системы человека,
позволяющую адекватно описать процесс задержки дыхания и изучить
хеморецепторный механизм ее срыва.
2. Разработать алгоритмическое и программное обеспечение аппаратнопрограммного комплекса (АПК) для изучения регуляции дыхания человека.
3. Исследовать влияние гиперкапнического и гипоксического воздействия
на состояние системы внешнего дыхания с помощью методик возвратного дыхания
и задержек дыхания.
4. Изучить характер влияния условий, моделирующих эффекты
микрогравитации, на регуляцию системы дыхания при гиперкапническогипоксическом воздействии.
5.
Разработать методы исследования регуляции дыхания на основе тестов
с задержкой дыхания и математического моделирования.
Научная новизна исследования.
Данная работа посвящена изучению роли хеморецепторов в регуляции
дыхания и предлагает новые инструменты для исследования системы дыхания
человека. В ходе исследований разработано алгоритмическое и программное
обеспечение АПК для проведения методик возвратного дыхания. Данный комплекс
применялся при исследованиях регуляции дыхания в условиях, моделирующих
эффекты невесомости.
В рамках одной комплексной математической модели описаны процессы
регуляции дыхания, газообмена и мозгового кровообращения. Модель адекватно
воспроизводит изменения состава альвеолярного воздуха в ходе задержки дыхания
и ее продолжительность.
Впервые проведена экспериментально-теоретическая работа, в которой с
помощью математического моделирования показана ведущая роль хеморецепторов
в механизмах срыва задержки дыхания.
Предложен метод определения порогов задержки дыхания по
экспериментальным данным и показана возможность их использования в качестве
параметров модели регуляции дыхания.
Теоретическое и практическое значение работы.
Полученные данные способствуют пониманию механизмов, лежащих в
основе регуляции системы дыхания. По результатам исследования предлагаются
инструменты для изучения влияния изменений газового состава дыхательной
смеси на вентиляционную функцию легких.
В диссертационной работе показано, что условия, моделирующие эффекты
микрогравитации, влияют на параметры системы внешнего дыхания, и это является
поводом для проведения исследований на борту космической станции.
Разработанные методики и АПК могут быть полезны для решения широкого круга
задач, связанных с гипоксическими и гиперкапническими воздействиями на
организм человека.
4
Применение математической модели респираторной системы для изучения
механизмов срыва задержки дыхания позволило разработать концепцию
индивидуальных порогов ЗД. Созданы основы методики изучения регуляции
дыхания с проведением серий задержек дыхания при различном объеме и составе
дыхательной газовой смеси в легких.
Результаты проведенного исследования показывают также, что основную
роль в срыве задержки дыхания играет хеморецепторный механизм. Однако учет
влияния механорецепторов может повысить предсказательную способность
математического моделирования и расширить область его применения.
Положения, выносимые на защиту:
1. Предложенная математическая модель генерации дыхательного ритма
позволяет определять параметры регуляции респираторной системы по
экспериментальным данным задержек дыхания и тестов возвратного дыхания.
2. Установлено влияние положения тела человека на продолжительность
задержки дыхания и вентиляционную реакцию респираторной системы на
гиперкапническо-гипоксическое воздействие.
3. На основании математической модели установлено, что вклад
хеморецепторной регуляции дыхания в ограничение задержки дыхания составляет
около 70%. Результаты математического моделирования динамики показателей
газообмена во время задержек дыхания согласуются с экспериментальными
данными.
Достоверность результатов диссертации обусловлена использованием
стандартных математических методов биофизики и статистической обработки
экспериментальных данных. Модельный расчет динамики газов в легких во время
задержки дыхания был протестирован сравнением с аналитическим решением
упрощенной задачи. Положения и выводы, сформулированные в диссертации,
получили квалифицированную апробацию на международных и российских
научных конференциях.
Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на 13-й
научно-технической конференции «Медико-технические технологии на страже
здоровья» (Испания, о. Майорка, 28 сентября – 2 октября, 2011 г); на
международной конференции «7 Российско-Баварская конференция по
биомедицинской инженерии» (Бавария, г. Эрланген, 10-14 октября, 2011 г); на
«Мировом конгрессе Медицинской физики и Биомедицинской техники» (Китай, г.
Пекин, 26-31 мая 2012 г); на «XIV конференции по космической биологии и
авиационной медицине с международным участием» (РФ, г. Москва, 28-30 октября
2013 г); на «Первой республиканской инновационной выставке «IngExpo» (РФ,
Республика Ингушетия, г. Магас, 17 декабря 2013 г); на международной
конференции «40 научная ассамблея Коспар» (РФ, г. Москва, 2-10 Августа 2014 г);
на 2-й международной конференции «ФИЗТЕХ-МЕД» (РФ, г. Долгопрудный, 10-11
сентября 2015 г); на 5-ом Съезде биофизиков России (РФ, г. Ростов-на-Дону, 4-10
октября 2015 г) и на 13-ой Всероссийской Школе-семинаре «Экспериментальная и
клиническая физиология дыхания» (РФ, г. Санкт-Петербург, 24-28 октября 2016 г).
5
Публикации по теме диссертации. Основное содержание диссертации
отражено в 15 публикациях в отечественной и зарубежной печати, в том числе в 3
статьях в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК, главе монографии
и патенте РФ.
Личный вклад диссертанта. Основная часть работы выполнена автором
самостоятельно. Совместно с научным руководителем и консультантом был
намечен план исследований, составлены и отработаны методики и проведены все
серии экспериментов, отраженные в диссертации. АПК "Хемосенс" создан силами
коллектива лаборатории, в частности аппаратную часть проектировал
Ермолаев Е.С., программное обеспечение было разработано соискателем.
Экспериментальные результаты, полученные с помощью АПК, отражены в
совместных публикациях и частично представлены в диссертационной работе
Ермолаева Е.С.5, где рассматривается влияние положения тела на реакцию
дыхательного объема человека и приводится математическая модель
функционирования биотехнической системы «человек – АПК». В данной же
диссертационной работе нашли отражения результаты по задержкам дыхания и
тестам возвратного дыхания. На основании существующих математических
моделей предложена комплексная, описывающая маневры ЗД и её срыв.
Автором проведена количественная и статистическая обработка и сделаны
предварительные выводы.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти
глав, заключения, выводов, списка цитируемых работ и дополнена приложением.
Объем диссертации составляет 131 страницу текста, включая 44 рисунка и
25 таблиц. Список цитируемой литературы содержит 158 источников.
Приложение содержит 28 страниц текста, включая 15 рисунков и 8 таблиц.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Во введении обоснована актуальность темы диссертационной работы,
сформулированы цель, задачи и методы исследования, отражены научная новизна,
практическая значимость работы. Во введении приведены положения, выносимые
на защиту, указаны степень достоверности и апробации полученных результатов.
В первой главе представлен обзор литературы о современном состоянии
проблемы по изучению регуляции дыхания и математического моделирования
респираторной системы. Отдельное внимание уделено исследованиям процесса
задержки дыхания. Приводятся основные требования к математической модели,
способной описать механизмы срыва задержки дыхания.
Вторая глава включает в себя описание оборудования и методов,
использованных при выполнении диссертационной работы. Описаны методики
возвратного дыхания и задержек дыхания, а также алгоритм получения
5
Ермолаев Е.С. Особенности реакции кардиореспираторной системы человека на
гипоксию и гиперкапнию при различных положениях тела: дис. …канд. биол. наук:
03.03.01, 01.02.08 / Ермолаев Евгений Сергеевич. – М., 2015. – 179 с.
6
характеристик вентиляционной реакции на гипоксическое и гиперкапническое
воздействие.
Одним из широко применяемых экспериментальных методов исследования
хеморецепторной регуляции дыхания является изучение вентиляционной реакции
(ВР) на гиперкапническое воздействие. Этот параметр определяется как наклон
кривой зависимости вентиляции от парциального давления СО2 в альвеолярном
газе или артериальной крови. В данной работе вентиляционная реакция
определялась методом возвратного дыхания (ВД), при котором происходило
постепенное накопление выдыхаемого СО2 и снижение О2 в замкнутом
дыхательном контуре.
Экспериментальная часть диссертационной работы проходила поэтапно. На
первом этапе были отработаны методики возвратного дыхания. Вторым этапом
была разработка аппаратно-программного комплекса для проведения методик
возвратного дыхания, в частности его алгоритмическая и программная часть.
Нами применялись три типа методик возвратного дыхания:
 при ВД из контура, наполненного атмосферным воздухом, исследовалась ВР
на сочетанное воздействие гипоксии и гиперкапнии (методика ВД_1).
 при тесте с поглотителем СО2 (методика ВД_2) исследовался периферийный
хеморефлекс на гипоксию, т.к. парциальное давление углекислого газа в
альвеолярном воздухе не превышало 43 мм рт.ст.
 возвратное дыхание гипероксической смесью (методика ВД_3) применялось
для исследования ВР на гиперкапнию, влияние гипоксии исключалось высоким
содержанием кислорода в дыхательной смеси.
Каждый тест возвратного дыхания включал: 5 минут спокойного дыхания, 1
минуту гипервентиляции (ГВ) легких до достижения значения парциального
давления углекислого газа в конечной порции выдыхаемого воздуха (P ETСО2)
значения из диапазона от 20 до 25 мм рт.ст. и ВД до достижения PETСО2
60 мм рт.ст.
Для изучения регуляции дыхания вместе с методиками ВД исследовали
характеристики газообмена и продолжительности задержки дыхания (ЗД).
Задержки дыхания проводились сериями, каждая из которых включала
максимальные задержки после выдоха и после вдоха.
В рамках диссертационной работы было проведено около 100 тестов с ВД и
70 серий ЗД (таблица 1). Экспериментальные исследования проводились по
программам, одобренным комиссией по биомедицинской этике ГНЦ РФ – ИМБП
РАН, после получения Информированного согласия испытателей.
В разработанном аппаратно-программном комплексе по сравнению с
аналогичными установками был увеличен объем дыхательного контура, что
повысило продолжительность теста возвратного дыхания, способствуя
установлению равновесия между уровнями СО2 в артериальной крови и тканях
мозга и снижению скорости накопления СО2 в контуре. Установленный в контуре
вентилятор, скорость вращения которого задавалась в соответствии с изменением
минутной вентиляции испытателя, помог уменьшить сопротивление дыханию и
перемешивал дыхательную смесь. Для контроля и регистрация физиологических
параметров во время исследования, а также обработки полученных
7
экспериментальных данных было разработано приложение в графической среде
программирования LabView.
Таблица 1 - Сводные данные по проведенным экспериментальным
исследованиям в рамках данной работы
Название
исследования
Отработка методик
ВД
«Сухая» иммерсия
АНОП
Чувствительность
к гиперкапнии
Испытатели
Тесты возвратного
дыхания
Серии задержек
дыхания
15
-
44
-
28
42
10
30
6, возраст от 22 до
38 лет (31±7 лет)
11, возраст от 19 до
26 лет (22±2 года)
7, возраст от 19 до
34 лет (25±6 лет)
10, возраст от 21 до
35 лет (26±5 лет)
Аппаратно-программный комплекс применялся при изучении ВР на
гиперкапническое
воздействие
в
условиях,
моделирующих
эффекты
микрогравитации. Вентиляционная реакция исследовалась с помощью методики
ВД_1, когда PETСО2 возрастало от уровня, достигнутого после гипервентиляции, до
60 мм рт.ст., а PETО2 уменьшалось до 60 мм рт.ст.
В исследовании с «сухой» иммерсией каждый испытатель выполнял 4 серии
тестов ВД_1: в положении сидя до иммерсии; после 1 часа пребывания в иммерсии;
на 3 день пребывания в иммерсии; и в положении сидя через час после выхода из
иммерсии.
В исследовании при антиортостатическом положении тела (АНОП), лежа на
кушетке под углом -12,5о, с интервалом в 1 час проводились две серии тестов в
различном положении тела: сидя и в АНОП. Каждая серия включала тест ВД_1 и
задержки дыхания: во время дыхания в покое, после 30 минут нахождения в
АНОП; через 2 минуты после гипервентиляции; во время возвратного дыхания при
достижении PETCO2 уровня 50 мм рт.ст. В один из экспериментальных дней
испытателем выполнялись ЗД после максимального выдоха, а в другой - после
максимального вдоха.
В исследовании по определению индивидуальной чувствительности к
гиперкапнии применялась методика ВД_3. За 5 минут до и через 10 минут по
окончании возвратного дыхания в положении сидя испытатели выполняли серии
ЗД после вдоха и после выдоха с интервалом между задержками в 10 минут. Еще
одна серия ЗД проводилась через неделю после основной методики. Во время
задержки дыхания регистрировалась скорость изменения длины измерительного
пояса расположенного на уровне мечевидного отростка. Появление
непроизвольных дыхательных движений определяли по скорости изменения
периметра брюшной полости.
Частота и объем дыхания (ДО) рассчитывались для каждого дыхательного
цикла по записи дыхательного потока. Значения ДО сопоставлялись с
соответствующими величинами PETСО2 и по произведению частоты на объем
дыхания вычислялась вентиляция. По зависимости вентиляции от PETСО2
определялась величина вентиляционной реакции на гиперкапническое воздействие
8
(SV) и ее порога (PVO). PVO равен парциальному давлению углекислого газа при
нулевом значении вентиляции («точка апноэ»).
Для тестов ВД_1 и ВД_3 при PETСО2 в диапазоне от 45 до 60 мм рт.ст.,
зависимость изменения вентиляции V̇ от PETСО2 описывалась линейным
выражением6:
V̇ = SV ∗ (PET CO2 − PVO )
(1)
Аналогичным образом рассчитывалась реакция дыхательного объема (SVT)
на нарастающую гиперкапнию. Достоверность изменений при воздействии
различных факторов определялась с помощью параметрического теста Стьюдента
и непараметрического теста Уилкоксона.
Третья глава посвящена математической модели системы дыхания.
Приведены уравнения, относящиеся к ритмической активности дыхательного
центра, процессам газообмена и газотранспорта.
Моделирование проводилось в среде программирования Matlab Simulink.
При разработке модели, представленной в данной диссертационной работе, в
качестве базовых выбраны частные модели центрального регулятора дыхания 7 и
газообмена8 (рисунок 1), которые были дополнены описанием режимов
дыхания. Полная система уравнений содержит более 70 числовых параметров,
21 алгебраическое соотношение и 35 дифференциальных уравнений 1-го и
2-го порядка.
Формализованное описание центрального дыхательного регулятора строится
на предположении, что источником для формирования паттерна дыхания служит
активность нейронов комплекса пре-Бѐтцингера A(t), а формой выражения
паттерна - стимул R(t), поступающий на диафрагму (рисунок 2). Частота и
амплитуда этого стимула посредством отрицательной обратной связи
корректируются с учетом текущих концентраций кислорода и углекислого газа в
артериальной крови.
Уравнения, описывающие активность дыхательных нейронов, имеют вид,
характерный для модели Ходжкина-Хаксли генерации потенциалов действия.
Процесс формирования сигнала, поступающего на диафрагму, описан
системой уравнений имитационного характера.
Работа дыхательных мышц, отвечающая за возникновение воздушного
потока в легких и зависящая от стимула, поступающего из дыхательного центра,
описывается с помощью механических аналогов.
Динамика парциальных давлений СО2 и О2 в альвеолярном пространстве и
тканях тела описана уравнениями баланса массы.
Зависимость концентрации растворенных и связанных форм газов в крови от
их парциальных давлений описана соотношениями Хилла с учетом эффектов Бора
и Холдейна.
6
Lloyd B.B., Cunningham D.J.C. Quantitative approach to the regulation of human
respiration. In: The Regulation of Human Respiration; Oxford: Blackwell: 331-349. (1963).
7
Ben-Tal A., Smith J.C. A model for control of breathing in mammals: coupling neural
dynamics to peripheral gas exchange and transport // J Theor Biol. 2008; 251: 480.
8
Cheng L., Ivanova O., Fan H., Khoo M.C.K. An integrative model of respiratory and
cardiovascular control in sleep-disordered breathing // Respiratory Physiology and
Neurobiology. 2010; 174: 4.
9
Рисунок 1 - Общая схема модели системы дыхания. Пунктиром выделены
ключевые части. 1 - модель центрального регулятора дыхания, 2 - описание
режимов изменения дыхательной газовой смеси и режимов дыхания, 3 - модель
газообмена и транспорта газов кровью.
Рисунок 2 - Упрощенная модель нейронного контроля. Слева - переход от
активности дыхательных нейронов - A(t) к стимулу R(t), возбуждающему
диафрагму. K и gt - управляющие параметры модели, отвечающие за частоту и
амплитуду R(t). Справа - модельная интерпретация срыва ЗД: пилообразный сигнал
– стимул R(t); R0 – физиологический порог; R1 – волевой порог.
10
Для учета задержки газопереноса из альвеолярного пространства до
хеморецепторов, использованы соотношения, описанные в литературе и
полученные из экспериментов с введением нерастворимых индикаторов в
легочную артерию.
Для описания произвольных дыхательных движений, находящихся под
сознательным контролем испытателя, в модель были введены зависимости,
модифицирующие дыхательный поток.
В
четвертой
главе
представлены
оригинальные
результаты
экспериментальных исследований по теме диссертации. Рассмотрено влияние
условий, моделирующих эффекты невесомости, на хемочувствтительность
дыхания с применением тестов возвратного дыхания и задержек дыхания.
Исследование вентиляционной реакции респираторной системы человека
методиками возвратного дыхания.
При отработке методик возвратного дыхания на начальном этапе
исследований были определены вентиляционные реакции на гиперкапническое и
гипоксическое воздействия. Установлено, что величина и порог ВР в методике с
гипероксической гиперкапнией (ВД_3) меньше, чем при гиперкапнии,
сочетанной с гипоксией (ВД_1). Но вклад гипоксического стимула в
вентиляционную реакцию при уровне PETО2 выше 60 мм рт.ст., характерном для
методики ВД_1, незначителен.
При исследовании влияния условий «сухой» иммерсии на регуляцию
дыхания наблюдалось увеличение ВР после часа пребывания в иммерсии, в
среднем по группе SV увеличилась с 2,59±0,95 до 3,43±1,36 л/мин/мм рт.ст.
(p<0,04). Величина ВР после выхода из иммерсии (2,61±1,10 л/мин/мм рт.ст.)
достоверно ниже чем в иммерсии, как через час (3,43±1,36 л/мин/мм рт.ст.)
(p<0,03), так и на 3 день пребывания в иммерсии (3,25±1,54 л/мин/мм рт.ст.)
(р<0,02). Такая же тенденция наблюдалась и для реакции дыхательного объема на
гиперкапнический стимул (SVT). Т.е. в условиях иммерсии (0,114±0,071 л/мм рт.ст.)
и на 3 день пребывания в иммерсии (0,109±0,06 л/мм рт.ст.) величина SVT
достоверно больше чем в вертикальном положении тела в фоновом измерении
(0,063±0,052 л/мм рт.ст.) и после выхода из иммерсии (0,074±0,035 л/мм рт.ст.)
(р<0,02). Величины порога ВР достоверно выше через час пребывания в иммерсии
(40±4 мм рт.ст.) относительно фонового исследования (37±6 мм рт.ст.) (p<0,05)
и в двух измерениях во время иммерсии (40±4 и 40±5 мм рт.ст.) относительно
теста, проведенного после выхода из иммерсии (34±6 мм рт.ст.) (p<0,05).
В исследовании влияния АНОП на вентиляционную реакцию было
обнаружено, что SV в АНОП (3,36±1,06 л/мин/мм рт.ст.) достоверно выше, чем в
вертикальном положении (2,88±0,86 л/мин/мм рт.ст.) (p<0,02). Величина SVT в
АНОП (0,154±0,057 л/мм рт.ст.) также достоверно выше, чем в вертикальном
положении (0,115±0,045 л/мм рт.ст.) (p<0,04). Скорость нарастания PETCO2 в
дыхательном контуре во время возвратного дыхания в «сухой» иммерсии и при
АНОП достоверно ниже значений, полученных в положении сидя, (p<0,04). Из-за
этого разница между уровнями углекислого газа в артериальной крови головного
мозга и в альвеолярном воздухе была меньше.
11
Влияние АНОП и гипероксического воздействия на продолжительность
задержки дыхания.
При переходе в АНОП достоверное отличие продолжительности задержки
дыхания от вертикального положения обнаружено только для ЗД после выдоха при
50 мм рт.ст. РЕТСО2 (15±4 и 11±3 с) (p<0,05). При этом, средние по группе
величины продолжительности ЗД после вдоха в покое (89±24 с) и после
гипервентиляции (117±35 с) в АНОП больше чем в вертикальном положении
(81±27 и 101±45 с). Во всех тестах продолжительность ЗД после выдоха в покое
достоверно меньше, чем после ГВ (p<0,05), и больше, чем при 50 мм рт.ст.
РЕТСО2 (p<0,05).
Увеличение продолжительности задержек дыхания в АНОП могут быть
связаны
со
снижением
активности
хеморецепторов
синокаротидной
рефлексогенной зоны при повышении импульсаций от барорецепторов.
Для ЗД после вдоха в вертикальном положении достоверных отличий между
дыханием в покое и после ГВ не обнаружено, как не обнаружено достоверных
отличий для РЕТСО2 и РЕТО2. В АНОП РЕТСО2 в начале ЗД после вдоха в покое
(43±2 мм рт.ст.) значимо выше, чем после ГВ (36±3 мм рт.ст.) (p<0,05). Таким
образом, можно заключить, что увеличение уровня РЕТСО2 в начале ЗД уменьшает
ее продолжительность. Имеется достоверное уменьшение P ETO2 на большую
величину в АНОП по сравнению с вертикальным положением во время ЗД в покое
(14±6 и 7±9 мм рт.ст.) (p<0,03) и после ГВ (35±15 и 20±16 мм рт.ст.) (p<0,02). Т.е.
при относительно одинаковых значениях PETO2 в начале ЗД, в момент срыва
задержки в АНОП величины PETO2 были ниже, чем в вертикальном положении.
Причем достоверных различий в изменении PETСО2 нет. Это может быть связано с
уменьшением запаса кислорода из-за сниженной функциональной остаточной
емкости легких. Во время исследования вентиляционной реакции на
гиперкапническое воздействие при ВД гипероксической смесью были получены
результаты влияния методики ВД_3 на продолжительность задержки дыхания. Для
серий ЗД после выдоха и после вдоха, выполненных через 10-15 минут после
гипероксического воздействия (38±15 с после выдоха и 108±23 с после вдоха),
наблюдается увеличение продолжительности по сравнению с задержками,
выполненными после дыхания атмосферным воздухом (29±9 и 98±22 с) (p<0,03).
Это связано с гипервентиляцией, развившейся после возвратного дыхания, которая
достоверно снижала PETCO2 (36±5 мм рт.ст.) на момент начала ЗД по сравнению с
задержками, выполнявшимися в покое (41±5 мм рт.ст.) (p<0,02). А
также увеличенным PETO2 после теста ВД_3 (106±8 мм рт.ст.) относительно фона
(102±11 мм рт.ст.) (p<0,04).
Пятая глава включает в себя описание результатов обработки
экспериментальных данных по задержкам дыхания с помощью математической
модели и концепции индивидуальных порогов задержки дыхания.
При отладке комплексной модели использовались параметры из
соответствующих моделей, описывающих центральный регулятор дыхания и
газообмен. Но во время имитации дыхательных маневров, с целью определения
состава альвеолярного воздуха и задания объема газа в легких на момент
начала задержки дыхания, использованы величины легочных объемов,
измеренные во время исследований. Так как продолжительность ЗД после вдоха
отличается от таковой после выдоха в основном из-за исходных легочных объемов,
12
то для корректного сопоставления расчетных и экспериментальных
продолжительностей ЗД при моделировании необходимо использовать
соответствующие значения объемов.
Результатом численного эксперимента с задержкой дыхания были расчетные
данные, описывающие зависимости от времени стимула R, поступающего на
диафрагму из дыхательного центра, и парциальных давлений углекислого газа и
кислорода в альвеолярном воздухе.
Во время произвольной ЗД тормозные влияния, исходящие из коры
головного мозга, подавляют эфферентную активность дыхательного центра,
прекращая сокращения дыхательной мускулатуры. Из-за отсутствия вентиляции
легких
увеличивается
PаСО2.
Достигнув
определённой
величины,
гиперкапническая стимуляция хеморецепторов выводит активность дыхательных
нейронов на уровень, позволяющий преодолеть произвольное торможение, то есть
возникают непроизвольные сокращения дыхательных мышц, совпадающие с
появлением у испытателя первых позывов к возобновлению дыхательных
движений. Соответствующий уровень стимула обозначен R0 и назван
физиологическим порогом задержки дыхания. После начала непроизвольных
сокращений дыхательной мускулатуры, человек может продолжать задерживать
дыхание волевым усилием, активируя некоторые группы мышц. Это приводит к
несоответствию между напряжением и длиной мышечных волокон. В результате
возникает афферентная сигнализация из мышечных рецепторов, воспринимаемая
как неприятное ощущение, заставляющее, в конце концов, прекратить ЗД. В
интерпретации модели это означает, что, достигнув определенного максимального
значения R1, стимул вызывает срыв ЗД. Этот порог назван волевым (рисунок 2).
Таким образом, для величины стимула, поступающего на диафрагму,
выделяются два порога. Оба порога для одного испытателя считаются
неизменными в ходе эксперимента. Но не исключено, что влияние тренировок или
хроническая гипоксия/гиперкапния могут в долгосрочной перспективе изменять
индивидуальные пороги.
Вычислительный эксперимент.
С помощью математической модели имитировались реакции организма при
гиперкапническо-гипоксических воздействиях во время тестов возвратного
дыхания и методик задержек дыхания. Были выполнены исследования
чувствительности модели к ряду основных параметров. Полученные во время
исследования с методикой ВД_3 данные по задержкам дыхания в состоянии покоя
были обработаны с помощью модели срыва ЗД. По результатам моделирования
построены зависимости РАСО2, РАО2 и SpO2 от времени при ЗД. Сравнение
расчетных и экспериментальных данных позволяет качественно оценить
адекватность математического моделирования газообмена в легких (рисунок 3).
Адекватность математического моделирования газообмена в легких и
индивидуальные пороги ЗД определялись сопоставлением результатов
моделирования ЗД и экспериментальных данных.
Различия динамики парциальных давлений газов и насыщения крови
кислородом, в соответствии с моделью, вызваны различиями альвеолярного объема
легких: при ЗД после вдоха альвеолярный объем больше (7 литров), чем после
выдоха (2 литра).
13
Среднее по группе относительное отличие модельных величин парциальных
давлений от экспериментальных составляют: для РСО2 в ЗД после выдоха 10±6%,
после вдоха 7±6%; для РО2: 20±15% и 16±7% соответственно.
Рисунок 3 - Зависимости РАСО2, РАО2 и SpO2 от времени для двух маневров ЗД.
Сопоставление модели (две кривые: черная – ЗД после выдоха, серая – после
вдоха) с экспериментом (точки соответствующего цвета).
Возможны несколько причин расхождения моделирования и эксперимента:
модель соответствует средним параметрам по группе; отсутствие в модели
изменения кровотока; при величине дыхательного коэффициента, не равного 1,
объем альвеолярного газа во время ЗД уменьшается, что увеличивает изменения
парциальных давлений углекислого газа и кислорода в легких. На рисунке 4
представлены расчетные зависимости продолжительности ЗД от величины стимула
14
R. Вверху располагается кривая, соответствующая ЗД после вдоха, внизу – ЗД
после выдоха. Если порог R1 при ЗД после вдоха и после выдоха один и тот же, то
для каждого испытателя экспериментальные данные должны располагаться вблизи
модельных кривых (результат одной тестовой серии представляет собой пару точек
на графике с одинаковым значением по оси стимула). Индивидуальные пороги на
плоскости «Продолжительность ЗД – R» определяли по соответствию
индивидуальной экспериментальной продолжительности ЗД после вдоха величине
R на модельной кривой. Затем при той же величине R определяли
экспериментальное значение для ЗД после выдоха. Соединив две полученные
точки вертикальной линией, находили графическое отображение индивидуального
результата тестовой серии. На рисунке черными вертикальными линиями
отображены пороги R1 для всех проведенных тестов. По данным с измерительного
пояса аналогичная процедура была проделана для определения порогов R0 - серые
вертикальные линии на рисунке 4.
В качестве характеристики соответствия модели эксперименту использовано
следующее отношение:
=
∑ ∆
,
∑
(
(2)
где ΔТ – абсолютная разница между теоретической величиной начала позывов на
возобновление дыхания или продолжительности ЗД после выдоха при данной
величине порога R и экспериментальным значением в конкретном тесте, Т –
экспериментальное время позыва или срыва ЗД после выдоха.
Применительно к порогу R1 получено Е = 26%, а для R0 - Е = 49%. Для
порога R1 получили ΔТ = 8,7±5,4 с и ΔТ/Т = 35,5±26,1%. Для порога R0: ΔТ =
9,4±4,6 с и ΔТ/Т = 55,2±36,0%. Для иллюстрации степени соответствия модельного
расчета экспериментальным данным, приведен рисунок 5. На нем изображены
средние величины порогов R0 и R1, полученные в двух сериях тестов для каждого
из испытателей.
Сплошной линией отмечена расчетная зависимость продолжительности ЗД
от порога R (зависимость «ЗД-R») для ЗД после выдоха. Точки соответствуют
величинам, полученным после усреднения экспериментальных данных. Т.е.
значение абсциссы получено как средняя величина для R, а ординаты – как среднее
по продолжительности ЗД после выдоха в двух сериях тестов. Большинство
экспериментальных точек находится ниже модельной зависимости «ЗД-R» для ЗД
после выдоха. Принимая во внимание величины Е и ΔТ/Т для порога R 1, можно
сделать вывод, что экспериментально полученные величины продолжительности
ЗД после выдоха составляют около 70% от расчетных. Это может быть связано с
наличием механизмов, не относящихся к хеморецепции, которые сокращают
продолжительность ЗД после выдоха на 30%.
В заключении приводятся основные результаты исследования и
обсуждаются пути их дальнейшего развития и практического применения.
Приложение содержит описание программной части АПК, некоторые
математические
выкладки,
результаты
дополнительной
обработки
экспериментальных данных и моделирования.
15
Рисунок 4 - Зависимость времени задержки дыхания от величины стимула R.
Сопоставление модели (две кривые: нижняя – ЗД после выдоха, верхняя – после
вдоха) с экспериментом (вертикальные пунктирные линии). Черные вертикальные
соответствуют порогу R1, серые – порогу R0.
Рисунок 5 - Зависимость времени ЗД после выдоха от величины стимула R.
Сопоставление модели (сплошная линия) с экспериментом. Серые кружки
соответствуют порогу R0, черные ромбы – порогу R1. По двум сериям
исследований приведены средние величины для каждого испытателя и
погрешность для длительности ЗД и величины порога.
16
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Предложенная
комплексная
математическая
модель
позволяет
воспроизводить различные экспериментальные процедуры для изучения
хеморецепторной регуляции системы дыхания. Задание в модели легочных
объемов при обработке экспериментальных данных по задержкам дыхания дает
возможность оценивать динамику внешнего газообмена и продолжительности ЗД.
Разработана методика определения индивидуальных порогов задержки дыхания по
модельным зависимостям стимула, поступающего на диафрагму, и
экспериментальным продолжительностям ЗД. Концепция порогов задержки
дыхания позволила провести качественный и количественный анализ вклада
хеморецепторного механизма в срыв ЗД. Предполагается дальнейшее развитие
математической модели включением в нее описания кровообращения и
механорецепторной регуляции дыхания. Есть достаточно оснований полагать, что
моделирование возвратного дыхания для определения зависимости стимула
диафрагмального нерва от газового состава артериальной крови, позволит
определить модельные параметры хеморегуляции дыхания по экспериментальным
данным и оценивать возможные вентиляционные реакции на измененные
дыхательные газовые смеси. Полученные экспериментальные результаты о
влиянии условий, моделирующих эффекты невесомости, на регуляцию дыхания не
противоречат литературным данным и являются достаточным основанием для
проведения соответствующих исследований в условиях невесомости.
ВЫВОДЫ
1. Предложенная математическая модель системы дыхания описывает
хеморецепторный механизм срыва задержки дыхания и согласуется с
экспериментальными данными о динамике газообмена. В момент срыва задержки
дыхания расчетные величины РЕТСО2 и РЕТО2 отличаются от экспериментальных
значений на 10% и 20% соответственно.
2. Сравнение экспериментальных продолжительностей ЗД после выдоха с
величинами, оцененными по модели с учетом только хеморецепторной регуляции
дыхания, показало, что экспериментальные значения составляют около 70%
от модельных. Такое сокращение на 30% вызвано механизмами, не связанными
с хеморецепцией.
3. Разработанное алгоритмическое и программное обеспечение аппаратнопрограммного комплекса позволяет оценивать вентиляцию легких, некоторые
показатели газообмена и хеморегуляции дыхания.
4. Величины реакций вентиляции и дыхательного объема на
гиперкапническое воздействие в условиях нарастающей гипоксической
стимуляции, полученные с помощью методик возвратного дыхания, значимо
больше в «сухой» иммерсии (на 30% и 65%) и АНОП (на 15% и 35%), чем в
вертикальном положении.
5. Значения PETO2 во время срыва задержек дыхания, выполняемых в покое и
после гипервентиляции, в АНОП ниже на 10% и 15% соответственно, чем в
вертикальном положении. Это связано с уменьшением запаса кислорода из-за
сниженной функциональной остаточной емкости легких. Достоверных различий по
PETСО2 во время этих тестов не обнаружено.
17
СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ
Статьи
1. Alexander I. Dyachenko, Yury A. Shulagin, Alexander O. Goncharov, Eugene S.
Ermolaev, Artem V. Demin. Effect of human body position on chemoreflex control of
breathing // Proceedings of the 7th Russian Bavarian Conference (Erlangen, October 1014, 2011), pp. 1-4. ISBN 978-3-00-038754-8.
2. Шулагин Ю.А., Дьяченко А.И., Ермолаев Е.С., Гончаров А.О. Разработка метода
оценки чувствительности дыхания человека к углекислому газу для применения в
гравитационной физиологии // Технологии живых систем, 2012.Т. 9. № 10. С. 14-22
(перечень ВАК).
3. Дьяченко А.И., Ермолаев Е.С., Шулагин Ю.А., Гончаров А.О., Суворов А. В.
Экспериментальное и теоретическое исследование вентиляционной реакции
человека на гиперкапнию с помощью математической модели газообмена //
Авиакосмическая и экологическая медицина, 2015. Т.49. № 3. С. 43-48
(перечень ВАК).
4. Гончаров А.О., Дьяченко А.И., Шулагин Ю.А., Еpмолаев Е.C. Математическое
моделирование хеморецепторного механизма срыва задержки дыхания и
экспериментальная оценка модели // Биофизика, 2017, том 62, вып. 4, c. 794–801
(перечень ВАК).
Монография
Дьяченко А.И., Суворов А.В., Шулагин Ю.А., Ермолаев Е.С., Гончаров А.О.
Методы и средства исследования хеморефлекторной регуляции вентиляции легких
// "Фундаментальные науки - медицине. Биофизические медицинские технологии"
в 2-х томах. Изд-во: МАКС Пресс, 2014. Т. 2. С. 170-193. (Вклад соискателя 0.2/1.4
п.л.)
Патент
Дьяченко А.И., Шулагин Ю.А., Суворов А.В., Ермолаев Е.С., Гончаров А.О.
Патент РФ № 2550127 на изобретение от 24.01.2014 (Заявка №2014102286 от
24.01.2014) // Автоматизированный аппаратно-программный комплекс для оценки
состояния системы регуляции дыхания.
18
Гончаров Александр Олегович
ОЦЕНКА ХЕМОРЕЦЕПТОРНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЫХАНИЯ ЧЕЛОВЕКА НА
ОСНОВЕ МАТЕМАТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ И
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ С ПРИМЕНЕНИЕМ
ГИПЕРКАПНИЧЕСКИХ И ГИПОКСИЧЕСКИХ ТЕСТОВ
Автореф. дис. на соискание ученой степени канд. физ.– мат. наук
Подписано в печать ________ Заказ No _______
Формат 60х90/16. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз.
Типография «11-й ФОРМАТ», ИНН 7726330900
115230, Москва, Варшавское ш., 36
(977) 518-13-77 (499) 788-78-56
www.autoreferat.ru
19
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа