close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Вакцинация против пневмококковой инфекции больных хронической обструктивной болезнью лёгких и бронхиальной астмой

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Протасов Андрей Дмитриевич
ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ПНЕВМОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ
БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ
ЛЕГКИХ И БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
14.03.09 – Клиническая иммунология, аллергология
14.01.25 – Пульмонология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва, 2018
1
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном
учреждении «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И.
Мечникова» и Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении
высшего образования «Самарский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научные консультанты:
заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор
Костинов Михаил Петрович
доктор медицинских наук, профессор
Жестков Александр Викторович
Официальные оппоненты:
Калюжин Олег Витальевич – доктор медицинских наук, профессор, Федеральное
государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый
Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова
Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет),
кафедра клинической иммунологии и аллергологии, профессор;
Соловьева Ирина Леонидовна – доктор медицинских наук, доцент, Федеральное
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
Ульяновский государственный университет. Институт Медицины, Экологии и Физической
культуры Министерства образования и науки Российской Федерации, кафедра педиатрии,
профессор кафедры;
Васильева Ольга Сергеевна – доктор медицинских наук, профессор, Федеральное
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
«Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.
Пирогова»
Министерства
здравоохранения
Российской
Федерации,
кафедра
пульмонологии факультета дополнительного профессионального образования, профессор.
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение
Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медикобиологического агентства, г. Москва.
Защита диссертации состоится «28» июня 2018 г. в __.00 часов на заседании
диссертационного совета Д 001.035.01 при Федеральном государственном бюджетном
научном учреждении «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И.
Мечникова» по адресу: 105064, г. Москва, Малый Казенный пер., д. 5а.
С
диссертацией
можно
ознакомиться
в
библиотеке
и
на
сайте
(http://www.instmech.ru)
Федерального
государственного
бюджетного
научного
учреждения «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И.
Мечникова».
Автореферат разослан «___» _________ 2018 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат биологических наук
2
Яковлева Ирина Владимировна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Хроническая обструктивная болезнь легких
(ХОБЛ) является серьезной проблемой здравоохранения, что связано с ее высокой
распространенностью (около 384 миллионов больных в мире по данным 2010 года),
растущей смертностью (по прогнозам, общая смертность, обусловленная ХОБЛ,
увеличится более чем на 30% в течение ближайших 10 лет) и значительными
экономическими затратами на лечение данной категории больных (Шмелев Е.И.,
2011; Татарский А.Р., 2013; Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р. и соавт., 2014;
Айсанов З.Р., Авдеев С.Н., Архипов В.В., Белевский А.С. и соавт., 2017; GOLD,
2016; GOLD, 2017). Другой распространенной хронической бронхолегочной
патологией является бронхиальная астма (БА), которая при недостаточно
эффективном лечении может существенно усложнять повседневную жизнь
пациентов и даже приводить к смерти. В настоящее время распространенность БА
среди населения повсеместно возрастает (Козлова О.С., Жестков А.В., Кулагина
В.В. и соавт., 2011; Галимова Е.С., 2013; Евсеева И.П., Захарова Ю.В., Воронцов
К.Е., 2013; Елисеева Т.И., Князева Е.В., Геппе Н.А. и соавт., 2013; Чучалин А.Г.,
Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Архипов В.В., Белевский А.С., Ненашева Н.М., 2015;
GINA, 2016).
Ключевую роль среди бактериальных возбудителей, вызывающих обострения
ХОБЛ, играют S. pneumoniae, H. influenzae и M. сatarrhalis. Вирус гриппа входит в
число
вирусных
агентов,
способных
вызывать
обострение
ХОБЛ
как
самостоятельно, так и путём присоединения бактериальной микрофлоры (Авдеев
С.Н., 2003; Антонов Н.С., 2006; Синопальников А.И., Романовских А.Г., 2006;
Авдеев С.Н., 2007; Костинов М.П., Рыжов А.А., Чебыкина А.В. и соавт., 2012;
Flamaing J., Backer W.D., Laethem Y.V. et al., 2015).
По мере прогрессирования заболевания у больных с ХОБЛ наблюдается
контаминация мокроты неферментирующими грамотрицательными бактериями и
представителями семейства Enterobacteriaceae (Косарев В., Жестков А., Бабанов С.
и соавт., 2010; Зайцев А.А., Крюков Е.В., 2016).
3
Значительное число больных БА, наряду с сенсибилизацией к наиболее
этиологически значимым аллергенам (пыльцевым, бытовым, эпидермальным,
грибковым и др.), также может быть сенсибилизировано и к аллергенам
бактериальной природы, в том числе, пневмококка. Микроорганизмы у больных БА,
как правило, оказывают двоякое действие: с одной стороны, они сенсибилизируют
организм, с другой, бактериальная инфекция, вызываемая, в том числе, S.
рneumoniae, может приводить к развитию хронического воспаления бронхов,
усиливая, таким образом, их гиперреактивность (Лукачев И.В., Костинов М.П.,
Шабалина С.В., 2003; Рыжов А.А., 2004; Pelton S.I., Weycker D., Farkouh R.A.,
Strutton D.R., Shea K.M., Edelsber J., 2014).
Вакцинопрофилактика непосредственно и позитивно влияет на активность
эпидемического процесса при пневмококковой инфекции. До недавнего времени
вакцинацию против данного заболевания проводили с помощью только одной
полисахаридной вакцины. В настоящее время с целью вакцинации взрослых против
пневмококковой инфекции на территории Российской Федерации, как и во всем
мире,
доступны
2
вакцинных
препарата:
23-валентная
полисахаридная
пневмококковая вакцина (ППВ23) и 13-валентная конъюгированная полисахаридная
пневмококковая вакцина (ПКВ13). Необходимо отметить, что эти препараты
применяются, главным образом, для профилактики пневмококковой инфекции, в то
время как терапевтические свойства их остаются малоизученными.
Согласно «Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики
хронической обструктивной болезни легких» (GOLD, 2016) пациентам с ХОБЛ
показана вакцинация полисахаридной пневмококковой вакциной (ППВ23), которая
снижает частоту внебольничных пневмоний у пациентов в возрасте менее 65 лет и
ОФВ1 менее 40% от нормальных значений. В 2017 году был опубликован очередной
пересмотр
«Глобальной
стратегии
диагностики,
лечения
и
профилактики
хронической обструктивной болезни легких», содержащий изменения в схеме
выбора терапии. Впервые GOLD (2017) рекомендует всех пациентов с ХОБЛ в
возрасте старше 65 лет вакцинировать ПКВ13 и ППВ23, а более молодых пациентов
с ХОБЛ с сопутствующими заболеваниями (в том числе ИБС) – ППВ23. При этом в
4
данном руководстве не отражена информация о необходимости вакцинации ПКВ13
лиц с ХОБЛ моложе 65 лет (Лещенко И.В., Куделя Л.М., Игнатова Г.Л., Невзорова
В.А., Шпагина Л.А., 2017; GOLD, 2017). К тому же в рекомендациях GOLD
(последняя
версия,
2017)
не
обоснованы
предлагаемые
схемы
противопневмококковой вакцинации и отсутствуют разъяснения иммунологических
механизмов, происходящих в организме при использовании различных вакцин.
В «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы»
(GINA, 2016) утверждается, что данных с обоснованием проведения рутинной
вакцинации против пневмококковой инфекции пациентов с БА недостаточно.
Применение вакцин против пневмококка может снизить распространение
антибиотикорезистентных штаммов пневмококка, появляющихся в результате
неконтролируемого
применения
антибиотиков
(WHO
updates,
2017).
Идея
использования вакцинопрофилактики в борьбе с антибиотикорезистентностью
также описана в Распоряжении Правительства РФ от 25 сентября 2017 г. N 2045-р
«Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в
Российской Федерации на период до 2030 года».
Таким образом, остается нерешенным вопрос оптимальной схемы применения
пневмококковых вакцин у пациентов с ХОБЛ и БА. Также отсутствуют работы,
включающие
комплексную
оценку
клинических,
иммунологических,
микробиологических показателей, параметров качества жизни, связанного со
здоровьем, нет доказательной базы, характеризующей преимущества определенной
схемы вакцинации против пневмококковой инфекции у больных ХОБЛ и БА при
раздельном или последовательном введении полисахаридных и конъюгированных
полисахаридных вакцин. Неизвестны особенности реакций системы врожденного и
адаптивного иммунитета у больных ХОБЛ и БА в ответ на введение реципиенту
различных пневмококковых вакцин. Учитывая выше изложенное, возникает
необходимость разработки оптимальной схемы вакцинации против пневмококковой
инфекции у пациентов с ХОБЛ и БА с учетом изменения иммунологических и
клинических показателей, а высокая этиологическая значимость S. pneumoniae при
данной патологии свидетельствует об актуальности изучаемой проблемы.
5
Степень
разработанности
темы
исследования.
Показана
высокая
профилактическая эффективность вакцинации против S. pneumoniae, включая
инвазивные формы пневмококковой инфекции (Игнатова Г.Л., Антонов В.Н.,
Родионова О.В., Гребнева И.В., Бельснер М.С., 2016; Roca A. et al., 2015; Mubarak A.,
Ahmed M.S., Upile N. et al., 2016). Проведены исследования, свидетельствующие об
эффективности использования ПКВ13 в профилактике пневмоний у лиц 65 лет и
старше, где показано снижение частоты внебольничных пневмоний у 45% и
уменьшение частоты инвазивных пневмококковых инфекций с пневмонией или без
нее у 75% человек (Bonten M.J.M., Huijts S.M., Bolkenbaas M. et al., 2015). Что же
касается использования иммунотерапии у больных ХОБЛ и БА с применением
пневмококковых вакцин, имеются лишь единичные публикации (Костинов М.П.,
2007; Протасов А.Д., 2012). При этом отсутствуют сведения по комплексной
клинико-иммунологической
оценке
последовательной
вакцинации
против
пневмококковой инфекции (ППВ23/ПКВ13 или ПКВ13/ППВ23) у больных ХОБЛ и
БА и клинической эффективности в отдаленные сроки наблюдения.
Цель исследования: изучение клинико-иммунологических особенностей
действия противопневмококковых вакцин (ПКВ13 и ППВ23) при различных схемах
введения и разработка рекомендаций по оптимизации режима вакцинации для
повышения эффективности терапии ХОБЛ и БА.
Задачи исследования:
1.
Оценить безопасность применения конъюгированной полисахаридной и
полисахаридной пневмококковых вакцин у больных ХОБЛ и БА.
2.
Провести анализ клинической эффективности через 1 и 4 года после
введения этих вакцин при использовании различных схем вакцинации.
3.
Охарактеризовать
микробиоценоз
мокроты
при
использовании
различных схем вакцинации против пневмококковой инфекции у пациентов с ХОБЛ
и БА в ранние и отдаленные сроки после иммунизации.
4.
Изучить
свойствами,
активность
динамику
клеток
изменений
крови,
фенотипа
обладающих
лимфоцитов,
фагоцитарными
уровни
общих
иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG, IgE) в периферической крови у пациентов с
6
ХОБЛ
после
их
иммунизации
конъюгированной
полисахаридной
или
полисахаридной пневмококковой вакцинами.
5.
Определить исходные уровни IgG-антител к вакцинным антигенам в
сыворотке крови, а также через 6 и 12 месяцев после вакцинации.
6.
Выявить динамику экспрессии CD45RO антигена на лимфоцитах
периферической крови в ранние и отдаленные сроки после вакцинации.
7.
Разработать оптимальную схему вакцинации против S. pneumoniae для
взрослых больных ХОБЛ и БА с учетом результатов клинико-иммунологических и
микробиологических исследований.
Научная новизна исследования
1.
Впервые
на
клеточном
и
молекулярном
уровнях
проведен
сравнительный анализ закономерностей влияния пневмококковых вакцин на
активацию эффекторов врожденного и адаптивного иммунитета у пациентов с
ХОБЛ:

Установлено,
что
вакцинация
конъюгированной
полисахаридной
пневмококковой вакциной (ПКВ13) приводит к усилению фагоцитарной активности
моноцитов и гранулоцитов периферической крови пациентов. Полисахаридная
пневмококковая вакцина (ППВ23) такой активностью не обладает.

При вакцинации конъюгированной полисахаридной пневмококковой
вакциной выявлено значительное увеличение числа CD3+CD4+, CD3+CD8+,
CD3+CD16+CD56+, CD19+, CD3-HLA DR+ и CD3+HLA DR+ лимфоцитов, тогда
как
полисахаридная
пневмококковая
вакцина вызывала
только
нарастание
численности CD3+CD4+ и CD19+ клеток.

Выявлено значимое увеличение в крови вакцинированных ПКВ13
общих иммуноглобулинов класса M и G. После вакцинации ППВ23 подобный
эффект отсутствовал.

вакциной
Вакцинация
вызывала
конъюгированной
формирование
полисахаридной
клеток
пневмококковой
иммунологической
памяти,
экспрессирующих CD45RO антиген. Наличие CD45RO+ клеток определялось у
пациентов с ХОБЛ и БА в течение 4 лет после вакцинации, при этом наибольший
7
уровень экспрессии CD45RO антигена выявлялся при первичной иммунизации
ПКВ13 с последующим введением полисахаридной вакцины (0,71 и 0,59 у.е. для
пациентов с ХОБЛ и 0,73 и 0,59 у.е. для больных БА через 1 и 4 года,
соответственно).

Схема введения ПКВ13 и через 2 месяца ППВ23 вызывала образование
антител к наибольшему числу серотипов пневмококка (соответственно, 12 и 10 из 14
анализируемых через 6 и 12 месяцев после вакцинации). При иммунизации по этой
схеме выявлен и более высокий уровень антителообразования.
2.
Впервые показана клиническая эффективность вакцинации пациентов с
ХОБЛ и БА, оцененная в течение 4 лет по снижению числа обострений заболевания,
частоты приема антибактериальных химиопрепаратов (АБХ) и госпитализаций. Эти
показатели колебались в широких пределах при разных схемах иммунизации. У
больных с ХОБЛ через 4 года показатели числа пациентов без обострений и
пациентов, не принимавших АБХ,
были существенно
выше только при
использовании схемы ПКВ13/ППВ23. При БА через 4 года после вакцинации
отмечалось значительное увеличение числа пациентов без обострений только в
группе ПКВ13/ППВ23 (48,1%, р<0,01), а числа пациентов без госпитализаций –
только в группе ПКВ13 (81,8%, р<0,05).
3.
Впервые установлена длительность сохранения эффекта вакцинации
против пневмококковой инфекции в отношении элиминации S. pneumoniae из
мокроты. Через 4 года возбудитель у больных БА выделялся значимо реже
исходных показателей только при использовании схем с конъюгированной
полисахаридной вакциной, при ХОБЛ вакцинация не влияла на отдаленную
высеваемость пневмококка из мокроты.
4.
На
основании
изучения
клинико-иммунологических
эффектов
вакцинации в ранние и поздние (4 года) сроки наблюдения была предложена
научно-обоснованная
схема
вакцинации
против
пневмококковой
инфекции
пациентов с ХОБЛ и БА, заключающаяся в первичном введении конъюгированной
полисахаридной, а через 2 и более месяца – полисахаридной вакцин.
8
Практическая значимость работы. Проведенное исследование позволило
раскрыть механизмы действия конъюгированной полисахаридной и полисахаридной
пневмококковых вакцин на иммунную систему больных ХОБЛ и БА.
Полученные результаты в перспективе могут служить дополнительным
критерием определения тактики применения пневмококковых вакцин в «Глобальной
стратегии диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной
болезни легких» (GOLD) и «Глобальной стратегии лечения и профилактики
бронхиальной астмы» (GINA), а также в национальных клинических рекомендациях
по ХОБЛ и БА.
Полученные в ходе исследования данные должны быть включены в
программу ведения пациентов с ХОБЛ и БА, а также внедрены в учебные
программы
для
студентов,
ординаторов
медицинских
ВУЗов,
повышения
квалификации врачей аллергологов-иммунологов, пульмонологов, терапевтов,
врачей общей практики.
Методология и методы диссертационного исследования. Методология
обзора литературы основывается на изучении и структурировании данных
отечественных и зарубежных источников по вопросам вакцинации против
пневмококковой инфекции с использованием конъюгированных полисахаридных и
полисахаридных вакцин (ПКВ7, ПКВ10, ПКВ13, ППВ23) при различных нозологиях
и в разных возрастных группах, а также в профилактике инвазивных и
неинвазивных пневмококковых инфекций, оценке степени разработанности и
актуальности темы. В собственных исследованиях, в соответствии с целью и
задачами, была разработана методология выполнения этапов работы; выбран объект
исследования (пациенты с ХОБЛ и БА) и комплекс современных методов
исследования: клинические, социологические, инструментальной диагностики,
микробиологические, иммунологические, цитохимические и статистические методы.
Основные положения, выносимые на защиту:
1.
Доказаны безопасность и терапевтическая эффективность вакцинации
против пневмококковой инфекции у пациентов с ХОБЛ и БА. Терапевтический
эффект вакцинации заключался в снижении числа обострений и пациентов, не
9
принимавших антибактериальные химиопрепараты, а также числа госпитализаций с
диагнозом ХОБЛ и БА:

Количество пациентов без обострений ХОБЛ по схеме вакцинации
ПКВ13/ППВ23 через 1 и 4 года составило, соответственно, 72,0% (р<0,01 по
сравнению со значением до вакцинации) и 52,0% (р<0,01); ППВ23/ПКВ13 – 34,4%
(р<0,001) и 6,2% (р>0,05). Число пациентов без обострений БА при вакцинации
ПКВ13/ППВ23 через 1 и 4 года составило 74,1% (р<0,01) и 48,1% (р<0,01),
соответственно; ППВ23/ПКВ13 – 38,8% (р<0,01) и 27,8% (р>0,05).

Число пациентов, не получавших антибактериальных химиопрепаратов,
при схеме вакцинации ПКВ13/ППВ23 в эти сроки составило 76,0% (р<0,01 по
сравнению со значением до вакцинации) и 52,0% (р<0,05) для пациентов с ХОБЛ;
59,3% (р>0,05) и 66,7% (р>0,05) для пациентов с БА, соответственно. При
вакцинации ППВ23/ПКВ13 у пациентов с ХОБЛ данный показатель через 1 и 4 года
составил 43,8% (р<0,05) и 34,4% (р>0,05), а при БА – 50% (р>0,05) и 38,9% (р>0,05),
соответственно.

Число пациентов с ХОБЛ без госпитализации при вакцинации по схеме
ПКВ13/ППВ23 через 1 и 4 года составило 84,0% (р>0,05 по сравнению со значением
до вакцинации) и 92,0% (р>0,05), при схеме ППВ23/ПКВ13 – 78,1% (р>0,05) и 65,6%
(р>0,05), соответственно; для пациентов с БА данные значения составили 77,8%
(р>0,05) и 96,3% (р>0,05) при схеме вакцинации ПКВ13/ППВ23, 94,4% (р<0,01) и
77,8% (р>0,05) – при вакцинации ППВ23/ПКВ13 через 1 и 4 года, соответственно.
2.
Применение
конъюгированной
полисахаридной
пневмококковой
вакцины приводит к активации системы врожденного и адаптивного иммунитета:
фагоцитарной
активности
моноцитов
и
гранулоцитов,
увеличению
числа
лимфоцитов с экспрессией CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3+CD16+CD56+, CD19+,
CD3-HLADR+ и CD3+HLADR+ молекул в раннем поствакцинальном периоде.
Полисахаридная 23-валентная вакцина не вызывает усиления фагоцитоза, ее
введение приводит к существенному увеличению лишь числа лимфоцитов с
фенотипом CD3+CD4+ и CD19+.
10
Впервые показано, что степень выраженности адаптивного иммунитета,
3.
тестируемого по показателям экспрессии маркера иммунологической памяти
CD45RO и уровню IgG-антител в периферической крови вакцинированных
пациентов с ХОБЛ, была различной. Существенное увеличение уровня этих
показателей наблюдалось при введении ПКВ13, причем в наибольшей степени при
первичном введении ПКВ13 и через 2 месяца ППВ23. При схеме введения
ППВ23/ПКВ13 экспрессия CD45RO антигена и продукция антител были выражены
в меньшей степени. При вакцинации ППВ23 выявлены наименьший синтез антител
и отсутствие экспрессии CD45RO. Максимальная активация врожденного и
адаптивного иммунитета наблюдалась при схеме вакцинации ПКВ13/ППВ23.
Впервые, по результатам длительного наблюдения, научно обоснован
4.
способ
последовательного
полисахаридной
вакцин,
введения
конъюгированной
обладающий
высокой
полисахаридной
эффективностью
и
против
пневмококковой инфекции у пациентов с ХОБЛ и БА. Длительный клинический
эффект, достигаемый у пациентов с ХОБЛ и БА при введении пневмококковых
вакцин, и выявленные закономерности механизма действия конъюгированной
пневмококковой вакцины при первичной аппликации позволяют внести дополнения
в схему ведения пациентов с этими заболеваниями.
Апробация
научных
результатов.
Результаты
диссертационного
исследования доложены и обсуждены на XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV
Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2012, 2013,
2014, 2015, 2016, 2017); XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI XXVII Национальных
Конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2012, 2014, 2015, 2016; Казань,
2013; Санкт-Петербург, 2017); V Научно-практической конференции «Актуальные
вопросы респираторной медицины» (Москва, 2013); V Ежегодном Всероссийском
Конгрессе
по
инфекционным
болезням
(Москва,
2013);
конференции
«Вакцинопрофилактика при респираторной патологии у взрослых: проблемы и
перспективы» (Екатеринбург, 2014); XI межрегиональной научно-практической
конференции «За здоровое завтра!» (Екатеринбург, 2016); межрегиональной научнопрактической конференции «Новое в пульмонологии» (Нижний Новгород, 2016); X
11
международном симпозиуме по пневмококкам и пневмококковым болезням (Глазго,
Великобритания, 2016, представлено в разделе «Новое в медицине»); V
Конференции АДАИР по детской аллергологии и иммунологии для практикующих
врачей (Москва, 2016); школе для врачей общего профиля «Ранняя диагностика и
формирование персонифицированных программ ведения и лечения больных
хронической
обструктивной
болезнью
легких»
(Магнитогорск,
2017);
международном конгрессе Европейского респираторного общества (Милан, Италия,
2017); II Международной научно-практической конференции Прикаспийских
государств «Актуальные вопросы современной медицины» (Астрахань, 2017);
Международной
научно-практической
конференции
«Актуальные
вопросы
клинической иммунологии» (Астана, Казахстан, 2017); научно-образовательном
семинаре «Иммунизация – универсальное решение для пациентов разных
профилей» (Москва, 2017); совместном научном заседании кафедр общей и
клинической
микробиологии,
болезней
эпидемиологией,
с
иммунологии
и
аллергологии,
профессиональных
болезней
инфекционных
и
клинической
фармакологии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России (Самара, 2017), научной
конференции ФГБНУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» (Москва,
2017), а также на следующих конференциях в Самаре: региональная научная
конференция терапевтического общества, посвященная 95-летию Самарского
государственного медицинского университета (2014); областные дни аллергологаиммунолога (2014, 2018); научно-практическая конференция «Актуальные вопросы
врача-терапевта» (2015); научно-практическая конференция «Практические вопросы
ведения
пульмонологических
больных»
(2015);
региональный
форум
терапевтического сообщества «Конгресс терапевтов Средней Волги» (2016);
областные
дни
врача общей
практики
(2016, 2018);
научно-практическая
конференция «Актуальные вопросы клинической фармакологии» (2017); круглый
стол, посвященный Европейской недели иммунизации (2017); конференция МОО
Российское Респираторное Общество «Проблемы и решения респираторной
медицины» (2018).
12
Личный вклад автора состоит в подготовке обзора литературы, разработке
дизайна и проведении диссертационного исследования, клиническом обследовании
219 пациентов с ХОБЛ и БА, их вакцинации против пневмококковой инфекции,
взятии биоматериала для иммунологических, микробиологических исследований,
выполнении
микробиологических
исследований
(оценка
репрезентативности
мокроты, посев исследуемого материала на питательные среды, накопление чистой
культуры, идентификация микроорганизмов), анкетировании и использовании
специализированных вопросников у больных по вопросам качества жизни,
связанного со здоровьем, и уровня контроля заболевания, анализе всех полученных
данных, их интерпретации, составлении заявок на изобретения РФ, оформлении
научных публикаций, руководств для врачей, внедрении полученных результатов в
практическое здравоохранение.
Соответствие
заявленной
специальности.
Диссертационная
работа
соответствует паспортам научных специальностей 14.03.09 – Клиническая
иммунология, аллергология; 14.01.25 – Пульмонология. Исследование выполнено в
рамках плана НИР ФГБНУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» на
2015-2019
гг.
(Патогенетическое
обоснование и
клинико-иммунологическая
эффективность применения бактериальных вакцин у взрослых больных с
бронхолегочной патологией) и зарегистрировано на международном сайте Clinical
Trials.gov (Clinical and Immunological Efficiency of Bacterial Vaccines at Adult Patients
With Bronchopulmonary Pathology, номер регистрации NCT02787863, Национальный
институт здоровья США).
Внедрение результатов исследования. Результаты научного исследования
используются в работе отделения пульмонологии и аллергологии клиник ФГБОУ
ВО СамГМУ Минздрава России, консультативно-поликлинического отделения
ФГБНУ «НИИ вакцин и сывороток им И.И. Мечникова», ГБУЗ НО «Городская
больница
№28»
г.
Нижнего
Новгорода,
центра
аллерготерапии
и
вакцинопрофилактики г. Ульяновска, КГБУЗ «КГП №7» г. Красноярска, КГБУЗ
«КДП №1» г. Красноярска, отделения пульмонологии ГУЗ «Областная клиническая
больница» г. Саратова, поликлиники ГАУЗ «Оренбургская областная клиническая
13
больница №2». Изданные руководства для врачей «Вакцинация взрослых с
бронхолегочной патологией», «Руководство по клинической иммунологии в
респираторной медицине» и руководство «Респираторная медицина», а также цикл
лекций на курсах повышения квалификации врачей на кафедре эпидемиологии
Института профессионального образования медико-профилактического факультета
Федерального
высшего
государственного
образования
Первый
автономного
Московский
образовательного
государственный
учреждения
медицинский
университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской
Федерации (Сеченовский Университет) и доклады на научно-практических
конференциях и конгрессах позволяют внедрить разработанную тактику вакцинации
против пневмококковой инфекции в практику здравоохранения на всей территории
Российской Федерации.
Степень
достоверности
результатов
проведенных
исследований.
Достоверность полученных в ходе исследования научных результатов определяется
использованием достаточного объема клинического материала в соответствии с
поставленными целью и задачами и современных методов исследования с
применением
адекватных
статистических
методик.
Комиссия
по
проверке
первичной документации пришла к выводу, что все материалы диссертационной
работы
достоверны
и
получены
лично
автором,
который
принимал
непосредственное участие на всех этапах проведенного исследования. Текст
диссертации написан автором лично.
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликованы 62
научных работы, из них 22 – в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки
России, 1 зарубежная монография, 3 руководства для врачей, 1 учебное пособие.
Получены 3 патента РФ на изобретения.
Структура и объем диссертационного исследования. Диссертация изложена
на 227 страницах машинописного текста и состоит из введения, основной части,
заключения, списка сокращений, списка литературы, содержащего 341 источник:
172 отечественных и 169 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 74
таблицами.
14
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Характеристика обследованных больных
В соответствии с поставленными целью и задачами исследования было
обследовано 219 пациентов, за которыми проводилось наблюдение в течение 4 лет.
В исследовании все пациенты были разделены на 8 групп:
I гр. – пациенты с ХОБЛ, вакцинация ПКВ13;
II гр. – пациенты с БА, вакцинация ПКВ13;
III гр. – пациенты с ХОБЛ, вакцинация ППВ23;
IV гр. – пациенты с БА, вакцинация ППВ23;
V гр. – пациенты с ХОБЛ, вакцинация ППВ23, а через 12 месяцев – ПКВ13
(ППВ23/ПКВ13);
VI гр. – пациенты с БА, вакцинация ППВ23, а через 12 месяцев – ПКВ13
(ППВ23/ПКВ13);
VII гр. – пациенты с ХОБЛ, вакцинация ПКВ13, а через 2 мес. – ППВ23
(ПКВ13/ППВ23);
VIII гр. – пациенты с БА, вакцинация ПКВ13, а через 2 мес. – ППВ23
(ПКВ13/ППВ23).
Общая характеристика исследуемых пациентов по возрасту и тяжести
заболевания представлена в таблицах 1 (ХОБЛ: группы I, III, V и VII) и 2 (БА:
группы II, IV, VI и VIII).
Диагноз заболевания у пациентов, включенных в исследование (степень
тяжести, клинические особенности, степень функциональных расстройств системы
дыхания), установлен в соответствии с GOLD и GINA для ХОБЛ и БА,
соответственно [GOLD, 2016; GINA, 2016].
Из числа включенных в исследование пациентов 215 завершили исследование
в соответствии с протоколом. Четыре участника выбыли из дальнейшего
наблюдения, в связи с чем данные этих четырех пациентов не были включены в
анализ.
15
Таблица 1 – Характеристика пациентов с ХОБЛ по возрасту и тяжести
заболевания (группы I, III, V, VII)
Тяжесть
течения
ХОБЛ,
степень
1, легкое
2, средней
тяжести
3, тяжелое
4, крайне
тяжелое
Итого
I гр.
(ПКВ13)
Возраст,
лет
III гр.
(ППВ23)
Всего
Возраст,
лет
V гр.
(ППВ23/ПКВ13)
Всего
Возраст,
лет
абс.
%
абс
%
2
6
52
1
4
16
50
57,8 (13,9)
[34;57;78]
9
39
64,1 (6,7)
[52;65;73]
68,8 (10,8)
[58;72;83]
9
28
11
48
5
16
61,5 (11,3)
[37;65;76]
55 (19,8)
[41;55;69]
2
9
63,6 (8,7)
[40;64;83]
32
100
59 (12,4)
[34;61;78]
23
100
66 (9,9)
[59;66;73]
61,4 (8,9)
[40;63;75]
VII гр.
(ПКВ13/ППВ23)
Всего
Возраст,
лет
абс
%
3
9
21
66
68,4 (6,1)
[62;67;77]
71 (8,9)
[61;74;78]
5
16
3
63,9 (10,9)
[35;63,5;80]
32
56 (11,8)
[46;53;69]
62,9 (11,5)
[35;63;80]
Всего
абс.
%
3
12
13
52
57 [54,8; 74]
5
20
9
64,5 (14,4)
[45;67,5;78]
4
16
100
60,5 (12,1)
[38;62;79]
25
100
55,7 (15,4)
[38;63;66]
59,7 (12,2)
[38;60;79]
Примечание: данные нормально распределенных величин представлены в виде среднего
(стандартное отклонение (СО)) [min; медиана; max]. Величины с распределением, отличным от
нормального, представлены в виде медианы [интерквартильной широты].
Таблица 2 – Характеристика пациентов с БА по возрасту и тяжести
заболевания (группы II, IV, VI, VIII)
Тяжесть
БА
II гр.
(ПКВ13)
Возраст,
лет
Легкое
интермитти
рующее
течение
Легкое
персистиру
ющее
течение
Средней
тяжести
Тяжелое
течение
Итого
IV гр.
(ППВ23)
Всего
Возраст,
лет
абс.
%
49,3 (14,9)
[37;45;66]
3
9
53,7 (21,3)
[19;61,5;78]
10
53,6 (14)
[22;58;73]
Всего
абс.
%
20
1
4
30
56,1 (8,8)
[37;54;67]
11
14
43
46,3 (12,7)
[27;48,5;64]
49,5 (7,9)
[40;49;61]
6
18
52,5 (15,3)
[19;55;78]
33
100
VI гр.
(ППВ23/ПКВ13)
VIII гр.
(ПКВ13/ППВ23)
Возраст,
лет
Возраст,
лет
Всего
абc
%
21
1
6
44
54 [54; 65]
6
8
32
48,4 (12,6)
[28;51;65]
44,8 (13)
[27;52;57]
5
20
53 [45,5; 60]
25
100
Всего
абс.
%
-
-
-
33
47,9 (16,1)
[22;51;70]
18
67
10
55
40,8 (16,3)
[24;40,5;58]
4
15
28
1
6
57,2 (10,8)
[44;64;66]
5
18
52,5 [34; 59]
18
100
51
[35,8; 64]
27
100
Примечание: данные нормально распределенных величин представлены в виде среднего
(стандартное отклонение (СО)) [min; медиана; max]. Величины с распределением, отличным от
нормального, представлены в виде медианы [интерквартильной широты].
Применяемые препараты
- 23-валентная пневмококковая полисахаридная поливалентная вакцина
(ППВ23, серия J0186-5, годна до 04.2014, «Санофи Пастер», Франция), содержит
очищенные капсульные полисахариды S. pneumoniae 23 серотипов. Одна доза
вакцины составляет 0,5 мл. Вакцина вводилась в/м однократно.
16
-
13-валентная
пневмококковая
конъюгированная
полисахаридная
адсорбированная вакцина (ПКВ13, серия F96122, годна до 09.2014, «Пфайзер»,
США), содержит капсульные полисахариды 13
индивидуально
конъюгированные
с
серотипов
дифтерийным
S. pneumoniae,
белком
CRM197
и
адсорбированные на алюминий фосфате. Одна доза вакцины составляет 0,5 мл.
Вакцина вводилась в/м однократно.
Временные точки сбора данных в исследовании приведены в таблице 3.
Иммунологические методы исследования. Показатели иммунного статуса и
поствакцинальных антител определяли в лаборатории вакцинопрофилактики и
иммунотерапии аллергических заболеваний ФГБНУ «НИИ вакцин и сывороток им.
И.И. Мечникова» (зав. лабораторией – д.м.н., профессор М.П. Костинов), в
лаборатории иммунохимической диагностики ФГБНУ «НИИ вакцин и сывороток им.
И.И. Мечникова» (зав. лабораторией – д.м.н. Н.Е. Ястребова), в лаборатории
ИНВИТРО (Москва) в соответствии с рекомендациями ВОЗ (Кондрашева Е.А.,
Островский Е.А., 2009) на сертифицированном оборудовании. Экспрессию CD45RO
антигена на лимфоцитах крови (Э) определяли по формуле:
ИФ – интенсивность флюоресценции. Референсное значение Э = ≥0,2 у.е.
Микробиологическое исследование мокроты проводили на базе кафедры
общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО
СамГМУ Минздрава России с использованием классического микробиологического
метода лабораторной диагностики (Козлов Р.С., 2005; Hof H., Dorries R., 2009;
Palange P., 2013; Satzke C., Turner P., Virolainen-Julkunen A. et al., 2013).
Таблица 3 – График исследования (временные точки сбора данных)
17
Показатель
Подписание
информированного
согласия
Оценка соответствия
критериям
включения/исключения
Сбор демографических и
анамнестических данных
пациентов
Клинический осмотр,
регистрация объективных
симптомов заболевания
Регистрация АД, ЧД и ЧСС
Число пациентов без
обострений ХОБЛ и БА,
среднее число обострений
на 1 пациента
Число пациентов, не
принимавших АБХ,
среднее число курсов АБХ
на 1 пациента
Число пациентов без
госпитализаций, среднее
число госпитализаций на 1
пациента
Оценка иммунологических
показателей исходно, через
1, 2 и 6 недель
Экспрессия CD45RO на
лимфоцитах крови
САТ-тест (для ХОБЛ)
ACQ-5 (для БА)
ФВД
Мокрота
1 визит
(скрининг,
вакцинация)
+
2 визит
(6 мес.)
3 визит
(12 мес.)
4 визит
(48 месяцев)
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Методика оценки системных и местных реакций при вакцинации.
Безопасность применения ПКВ13 и ППВ23 у больных с ХОБЛ и БА оценивали с
помощью специально разработанной анкеты, которая заполнялась исследуемыми
пациентами в течение 7 дней после вакцинации: пациенты оценивали свое общее
состояние (удовлетворительное или неудовлетворительное), местные реакции,
возникшие при введении вакцинного препарата (болезненность, покраснение и
наличие инфильтрата). Оценка системных симптомов включала определение
температуры тела у исследуемых пациентов с ХОБЛ и БА в течение 7 дней после
18
введения соответствующих вакцинных препаратов, а также головной боли,
недомогания, боли в суставах, боли в мышцах, боли в горле, катаральных явлений
(насморк и кашель). Статистическая значимость различий оценивалась с помощью
точного критерия Фишера (для независимых выборок).
Методика проведения спирометрии. Изучение вентиляционной функции
легких проводили с помощью сертифицированного прибора «Спиро С-100» (Россия)
на базе кафедры общей и клинической микробиологии, иммунологии и
аллергологии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России (Booker R., 2005;
Функциональная диагностика в пульмонологии, 2016).
Методика
определения
клинической
эффективности
вакцинации.
Клиническая эффективность вакцинации против пневмококковой инфекции у
больных с ХОБЛ и БА оценивалась по следующим критериям:
1.
Количество пациентов с обострениями, а также среднее число
обострений ХОБЛ и БА на 1 пациента за год до вакцинации и в течение первого и
четвертого годов после вакцинации.
2.
Количество
пациентов,
принимавших
антибактериальные
химиопрепараты (АБХ), а также среднее число курсов АБХ на 1 пациента за год до
вакцинации и в течение первого и четвертого годов после иммунизации.
3.
Количество пациентов с госпитализацией по поводу обострения ХОБЛ и
БА, а также среднее число госпитализаций на 1 пациента за год до вакцинации и в
течение первого и четвертого годов после иммунизации.
Обострением ХОБЛ считалось усиление симптомов одышки, кашля,
выделения мокроты или повышение ее гнойности. Под обострением БА понималось
появление или усиление хрипов и свистов в грудной клетке, чувства сдавления в
грудной
клетке,
потребовавшие
обращения
за
медицинской
помощью
и
модификации проводимой терапии, о чем имеются подтверждающие сведения в
первичной документации пациентов.
В работе учитывалось число курсов АБХ, принимаемых пациентами за год до
вакцинации и в течение первого и четвертого годов после вакцинации по причине
обострения ХОБЛ и БА, а также по любым другим причинам, не связанным с ХОБЛ
19
и БА. Данная информация также подтверждалась наличием записей в первичной
документации пациентов.
Госпитализацией считалось поступление участника исследования на лечение в
стационар по поводу ХОБЛ и БА, как в плановом порядке, так и по экстренным
показаниям. Подтверждением госпитализации служила выписка из истории болезни,
либо запись в амбулаторной карте пациента. В ходе работы собиралась информация
обо всех госпитализациях по поводу ХОБЛ и БА за год до вакцинации и в течение
первого и четвертого годов после вакцинации.
Методика оценки качества жизни, связанного со здоровьем, и уровня
контроля заболевания у пациентов с ХОБЛ и БА. Для оценки показателей
качества жизни, связанного со здоровьем, у больных с ХОБЛ до вакцинации и в
течение 1-го и 4-го годов после вакцинации использовали социологический метод
исследования (опрос в виде панельного интервьюирования) с применением САТтеста (COPD Assessment Test), который заполнялся каждым пациентом 4 раза – один
раз до вакцинации, через 6 мес., 12 мес. и 4 года после иммунизации.
Уровень контроля заболевания у пациентов с БА оценивали в динамике с
использованием вопросника ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire) в аналогичные
временные точки.
Методы статистической обработки. Описание количественных признаков,
соответствующих нормальному распределению, представлено в виде среднего
значения (стандартное отклонение) [min; медиана; max]; признаки, отличающиеся
от нормального распределения – в виде медианы [интерквартильной широты].
Качественные признаки представлены в виде %, абсолютного числа.
Выбор статистического критерия оценки зависит от вида распределения
данных и выполнения условия равенства дисперсий. Проверялась гипотеза о
нормальности распределения данных (критерий Шапиро-Уилка). В случае, если
данные каждой выборки распределены нормально, проведено сравнение на
равенство дисперсий (критерий Левена). Если оба условия выполняются, то для
независимых выборок выбран t-критерий Стьюдента, если нет, то используется его
непараметрическая
альтернатива
(критерий
20
Манна-Уитни).
То
же
самое
применяется к парным критериям при сравнении признаков в динамике (парный tкритерий
Стьюдента
или
критерий
Уилкоксона
для
парных
сравнений).
Сравнительный анализ качественных переменных проводился с помощью точного
двустороннего критерия Фишера для независимых выборок и критерия МакНемара
в случае зависимых выборок. Различия считались статистически значимыми при р ˂
0,05.
Статистическая обработка
результатов проводилась с использованием
специализированного лицензированного программного обеспечения StatPlus Pro
6.2.0.0 (лицензия № 2883) с использованием соответствующих методик. Процент
уменьшения величины рассчитывался по формуле: (конечное значение – начальное
значение)/начальное значение х 100% (Леонов В.П., 1999; Леонов В.П., 2007;
Реброва О.Ю., 2005; Ланг Т.А., Сесик М., 2011).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Оценка безопасности вакцинации
Отсутствовали статистически значимые различия в общем состоянии, местных
и системных реакциях в раннем поствакцинальном периоде (в течение 7 дней) у
пациентов с ХОБЛ, привитых ПКВ13, по сравнению с привитыми ППВ23 (р>0,05).
Применение ПКВ13 и ППВ23 у больных с ХОБЛ безопасно и характеризуется
сопоставимой частотой возникновения нежелательных явлений (НЯ) в раннем
поствакцинальном периоде. У больных с БА вакцинация ПКВ13 приводит к
статистически значимо более частому возникновению болезненности в месте
инъекции в первые 2 дня по сравнению с пациентами с БА, получившими ППВ23
(68% против 46% в 1 день, р=0,009; 61% против 42% во 2 день, р=0,029).
Анализ клинических показателей
Клинический
эффект
вакцинации
против
пневмококковой
инфекции
оценивали отдельно у пациентов с ХОБЛ и с БА в соответствии с распределенными
группами. В таблице 4 приведены число (%) пациентов без обострений ХОБЛ и БА,
без курсов АБХ и без госпитализаций на протяжении 1 года до вакцинации, а также
1-го и 4-го годов после вакцинации против пневмококковой инфекции в
исследуемых группах.
21
Анализ данных таблицы 4 свидетельствует о том, что через 1 год после
вакцинации количество пациентов без обострений ХОБЛ было значимо выше
исходного показателя в группах ППВ23/ПКВ13 и ПКВ13/ППВ23 (34,4%, р<0,001 и
72%, р<0,01). Через 4 года после вакцинации против пневмококковой инфекции
только в группе ПКВ13/ППВ23 отмечалось значимое увеличение числа больных без
обострений ХОБЛ по сравнению с исходным значением (52%, р<0,01). Аналогичная
ситуация отмечалась в отношении числа пациентов с ХОБЛ, не принимавших АБХ,
на первом и четвертом году после вакцинации по сравнению с исходными
значениями. Через 1 год у пациентов с ХОБЛ схемы вакцинации ПКВ13 и ППВ23
приводили к значимому увеличению числа пациентов без госпитализаций (90,6% и
91,3%, соответственно, р<0,05). Через 4 года во всех группах отсутствовали
значимые различия в числе пациентов с ХОБЛ без госпитализаций по сравнению с
довакцинальным значением.
Через 1 год после вакцинации число пациентов без обострений БА было
значимо выше исходных показателей при схемах вакцинации ППВ23 (56%, р<0,001),
ППВ23/ПКВ13 (38,8%, р<0,01) и ПКВ13/ППВ23 (74,1%, р<0,01). Через 4 года после
вакцинации только в группе ПКВ13/ППВ23 отмечалось значимое увеличение числа
пациентов без обострений БА по сравнению с исходным значением, составившее
48,1% (р<0,01). В отношении числа пациентов с БА, не принимавших АБХ, на
первом и четвертом годах после вакцинации, значимых различий по сравнению с
исходными показателями выявлено не было. Через 1 год у пациентов с БА все
схемы вакцинации, кроме ПКВ13/ППВ23, приводили к значимому увеличению
числа больных без госпитализаций, через 4 года только в группе ПКВ13 выявлено
значительное увеличение числа пациентов с БА без госпитализаций по сравнению с
исходным показателем (81,8% против 54,5%, р<0,05).
В таблице 5 приведены результаты среднего числа обострений, курсов АБХ и
госпитализаций на 1 пациента исходно, на протяжении 1-го и 4-го годов в
зависимости от использованной схемы вакцинации у пациентов с ХОБЛ и БА.
22
Таблица 4 – Динамика клинического течения ХОБЛ и БА при различных схемах вакцинации
Препарат и
схема введения
Число
пациентов
в группе
Число пациентов без обострений (%)
Число пациентов, не принимавших
АБХ (%)
до
в течение в течение
вакцинации
1-го года
4-го года
При ХОБЛ
до
вакцинации
в течение
1-го года
в течение
4-го года
10 (31,3)
4 (17,4)
2 (6,2)
6 (18,8)
2 (8,7)
5 (15,6)
13 (52)**
2 (8)
ПКВ13
ППВ23
ППВ23/ПКВ13
32
23
32
3 (9,4)
1 (4,3)
3 (9,4)
ПКВ13/ППВ23
25
1 (4)
22 (68,8)
17 (73,9)
11
(34,4)***
18 (72)**
ПКВ13
33
5 (15,2)
28 (84,8)
11 (33,3)
12 (36,4)
ППВ23
25
0 (0)
14 (56)***
4 (16)
6 (24)
ППВ23/ПКВ13
18
1 (5,6)
7 (38,8)**
5 (27,8)
ПКВ13/ППВ23
27
2 (7,4)
20 (74,1)**
13 (48,1)**
Число пациентов без госпитализаций
(%)
до
в течение
в течение
вакцинации
1-го года
4-го года
25 (78,1)
18 (78,3)
14 (43,8)*
12 (37,5)
5 (21,7)
11 (34,4)
13 (40,6)
10 (43,5)
15 (46,8)
29 (90,6)*
21 (91,3)*
25 (78,1)
24 (75)
13 (56,5)
21 (65,6)
19 (76)**
При БА
29 (87,9)
13 (52)*
9 (36)
21 (84)
23 (92)
21 (63,6)
18 (54,5)
27 (81,8)*
16 (64)
8 (32)
15 (60)
4 (22,2)
9 (50)
7 (38,9)
11 (61,1)
7 (25,9)
16 (59,3)
18 (66,7)
20 (74,1)
32
(96,9)***
24
(96)***
17
(94,4)**
21 (77,8)
Примечание: * - р<0,05 по сравнению с показателем до вакцинации в соответствующей группе.
** - р<0,01 по сравнению с показателем до вакцинации в соответствующей группе.
*** - р<0,001 по сравнению с показателем до вакцинации в соответствующей группе.
23
16 (64)
14 (77,8)
26 (96,3)
Таблица 5 – Среднее число обострений, курсов АБХ и госпитализаций на 1 пациента исходно, на протяжении 1-го и 4го годов в зависимости от использованной схемы вакцинации у пациентов с ХОБЛ и БА
Схема
вакцинации
(n=количество
пациентов в
группе)
Среднее число обострений на 1
пациента с ХОБЛ (всего обострений)
Среднее число курсов АБХ на 1
пациента с ХОБЛ (всего курсов
АБХ)
Среднее число госпитализаций на 1
пациента с ХОБЛ (всего
госпитализаций)
до
вакцинации
1-й год
4-й год
до
вакцинации
1-й год
4-й год
до
вакцинации
1-й год
4-й год
ПКВ13 (n=32)
1,97 (63)
0,41 (13)
1,16 (37)
1,66 (53)
0,31 (10)
1,19 (38)
0,88 (28)
0,13 (4)
0,63 (20)
ППВ23 (n=23)
2,13 (49)
0,35 (8)
1,52 (35)
1,87 (43)
0,3 (7)
1,69 (39)
0,87 (20)
0,09 (2)
0,96 (22)
ППВ23/ПКВ13
(n=32)
ПКВ13/ППВ23
(n=25)
2,22 (71)
2,19 (70)
1,72 (55)
1,91 (61)
1,59 (51)
1 (32)
0,94 (30)
0,47 (15)
0,47 (15)
2,52 (63)
0,32 (8)
0,84 (21)
2,12 (53)
0,24 (6)
0,8 (20)
0,84 (21)
0,16 (4)
0,2 (5)
ПКВ13 (n=33)
ППВ23 (n=25)
ППВ23/ПКВ13
(n=18)
ПКВ13/ППВ23
(n=27)
Среднее число обострений на 1
пациента с БА (всего обострений)
до
1-й год
4-й год
вакцинации
2,24 (74)
0,24 (8)
0,85 (28)
2,68 (67)
0,64 (16)
1,2 (30)
2,39 (43)
1,22 (22)
1 (18)
1,89 (51)
0,44 (12)
0,56 (15)
Среднее число курсов АБХ на 1
пациента с БА (всего курсов АБХ)
до
1-й год
4-й год
вакцинации
1,12 (37)
0,12 (4)
0,69 (23)
1,68 (42)
0,56 (14)
1,44 (36)
1,72 (31)
1,06 (19)
1,06 (19)
1,44 (39)
24
0,48 (13)
0,56 (15)
Среднее число госпитализаций на 1
пациента с БА (всего госпитализаций)
до
1-й год
4-й год
вакцинации
0,73 (33)
0,03 (1)
0,3 (10)
0,56 (14)
0,04 (1)
0,56 (14)
0,56 (10)
0,06 (1)
0,44 (8)
0,48 (13)
0,26 (7)
0,04 (1)
Результаты бактериологического исследования мокроты
На рисунке 1 приведена частота высева S. pneumoniae из мокроты у больных с
ХОБЛ исходно, через 1 и 4 года после вакцинации.
78,3
80
ПКВ13
65,6
52,2
43,
40
ППВ23/ПКВ1
31,3
21,7
20
ППВ23
56
56,3
60
6,3*
24
ПКВ13/ППВ2
3,1***
0***
0
Сроки наблюдения
0 1 4
0 1 4
0 2 4
0
* - р < 0,05 – относительно исходных показателей.
*** - р < 0,001 – относительно исходных показателей.
Рисунок 1 – Частота высева S. pneumoniae из мокроты у больных с ХОБЛ
исходно, через 1 и 4 года после вакцинации.
Все
исследуемые
схемы
вакцинации,
кроме
ППВ23,
способствовали
статистически значимому снижению частоты высева S. pneumoniae у пациентов с
ХОБЛ через 1 год после вакцинации. При этом наибольший процент уменьшения
величины наблюдался в группе ПКВ13/ППВ23 (100%). Через 4 года после
вакцинации ни в одной из групп не отмечалось значимого снижения частоты высева
пневмококка по сравнению с показателем до вакцинации (р>0,05).
На рисунке 2 приведена частота высева S. pneumoniae из мокроты у больных с
БА исходно, через 1 и 4 года после вакцинации.
25
%
50
40
36,4
ППВ23
27,8
10
ППВ23/ПКВ1
24
30
20
ПКВ13
44,4
40
15,2*
16
0***
16,7*
7,4**
0***
0***
ПКВ13/ППВ23
0
0 1 4
0 1 4
0 2 4
0 1
Сроки наблюдения
* - р < 0,05 – относительно исходных показателей .
** - р < 0,01 – относительно исходных показателей .
Рисунок 2 – Частота высева S. pneumoniae из мокроты у больных с БА исходно,
через 1 и 4 года после вакцинации.
Через 1 год у больных с БА высеваемость S. pneumoniae резко снизилась до
нуля, и только в группе ППВ23 она составляла 16%. Через 4 года пневмококк
высевался значительно реже только у пациентов, при вакцинации которых
использовалась конъюгированная полисахаридная вакцина (т.е. группы ПКВ13,
ППВ23/ПКВ13 и ПКВ13/ППВ23).
Динамика показателей качества жизни пациентов после вакцинации
Одним из важных параметров, характеризующих состояние пациентов с
ХОБЛ и БА, являются показатели качества жизни, связанные со здоровьем, и
уровень контроля заболевания. Поэтому мы изучили, как вакцинация против
пневмококковой инфекции влияет на эти параметры. Для оценки показателей
качества жизни, связанного со здоровьем, у больных с ХОБЛ использовали COPD
Assessment test (CAT-тест). Для оценки уровня контроля заболевания у больных с
БА использовался вопросник ACQ-5 (Asthma control questionnaire). В таблицах 6 и 7
приведены динамика среднего балла CAT-теста у пациентов с ХОБЛ и среднего
балла ACQ-5 у пациентов с БА в исследуемых группах в течение 4 лет
исследования, соответственно.
26
Таблица 6 – Динамика среднего балла CAT-теста у пациентов с ХОБЛ в
исследуемых группах в течение 4 лет исследования
Степень ХОБЛ и
схема вакцинации
1
2
3
Итого
4
ПКВ13 (n=2)
ППВ23 (n=1)
ППВ23/ПКВ13
(n=3)
ПКВ13/ППВ23
(n=3)
ПКВ13 (n=16)
ППВ23 (n=9)
ППВ23/ПКВ13
(n=21)
ПКВ13/ППВ23
(n=13)
ПКВ13 (n=9)
ППВ23 (n=11)
ППВ23/ПКВ13
(n=5)
ПКВ13/ППВ23
(n=5)
ПКВ13 (n=5)
ППВ23 (n=2)
ППВ23/ПКВ13
(n=3)
ПКВ13/ППВ23
(n=4)
ПКВ13 (n=32)
ППВ23 (n=23)
ППВ23/ПКВ13
(n=32)
ПКВ13/ППВ23
(n=25)
Исходное
значение
Через 6 мес.
Через 12 мес.
Через 4 года
10,5 [9,8; 11,3]
21
6,5 [6,3; 6,8]
22
7,5 [6,3; 8,8]
16
9,5 [8,8; 10,3]
19
6 [5; 11]
3 [2,5; 8,5]
5 [4,5; 8,5]
6 [5,5; 10]
11,7 (2,5) [9; 12; 14]
12 (2,6) [9; 13; 14]
8 [6,5; 8]
6 (2,6) [4; 5; 9]
18,4 (8,5) [3; 18; 30]
21,1 (8,2) [8; 18; 34]
12 [7,5; 17,3]**
13,8 (6,2) [3; 14; 24]*
9,5 [5; 13,8]**
12 [10; 15]*
16,8 (7,4) [5; 16; 29]
18,2 (8) [6; 19; 30]
16,8 (6,8) [4; 17; 29]
12 [8; 15]*
11 [6; 14]**
15,6 (5,7) [5; 16; 26]
20,4 (9,7) [3; 20; 36]
15,8 (7,7) [3; 14; 30]
11 [10; 18]**
15,8 (7,8) [4; 14; 29]
26,4 (8,9) [11; 32; 36]
26 [17; 31]
15,7 (7,6) [5; 16; 28]*
11 [6,5; 16]**
18 [10; 27]**
9 [5,5; 19,5]**
21,2 (9,8) [7; 24; 32]
24 [14,5; 28]
18 [12; 25]
15 [11; 25]
18 [11; 19]
14 [13; 20]
30,2 (9,3) [17; 34; 38]
19,4 (7,7) [15; 16; 33]
11 [9; 13]*
20,6 (4) [15; 20; 25]
28,6 (12,8) [9; 36; 38]
32,5 [30,3; 34,8]
19,6 (8,2) [10; 17; 30]
23,5 [20,8; 26,3]
18,6 (8,6) [9; 17; 28]
29,5 [27,8; 31,3]
21 (8,9) [10; 19; 31]
31 [29; 33]
20 [16; 27]
10 [8; 24]
14 [9,5; 22]
18 [13; 23]
33,5 (6,5) [25; 35; 39]
23,8 (6,7) [14; 26,5; 28]
22,3 (4,8) [17; 22;
28]*
25,5 (3,3) [22; 25; 30]
21,8 (10,3) [3; 20,5; 38]
13 [8,8; 19,3]***
11,5 [7; 19,5]***
18,2 (8,4) [5; 16,5; 32]
22,8 (9,9) [2; 25; 37]
14 [7,5; 19]***
14 [6,5; 20]***
20,5 (9,3) [4; 20; 35]
16,8 (8,2) [4; 16,5; 34]
11,5 [7,8; 15,8]**
11,5 [6; 15,8]***
15,1 (6,5) [4; 14; 28]
23,4 (10,8) [3; 24; 39]
17,4 (7,6) [3; 15; 33]*
11 [8; 20]***
19 [12; 24]***
Примечание: * - р<0,05 по сравнению с показателем до вакцинации в соответствующей группе.
** - р<0,01 по сравнению с показателем до вакцинации в соответствующей группе.
*** - р<0,001 по сравнению с показателем до вакцинации в соответствующей группе.
Через 1 год после вакцинации пациентов с ХОБЛ против пневмококковой
инфекции во всех анализируемых группах отмечалось статистически значимое
улучшение показателей качества жизни, связанного со здоровьем, оцененных с
помощью CAT-теста (без учета степени тяжести), однако наибольшее снижение
среднего балла отмечалось в группе ПКВ13/ППВ23 (снижение на 12,4 балла). Через
4 года только в группе ПКВ13/ППВ23 отмечалось значимое улучшение показателей
качества жизни, связанного со здоровьем, оцененных с помощью CAT-теста (без
учета степени тяжести заболевания), с 23,4 до 19 баллов (р<0,001).
Через 1 и 4 года после вакцинации пациентов с БА против пневмококковой
инфекции во всех анализируемых группах отмечалось статистически значимое
27
улучшение уровня контроля заболевания, оцененное с помощью вопросника ACQ-5
(без учета степени тяжести): через 1 год все схемы вакцинации, кроме
ППВ23/ПКВ13, вызывали одинаковое улучшение уровня контроля БА (снижение на
1,2 балла), через 4 года наилучший эффект в отношении улучшения уровня
контроля БА отмечен в группе ПКВ13 (снижение на 1 балл).
Таблица 7 – Динамика среднего балла ACQ-5 у пациентов с БА в исследуемых
группах в течение 4 лет исследования
Степень тяжести БА
и схема вакцинации
Исходное
значение
Через 6 мес.
Через 12 мес.
Через 4 года
ПКВ13 (n=3)
ППВ23 (n=1)
ППВ23/ПКВ13
(n=1)
ПКВ13/ППВ23
(n=0)
ПКВ13 (n=10)
ППВ23 (n=11)
ППВ23/ПКВ13
(n=6)
0,6 [0,5; 1,3]
1,4
0,2 [0,1; 0,4]
0
0,4 [0,3; 1,2]
0
0,4 [0,3; 0,7]
1
0
0
0
0,2
-
-
-
-
1,7 [0,75; 2]
1,8 (0,6) [1; 2; 3]
0,4 [0,4; 0,85]
0,6 [0,5; 0,9]*
0,4 [0,25; 0,95]
1 [0,5; 1,8]
0,6 [0,4; 0,75]
1,5 (0,6) [0,6; 1,6; 2,6]
1 [0,55; 1,9]
0,8 (0,36) [0,4; 0,7; 1,4]
0,5 [0,25; 0,75]
0,7 [0,4; 1,15]
ПКВ13/ППВ23
(n=18)
1,4 (0,67) [0; 1,65; 2,2]
0,7 [0,4; 1]**
0,3 [0,2; 0,4]***
0,9 [0,4; 1,15]***
ПКВ13 (n=14)
ППВ23 (n=8)
2 [0,45; 2,35]
2,7 (0,8)
[1,8; 2,5; 3,8]
0,7 [0,45; 1,15]**
0,8 [0,4; 1,7]*
0,9 [0,25; 1]*
1,6 [0,75; 2,3]*
0,9 [0,4; 1,6]*
1,9 (0,8) [0,8; 2; 3]
ППВ23/ПКВ13
(n=10)
ПКВ13/ППВ23
(n=4)
ПКВ13 (n=6)
ППВ23 (n=5)
ППВ23/ПКВ13
(n=1)
ПКВ13/ППВ23
(n=5)
ПКВ13 (n=33)
ППВ23 (n=25)
ППВ23/ПКВ13
(n=18)
1,7 [0,9; 2,35]
1 [0,6; 1,4]
1 [0,25; 1,75]*
1,2 [0,6; 1,95]*
2,1 [1,6; 2,2]
0,8 [0,55; 1,1]
0,6 [0,35; 0,85]
0,9 (0,3) [0,6; 1; 1,2]
1,9 [1,65; 2,9]
1,2 [0,2; 2]
0,7 [0,45; 0,95]*
0 [0; 0,4]
0,6 [0,4; 1,4]
0,4 [0; 0,6]
0,8 [0,65; 1,25]
0,6 [0,2; 1]
1
0,6
0,4
0,6
2,4 (0,7) [1,8; 2,2; 3,6]
1,4 [1,4; 1,6]*
1 [0,8; 1]*
1,6 (0,7) [1; 1,2; 2,8]
1,8 [0,6; 2,2]
2 [1,4; 2,2]
0,6 [0,4; 1]***
0,6 [0,4; 1]***
0,6 [0,2; 1]**
0,8 [0,4; 2]**
0,8 [0,4; 1,4]***
1,4 [1; 1,8]**
1,1 [0,5; 2,2]
0,7 [0,6; 1,3]
0,5 [0,2; 1,1]**
0,8 [0,4; 1,35]**
1,6 (0,8) [0; 2; 3,6]
0,8 [0,4; 1,3]***
0,4 [0,2; 0,9]***
1 [0,5; 1,2]***
Легкое
интер
Легкое
персис
Средней
тяжести
Тяжелое
течение
Итого
ПКВ13/ППВ23
(n=27)
Примечание: * - р<0,05 по сравнению с показателем до вакцинации в соответствующей группе.
** - р<0,01 по сравнению с показателем до вакцинации в соответствующей группе.
*** - р<0,001 по сравнению с показателем до вакцинации в соответствующей группе.
Динамика иммунологических показателей
Изучение
иммунологических
эффектов
вакцинации
в
раннем
поствакцинальном периоде (в течение 6 недель) было проведено на 2 группах
пациентов:
28
1 группа – 20 пациентов с ХОБЛ, привитые вакциной ПКВ13.
2 группа – 20 пациентов с ХОБЛ, привитые вакциной ППВ23.
Данные группы составили пациенты с ХОБЛ из основных групп. У этих
пациентов исходно, через 1, 2 и 6 недель после вакцинации проводилось
дополнительное исследование иммунологических показателей.
Иммунологические
эффекты
вакцинации
не
изучались
в
группах
последовательной вакцинации, т.к. при этом невозможно было бы выделить
особенности, свойственные ПКВ13 и ППВ23. Для изучения иммунологических
эффектов вакцинации нами были выбраны пациенты с ХОБЛ в связи с более
неблагоприятным прогнозом заболевания.
В таблице 8 приведена динамика фагоцитарной активности и числа
гранулоцитов у пациентов с ХОБЛ во всех указанных временных точках после
однократного введения ПКВ13.
Для пациентов с ХОБЛ, при длительном течении заболевания, в силу
массивной микробной обсемененности бронхиального дерева характерно снижение
фагоцитарной активности гранулоцитов и моноцитов, что четко прослеживается по
исходной фагоцитарной активности во всех исследованных тестах и совпадает с
данными литературы по этому вопросу (Афлятунова С.Ф., 2011; Еникеев О.А., 2012).
Так, фагоцитарный индекс гранулоцитов у пациентов с ХОБЛ исходно был
снижен, составляя 65% (7,6). После вакцинации их ПКВ13 через 1 (р<0,05), 2
(р<0,001) и 6 (р<0,001) недель данный показатель статистически значимо повысился
до 71%, 84% и 85%, соответственно, войдя через 2 и 6 недель в границы
референсных значений.
Активность моноцитов повысилась до референсных значений через 6 недель.
Показатели активности индуцированного и спонтанного НСТ-теста повышались во
всех исследованных временных точках. Это свидетельствует об активирующем
влиянии однократной иммунизации ПКВ13 на ведущие факторы иммунопатогенеза
ХОБЛ,
которые
характеризуются
усилением
обусловленного активацией НАДФ-оксидазы.
29
кислородзависимого
киллинга,
Таблица 8 – Фагоцитарная активность и число гранулоцитов у пациентов с
ХОБЛ исходно, через 1, 2 и 6 недель после однократного введения ПКВ13
Показатели
Исходно
1 неделя
2 недели
6 недель
Фагоцитарный индекс
(гранулоциты), % [82-90]
Фагоцитарный индекс
(моноциты), % [75-85]
Показатель активности
спонтанного НСТ-теста
(нейтрофилы), % при
интенсивности 0,2 у.е.
[7-14]
Показатель активности
индуцированного НСТтеста (нейтрофилы), %
при интенсивности >0,36
у.е. [>28]
Процент НСТположительных
лейкоцитов в
спонтанном тесте,
% [2-19]
Гранулоциты, 106/л
[1800-7700]
65 (7,6)
[50; 65,5; 75]
72,1 (5,4)
[61; 73; 80]
4 [2,75; 7]
71 (8,2)
[55; 73,5; 83]*↑
74,1 (4,6)
[66; 74; 81]
7,5 [5; 11,5]***↑
84 (3,6)
[75; 84,5; 88]***↑
74,4 (4,5)
[65; 75; 80]
12,5 (4,7)
[5; 12; 21]***↑
85 (3,2)
[82; 84,5; 95]***↑
77,3 (3,7)
[71; 79; 83]**↑
14,1 (4,4)
[7; 14; 22]***↑
11 (3,4)
[5; 11; 16]
15 (2,9)
[10; 15,5; 20]***↑
22 (3,1)
[18; 21,5; 28]***↑
26 (3,4)
[20; 25,5; 33]***↑
7 [4,75; 10,25]
11 (2,6)
[7; 11; 15]***↑
15 (2,9)
[12; 14,5; 24]***↑
17 (3,6)
[11; 16; 25]***↑
2065 (539)
[488; 2165;
2891]
40 (12)
[13; 45; 52]
2278
[2004; 2915]
2058 [1727; 2206]
2385 [1947; 3592]*↑
48 (11)
[35; 44; 66]
46 (15)
[24; 48,5; 65]
50 (15)
[30; 48; 75]*↑
Гранулоциты, %
[40-60]
Примечания: В [квадратных скобках] в столбце показатели приведены референсные значения
лаборатории. Все сравнения проводились по отношению с исходными значениями.
* - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001.
Анализ динамики абсолютного числа гранулоцитов (эозинофилы, базофилы,
нейтрофилы) в периферической крови выявил статистически значимое их
повышение через 6 недель после введения ПКВ13 (с 2065 до 2385 *10 6/л, р<0,05).
Аналогичная ситуация наблюдалась и в отношении относительного количества
гранулоцитов: через 6 недель их число значимо увеличилось с 40% до 50% (р<0,05).
При однократной иммунизации пациентов с ХОБЛ ППВ23 не наблюдалось
существенных изменений фагоцитарной активности и численности гранулоцитов в
динамике (таблица 9).
30
Таблица 9 – Фагоцитарная активность и число гранулоцитов у пациентов с
ХОБЛ исходно, через 1, 2 и 6 недель после однократного введения ППВ23
Показатели
Исходно
1 неделя
2 недели
6 недель
Фагоцитарный индекс
(гранулоциты), % [82-90]
Фагоцитарный индекс
(моноциты), % [75-85]
Показатель активности
спонтанного НСТ-теста
(нейтрофилы), % при
интенсивности 0,2 у.е.
[7-14]
Показатель активности
индуцированного НСТтеста (нейтрофилы), %
при интенсивности >0,36
у.е. [>28]
Процент НСТположительных
лейкоцитов в
спонтанном тесте, % [219]
Гранулоциты, 106/л
[1800-7700]
Гранулоциты, %
[40-60]
63 (5,5)
[52; 61; 74]
74,6 (5,2)
[66; 75; 82]
5 [6; 6,5]
65 (5,4)
[55; 64,5; 74]
75,3 (5,7)
[60; 77,5; 82]
5 [4; 7]
64,3 (4,8)
[57; 62,5; 74]
76,3 (4,1)
[71; 75; 82]
7,2 (1,9)
[3; 7,5; 10]
66,5 (5,8)
[55; 66,5; 76]
78,1 (6,6)
[69; 77; 99]
6,9 (1,8)
[2; 7; 10]
9,3 (2,6)
[5; 9; 14]
10,8 (2,2)
[8; 10,5; 15]
10,4 (3,3)
[4; 10; 18]
10,9 (3,8)
[3; 11; 18]
6 (2)
[2; 6; 9]
7,4 (2,3)
[3; 8; 13]
7,2 (1,9)
[1; 8; 9]
6,7 (1,8)
[3; 7; 10]
2190 (587)
2295 (677)
[1499; 2237; 3990]
44,7 (6,2)
[38; 42; 57]
2371 (674)
[1521; 2367; 4101]
45,6 (6,5)
[38; 43,5; 59]
2398 (712)
[1558; 2291; 4213]
[1322; 2176; 3590]
43,6 (5,5)
[37; 42; 56]
46,1 (6,8)
[37; 44; 60]
Примечания: В [квадратных скобках] в столбце показатели приведены референсные значения
лаборатории. Все сравнения проводились по отношению с исходными значениями.
В таблице 10 представлен иммунофенотип лимфоцитов пациентов с ХОБЛ
после однократной вакцинации ПКВ13 в динамике. Абсолютное число Тлимфоцитов (CD3+) у пациентов во всех временных точках находилось в пределах
референсных значений, однако оно в течение исследования подвергалось некоторым
колебаниям. Через 1 неделю после вакцинации ПКВ13 произошло статистически
значимое повышение данного показателя с 1468 до 1631х10 6/л (р<0,001), а через 2
недели данный параметр статистически значимо снизился до 1315х106/л (р<0,05).
Эти данные демонстрируют важную роль Т-лимфоцитов у больных ХОБЛ в
ответ на введение ПКВ13 с активацией лимфопоэза. Возвращение абсолютного
количества Т-лимфоцитов к исходному уровню через 6 недель после вакцинации
может указывать на то, что все основные процессы, происходящие в организме
пациента с ХОБЛ при введении ПКВ13, происходят в первые 6 недель после
вакцинации.
31
Таблица 10 – Иммунофенотип лимфоцитов периферической крови пациентов с
ХОБЛ исходно, через 1, 2 и 6 недель после однократного введения ПКВ13
Показатели
Исходно
1 неделя
2 недели
6 недель
Активированные Тлимфоциты
CD3+CD69+, % [50-69]
Активированные Bлимфоциты + EKK
CD3-CD69+, % [15-34]
CD3+, 106/л
[800-2200]
CD3+, % [55-80]
59 (8)
[49; 57; 71]
60 (11)
[41; 62; 75]
60 (3)
[55; 60; 65]
58 (8)
[45; 59; 67]
26 (6)
[17; 27,5; 33]
25 (4)
[20; 25; 31]
25 (4)
[20; 26; 31]
24 (4)
[19; 24; 30]
1468 [1155; 1774]
1631 [1270; 1997]***↑
1315 [849; 1814]*↓
67,3 (4,8)
[60; 68; 75]
764 (174)
[500; 789; 999]
35,9 (7,6)
[27; 35; 47]
599 (267)
[308; 555; 980]
26,2 (6,9)
[18; 25; 38]
303 [238; 324]
69,7 (3,8)
[65; 68,5; 81]
69 (2,8)
[65; 69,5; 73]
807 [558; 991]
1556 (405)
[1118; 1454; 2350]
66,9 (3,7)
[60; 68; 75]
CD3+CD4+, 106/л
[600-1600]
CD3+CD4+, % [31-49]
CD3+CD8+, 106/л
[190-650]
CD3+CD8+, %
[12-30]
CD19+, 106/л
[100-500]
CD19+, % [5-19]
CD3-CD16+CD56+, 106/л
[150-600]
CD3-CD16+CD56+,
% [6-20]
CD3+CD16+CD56+,
% [<10]
CD3-HLA DR+, 106/л
[60-600]
CD3-HLA DR+, % [5-20]
CD3+HLA DR+, % [<12]
947 (204)
[658; 943; 1199]**↑
892 (184)
[613; 901; 1149]*↑
12,5 (3,9)
[7; 12; 19]
384 (64)
[310; 376; 475]
18,3 (3,9)
[12; 18; 25]
11 [9; 15,3]
40,7 (4,5)
[35; 40; 49]*↑
570 (207)
[300; 588; 806]
23,5 (3,5)
[18; 24,5; 28]
321 (121)
[125; 357; 451]*↑
13,3 (3)
[8; 14,5; 17]
316 (59)
[250; 297; 415]**↓
14 (3)
[9; 14; 19]***↓
11 [7,5; 19,8]
39,4 (5,8)
[31; 37,5; 53]
758 (200)
[412; 771; 1021]*↑
32,4 (5,1)
[21; 31,5; 41]**↑
290 (98)
[110; 326; 411]
11 (2,5)
[7; 10,5; 16]
247 (116)
[122; 204; 455]***↓
13 (3,9)
[8; 12,5; 20]***↓
22,5 [12,5; 33]**↑
38,9 (5,4)
[30; 38,5; 49]
765 (177)
[487; 764; 992]*↑
33,3 (5,2)
[23; 32,5; 42]***↑
342 (102)
[140; 372; 444]***↑
15,1 (3,8)
[8; 15; 20]*↑
393 (125)
[255; 359; 599]
16,8 (3,7)
[12; 16,5; 24]
17 [12,3; 28,5]*↑
323 [258; 339]
368 [255; 490]*↑
8,6 (4,2)
[2; 8,5; 14]
12,1 (3,5)
[8; 11,5; 19]
13 [4,8; 20,8]**↑
243 (113)
[101; 230; 407]
7 [3,8; 11]
372 (112)
[185; 398; 503]***↑
9,5 [6; 15,5]**↑
11,8 (4,2)
[4; 12; 18]
10,1 (3,2)
[3; 10,5; 15]
16,2 (4,5)
[7; 17,5; 22]**↑
Примечания: В [квадратных скобках] в столбце показатели приведены референсные значения
лаборатории. Все сравнения проводились по отношению с исходными значениями.
* - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001.
Сходную динамику имеют CD3+CD4+ Т-лимфоциты. Через 1 неделю после
вакцинации ПКВ13 у пациентов с ХОБЛ выявлено значимое нарастание
численности CD3+CD4+ клеток по сравнению с исходным уровнем и некоторым их
снижением через 6 недель.
В отношении цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+) у пациентов с
ХОБЛ выявлено повышение их количества через 2 и 6 недель после введения
ПКВ13. В то же время у данной категории больных отмечалось стойкое снижение
числа NK-клеток (CD3-CD16+CD56+) через 1 и 2 недели после вакцинации (р<0,01-
32
0,001), тогда как популяция CD3+CD16+CD56+ лимфоцитов (NKT) существенно
повышалась через 2 и 6 недель после вакцинации (р<0,05-0,01).
Через 1 и 6 недель после вакцинации пациентов с ХОБЛ ПКВ13 отмечено
значимое увеличение абсолютного количества В-лимфоцитов, несущих на своей
поверхности маркер CD19+ и отвечающих за синтез антител, по сравнению с
исходным
значением.
Аналогичная
динамика
отмечалась
в
отношении
относительного количества В-лимфоцитов (р<0,05).
Под воздействием ПКВ13 у больных ХОБЛ через 1 и 6 недель усиливалась
активация иммунного ответа с формированием пула активированных CD3-HLADR+
иммунокомпетентных клеток и через 6 недель – активированных CD3+HLADR+ Тлимфоцитов.
Эти же показатели у пациентов с ХОБЛ после однократного введения ППВ23
представлены в таблице 11.
Введение ППВ23 незначительно влияло на исследованные иммунологические
показатели у больных с ХОБЛ. Статистически значимое увеличение выявлено лишь
в отношении CD3+CD4+ и CD19+ лимфоцитов. Причем основная динамика этих
показателей отмечена на первой неделе после вакцинации.
Важным показателем активации адаптивного иммунитета является динамика
изменения содержания общих иммуноглобулинов в крови. В таблице 12
представлены уровни общих IgA, IgM, IgG, IgE и ЦИК у пациентов с ХОБЛ в
динамике после однократного введения ПКВ13 или ППВ23.
Однократное
введение
ПКВ13
пациентам
с
ХОБЛ
приводило
к
кратковременному увеличению уровня IgM через 1 неделю после вакцинации по
сравнению с исходным уровнем (р<0,001). В отношении IgG выявлено значительное
и длительное повышение их уровня через 1, 2 и 6 недель после вакцинации (срок
наблюдения). Судя по динамике уровня общего IgE в раннем поствакцинальном
периоде, можно отметить, что вакцинация ПКВ13 пациентов с ХОБЛ не вызывала
значимого влияния на аллергический фон с учетом того, что исходно при ХОБЛ
этот показатель несколько превышал референсные значения и оставался на этом
уровне в течение всех сроков исследования. Вакцинация ПКВ13 больных с ХОБЛ
33
приводила к кратковременному увеличению общих ЦИК через 1 неделю после
иммунизации (с 0,067 усл. ед. до 0,086 усл. ед., р<0,01). Применение ППВ23 не
приводило к изменению этих показателей в раннем поствакцинальном периоде.
Таблица 11 – Иммунофенотип лимфоцитов периферической крови пациентов с
ХОБЛ исходно, через 1, 2 и 6 недель после однократного введения ППВ23
Показатели
Исходно
1 неделя
2 недели
6 недель
Активированные Тлимфоциты
CD3+CD69+, % [50-69]
Активированные Bлимфоциты + EKK
CD3-CD69+, % [15-34]
CD3+, 106/л
[800-2200]
CD3+, % [55-80]
56,4 (10,1)
[39; 56,5; 73]
55,4 (7,8)
[42; 55,5; 70]
53,5 (10,1)
[30; 52; 75]
58,2 (9,8)
[40; 58; 73]
25 (3,4)
[18; 25; 31]
25,5 (3)
[20; 26,5; 29]
27,8 (5,3)
[20; 27; 38]
23,6 (3)
[19; 24,5; 29]
1277 (338)
[840; 1214; 2104]
69,6 (5,9)
[59; 70; 80]
780 (158)
[546; 728; 1054]
35,9 (2,2)
[33; 36; 40]
543 (93)
[369; 555; 698]
26,7 (2,5)
[22; 27; 30]
315 (115)
[158; 309; 553]
13,7 (3,3)
[8; 13,5; 19]
377 (114)
[178; 389; 634]
17,3 (2,3)
[11; 17,5; 21]
10,6 (2,6)
[7; 10; 16]
334 (147)
[112; 382; 569]
10,7 (2,9)
[7; 10,5; 16]
11,5 (1,9)
[8; 11; 15]
1353 (355)
[831; 1327; 2218]
69,9 (6,9)
[60; 70; 80]
949 (176)
[618; 964; 1254]**↑
37,3 (2,7)
[33; 37; 42]
547 (99)
[361; 548; 795]
26,9 (2,3)
[22; 27,5; 30]
430 (83)
[255; 432; 580]***↑
15,6 (2,7)
[10; 16; 19]
367 (114)
[154; 373; 621]
16,6 (2,2)
[10; 17; 19]
11,9 (2,3)
[8; 12; 16]
341 (150)
[105; 388; 584]
11,9 (2,9)
[8; 11; 17]
12,5 (1,3)
[10; 12; 15]
1364 (358)
[850; 1339; 2234]
71,3 (5,9)
[64; 71; 81]
878 (153)
[605; 862; 1138]
36,9 (2,8)
[32; 36,5; 42]
556 (96)
[353; 570; 754]
27,6 (1,9)
[25; 27,5; 30]
361 (104)
[180; 372; 570]
14,9 (2,9)
[9; 15; 19]
362 (117)
[144; 365; 615]
16,2 (2,2)
[9; 16; 19]
11,8 (2,6)
[8; 11; 16]
347 (150)
[114; 392; 594]
12,3 (2,4)
[10; 11,5; 17]
12,3 (1,5)
[10; 12; 15]
1356 (334)
[864; 1381; 2157]
69,9 (6,1)
[61; 70; 80]
840 (153)
[600; 837; 1110]
37,8 (2,5)
[34; 38; 42]*↑
571 (90)
[363; 585; 764]
27,9 (1,2)
[25; 28; 29]
346 (103)
[178; 340; 553]
14,5 (3,1)
[8; 14; 19]
354 (117)
[135; 353; 605]
16,7 (2,2)
[10; 17; 19]
10,8 (2,2)
[7; 10; 15]
338 (149)
[108; 389; 582]
11,3 (2,9)
[7; 10,5; 17]
11,6 (1,5)
[9; 12; 14]
CD3+CD4+, 106/л
[600-1600]
CD3+CD4+, %
[31-49]
CD3+CD8+, 106/л
[190-650]
CD3+CD8+, %
[12-30]
CD19+, 106/л
[100-500]
CD19+, % [5-19]
CD3-CD16+CD56+, 106/л
[150-600]
CD3-CD16+CD56+,
% [6-20]
CD3+CD16+CD56+,
% [<10]
CD3-HLA DR+, 106/л
[60-600]
CD3-HLA DR+, % [5-20]
CD3+HLA DR+, % [<12]
Примечания: В [квадратных скобках] в столбце показатели приведены референсные значения
лаборатории. Все сравнения проводились по отношению с исходными значениями.
* - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001.
34
Таблица 12 – Содержание общих иммуноглобулинов различных классов и ЦИК
в сыворотке крови у пациентов с ХОБЛ в динамике после однократного
введения ПКВ13 или ППВ23
Показатели
IgA, г/л [0,4-3,5]
IgM, г/л [0,7-2,8]
IgG, г/л [8-18]
IgE, Ед/мл [< 100]
ЦИК, усл. ед.
[0,055-0,11]
IgA, г/л [0,4-3,5]
IgM, г/л [0,7-2,8]
IgG, г/л [8-18]
IgE, Ед/мл [< 100]
ЦИК, усл. ед.
[0,055-0,11]
Исходно
1 неделя
Введение ПКВ13
3,57 (1,18)
3,74 (1,25)
[2,06; 3,46; 5,31]
[2; 3,75; 5,51]
1 [0,75; 1,4]
1,25 (0,62)
[0,5; 1,15; 2,3]***↑
12,9 (0,8)
12,8 [11,7; 13,6]
[11,9; 13,1; 13,8]**↑
120 [73; 330]
126 [78; 336,5]
0,067 [0,065; 0,078]
0,086 (0,01)
[0,067; 0,085; 0,11]**↑
Введение ППВ23
3,33 (0,55)
3,39 (0,58)
[2,24; 3,35; 4,15]
[2,22; 3,51; 4,24]
1,26 (0,47)
1,3 (0,47)
[0,56; 1,31; 2,15]
[0,64; 1,36; 2,11]
11,7 (2,5)
11,6 (2,5)
[8,1; 11,4; 16,9]
[8,3; 11,4; 16,8]
120 [37; 141]
118 [36; 146]
0,073 (0,01)
[0,058; 0,067; 0,095]
0,077 (0,01)
[0,057; 0,074; 0,095]
2 недели
6 недель
3,79 (1,26)
[2,04; 3,8; 5,55]
1 [0,68; 1,48]
3,63 (1,13)
[2; 3,69; 5,15]
1 [0,83; 1,5]
13,4 (1,04)
[11,7; 13,7; 14,6]***↑
13,1 (0,57)
[12,2; 13,1; 13,8]**↑
118 [66,5; 337,8]
0,079 (0,015)
[0,054; 0,083; 0,099]
119 [59,3; 307]
0,073 (0,016)
[0,055; 0,071; 0,1]
3,52 (0,58)
[2,17; 3,63; 4,33]
1,3 (0,51)
[0,61; 1,33; 2,16]
3,56 (0,61)
[2,07; 3,67; 4,35]
1,34 (0,49)
[0,66; 1,34; 2,22]
11,8 (2,5)
[8,1; 11,2; 16,6]
120 [38; 141]
0,079 (0,01)
[0,065; 0,079; 0,096]
11,9 (2,5)
[8,1; 11,6; 16,8]
120 [37; 143]
0,08 (0,01)
[0,061; 0,083; 0,098]
Примечания: В [квадратных скобках] в столбце показатели приведены референсные значения
лаборатории. Все сравнения проводились по отношению с исходными значениями.
** - p<0,01; *** - p<0,001.
Для оценки способности противопневмококковых вакцин индуцировать
формирование иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae нами была
исследована динамика экспрессии CD45RO антигена на лимфоцитах крови у
вакцинированных пациентов с ХОБЛ и БА.
CD45-тест был проведен 75 пациентам с ХОБЛ, распределенным на
следующие группы по 15 человек, привитых вакцинами ПКВ13, ППВ23,
ППВ23/ПКВ13,
ПКВ13/ППВ23.
Контрольную
группу
составили
15
невакцинированных пациентов с ХОБЛ.
На рисунке 3 приведены показатели экспрессии CD45RO антигена на
лимфоцитах крови при инкубации in vitro с вакцинами ПКВ13 (А) и ППВ23 (В)
исходно, через 1 (2 года для группы ППВ23/ПКВ13) и 4 года после вакцинации в
анализируемых группах больных с ХОБЛ.
35
у.е.
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Схемы
В
А
ПКВ13
0,71***,&
ППВ23
0,59***,&
ППВ23/ПКВ13
0,47***
0,43***
0,24***
0,1
0,31***
0,1
0,1
0,1
0,05
014
4
014
0,14
0,1
0,1
0,1 0,1 0,
0,05
0,05
0
0,1
024
ПКВ13/ППВ23
014
014
014
0,1
0,05
0
024
01
Сроки наблюдения
(годы)
*** - р < 0,001 – относительно исходных показателей в анализируемой группе.
& - p<0,001 - ПКВ13, ППВ23 и ППВ23/ПКВ13 по сравнению с ПКВ13/ППВ23.
Рисунок 3 – Уровни экспрессии CD45RO антигена на лимфоцитах крови при
инкубации их с вакцинами ПКВ13 (А) и ППВ23 (В) исходно, через 1 (2 года для
группы ППВ23/ПКВ13) и 4 года после первичной вакцинации больных с ХОБЛ.
Через 1 и 4 года после вакцинации инкубация лимфоцитов in vitro с ПКВ13
индуцировала экспрессию CD45RO антигена на лимфоцитах всех групп, за
исключением группы ППВ23. В этих исследованиях максимальные значения этого
маркера иммунологической памяти составляли 0,71 и 0,59 у.е. в группе,
вакцинированной первично ПКВ13, а через 2 мес. ППВ23 (р<0,001). Также следует
отметить, что в этой группе экспрессия CD45RO антигена при инкубации крови с
ПКВ13 через 1 и 4 года была значимо выше, чем в группах ПКВ13, ППВ23 и
ППВ23/ПКВ13 (р<0,001). В контрольной группе не отмечалось статистически
значимых различий в отношении экспрессии CD45RO (данные на рисунке не
представлены).
CD45-тест был проведен 75 пациентам с БА, которые были распределены по
группам так же, как и пациенты с ХОБЛ.
На рисунке 4 представлены уровни экспрессии CD45RO антигена на
лимфоцитах крови при инкубации in vitro с вакцинами ПКВ13 (А) и ППВ23 (В)
36
исходно, через 1 (2 года для группы ППВ23/ПКВ13) и 4 года после вакцинации
больных с БА.
у.е.
Схемы
В
А
0,8
ПКВ13
0,73***,&
0,67***
0,7
ППВ23
0,59***,&,
0,6
ППВ23/ПКВ13
0,5
0,32***
0,4
0,3
0,2
0,2*
0,2*
0,1
0,15
0,1 0,10,1
0,1
0,1
0,19
0,19
0,1
0,1
0,06 0,1
0
0*
0
014
014
024
014
014
014
024
ПКВ13/ППВ2
0 0 0
Сроки наблюдения
0 1 4 (годы)
* - р<0,05, *** - р < 0,001 – относительно исходных показателей в анализируемой
группе.
& - p<0,001 - ПКВ13, ППВ23 по сравнению с ПКВ13/ППВ23.
# - р<0,001 - ППВ23/ПКВ13 по сравнению с ПКВ13/ППВ23.
Рисунок 4 – Уровни экспрессии CD45RO антигена на лимфоцитах крови при
инкубации их с вакцинами ПКВ13 (А) и ППВ23 (В) исходно, через 1 (2 года для
группы ППВ23/ПКВ13) и 4 года после первичной вакцинации больных с БА.
В этом исследовании получены аналогичные результаты, как и при
вакцинации пациентов с ХОБЛ. В группе ПКВ13/ППВ23 по сравнению с группой
ПКВ13 при инкубации крови с пневмококковой полисахаридной конъюгированной
тринадцативалентной вакциной на лимфоцитах отмечались более высокие уровни
экспрессии (p<0,05) CD45RO антигена через 1 и 4 года. Через 4 года этот показатель
был выше в группе ПКВ13/ППВ23 по сравнению с группой ППВ23/ПКВ13. То есть
эти
исследования
состоящей
из
позволили
первичного
выявить
введения
преимущество
ПКВ13
и
схемы
иммунизации,
последующего
ППВ23,
способствующей эффективному формированию иммунологической памяти к
антигенам пневмококка. В контрольной группе не отмечалось статистически
значимых различий в отношении экспрессии CD45RO (данные на рисунке не
представлены).
37
Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что возникшие на фоне
вакцинации против пневмококковой инфекции механизмы иммунологической
памяти у пациентов с ХОБЛ и БА длительно сохраняются (наблюдение в течение 4
лет).
Продукция антител к вакцинным антигенам является важнейшим показателем
адаптивного
иммунитета,
характеризующим
иммуногенность
препарата.
У
пациентов с ХОБЛ, вакцинированных против пневмококковой инфекции, была
изучена динамика уровней IgG-антител к капсульным полисахаридам (КП),
входящим в состав ПКВ13 и ППВ23.
В таблице 13 представлено число серотипов, к которым вырабатываются
антитела, со статистически значимым увеличением уровня специфических IgG по
сравнению с исходным значением у больных с ХОБЛ, вакцинированных против
пневмококковой инфекции, в зависимости от применявшейся схемы вакцинации
через 6 и 12 мес.
Таблица 13 – Число серотипов S. pneumoniae, к которым вырабатываются
специфические IgG, у вакцинированных больных с ХОБЛ
ПКВ13
Число серотипов с
положительным
результатом через 6
мес.
Число серотипов с
положительным
результатом через 12
мес.
Схема вакцинации
ППВ23
ППВ23/ПКВ13
ПКВ13/ППВ23
7
4
4
12
6
1
0
10
Через 6 мес. и 12 мес. после иммунизации ПКВ13/ППВ23 существенное
повышение концентрации IgG выявлено к 12 и 10 серотипам. Вакцинация ППВ23 в
монорежиме и комбинация ППВ23/ПКВ13 вызвали повышение уровня антител
через 6 мес. только к 4 серотипам (обе схемы), а через 12 мес. только к одному
(ППВ23, таблица 13).
38
Таблица 14 – Средние уровни специфических IgG у вакцинированных больных
с ХОБЛ к серотипам S. pneumoniae (представлены только значимо
повышенные уровни)
Средние уровни
специфических
IgG, у.е./мл
Исходно
Через 6 мес.
Через 12 мес.
ПКВ13
69,7
[40,9; 113,1]
132,7
[88,9; 179,9]***
↑ в 1,9 раза
112,9
[69,2; 157,1]***
↑ в 1,62 раза
Схема вакцинации
ППВ23
ППВ23/ПКВ13
66,9
[44; 92,1]
113,6 (63,7)
[22; 106,9;
290,1]***)
↑ в 1,69 раза
109,5 (61,2)
[27,1; 94,9;
260,6]**
↑ в 1,64 раза
ПКВ13/ППВ23
87,5
[61,7; 132,3]
119,4
[76,9; 160,9]***
↑ в 1,36 раза
88
[57,1; 121,9]
142,2
[90,3; 200,5]***
↑ в 1,62 раза
Нет серотипов с
повышенными
уровнями
специфических IgG
136
[97,4; 193,4]***
↑ в 1,55 раза
Примечание: ** - p<0,01 – по сравнению с показателем до вакцинации.
*** - p<0,001 – по сравнению с показателем до вакцинации.
Анализ таблицы 14 свидетельствует о том, что наибольшие средние уровни
специфических IgG отмечены в группе ПКВ13/ППВ23 как через 6, так и через 12
месяцев после вакцинации, при этом во всех группах выявлены небольшие
приросты уровней антител (не более в 1,9 раза).
С целью научно обоснованного подхода к выбору оптимальной схемы
вакцинации существующими противопневмококковыми вакцинами больных с
ХОБЛ и БА нами были проанализированы и обобщены показатели их
эффективности (таблицы 15, 16). Если схема вакцинации обладала явным
преимуществом
ее
применения,
то,
условно,
анализируемому
параметру
присваивался 1 балл. При этом, если значимое улучшение показателя отмечалось
при применении нескольких схем вакцинации, то 1 балл присваивался той схеме,
которая обладала наибольшими преимуществами, оцениваемыми по проценту
изменения величины ([конечное значение – начальное значение]/начальное значение
х 100%). При одинаковом проценте изменения величины, в случае применения
разных схем вакцинации, 1 балл присваивался каждой схеме. Преимущество
наименьшего среднего числа обострений, курсов АБХ и госпитализаций на 1
пациента определялось по наименьшему значению данных показателей в
зависимости от применяемой схемы вакцинации (Ланг Т.А., Сесик М., 2011).
39
Таблица 15 – Обобщенные данные преимуществ применения разных схем
вакцинации у больных с ХОБЛ при краткосрочном (1 год) и долгосрочном (4
года) наблюдении
Показатель
ПКВ13
ППВ23
ППВ23/ПКВ13
Краткосрочное наблюдение (1 год)
Наименьшее среднее число обострений на 1
пациента
Наименьшее среднее число курсов АБХ на 1
пациента
1
Наименьшее среднее число госпитализаций на
1 пациента
Микробиологический эффект
CAT-тест
0
1
Общий балл
Долгосрочное наблюдение (4 года)
Наименьшее среднее число обострений на 1
пациента
Наименьшее среднее число курсов АБХ на 1
пациента
Наименьшее среднее число госпитализаций на
1 пациента
Микробиологический эффект
CAT-тест
0
0
Общий балл
ПКВ13/ППВ23
1
1
0
1
1
4
1
1
1
0
1
1
5
Условные обозначения: 1 – наилучший эффект по сравнению с исходным показателем, АБХ –
антибактериальный химиопрепарат.
Анализ выявленных эффектов вакцинации показал, что наибольшими
преимуществами у пациентов с ХОБЛ через 1 и 4 года обладает схема вакцинации
ПКВ13/ППВ23 (4 и 5 баллов, соответственно). Однако в данной таблице мы не
учитывали иммунологические преимущества применения разных вакцин, т.к. через
4 года оценка иммунологических параметров не проводилась.
Другая ситуация отмечается при вакцинации пациентов с БА. Если через 1 год
наилучший эффект отмечается при применении моновакцины ПКВ13 (4 баллов), то
через 4 года, так же как и при ХОБЛ, схема ПКВ13/ППВ23 обладала
преимуществом (4 баллов).
Таблица 16 – Обобщенные данные преимуществ применения разных схем
вакцинации у больных с БА при краткосрочном (1 год) и долгосрочном (4 года)
наблюдении
40
Показатель
ПКВ13
ППВ23
ППВ23/ПКВ13
ПКВ13/ППВ23
1
1
1
2
Краткосрочное наблюдение (1 год)
1
Наименьшее среднее число обострений на 1
пациента
1
Наименьшее среднее число курсов АБХ на 1
пациента
1
Наименьшее среднее число госпитализаций
на 1 пациента
1
Микробиологический эффект
ACQ-5
0
Общий балл
4
Долгосрочное наблюдение (4 года)
Наименьшее среднее число обострений на 1
пациента
Наименьшее среднее число курсов АБХ на 1
пациента
Наименьшее среднее число госпитализаций
на 1 пациента
Микробиологический эффект
1
ACQ-5
1
0
Общий балл
1
1
1
1
1
0
4
Условные обозначения: 1 – наилучший эффект по сравнению с исходным показателем, АБХ –
антибактериальный химиопрепарат.
Таким образом, в проведенной работе на примере ХОБЛ и БА на
молекулярно-клеточном
преимущества
уровне
первичной
получено
полноценной
иммунологическое
активации
системы
обоснование
врожденного
иммунитета с экспрессией иммунологической памяти, что определяет возможность
получения напряженного адаптивного иммунитета при последующем введении даже
Т-независимых антигенов.
В наших исследованиях использовались 2 вакцины:
 ППВ23,
состоящая
из
капсульных
полисахаридов
S.
pneumoniae,
представляющих собой Т-независимые протективные антигены. Исследования
подтвердили, что эта вакцина вызывает слабую активацию врожденного
иммунитета, отмечаются отсутствие экспрессии маркеров иммунологической
памяти, низкий уровень антител.
 ПКВ13 состоит из таких же антигенов, но они конъюгированы с белкомносителем, что делает их Т-зависимыми; они активируют фагоцитоз,
индуцируют пролиферацию Т-лимфоцитов и вызывают формирование
длительной иммунологической памяти.
Эти качества определили высокий эффект (иммунологический и клинический)
вакцинации при первичном введении ПКВ13 и последующем введении ППВ23.
41
Наши исследования показали, что такая схема обеспечивает увеличение числа
серотипов, на которые формируется длительный протективный эффект, и усиление
напряженности адаптивного иммунитета.
Длительный клинический эффект, достигаемый у пациентов с ХОБЛ и БА,
при введении пневмококковых вакцин и более выраженный иммунный ответ при
первичной аппликации конъюгированной вакцины позволяют внести дополнения в
существующие рекомендации: первичная аппликация ПКВ13 и последующая
ППВ23 не менее чем через 2 мес. Данная тактика позволит оптимизировать схему
вакцинации пневмококковыми вакцинами.
Выводы
1.
Установлены
особенности
действия
пневмококковых
вакцин
на
функциональную активность эффекторов системы врожденного и адаптивного
иммунитета у пациентов с ХОБЛ и БА:

вызывает
конъюгированная полисахаридная пневмококковая вакцина ПКВ13
значительное
усиление
фагоцитарной
активности
моноцитов
и
гранулоцитов, увеличение численности лимфоцитов с фенотипом CD3+CD4+,
CD3+CD8+,
CD3+CD16+CD56+,
CD19+,
CD3-HLA
DR+,
CD3+HLA
DR+,
увеличение в крови уровня общих IgM и IgG;

полисахаридная пневмококковая вакцина ППВ23 вызывает только
увеличение количества CD3+CD4+ и CD19+ лимфоцитов.
2.
Конъюгированная полисахаридная пневмококковая вакцина ПКВ13 в
течение 4 лет (срок наблюдения) вызывает значительное увеличение экспрессии
CD45RO антигена, являющегося маркером иммунологической памяти. Наибольший
уровень CD45RO антигена выявлен у пациентов с ХОБЛ и БА после первичной
иммунизации ПКВ13 с последующим введением (через 2 мес.) ППВ23.
3.
Введение вакцин по схеме ПКВ13/ППВ23 вызывает наиболее активное
образование антител у больных ХОБЛ. При других схемах иммунизации уровень
антител и число серотипов, в отношении которых они определялись, существенно
ниже.
42
Через 1 год после вакцинации во всех группах пациентов с ХОБЛ, кроме
4.
ППВ23, выявлено снижение колонизации дыхательных путей S. pneumoniae, при
этом у пациентов, привитых по схеме ПКВ13/ППВ23, пневмококк не высевался.
Через 4 года значимых различий в частоте высева пневмококка выявлено не было.
У пациентов с БА дыхательные пути колонизированы пневмококком в
5.
меньшей степени, чем у больных ХОБЛ. Через 1 и 4 года пневмококк высевался
только у привитых ППВ23.
Длительность достигнутого клинического эффекта различалась в
6.
зависимости от схемы иммунизации. У 52% пациентов с ХОБЛ в течение 4-го года
после вакцинации по схеме ПКВ13/ППВ23 не наблюдалось обострений заболевания,
и они не получали антибактериальной химиотерапии. При других схемах
вакцинации процент пациентов без обострений колебался в пределах 6,2-31,3%
(р>0,05). В группе пациентов с БА у 48,1% (р<0,01) из них в течение 4-го года после
вакцинации
по
схеме
ПКВ13/ППВ23
не
отмечено
обострений
основного
заболевания, а в группе ПКВ13 у 81,8% (р<0,05) не отмечалось госпитализаций.
7.
Показано улучшение качества жизни, связанного со здоровьем, по
показателям CAT-теста (без учета степени тяжести) у пациентов с ХОБЛ через 1 год
во всех исследуемых группах, тогда как через 4 года улучшение отмечено только в
группе
привитых
последовательно
пневмококковой
конъюгированной
и
полисахаридной вакцинами. У больных БА через 1 и 4 года после вакцинации
против пневмококковой инфекции во всех анализируемых группах показано
значимое улучшение уровня контроля заболевания, оцененное с помощью
вопросника ACQ-5 (без учета степени тяжести).
8.
Совокупность полученных на примере пациентов с ХОБЛ и БА данных
демонстрирует возможность активации системы врожденного иммунитета с
формированием напряженного адаптивного иммунитета и иммунологической
памяти при последующих введениях протективных Т-независимых антигенов.
Практические рекомендации:
43
1.
Вакцинация против пневмококковой инфекции с использованием
пневмококковой конъюгированной полисахаридной вакцины и/или пневмококковой
полисахаридной вакцины у пациентов с ХОБЛ и БА вне периода обострения
болезни независимо от ее стадии является безопасной.
2.
Вакцинация
проводится
на
фоне
базисной
терапии
основного
заболевания (ХОБЛ, БА) и не требует дополнительной медикаментозной
подготовки.
3.
Последовательная вакцинация пневмококковой конъюгированной и
полисахаридной вакцинами должна быть включена в стандарты ведения больных с
ХОБЛ и БА. Причем вакцинировать пациентов с ХОБЛ и БА следует как можно
раньше после установления диагноза.
Перспективы дальнейшей разработки темы
В качестве перспектив дальнейшей разработки темы мы считаем актуальным
продолжение
наблюдения
за
участниками
исследования
с
целью
оценки
продолжительности иммунологического, микробиологического и клинического
эффектов вакцинации, а также отдаленных показателей качества жизни, связанного
со здоровьем, и уровня контроля заболевания у пациентов с ХОБЛ и БА.
Представляет большой интерес дальнейшее изучение механизмов формирования
иммунологической памяти при вакцинации, а также влияние вакцинации на
иммунопатогенез ХОБЛ и БА. Важным также является решение вопроса о
необходимости ревакцинации против пневмококковой инфекции у пациентов с
ХОБЛ и БА и сроков ее проведения.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:
44
1.
Протасов А.Д., Рыжов А.А., Костинов М.П., Жестков А.В. Клинический эффект
комплексной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа у
больных с хронической обструктивной болезнью легких. XIV Международный конгресс
МАКМАХ по антимикробной терапии; Май 23-25, Москва, 2012: 44.
2.
Протасов А.Д., Рыжов А.А., Жестков А.В., Костинов М.П. Влияние комплексной
вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа на клиническое
течение хронической обструктивной болезни легких. Вестник современной клинической
медицины. 2012; 5(2): 22-24.
3.
Протасов А.Д., Костинов М.П., Жестков А.В., Рыжов А.А., Никитина Т.Р. Влияние
комплексной вакцинопрофилактики против респираторных инфекций на показатели
функциональных тестов у больных с бронхолегочными заболеваниями. Практическая
пульмонология. 2012; 45(2): 24-26.
4.
Протасов А.Д., Кулакова Н.А., Жестков А.В., Костинова Т.А., Штейнер М.Л.
Вакцинопрофилактика бактериальных инфекций у больных ХОБЛ. Фундаментальные
исследования. 2012; 8-2: 474-479.
5.
Жестков А.В., Протасов А.Д., Костинов М.П. Клинический эффект комплексной
вакцинации против респираторных инфекций у больных с хронической обструктивной болезнью
легких. XXII Национальный Конгресс по болезням органов дыхания; Октябрь 23-26, Москва, 2012:
95.
6.
Кулакова Н.А., Протасов А.Д., Жестков А.В., Костинова Т.А. Вакцинация против вирусных
инфекций пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (обзор литературы).
Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2012; 5(66): 60-66.
7.
Протасов А.Д., Жестков А.В., Костинов М.П., Рыжов А.А. Изменения микробного пейзажа
мокроты у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких на фоне вакцинации против
пневмококка, гемофильной инфекции типа b и гриппа. Пульмонология. 2012; 5: 23-27.
8.
Протасов А.Д. Вакцинация против пневмококковой инфекции больных с хронической
бронхолегочной патологией (обзор литературы). Вестник современной клинической медицины.
2013; 6(2): 60-65.
9.
Протасов А.Д. Обоснование необходимости разработки и внедрения вакцинации против M.
catarrhalis у больных с хронической обструктивной болезнью легких. Медицинский альманах.
2013; 2(26): 66-68.
10.
Крюков Н.Н., Шанина И.Ю., Протасов А.Д., Устинов М.С., Жестков А.В. Влияние
оперативного лечения ишемической болезни сердца на показатели функции внешнего дыхания у
больных с хронической обструктивной болезнью легких. Вестник Ивановской медицинской
академии. 2013; 18(4): 24-26.
11.
Протасов А.Д., Жестков А.В., Костинов М.П. Первые результаты применения 13-валентной
конъюгированной пневмококковой вакцины у больных хронической бронхолегочной патологией:
оценка безопасности и переносимости. Российский Аллергологический Журнал. 2013; 4: 18-23.
12.
Вакцинация взрослых с бронхолегочной патологией: Руководство для врачей. Под ред.
Костинова М.П. М.: Арт студия «Созвездие», 2013: 112 c.
13.
Протасов А.Д., Жестков А.В., Костинов М.П. Сравнительная оценка безопасности
применения конъюгированной и полисахаридной пневмококковых вакцин у больных с
хронической обструктивной болезнью легких. XXIII Национальный Конгресс по болезням органов
дыхания; Октябрь 22-25, Казань, 2013: 75-76.
14.
Протасов А.Д., Жестков А.В., Костинов М.П. Качество жизни больных с бронхолегочной
патологией, вакцинированных против респираторных инфекций. VIII Национальный конгресс
терапевтов; Ноябрь 20-22, Москва, 2013: 242-243.
15.
Костинов М.П., Рыжов А.А., Магаршак О.О., Жирова С.Н., Протасов А.Д., Ерофеев Ю.В.,
Мигунова О.В., Толоконникова И.Н., Ливерко Е.В. Клинические аспекты эффективности
вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции у проживающих в Западно-Сибирском регионе
пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Терапевтический архив. 2014; 86(3):
28-33.
45
16.
Kostinov M.P., Protasov A.D., Zhestkov A.V., Pakhomov D.V., Chebykina A.V., Kostinova T.A.
Post-vaccination Immunity to Pneumococcal, Haemophilus Influenzae Type B Infection and Influenza in
Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). Journal of Vaccines and Vaccination.
2014; 5(2): 1000221. https://doi.org/10.4172/2157-7560.1000221
17.
Протасов А.Д. Сравнительная оценка эффективности вакцинации против пневмококковой
инфекции у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких при использовании 13валентной конъюгированной и 23-валентной полисахаридной вакцин. Российский
Аллергологический Журнал. 2014; 4: 12-17.
18.
Костинов М.П., Протасов А.Д., Жестков А.В., Полищук В.Б. Перспективные данные
применения пневмококковой 13-валентной конъюгированной вакцины у взрослых пациентов с
хронической бронхолегочной патологией. Пульмонология. 2014; 4: 57-63.
19.
Протасов А.Д. Сравнительная оценка эффективности вакцинации против пневмококковой
инфекции у пациентов с бронхиальной астмой при использовании 13-валентной конъюгированной
и 23-валентной полисахаридной вакцин. Пульмонология. 2014; 5: 52-56.
20.
Протасов А.Д., Чебыкина А.В., Костинов М.П., Жестков А.В., Чучалин А.Г. Является ли
комбинированная вакцинация против респираторных инфекций положительным фактором в
изменении функционального статуса у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких?
Пульмонология. 2014; 6: 49-55.
21.
Штейнер М.Л., Жестков А.В., Протасов А.Д., Паравина Е.В., Чигищев А.П. Причины
атипичного течения инфильтрации легочной ткани у пациентов пульмонологического стационара.
Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2015; 55: 44-47.
22.
Паравина Е.В., Жестков А.В., Штейнер М.Л., Протасов А.Д. Влияние оптимизации
антибактериальной терапии на качество достигаемой ремиссии при тяжелой хронической
обструктивной болезни легких. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2015; 56: 26-31.
23.
Костинов М.П., Жестков А.В., Протасов А.Д., Костинова Т.А., Пахомов Д.В., Чебыкина
А.В., Магаршак О.О. Сравнительный анализ динамики показателей качества жизни у больных
хронической обструктивной болезнью легких на фоне вакцинации против пневмококковой
инфекции с использованием 13-валентной конъюгированной и 23-валентной полисахаридной
вакцин. Пульмонология. 2015; 25 (2): 163-166.
24.
Протасов А.Д. Системные реакции в раннем поствакцинальном периоде при применении
конъюгированной или полисахаридной пневмококковых вакцин у пациентов с хронической
обструктивной болезнью легких. XXV Национальный Конгресс по болезням органов дыхания;
Октябрь 13-16, Москва, 2015: 310.
25.
Протасов А.Д. Анализ серьезных нежелательных явлений в течение года после применения
конъюгированной или полисахаридной пневмококковых вакцин у пациентов с хронической
обструктивной болезнью легких. XXV Национальный Конгресс по болезням органов дыхания;
Октябрь 13-16, Москва, 2015: 306.
26.
Протасов А.Д. Окончательный сравнительный анализ динамики температурной реакции в
раннем поствакцинальном периоде при применении конъюгированной или полисахаридной
пневмококковых вакцин у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. XXV
Национальный Конгресс по болезням органов дыхания; Октябрь 13-16, Москва, 2015: 85.
27.
Протасов А.Д., Жестков А.В., Костинов М.П. Окончательный сравнительный анализ
безопасности применения конъюгированной или полисахаридной пневмококковых вакцин у
пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (общее состояние и местные реакции).
XXV Национальный Конгресс по болезням органов дыхания; Октябрь 13-16, Москва, 2015: 85-86.
28.
Протасов А.Д., Костинова Т.А. Окончательный сравнительный анализ безопасности
применения конъюгированной или полисахаридной пневмококковых вакцин у пациентов с
бронхиальной астмой (общее состояние и местные реакции). Х Национальный конгресс
терапевтов; Октябрь 14-16, Москва, 2015: 130-131.
29.
Протасов А.Д., Костинова Т.А. Окончательный сравнительный анализ динамики
температурной реакции в раннем поствакцинальном периоде при применении конъюгированной
или полисахаридной пневмококковых вакцин у пациентов с бронхиальной астмой. Х
Национальный конгресс терапевтов; Октябрь 14-16, Москва, 2015: 130.
46
30.
Протасов А.Д., Магаршак О.О. Системные реакции в раннем поствакцинальном периоде
при применении конъюгированной или полисахаридной пневмококковых вакцин у пациентов с
бронхиальной астмой (окончательный анализ). Х Национальный конгресс терапевтов; Октябрь 1416, Москва, 2015: 131.
31.
Протасов А.Д., Пахомов Д.В. Анализ серьезных нежелательных явлений в течение года
после применения конъюгированной или полисахаридной пневмококковых вакцин у пациентов с
бронхиальной астмой. Х Национальный конгресс терапевтов; Октябрь 14-16, Москва, 2015: 131132.
32.
Костинов М.П., Жестков А.В., Протасов А.Д., Магаршак О.О., Костинова Т.А. Новые
представления о терапевтическом действии комбинации вакцин против пневмококковой,
гемофильной типа b инфекции и гриппа у больных с хронической обструктивной болезнью легких
(ХОБЛ). Терапевтический архив. 2015; 87(3): 17-22. https://doi.org/10.17116/terarkh201587317-22
33.
Протасов А.Д. Экспертный совет по проблемам пульмонологии в ПФО. Ремедиум
Приволжье. 2015; 9(139): 41.
34.
Костинов М.П., Протасов А.Д., Благовидов Д.А., Шмитько А.Д., Тарасова А.А., Черданцев
А.П., Хромова Е.А., Кажарова С.В., Полищук В.Б., Рыжов А.А. Предупреждение инфекционных
потерь: стратегия и тактика вакцинопрофилактики респираторных инфекций при хронических
заболеваниях. Consilium Medicum. 2016; 18(3): 65-69.
35.
Протасов А.Д., Костинов М.П., Жестков А.В., Штейнер М.Л., Магаршак О.О., Костинова
Т.А., Рыжов А.А., Пахомов Д.В., Благовидов Д.А., Панина М.И. Выбор оптимальной тактики
вакцинации против пневмококковой инфекции с иммунологических и клинических позиций у
пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Терапевтический архив. 2016; 88(5):
62-69. https://doi.org/10.17116/terarkh201688562-69
36.
Штейнер М.Л., Жестков А.В., Лаврентьева Н.Е., Протасов А.Д. Эндобронхит со слизистогнойным секретом у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: клиникоэндоскопические параллели. Практическая медицина. 2016; 3(95): 25-28.
37.
Протасов А.Д. Микробиологический эффект моновакцинации против пневмококковой
инфекции с использованием конъюгированной или полисахаридной пневмококковых вакцин у
больных с хронической обструктивной болезнью легких. XVIII Международный конгресс
МАКМАХ по антимикробной терапии; Май 25-27, Москва, 2016: 36.
38.
Protasov A., Zhestkov A., Kostinov M. Expression of CD45+ receptors in patients with chronic
obstructive pulmonary disease (COPD) after pneumococcal vaccination. Paper presented at: 10th
International Symposium On Pneumococci and Pneumococcal Diseases; June 26th – 30th, 2016; Glasgow,
UK.
39.
Kostinov M., Protasov A., Zhestkov A. Anti-pneumococcal vaccines effect on antiviral protection
factors activation in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients. Paper presented at: 10th
International Symposium On Pneumococci and Pneumococcal Diseases; June 26th – 30th, 2016;
Glasgow, UK.
40.
Protasov A., Kostinov M., Zhestkov A. Microbiological effect of anti-pneumococcal vaccination
in COPD patients. Paper presented at: 10th International Symposium On Pneumococci and Pneumococcal
Diseases; June 26th – 30th, 2016; Glasgow, UK.
41.
Протасов А.Д. Хроническая обструктивная болезнь легких: клинический и
иммунологический эффекты вакцинации против респираторных инфекций. Аспирантский
вестник Поволжья. 2016. 1-2: 108-115.
42.
Руководство по клинической иммунологии в респираторной медицине. Под ред.
Костинова М.П., Чучалина А.Г. 1-е изд. М.: ООО «АТМО»; 2016: 128 с.
43.
Протасов А.Д. Влияние моновакцинации против пневмококковой инфекции с
использованием конъюгированной или полисахаридной вакцин на показатели качества жизни,
связанного со здоровьем, у больных с хронической обструктивной болезнью легких. XXVI
Национальный Конгресс по болезням органов дыхания; Октябрь 18-21, Москва, 2016: 41.
44.
Протасов А.Д. Влияние моновакцинации против пневмококковой инфекции с
использованием конъюгированной или полисахаридной вакцин на показатели качества жизни,
47
связанного со здоровьем, у больных с бронхиальной астмой. XXVI Национальный Конгресс по
болезням органов дыхания; Октябрь 18-21, Москва, 2016: 42.
45.
Протасов А.Д. Влияние последовательных схем вакцинации против пневмококковой
инфекции с использованием конъюгированной и полисахаридной вакцин на показатели качества
жизни, связанного со здоровьем, у больных с хронической обструктивной болезнью легких. XXVI
Национальный Конгресс по болезням органов дыхания; Октябрь 18-21, Москва, 2016: 43-44.
46.
Протасов А.Д. Микробиологический эффект последовательной вакцинации против
пневмококковой инфекции с использованием конъюгированной и полисахаридной
пневмококковых вакцин у больных с хронической обструктивной болезнью легких. XXVI
Национальный Конгресс по болезням органов дыхания; Октябрь 18-21, Москва, 2016: 44-45.
47.
Протасов А.Д. Формирование иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у
больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). XXVI Национальный Конгресс
по болезням органов дыхания; Октябрь 18-21, Москва, 2016: 45.
48.
Протасов А.Д. Формирование иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у
больных с бронхиальной астмой. XXVI Национальный Конгресс по болезням органов дыхания;
Октябрь 18-21, Москва, 2016: 46.
49.
Протасов А.Д. Влияние последовательных схем вакцинации против пневмококковой
инфекции с использованием конъюгированной и полисахаридной вакцин на показатели качества
жизни, связанного со здоровьем, у больных с бронхиальной астмой. XXVI Национальный
Конгресс по болезням органов дыхания; Октябрь 18-21, Москва, 2016: 46-47.
50.
Protasov A.D., Kostinov M.P., Zhestkov A.V., Shteiner M.L., Kazharova S.V., Tezikov Yu.V,
Lipatov I.S. Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD): Clinical and Immunological Effects of
Mono-Vaccination Against Influenza Using an Immunoadjuvant Vaccine of a New Class Versus
Combined Administration S. Pneumoniae, H. Influenzae, and Influenza Vaccines. In: Baddour M.M., eds.
Steps Forwards in Diagnosing and Controlling Influenza. InTech; 2016: 239-253.
https://doi.org/10.5772/64292
51.
Протасов А.Д. Показатели спирометрии у пациентов с бронхиальной астмой через 12
месяцев после вакцинации против пневмококковой инфекции. ХI Национальный конгресс
терапевтов; Ноябрь 23-25, Москва, 2016: 117-118.
52.
Протасов А.Д. Показатели спирометрии у пациентов с хронической обструктивной
болезнью легких через 12 месяцев после вакцинации против пневмококковой инфекции. ХI
Национальный конгресс терапевтов; Ноябрь 23-25, Москва, 2016: 118.
53.
Протасов А.Д. Вакцинация против пневмококковой инфекции у больных с хронической
обструктивной болезнью легких: активация факторов противовирусной защиты. ХI Национальный
конгресс терапевтов; Ноябрь 23-25, Москва, 2016: 118.
54.
Протасов А.Д. Вакцинация против пневмококковой инфекции у больных с хронической
обструктивной болезнью легких: активация факторов неспецифической резистентности. ХI
Национальный конгресс терапевтов; Ноябрь 23-25, Москва, 2016: 118-119.
55.
Протасов А.Д. Показатели спирометрии у пациентов с хронической обструктивной
болезнью легких через 6 месяцев после вакцинации против пневмококковой инфекции. ХI
Национальный конгресс терапевтов; Ноябрь 23-25, Москва, 2016: 119.
56.
Protasov A.D., Kostinov M.P., Zhestkov A.V. Clinical effect of different pneumococcal
vaccination schedules in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD): long-term followup results. Paper presented at: ERS 2017 International Congress; September 9th – 13th, 2017; Milan, Italy.
57.
Респираторная медицина: руководство в 3 томах. Под ред. А.Г. Чучалина. 2-е изд.,
перераб. и доп. М.: «Литтера»; 2017. – Т. 3. – 251-263.
58.
Жестков А.В., Протасов А.Д., Козлова О.С., Танаева Т.И., Железнова Е.А., Никитина Т.Р.,
Гудима Г.О. Иммунология: фундаментальные принципы, вакцинология, серологические реакции.
Учебное пособие. Самара: ООО «Офорт», 2018; 152.
59.
Протасов А.Д., Жестков А.В., Костинов М.П., Штейнер М.Л., Тезиков Ю.В., Липатов И.С.,
Ястребова Н.Е., Костинова А.М., Рыжов А.А., Полищук В.Б. Анализ отдаленных результатов
эффективности и формирования адаптивного иммунитета при применении разных препаратов и
схем вакцинации против пневмококковой инфекции у больных с хронической обструктивной
48
болезнью
легких.
Терапевтический
архив.
2017;
12(2):
165-174.
http://dx.doi.org/10.17116/terarkh20178912165-174
Патенты РФ на изобретения, рационализаторские предложения:
1.
Патент РФ на изобретение №2544168/17.01.2014. Бюл. №7. Протасов А.Д., Жестков А.В.,
Костинов М.П., Золотарев П.Н., Тезиков Ю.В. Способ формирования иммунологической памяти к
антигенам Streptococcus pneumoniae у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.
2.
Патент РФ на изобретение №2591809/21.07.2015. Бюл. №20. Протасов А.Д., Костинов
М.П. Способ активации факторов противовирусной защиты у пациентов с хронической
обструктивной болезнью легких.
3.
Патент РФ на изобретение №2600838/27.10.2016. Бюл. №30. Протасов А.Д., Костинов
М.П. Способ усиления активности факторов неспецифической защиты у пациентов с хронической
обструктивной болезнью легких.
Список сокращений
АБХ – антибактериальные химиопрепараты
АД – артериальное давление
АПК – антигенпрезентирующая клетка
АСИТ – аллерген-специфическая иммунотерапия
БА – бронхиальная астма
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИДС – иммунодефицитное состояние
ИЛ – интерлейкин
ИФН – интерферон
КП – капсульный полисахарид
ЛПС – липополисахарид
НАДФ – никотинамидадениндинуклеотидфосфат
НСТ – нитросиний тетразолий
ПКВ7 – 7-валентная полисахаридная конъюгированная пневмококковая вакцина
ПКВ10 – 10-валентная полисахаридная конъюгированная пневмококковая вакцина
ПКВ13 – 13-валентная полисахаридная конъюгированная пневмококковая вакцина
ППВ23 – 23-валентная полисахаридная пневмококковая вакцина
СНЯ – серьезное нежелательное явление
ТКФ – точный критерий Фишера
ТФР-β – трансформирующий фактор роста β
у.е. – условные единицы
ФВД – функция внешнего дыхания
ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких
ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы
ЧД – частота дыхания
ЧСС – частота сердечных сокращений
ACQ-5 – Asthma Control Questionnaire
AP-1 – белок-активатор 1
САТ – COPD Assessment Test
GINA – Global Initiative for Asthma (Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной
астмы)
GOLD – Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (Глобальной стратегии диагностики,
лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких)
H. influenzae – Haemophilus influenzae
M. catarrhalis – Moraxella catarrhalis
NF-kB – ядерный фактор «каппа би»
RNS – активные формы азота
ROS – активные формы кислорода
S. pneumoniae – Streptococcus pneumoniae
49
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа