close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Влияние андрогенотерапии на оксидативный стресс при сахарном диабете 2 типа

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Рождественская Ольга Анатольевна
ВЛИЯНИЕ АНДРОГЕНОТЕРАПИИ
НА ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС
ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА
14.01.02 – Эндокринология. Медицинские науки
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва, 2018
Диссертация выполнена в Федеральном государственном бюджетном
общеобразовательном
учреждении
дополнительного
профессионального образования «Российская медицинская академия
непрерывного профессионального образования» Министерства
здравоохранения Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Аметов Александр Сергеевич
Официальные оппоненты:
Фадеев Валентин Викторович - доктор медицинских наук, членкорреспондент РАН, профессор, ФГАОУ ВО «Первый Московский
государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова»
Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский
Университет), заведующий кафедрой эндокринологии.
Мисникова Инна Владимировна - доктор медицинских наук,
профессор, ФУВ ГБУЗ МО «Московский областной научноисследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
профессор кафедры эндокринологии, ведущий научный сотрудник
отделения терапевтической эндокринологии.
Ведущая организация: ФГБОУ ВО «Московский государственный
медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова»
Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Защита диссертации состоится «14» ноября 2018 года в 10 часов на
заседании Диссертационного совета Д 208.071.05 на базе ФГБОУ
ДПО
«Российская
медицинская
академия
непрерывного
профессионального образования» Минздрава России по адресу:
125993, г.Москва, ул.Баррикадная, д.2/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ДПО
РМАНПО Минздрава России по адресу: 125445, г. Москва, ул.
Беломорская, д.19/2 и на сайте ФГБОУ ДПО РМАНПО
http://www.rmapo.ru.
Автореферат разослан «___» ___________ 2018 г
Ученый секретарь
диссертационного совета
Самсонова Любовь Николаевна
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Несмотря на очевидный прогресс в
изучении управления сахарным диабетом 2 типа (СД2), в XXI веке
по-прежнему рассматривается как хроническое неинфекционное
заболевание,
сопровождающееся
развитием
фатальных
и
нефатальных микро- и макрососудистых осложнений. В последнее
десятилетие установлено, что ключевым звеном в цепи
патофизиологических нарушений при СД2 и развития его тяжелых
сердечно-сосудистых осложнений является оксидативный стресс,
который ассоциируется с образованием избыточного количества
повреждающих ткани свободных радикалов, и прежде всего активных форм кислорода.
Обращено внимание на гендерные особенности СД2,
характеризующиеся снижением показателя тестостерона у мужчин и
развитием андрогенного дефицита, который определяется как
клинический синдром, оказывающий негативное влияние на
функциональное состояние органов и качество жизни пациента
(Grossman M., 2008). Между тем, установлено, что проведение
заместительной андрогенотерапии у пациентов с СД2 статистически
достоверно значимо ассоциируется со снижением смертности
[MuraleedharanV. и соавт., 2014].
При этом недостаточно изученным остается вопрос о
взаимосвязи андрогенотерапии и оксидативного стресса при СД2 и
андрогенном дефиците, а также не ясны антиоксидантные свойства
тестостерона - важный аспект его плейотропного воздействия и
предмет научных исследований, обозначенный лишь в последнее
десятилетие.
Степень разработанности проблемы. При оценке влияния
андрогенотерапии на оксидативный стресс при сахарном диабете
следует отметить превалирование исследований с использованием
экспериментальных животных моделей, так как прямая оценка
антиоксидантного действия тестостерона сопряжена с забором
биопсийного материала [Musicki B. и соавт., 2015; Wang H.J. и
соавт., 2015]. На современном уровне знаний в качестве основного
тренда при рассмотрении данной проблемы у человека важна, прежде
всего, лабораторная оценка антиоксидатного статуса – как общего,
так и основанная на изучении показателя основных антиоксидантных
ферментов, нейтрализующих активные свободнорадикальные
4
частицы кислорода [Chatuphonprasert W. и соавт., 2012; Ashok I. и
соавт., 2017]. Установлено, что процесс образования и
обезвреживания (нейтрализации) частиц активного кислорода
является универсальным и протекает практически во всех клетках
организма, в том числе – в β-клетках поджелудочной железы и
клетках Лейдига. Вследствие этого в настоящее время оценивается
эффект половых гормонов с точки зрения их антиоксидантной
активности.
При
этом
основное
внимание
оказывается
сфокусированным
на
изучении
антиоксидантных
свойств
тестостерона.
Основными
ферментами
антиоксидантной
защиты,
нейтрализующими действие частиц активного кислорода в условиях
оксидативного стресса, являются супероксиддисмутаза (СОД) и
глутатионпероксидаза (ГПО). При этом СОД является ферментом
первой линии антиоксидантной защиты, а ГПО оказывается
эффективной, взаимодействуя с последующими продуктами,
образованными
свободнорадикальными
частицами,
также
требующими нейтрализации. Между тем, оценка эффекта
андрогенотерапии у пациентов с СД2 и андрогенным дефицитом как
зарубежными, так и российскими исследователями ранее
ограничивалось
лишь
рассмотрением
изучения
динамики
метаболических и антропометрических характеристик [Роживанов
Р.В. и соавт., 2015; Тишова Ю.А. и соавт., 2010; Cunningham GR.,
2015; Haider A, 2014] - вне их связи с динамикой интенсивности
оксидативного стресса и показателем ферментов антиоксидантной
защиты.
В литературе отсутствуют сведения о расчетных индексах
оценки интенсивности оксидативного стресса при андрогенном
дефиците. Между тем, антиоксидантные свойства тестостерона могут
быть изучены на основе использования предложенного в работе
расчетного индекса динамики оксидативного стресса, позволяющего
оценить достижение пациентом с СД2 и дефицитом тестостерона
целевых
показателей
углеводного,
липидного
обмена
и
антиоксидантного статуса.
Цель исследования: Повысить эффективность комплексной
многофакторной терапии у мужчин с сахарным диабетом 2 типа в
сочетании с андрогенным дефицитом.
5
Задачи исследования:
1. Оценить эффективность андрогенотерапии в зависимости от
возраста, длительности сахарного диабета 2 типа с момента
установления
диагноза,
предшествующей
схемы
сахароснижающей терапии и выраженности оксидативного
стресса.
2. Изучить влияние андрогенотерапии на метаболический контроль,
включая гликемические, липидные параметры, маркеры
оксидативного стресса у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и
дефицитом тестостерона.
3. Изучить корреляционную зависимость между динамикой
показателей антиоксидантного статуса, метаболических и
антропометрических параметров у пациентов с сахарным
диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом на фоне проведения
андрогенотерапии.
4. Оценить качество мужского здоровья у пациентов с сахарным
диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом на фоне проведения
андрогенотерапии.
Объект исследования – пациенты с сахарным диабетом 2 типа
и андрогенным дефицитом.
Предмет исследования – механизм влияния андрогенотерапии
на оксидативный стресс, гликемические и негликемические
параметры, определение предикторов максимального ответа на
андрогенотерапию при сочетании сахарного диабета 2 типа и
андрогенного дефицита.
Научная новизна результатов исследования
Доказано, что андрогенотерапия влияет на степень
выраженности оксидативного стресса у пациентов, страдающих
сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом.
Показана эффективность коррекции дефицита тестостерона с
позиции
устранения
оксидативного
стресса
и
снижения
выраженности нарушений углеводного и липидного обмена, что
подтверждается
положительной
динамикой
показателей
антиоксидантных ферментов.
Установлена прямая корреляционная связь между динамикой
маркеров оксидативного стресса, гликемических, липидных,
метаболических параметров и антропометрических характеристик
пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом.
6
Установлена значимая динамика снижения оксидативного
стресса у пациентов с небольшой длительностью сахарного диабета 2
типа.
Доказана
высокая
эффективность
использования
андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и
андрогенным
дефицитом,
ассоциированная
со
снижением
выраженности оксидативного стресса на фоне фармакологической
коррекции андрогенного дефицита препаратами тестостерона.
Подтверждено улучшение качества мужского здоровья оценкой
МИЭФ-5 и AMS у пациентов, получающих андрогенотерапию.
Теоретическая и практическая значимость
Определение
маркеров
оксидативного
стресса
супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы, а также расчет
показателя «Индекс динамики оксидативного стресса (∆OxS)»,
учитывающий достижение целевых показателей гликемического и
липидного контроля, маркеров оксидативного стресса, имеющие
научно-практическое значения, так как их показатели позволят
подтвердить эффективность использования андрогенотерапии с
целью снижения рисков осложнений у пациентов с сахарным
диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом, связанных с
оксидативным стрессом.
Обоснована
необходимость
своевременного
выявления
андрогенного дефицита в скрининговом режиме у пациентов с
сахарным диабетом 2 типа с целью своевременной безопасной
коррекции низких показателей тестостерона и устранения
оксидативного стресса в условиях гипергликемии и нарушений
липидного обмена, ассоциированных с развитием сосудистых
осложнений.
Личный вклад автора. Соискатель проанализировала
источники литературы, сформулировала научную проблему,
требующую
дальнейшего изучения, определила степень ее
разработанности и, в соответствии с этим, разработала дизайн, цель и
задачи диссертационного исследования. Определила комплексный
методологический подход для решения поставленных задач,
включающий: измерение антропометрических данных, исследование
углеводного, жирового обмена, окислительного стресса и показателей
мужского здоровья. Диссертант лично обследовала 124 пациента в
соответствии с установленными критериями включения в
7
диссертационное исследование, провела статистическую обработку
полученных результатов, проанализировала полученные данные и на
основании этого, сформулировала выводы, научные и практические
рекомендации, а также подготовила публикации по теме
выполненной диссертационной работы.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Назначение андрогенотерапии пациентам с сахарным диабетом 2
типа и андрогенным дефицитом с целью коррекции
тестостеронового статуса (Тестостерон общий менее 12 нмоль/л)
является патогенетически обоснованной и эффективной, что
подтверждается
уменьшением
оксидативного
стресса
с
улучшением метаболических, антропометрических показателей и,
при отсутствии противопоказаний, должно использоваться вне
зависимости от возраста пациента и схемы сахароснижающей
терапии.
2. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным
дефицитом на фоне андрогенотерапии отмечается статистически
значимое увеличение активности антиоксидантых ферментов
супероксиддисмутазы в 1,2 раза и глутатионпероксидазы в 1,4
раза по сравнению с группой контроля, что позволяет обосновать
их использование для диагностики и оценки степени тяжести
оксидативного стресса.
3. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным
дефицитом для оценки выраженности оксидативного стресса на
фоне андрогенотерапии может использоваться расчетный
показатель – «Индекс динамики оксидативного стресса» (∆OxS)
(более 1), рассчитанный с учетом динамики показателей
антиоксидантных
ферментов
и
целевых
показателей
гликемического и липидного контроля.
4. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным
дефицитом на фоне андрогенотерапии отмечено улучшение
качества мужского здоровья по шкалам МИЭФ и AMS на 5
баллов, что подтверждает эффективность нормализации
андрогенного статуса и снижения интенсивности оксидативного
стресса.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Диссертация соответствует паспорту специальности 14.01.02 «Эндокринология. Медицинские науки и области исследования»: п. 4
8
«Этиология и патогенез эндокринных заболеваний, клинические
проявления, методы диагностики заболевания эндокринной системы
с использованием клинических, лабораторных, инструментальных и
других методов исследования, дифференциальная диагностика
различных форм нарушений гормональной регуляции» и п. №5
«Лечение эндокринных заболеваний: гормонотерапия, химиотерапия,
хирургическая коррекция, лучевая терапия, патогенетическая
терапия. Разработка новых методов лечения эндокринных
заболеваний (генотерапия, поиск локаторов и стимуляторов секреции
гормонов и др.)». Разработан новый индивидуальный подход к
коррекции оксидативного стресса при сахарном диабете 2 типа и
андрогенном дефиците, заключающийся в сочетанном улучшении
параметров антиоксидантного и метаболического статуса на фоне
проведения
андрогенотерапии.
Область
диссертационного
исследования включает разработку теоретических основ оценки
эффективности решения задач по устранению оксидативного стресса,
метаболических нарушений и, вследствие этого, повышения качества
мужского здоровья у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и
андрогенным дефицитом, вопросы лечения дефицита тестостерона у
пациентов с сахарным диабетом 2 типа с использованием
заместительной андрогенотерапии.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в клиническую практику
эндокринологического и поликлинического отделении ГБУЗ «ГКБ
им. В.В. Вересаева» Департамента здравоохранения г. Москвы (Акт
внедрения от января 2015г.) и включены в раздел ОД.А.03.9.3
«Гипогонадизм»
Основной профессиональной образовательной
программы высшего образования – программа подготовки кадров
высшей
квалификации
в
ординатуре
по
специальности
эндокринология, включены в учебные планы циклов повышения
квалификации врачей-эндокринологов на кафедре эндокринологии
ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ (Акт внедрения в учебный
процесс с января 2016 года).
Апробация диссертации
Проведение диссертационного исследования одобрено
Комитетом по этике научных исследований ФГБОУ ДПО
«Российская
медицинская
академия
последипломного
образования» Минздрава РФ (Протокол № 9 от 13 сентября
9
2016г.). Апробация диссертационной работы состоялось
26.12.2017г.
на
расширенном
заседании
кафедры
эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская
академия непрерывного профессионального образования»
Минздрава РФ. Результаты диссертационного исследования
доложены на международных конференциях и конгрессах: X
международном конгрессе ISSAM (2016); 13-м научнообразовательном форуме «Мужское здоровье и долголетие» с
международным участием (2015); Московском международном
конгрессе по бариатрической хирургии (2016); VII конференции
молодых ученых РМАПО с международным участием «Шаг в
завтра» (2016) (диплом I степени), а также в виде постерных
докладов на Всемирном конгрессе эндокринологов ICE (2016);
14 Европейском конгрессе внутренней медицины ECIM 2015
(2015); VII Всероссийском диабетологическом конгрессе
«Сахарный диабет в XXI веке – время объединения усилий»
(2015); Всероссийской конференции с международным участием
«Командный подход в современной эндокринологии» (2016); I
Междисциплинарной Конференции с международным участием
«Аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания» (2016).
Публикации. По результатам диссертационного исследования
опубликована 21 научная работа, из них 4 - в научных рецензируемых
изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа
изложена на 148 страницах машинописного текста, включает
введение, обзор литературы, описание материалов и методов
исследования, результатов исследования, обсуждение полученных
результатов, заключение, список литературы, состоящий из 103
источников (21 отечественных, 82 иностранных), приложения. В
работе 63 рисунка и 9 таблиц.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Исследование проводилось на кафедре эндокринологии ГБОУ
ДПО «Российская медицинская академия последипломного
образования», в эндокринологическом и поликлиническом
отделениях ГБУЗ ГКБ им. В.В. Вересаева Департамента
здравоохранения г. Москвы. Обследовано 124 пациента с сахарным
диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом.
10
Критерии включения: диагноз СД2, наличие дефицита
тестостерона, а также абдоминального ожирения или избыточной
массы тела (окружность талии (ОТ) > 94 см, соотношение ОТ к
окружности бедер (ОТ/ОБ) > 1, индекс массы тела (ИМТ) 25-42 кг/м2,
возраст 45-75 лет, 9,0%>HbA1c>7,0% и стабильная схема
сахароснижающей, гиполипидемической терапии в течение 3 месяцев
перед включением в исследование, получение письменного
информированного согласия на участие в исследовании.
Критерии исключения: ранее диагностированные или
манифестировавшие в процессе исследования тяжелые коморбидные
состояния (острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового
кровообращения, диагностированные в течение 6 месяцев перед
включением в исследование), тяжелая почечная и печеночная
недостаточность, злокачественные новообразования, а также уровень
PSA > 2,5 нг/мл и бесплодие.
Разделение пациентов на основную и контрольную группы (1:1)
было проведено с использованием процедуры рандомизации методом
случайных чисел.
Все пациенты прошли обучение в школах СД2, и коррекции
веса, в результате чего, овладели навыками самоконтроля гликемии,
были обучены правилам рационального питания, необходимости
использования адекватного уровня физической нагрузки. Было
предусмотрено заполнение пациентами дневников самоконтроля
гликемии, артериального давления, а также дневников питания.
Пациенты основной группы в течение 18 месяцев получали
препараты тестостерона накожно - гель тестостерона «Андрогель» 1
пакет в сутки (в 5 г геля содержится 50 мг тестостерона;
регистрационный номер ЛС-000869 от 29.12.2006г.). Пациенты
контрольной подгруппы не использовали андрогенотерапию.
Антропометрические и метаболические параметры пациентов
основной и контрольной групп были сопоставимы (Таблица 1).
Наблюдение за пациентами основной и контрольной групп
продолжалось 18 месяцев. Динамика показателей оценивалась через
6, 12 и 18 месяцев от начала исследования. Дизайн исследования
представлен на Рис. 1.
Рис.1. Дизайн исследования
Методы исследования
Диагноз андрогенного дефицита у пациентов с СД2 основывался
на двукратном определении уровня общего тестостерона <12 нмоль/л.
В качестве препаратов тестостерона использован его гель (50 мг
тестостерона в 5 г геля). Измерение показателя общего тестостерона
проводилось
утром
натощак
на
автоматическом
иммунодиагностическом анализаторе Vitros 3600 Ortho Clinical
Diagnostics, Johnson&Johnson, США (2010г.); оценка биохимических
параметров оценивалась на анализаторах COBAS 8000, Roche
Diagnostics, Швейцария (2012г.) и Vitros 5,1FS Ortho Clinical
Diagnostics, Johnson&Johnson, США (2008г.); измерение гормонов
поджелудочной железы проведено на иммунноанализаторе Access
Beckman Coulter Inc, США (2007г.); оценка гликированного
гемоглобина проведена методом высокоэффективной жидкостной
хроматографии в соответствии со стандартом NGSP DS5
VARIANT®II TURBO BIO-RAD, США (2004г.); измерение маркеров
оксидативного стресса СОД и ГПО проведено спектрометрическим
методом на биохимическом анализаторе VitalFlexorJounior, Vital
ScientificN.V, Нидерланды (2008г.).
Использованы расчетные параметры – антропометрические
(окружность талии (ОТ), бедер (ОБ), соотношение ОТ/ОБ (индекс
висцерального ожирения), индекс массы тела (ИМТ)), индексы
модели гомеостаза глюкозы HOMA-IR(HOMA-IR = ИРИ (мкЕд/мл) x
ГН (ммоль/л) / 22,5), HOMA-β(HOMA-β = 20 х ИРИ (мкЕд/мл) / (ГН
(ммоль/л) - 3,5)), индекс атерогенности (ИА = (ОХС – ХС-ЛПВП) /
ХС-ЛПВП (норма < 4,0)), свободный тестостерон, а также впервые
12
предложенный
расчетный
показатель
«Индекс
динамики
оксидативного стресса (∆OxS)»:
∆OxS = (соотношение липидов) х (соотношение HbA1c) x
(соотношение СОД) х (соотношение ГПО), доли, где отношение
липидов представляет собой полусумму отношения триглицеридов и
общего холестерина (∆OxS (TG-CHOL)). В модицифированном
варианте индекса в качестве соотношения снижения липидов может
рассматриваться динамика «Индекса атерогенности (∆OxS (ИА))».
Для
подтверждения
безопасности
андрогенотерапии
оценивалась динамика онкомаркера рака предстательной железы
простат-специфического
антигена
(ПСА)
электрохемилюминесцентным
методом
с
помощью
иммунохимического анализатора Elecsys cobas c 502, Roche,
Швейцария (2006г.). Объем предстательной железы (Vпр.ж) оценен
ультразвуковым методом на сканере Medison SONOACE 8000 Live
(2005г.) с использованием конвексного датчика Medison Co. Ltd. C37ED с частотой 3-7 МГц, Корея.
Оценка качества мужского здоровья проведена методом
письменного опроса с использованием опросников МИЭФ-5
(International Index of Erectile Function IIEF-5) и Шкалы симптомов
старения мужчины AMS (Aging Male Symptoms Scale).
Статистическая обработка полученных данных проведена с
использованием методов параметрической статистики (программа
Statistica v.8.0 (StatSoft, США, 2009), Microsoft Excel 2010). Для
обоснования различия показателей в группах по интервалам
наблюдения, оценивали критериями для связанных выборок
Вилкоксона. Различия показателей контрольной и основной группы
подтверждались критерием Манна – Уитни для независимых
выборок.
Достоверность
взаимосвязи
показателей
продемонстрирована методом ранговой корреляции Спирмена.
Проверку выборочных распределений оценивала критерием Шапиро
– Уилкса. Результаты статистической обработки представлены в виде
графиков и таблиц. Достоверность различий расценены как
статистически достоверно значимые при p<0,05.
Достоверность полученных данных подтверждается также актом
проверки первичного материала от сентября 2016 года.
13
Антропометрические и метаболические данные пациентов
основной и контрольной группы на этапе включения в исследование
были сопоставимы.
Параметры углеводного обмена при включении были выше
референсных: медиана HbA1c - 8,0±1,7% основной группы и
7,8±1,3% - контрольной. Средние значения общего тестостерона 9,2
± 1,7 нмоль/л в основной и незначительно, но лучше 10,0 ± 1,8
нмоль/л группы контроля.У всех пациентов было выявлено ожирение
(медиана ИМТ 32,0±4,1 кг/м2 основной и 32,9±2,7 кг/м2 контрольной
группы).
Таблица 1
Метаболические и антропометрические характеристики пациентов
основной и контрольной групп при включении в исследование
Основная группа
АндТ(+)
n = 60
Контрольная группа
АндТ(-)
n = 60
Возраст, годы
60,6 ± 7,6
60,2 ± 8,1
0,21
Длительность заболевания, годы
4,3 ± 3,1
5,2 ± 3,5
0,13
Общий холестерин, мкмоль/л
6,1±0,6
6,4±0,6
0,10
Триглицериды, мкмоль/л
2,6±1,3
2,9±1,1
0,14
Индекс атерогенности
5,6±1,9
5,8±1,5
0,32
HbA1c, %
8,0±1,7
7,8±1,3
0,26
Показатель
Тестостерон общий, нмоль/л
р
9,2 ± 1,7
10,0 ± 1,8
0,01
2
ИМТ, кг/м
32,0±4,1
32,9±2,7
0,09
Окружность талии, см
111,3±6,8
108,9±10,6
0,09
Простат-специфический антиген, нг/мл
1,38±0,90
1,63±1,24
0,21
Объем предстательной железы, мл
24,7±6,0
23,7±7,3
0,39
Супероксиддисмутаза, Ед/мл
175,1 ± 15,2
179,5 ± 9,2
0,89
Глутатионпероксидаза, Ед/л
5257 ± 970
5162 ± 1313
0,65
МИЭФ-5, баллы
15,1 ± 4,0
16,1 ± 4,8
0,19
AMS, баллы
37,1 ±8,7
34,3 ± 9,3
0,11
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Динамика общего тестостерона на фоне проведения
андрогенотерапии
На момент включения в исследование у пациентов с СД2 был
подтвержден андрогенный дефицит, при этом уровень общего
тестостерона был достоверно ниже у пациентов основной группы. В
14
ходе исследования уровень отрезного значения «cut-off»
андрогенного дефицита был диагностирован на 6 месяце терапии
тестостероном, и различие между основной и контрольной группой
было статистически значимо. Через 18 месяцев андрогенотерапии
отмечено увеличение динамики уровня общего тестостерона
основной группы с 9,21±1,66 до 14,34±2,03 нмоль/л (р=3,52Е-12), а в
контрольной – достоверно статистически значимое его снижение
(рис.2). Межгрупповая разница составила 4,6 нмоль/л p<0,0001
Динамика
антиоксидантного
статуса
на
фоне
андрогенотерапии у пациентов с СД2 и андрогенным дефицитом
При оценке хронологического изменения антиоксидантных
ферментов подтверждена статистически значимая положительная
динамика СОД с 175,1±15,2 до 204,31±13,3 Ед/мл (р=3,53Е-12) и ГПО
с 5256,8±970,30 до 7243,91±907,46 Ед/л (р=2,49Е-11) на фоне
андрогенотерапии в контрольных точках «6 месяцев», «12 месяцев» и
«18 месяцев» у пациентов с СД2 и андрогенным дефицитом (рис.2).
При этом, в контрольной группе пациентов отмечено снижение
уровня антиоксидантных ферментов вследствие повышения
интенсивности оксидативного стресса, достигшее через 18 месяцев
наблюдения статистически достоверной значимости (Табл. 2)
Рис.2. Динамика в течение 18 месяцев уровня ГПО (I) и СОД (II) в зависимости
от их исходных показателей на фоне проведения андрогенотерапии (1) и в ее
отсутствие (0) у пациентов с СД2 и андрогенным дефицитом
Показано, что уровень общего тестостерона коррелирует с
уровнем СОД (r=0.327, p=0.0001) и ГПО (r=0.44, p=0.0003). При
назначении андрогенотерапии пациентам с СД2 и дефицитом
тестостерона (рис.3) уровни СОД и ГПО статистически значимо
растут.
15
Таблица 2. Оценка различия показателей тестостерона в динамике по
группам
Основная группа
показатель
контрольная группа
стд.
Отклонение
среднее
00Т nmol/l
9,21
1,66
06Т nmol/l
11,79
2,02
12Т nmol/l
13,43
18Т nmol/l
T018/Тисх
p (0 и 18
мес)
стд.
Отклонение
среднее
p (0 и 18
мес)
p(между
группами)
0,017519
9,97
1,78
9,78
1,72
2,26
9,65
1,74
0,000000
14,34
2,03
9,60
1,72
0,000000
1,59
0,25
0,97
0,08
0,000000
00СОД ME/ml
175,06
15,18
179,93
7,94
06СОД ME/ml
187,21
14,69
178,36
8,39
12СОД ME/ml
198,99
14,60
176,59
7,68
0,000000
18СОД ME/ml
СОД18/исх
204,31
1,17
13,33
0,08
176,05
0,98
8,19
0,04
0,000000
00ГПО ME/l
5256,80
970,30
5161,94
1313,34
06ГПО ME/l
5893,23
824,64
4981,03
1258,09
12ГПО ME/l
6589,28
957,67
4875,69
1215,10
0,000000
18ГПО ME/l
7243,91
907,46
4770,20
1222,30
0,000000
0,0000003
0,0000001
0,0000001
0,000000
0,014786
0,000009
0,000368
0,000000
0,986692
0,001297
0,000058
II)
14
14
13
13
12
12
11
11
00Т nmol/l
00Т nmol/l
I)
0,00
10
9
8
10
9
8
7
7
6
6
5
5
4
140
150
160
170
180
00СОД
190
200
210
220
4
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
00ГПО
Рис.3 Взаимосвязь между уровнем общего тестостерона и концентрацией СОД
(I) и ГПО(II) в основной группе до андрогенотерапии и после проведения в
течении 18 мес. при сочетании СД2 и андрогенного дефицита
Для связи
между антиоксидантными, гликемическими и
негликемическими метаболическими параметрами и показателями
качества мужского здоровья возможно использование «Индекса
динамики оксидативного стресса» ∆OxS (ИА) (рис.4)., включающего
интегративный
показатель
липидного
обмена
–
индекс
атерогенности.
Рис.4. Динамика в
течение
18
месяцев
«Индекса
динамики
оксидативного стресса» у
пациентов
с
СД2
и
андрогенным дефицитом
на фоне андрогенотерапии
и
в
ее
отсутствие
Данное положение подтверждается повышением ∆OxS до
2,00±0,64
при повышении уровня общего тестостерона,
свидетельствующее о коррекции оксидативного стресса на фоне
андрогенотерапии (рис.5).
Рис.5. Динамика общего
тестостерона и индекса
динамики оксидативного
стресса до (а) и после
проведения
андрогенотерапии
в
течение 18 месяцев (б) у
пациентов с СД2 и
андрогенным дефицитом
Качество гликемического контроля и оксидативный стресс
Коррекция оксидативного стресса на фоне проведения
андрогенотерапии
ассоциируется
с
достоверно
значимым
улучшением качества гликемического контроля. Подтверждена
статистически значимая положительная динамика гликемии натощак
с 8,31±2,0 до 7,05±1,69 ммоль/л (p=1,24Е-09), гликированного
гемоглобина с 7,97±1,67 до 6,83± 0,9 % (р=1,4Е-10) (рис.6).
Рис.6. Изменение индекса динамики
оксидативного стресса и HbA1c в
течение 18 месяцев при сочетании
СД2 и андрогенного дефицита в
основной (а) и контрольной (б)
группа
Динамика HA1bC по группам %
Mean; Box: Mean±2*SE; Whisker: Mean±SD
10,0
9,5
9,0
8,5
7,9672
7,8234
8,0
7,5
7,8594
7,8313
7,8766
7,255
6,9359
7,0
6,8281
6,5
6,0
5,5
1
0
группа
0 HA1bC
6 HA1bC
12 HA1bC
18 HA1bC
Выявлена положительная динамика показателей оксидативного
стресса на фоне андрогенотерапии, которая ассоциируется со
снижением степени выраженности инсулинорезистентности HOMO
IR 6,47± 3,17 до 5,40±2,79 (р=6,5Е-07) и увеличением
функциональной активности β-клеток HOMO-B с 85,17±53,91 до
127,67±114,29 (р=1,58Е-07). При этом, в контрольной группе было
отмечено
усиление
выраженности
инсулинорезистентности,
ассоциированное с возрастанием интенсивности оксидативного
стресса (рис.7).
I)
II)
Рис.7.
Индекс
динамики
оксидативного
стресса
и
динамика
инсулинорезистентности (I) и функциональной активности β-клеток (II) в
течение 18 месяцев при сочетании СД2 и андрогенного дефицита в основной (а)
и контрольной (б) группах
Качество метаболических негликемических параметров и
динамика
оксидативного
стреса
на
фоне
проведения
андрогенотерапии Коррекция оксидативного стресса у пациентов с
СД2 и андрогенного дефицита на фоне проведения андрогенотерапии
коррелирует в сочетании с улучшением негликемических параметров,
опосредующих развитие липотоксичности, глюкозотоксичности и
присоединение макрососудистых осложнений СД2. На фоне
проведения андрогенотерапии и коррекции оксидативного стресса у
пациентов с СД2 и дефицитом тестостерона достигнуто улучшение
антропометрических показателей, ассоциированных с развитием
висцерального ожирения (масса тела, ИМТ, окружности талии,
соотношение ОТ/ОБ), а также коррекция дислипидемии. При этом
наиболее выраженная коррелятивная связь отмечена между
коррекцией оксидативного стресса и снижением ИА. Выявлено
статистически достоверно значимое снижение ИМТ. На фоне
18
андрогенотерапии произошло уменьшение массы тела со
100,48±13,44 до 96,67±12,5кг (р=8,27Е-06) и ее набор при отсутствии
коррекции
андрогенного
дефицита,
со
101,69±13,45
до
103,91±12,78кг (р=4,71Е-08), а также наблюдалась коррекция
оксидативного стресса при уменьшении ОТ с 104,56±9,33 до
102,3±8,54см
(8,96Е-03).
Таким образом, проведение андрогенотерапии у пациентов с
СД2 и андрогенным дефицитом способствует сочетанному снижению
степени выраженности оксидативного стресса и висцерального
ожирения, что ассоциируется со снижением выраженности
дислипидемии: снижением уровня ОХ с 5,87±1,14 до 5,58±1,04
мкмоль/л (2,84Е-06) и повышением ЛПВП с 0,95±0,27 до
1,09±0,27мкмоль/л (2,36Е-08). При этом максимально выраженная
коррелятивная связь отмечена при оценке динамики ИА с 5,55±1,87
до 4,4±1,55 (2,44Е-09) в сравнении с отдельными фракциями
липопротеинов.
Улучшение антропометрических показателей и липидного профиля
на фоне андрогенотерапии свидетельствует о безопасности
андрогенотерапии для коррекции оксидативного стресса у пациентов
с СД2 и андрогенным дефицитом.
Качество мужского здоровья и оксидативный стресс
Назначение андрогенотерапии способствовало коррекции
клинических проявлений эректильной дисфункции, повышению
балльной оценки согласно опроснику МИЭФ-5 на 5,1 балла и ее
снижением в группе контроля на 1,3 межгрупповое различие 6,5,
p<0,05, устранению эректильной дисфункции средней и легкой
степени тяжести). Также отмечено снижению балльной оценки по
шкале старения мужчины AMS с 37,5±8,7 до 32,1±6,9 баллов, что
свидетельствовало
об
устранении
возраст-ассоциированных
симптомов старения мужчин.
Результаты исследования показывают, что назначение
андрогенотерапии пациентам с СД2 и андрогенным дефицитом
ассоциируется с повышением величины индекса ∆OxS, что
свидетельствует о снижении интенсивности оксидативного стресса .
Эффективная коррекция оксидативного стресса у пациентов с
СД2 и андрогенным дефицитом достигается на фоне назначения
андрогенотерапии во всех возрастных группах, независимо от
величины ИМТ, достижения целевых значений углеводного и
19
липидного
обмена,
схемы
сахароснижающей
терапии,
предшествующей назначению андрогенотерапии. Наиболее значимое
снижение выраженности оксидативного стресса достигается у
пациентов более молодого возраста с небольшой длительностью СД2
и комбинированной сахароснижающей терапией (Таб. 3). Величина
индекса ∆OxS во всех подгруппах пациентов с СД2 и андрогенным
дефицитом на фоне назначения андрогенотерапии варьировала в
диапазоне 1,951-2,596, что подтверждает снижение интенсивности
глюкозо- и липотоксичности, а также оксидативного стресса.
При оценке специфических параметров безопасности,
ассоциированных с использованием андрогенотерапии, уровня ПСА
и объема предстательной железы, подтверждена безопасность
использования андрогенотерапии в течение 18 месяцев (p>0,05) в
сравнении с исходным значением.
Динамика оксидативного стресса, в зависимости от
возраста, длительности СД2 и сахароснижающей терапии
Таблица 3
Параметр
Контрольная точка
0 месяцев
18 месяцев
0 месяцев
18 месяцев
1) Возраст пациента
∆OxS, доли
возраст < 60 лет
возраст 60+
2,286
2,159
2) Длительность установления диагноза СД2
∆OxS, доли
< 5 лет
5+
2,278
2,110
4а) Сахароснижающая терапия
∆OxS, доли
Инсулинотерапия (+)
Инсулинотерапия (-)
2,596
2,118
Значение вероятности Подгруппа 1 vs Подuруппа 2: p > 0,05
Значение вероятности «0 месяцев» vs «18 месяцев» (Подгруппа 1): p < 0,05
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У мужчин, страдающих СД2 при сочетании его с андрогенным
дефицитом, на фоне повышения интенсивности оксидативного
стресса
отмечено
ухудшение
метаболических
параметров
углеводного и липидного обмена, сопровождающееся развитием
глюкозотоксичности и липотоксичности. Показано, что назначение
20
андрогенотерапии
с
целью
фармакологической
коррекции
андрогенного дефицита физиологическими дозами тестостерона
способствует не только улучшению метаболических характеристик,
но и замедлению оксидативного стресса.
Проведенное
исследование
предусматривало
оценку
антиоксидантных
свойств
андрогенотерапии
препаратами
тестостерона у пациентов с СД2 и андрогенного дефицита.
Продемонстрировано,
что
назначение
андрогенотерапии
характеризуется положительной динамикой уровня антиоксидантных
ферментов СОД и ГПО, нейтрализующих активные свободнорадикальные частицы кислорода. При этом статистически значимо
доказано, что в контрольной группе пациентов с СД2 и андрогенным
дефицитом, не получавших терапию тестостероном, не было
отмечено улучшения антиоксидантного статуса и метаболических
показателей. Показано, что снижение концентрации частиц активного
кислорода способствует устранению глюкозотоксичности и
липотоксичости, что позволяет минимизировать частоту развития
осложнений СД2.
ВЫВОДЫ
1. Положительный антиоксиданный и метаболический эффект
андрогенотерапии отмечен во всех возрастных группах
пациентов с СД2 и андрогенным дефицитом, в том числе в
группе возрастных пациентов, однако наиболее выраженный
отмечается у пациентов более молодого возраста, при
небольшой длительности СД2 с момента установления
диагноза, использующих комбинированную сахароснижающую
терапию.
2. У пациентов с СД2 и андрогенным дефицитом назначение
андрогенотерапии
характеризуется
положительным
антиоксидантным эффектом, что подтверждено положительной
статистически значимой динамикой основных антиоксидантных
ферментов (увеличением супероксиддисмутазы в 1,17 раза и
глутатионпероксидазы в 1,41 раза), сопровождающихся
коррекцией углеводных и липидных показателей, и является
эффективным методом лечения.
3. Проведение андрогенотерапии при СД2 и андрогенном
дефиците
характеризуется
статистически
значимой
положительной
динамикой
антиоксидантного
статуса,
21
1.
2.
3.
4.
подтвержденной
увеличением
«Индекса
динамики
оксидативного стресса (∆OxS)» до 2,00±0,64, по сравнению с
контрольной группой, где произошло снижение до 0,88±0,23,
межгрупповое различие составило 1,12 ЕД, при этом
существовала
прямая
корреляционная
связь
между
положительной динамикой метаболических показателей и
антропометрических параметров.
4. Доказано, что проведение андрогенотерапии и снижение
интенсивности
оксидативного
стресса
способствует
повышению качества мужского здоровья (МИЭФ с 15,14±4,04
растет до 20,63
, AMS снижается с 37,5±8,66 до
32,08±6,93 баллов у пациентов с СД2 и андрогенным
дефицитом.
Практические рекомендации
У пациентов с СД2 должен проводиться скрининг андрогенного
дефицита, так как назначение андрогенотерапии при сочетании
СД2 и дефицита тестостерона характеризуется коррекцией
оксидативного
стресса,
положительной
динамикой
антропометрического и метаболического статуса и является
безопасным.
Пациентам с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным
дефицитом должна проводиться заместительная терапия
тестостероном, основанная на положительных антиоксидантных и
метаболических свойствах андрогенотерапии при отсутствии
противопоказаний к её назначению.
При проведении андрогенотерапии у пациентов с СД2 и
дефицитом тестостерона наряду с исследованием метаболических
параметров следует оценивать антиоксидантный статус (степень
выраженности оксидативного стресса, уровень антиоксидантных
ферментов).
Оценка
степени
выраженности
глюкозотоксичности
и
липотоксичности при сочетании сахарного диабета 2 типа и
андрогенного дефицита должна включать определение динамики
антиоксидантных ферментов и расчетного показателя – «Индекса
динамики оксидативного стресса(∆OxS)».
22
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
Пашкова Е.Ю., Рождественская О.А. Возрастной андрогенный
дефицит у мужчин: этиология, клиника, диагностика,
лечение//Андрология и генитальная хирургия. – 2015. - №1. –
С.95-101.
Аметов А.С., Камынина Л.Л., Рождественская О.А., Пашкова
Е.Ю. Мужское здоровье при сахарном диабете 2-го типа. Фокус
на метаболические и антиоксидантные свойства тестостерона//
Медицинский совет. - №3. - С.66-71.
Аметов А.С., Рождественская О.А., Камынина Л.Л., Пашкова
Е.Ю. Положительные метаболические и антиоксидантные
свойства тестостерон-заместительной терапии при сочетании
сахарного диабета типа 2 и гипогонадизма// Эндокринология:
новости, мнения, обучение. - 2016. - №3. - С.83-93.
Аметов А.С., Камынина Л.Л., Рождественская О.А.,
Литвиненко В.М. Критерии терапевтического отбора для
бариатрических вмешательств у пациентов с сахарным
диабетом 2 типа// Лечение и профилактика. - 2016. - № 3 (19). С.17-23.
Рождественская О.А. Метаболические эффекты андрогенотерапии:
влияние на глюкозолипотоксичность у пациентов с СД2 и
висцеральным ожирением//Тез. докл. конференции молодых
ученых «Актуальные вопросы эндокринологии»// Эндокринология:
новости, мнения, обучение. – М., 2015. - № 2. -С. 84-85.
Аметов
А.С.,
Рождественская
О.А.,
Камынина
Л.Л.,
Заместительная гормональная терапия тестостероном и коррекция
дислипидемии – ключ к улучшению мужского здоровья при
сахарном диабете 2 типа//Тез. докл. 13 научно-образовательный
форум «Мужское здоровье и долголетие». – М., 2015. - С.5-6.
Аметов А.С., Рождественская О.А. Пациент с сахарным диабетом 2
типа и андрогенным дефицитом (роль коррекции дефицита
витамина Д)//Тез. докл. VII Всерос. Диабетологического конгресса
«Сахарный диабет в XXI веке – время объединения усилий». – М.,
2015. - С.305.
Аметов А.С., Рождественская О.А., Камынина Л.Л. Пациент с
сахарным диабетом 2 типа и доброкачественной гиперплазией
предстательной железы: опыт ретроспективной комбинированной
23
терапии// Тез. XXII Росс. Национального конгресса «Человек и
лекарство». – М., 2015. - С.13.
9. AmetovA.S., KamyninaL.L., RozhdestvenskaiaO.A. Lipid metabolism
and testosterone status at men with type 2 diabetes mellitus at the
religious fasting// Abstracts of the ECIM2015 14th European Congress
of Internal Medicine “Internal Medicine without borders”.-M.,2015. P.84.
10. Рождественская О.А., Аметов А.С., Камынина Л.Л.
Метаболические эффекты андрогенотерапии у пациентов
ссахарным
диабетом
2
типа:
фокус
на
устранение
гипергомоцистеинемии и глюкозолипотоксичности//Тез. докл. VII
Всерос.
конгресса
эндокринологов
"Достижения
персонализированной
медицины
сегодня
–
результаты
практического здравоохранения завтра". – М., 2016. - C.359.
11. Аметов А.С., Камынина Л.Л., Рождественская О.А.
Неэффективность ответа на инкретиновую и/или тестостеронзаместительную терапию как критерий отбора для бариатрической
хирургии // Материалы Московского международного конгресса
по бариатрической хирургии. - 2016. - С.10.
12. Ametov A.S., Kamynina L.L., Rozhdestvenskaia O.A. The nonresponse to the incretinmimetics and/or testosterone-replacement
treatment at the patients with type 2 diabetes mellitus as the criterion for
the selection to bariatric surgery// International Bariatric Congress. –
М., 2016.- P.50.
13. Рождественская О.А., Аметов А.С., Камынина Л.Л. Расчетный
коэффициент динамики окислительного стресса для оценки
глюкозо- и липотоксичности//Тез. докл. Материалы Всероссийской
конференции с международным участием «Командный подход в
современной эндокринологии». – М., 2016. - С.44.
14. Ametov A.S., Kamynina L.L., Rozhdestvenskaia O.A.The influence
of the testosterone replacement therapy on the glucemic prandial control
and oxidative status at the religious men with type 2 diabetes
mellitus//17th International Congress of Endocrinology 15th Annual
Meeting of Chinese Society of Endocrinology. Beijing, China. - 2016.
P.208
15. АметовА.С., КамынинаЛ.Л., РождественскаяО.А. Устранение
гипертриглицеридемии и гипергомоцистеинемии у пациентов с
сахарным диабетом 2 типа и мужским гипогонадизмом на фоне
24
приема
тестостерон-заместительной
терапии
метформина
пролонгированного высвобождения// X International Congress
ISSAM .“What we are conscious about today is: age related hormone
deficiency, insulin resistance, oxidative stress”. - 2016. - P.12-13.
16. Рождественская
О.А.
Эффективность
тестостеронзаместительной терапии при сочетании сахарного диабета типа 2 с
мужским гипогонадизмом (метаболическая и антиоксидантная
оценка)//Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2016.- №2.
- С.103-104.
17. Аметов А.С., Камынина Л.Л., Рождественская О.А., Литвиненко
В.М. Метаболические и антиоксидантные свойства тестостеронзаместительной терапии при сочетании сахарного диабета 2 типа и
мужского гипогонадизма// Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и
решения. - Т.6. - 2016. - С.49-80.
ГПО
ИА
ИМТ
ЛПВП
ЛПНП
МИЭФ-5
ОБ
ОТ
ОТ/ОБ
ОХ
ПСА
СД2
СОД
ТГ
УЗИ
∆OxS
AMS
HbA1с
HOMAIR
HOMA-β
-
Список использованных сокращений
Глутатионпероксидаза
Индекс атерогенности
Индекс массы тела
Холестерин в составе липопротеинов высокой плотности
Холестерин в составе липопротеинов низкой плотности
Международный индекс эректильной дисфункции-5
Окружность бедер
Окружность талии
Отношение окружности талии к окружности бедер
Общий холестерин
Простат-специфический антиген
Сахарный диабет 2 типа
Супероксиддисмутаза
Триглицериды
Ультразвуковое исследование
Индекс динамики оксидативного стресса
Шкала старения мужчины
Гликированный гемоглобин
Индекс инсулинорезистентности
Функциональная активность бета-клеток
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
3
Размер файла
960 Кб
Теги
типа, стресс, оксидативный, влияние, сахарной, диабет, андрогенотерапии
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа