close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Дефицит и недостаточность витамина D у беременных факторы риска и возможности коррекции

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
ХАЗОВА
Елена Леонидовна
ДЕФИЦИТ И НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ВИТАМИНА D
У БЕРЕМЕННЫХ: ФАКТОРЫ РИСКА И ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ
14.01.01. – акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург – 2018
2
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении
«Национальный медицинский исследовательский центр им В.А. Алмазова»
Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Зазерская Ирина Евгеньевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, ФГБУ
«Национальный медицинский
исследовательский центр
акушерства, гинекологии и
перинатологии имени академика
В.И. Кулакова» Минздрава России,
заведующая 2-м акушерским
отделением патологии беременности
Тетруашвили Нана Картлосовна
доктор медицинских наук,
профессор, ФГБОУ ВО «СанктПетербургский
государственный педиатрический
медицинский университет» МЗ РФ,
профессор кафедры акушерства и
гинекологии с курсом гинекологии
детского возраста
Гайдуков Сергей Николаевич
Ведущая организация:
Федеральное государственное бюджетное военное образовательное
учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия им.
С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации
Защита состоится « »
2018 г. в
часов на заседании
диссертационного совета Д 001.021.01 при ФГБНУ «Научноисследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии
имени Д.О. Отта» (199034, г. Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ «НИИ АГиР им.
Д.О. Отта» и на сайте https://ott.ru/news/dissert/hazova-elena-leonidovna-2018/
Автореферат разослан «___» ____________ 2018 г.
3
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук
Кузьминых Татьяна Ульяновна
4
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования. Изучение метаболической системы
витамина D и ее влияние на организм относится к актуальным темам
современного
здравоохранения. Кальцитриол –
биологически
активный
метаболит витамина D - регулирует не только процессы, происходящие в системе
кальциево-фосфорного
обмена,
но
также
опосредует
широкий
спектр
плейотропных эффектов: иммунные реакции, пролиферацию клеток (в том числе
злокачественную), восстановление поврежденной ДНК и многие другие (Norman
A.W. et al. 2016). Новые лабораторные методы исследования генома человека
показали, что более 3% генов, закодированных в человеческой ДНК, содержат
рецепторы к кальцитриолу (Fetahu I.S. et al. 2014), посредством которых
осуществляется регуляция.
Недостаточность
и
дефицит
витамина
D
в
настоящее
время
оказались широко распространены среди различных групп населения в странах с
разным уровнем жизни и географическим расположением. Так, среди взрослого
населения США дефицит витамина D (25(OH)D <20 нг/мл) наблюдался у 34-37%
населения, в Великобритании у 47%, в Германии у 58%, в Финляндии у 65%
населения. В странах, расположенных ближе к экватору, распространенность
дефицита даже выше: в Иране - 51%, в Индии - 66%, в Пакистане – 58%, в
Бангладеш – 80%, что связано с обычаем носить одежду, полностью укрывающую
кожные покровы или использованием средств, защищающих от УФ-излучения.
В России проведено ограниченное число исследований распространенности
дефицита витамина D. Среди молодых женщин и мужчин в возрасте от 18 до 27
лет оптимальное содержание 25(ОН)D было выявлено лишь у 6,4%
обследованных (Маркова Т.Н. и др., 2012). Другое исследование, проведенное в г.
Чебоксары, показало снижение концентрации витамина D у 89% женщин в
возрасте от 25 до 56 лет (Борисова Л.В. и др., 2011). Среди жителей CевероЗападного региона Российской Федерации в возрасте от 18 до 70 лет в период с
сентября по май недостаток и дефицит витамина D были установлены в 82,2%
случаев (Каронова Т.Л., Гринева Е.Н. и Никитина И.Л., 2013).
5
Синтез витамина D3 осуществляется при воздействии на кожу человека
спектра УФ-излучения в диапазоне от 280 до 315 нм (UVB). Количество излучения
данного спектра, достигающее земной поверхности, зависит от того, какое
расстояние солнечный свет проходит в атмосфере: чем больше расстояние, тем
меньше излучения достигает поверхности. В высоких северных широтах Солнце
не поднимается высоко над горизонтом большую часть календарного года,
поэтому жители этих широт не могут получить адекватной для достаточного
синтеза витамина D инсоляции. Таким образом, для почти 14 млн человек,
проживающих в Северо-Западном регионе, проблема широкого распространения
дефицита витамина D вследствие недостатка инсоляции является чрезвычайно
актуальной, что подтверждается исследованиями (Каронова Т.Л., 2013).
Современные представления о плейотропных эффектах витамина D
позволяют предположить, что недостаток этого вещества может играть
значительную роль в развитии патологии беременности и даже снижать
вероятность ее наступления (Mousa A. et al., 2016). Исследования подтверждают,
что дефицит витамина D ассоциирован с повышением риска развития
преэклампсии, гестационного сахарного диабета и других осложнений
беременности, хотя причинно-следственные связи в данном случае еще
недостаточно изучены. Для нормального течения беременности важна также
скорость компенсации дефицита витамина D, потому что негативное влияние
гиповитаминоза способно изменять течение беременности уже на ранних ее
сроках (Gregori S. et al., 2011; Tehrani H.G. et al., 2017; Moon R. J. et al., 2015). В
России проводятся единичные исследования, посвященные влиянию дефицита
витамина D на течение беременности в разрезе отдельных географических
регионов, и особую актуальность приобретает необходимость определения
дозировки
колекальциферола,
достаточной
для
максимально
быстрой
компенсации дефицита у беременных с учетом региона их постоянного
проживания, что делает проведение исследований в данной области чрезвычайно
актуальным.
Цель исследования – оценить влияние различных доз витамина D на
течение и исходы беременности у женщин в Санкт-Петербурге.
6
Задачи исследования:
1.
Оценить факторы риска развития дефицита и недостаточности витамина
D у беременных в 1-ом триместре.
2.
Определить группы риска по развитию дефицита и недостаточности
витамина D во время беременности.
3.
Изучить динамику показателей кальцидиола и минерального обмена у
беременных при применении различных доз витамина D.
4.
Определить частоту развития гестационных осложнений в зависимости
от степени насыщения организма беременной витамином D к моменту завершения
беременности.
5.
Оценить исходы беременности в контексте функциональной системы
«мать-плод» в зависимости от степени насыщения организма витамином D.
Научная новизна и теоретическая значимость настоящей работы
Установлено
влияние
сезонного
фактора
на
выраженность
гиповитаминоза D у беременных в Санкт-Петербурге. Выявлены факторы
риска развития дефицита и недостаточности витамина D у беременных СанктПетербурга: ИМТ (индекс массы тела) > 25 кг/м² и календарный период с
октября по май. Установлено, что сохранение дефицита и недостаточности
витамина D к 3-му триместру является значимым фактором риска развития
анемии у беременных. Определены дозы витамина D, необходимые для
раннего достижения целевого уровня кальцидиола при беременности у
женщин с исходным дефицитом и недостаточностью. Определена группа
риска развития дефицита и недостаточности витамина D для беременных
Санкт-Петербурга: женщины, вступающие в беременность с октября по май
включительно и ИМТ > 25 кг/м².
Практическая значимость работы
Разработаны рекомендации по профилактике и лечению дефицита и
недостаточности
витамина
D для
беременных
Санкт-Петербурга.
При
7
планировании беременности женщинам из группы риска рекомендовано
определять уровень 25(ОН)D. Для беременных с уровнем витамина D менее 30
нг/мл для снижения гестационных осложнений и коррекции гиповитаминоза D у
новорожденных рекомендована суточная доза колекальциферола 2000-4000 МЕ.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. В результате проведённого исследования установлены факторы риска
развития дефицита и недостаточности витамина D для беременных СанктПетербурга: ИМТ > 25 кг/м² и наступление беременности с октября по май
включительно. Группа риска развития дефицита витамина D среди беременных
определяется дискретной функцией, отражающей зависимость между условным
сезоном («октябрь – май») и индексом массы тела.
2. Применение колекальциферола у беременных с исходным дефицитом и
недостаточностью витамина D в дозировке 500 МЕ не позволяет компенсировать
гиповитаминоз к 3-му триместру. Применение колекальциферола в дозировке
2000 МЕ позволяет компенсировать недостаточность и дефицит витамина D к 3му триместру у 95,6 % женщин. При использовании дозировки 4000 МЕ ко 2-му
триместру недостаточность и дефицит витамина D компенсируют 82,6% женщин
и к 3-му триместру - 100%.
3. Среди женщин не достигших целевых показателей уровня кальцидиола к
34-36 неделям беременности достоверно чаще встречается анемия. Достижение
целевого уровня кальцидиола к 34-36 неделям беременности достоверно не влияет
на частоту развития гестационных осложнений. У новорожденных, родившихся от
женщин достигших целевого уровня кальцидиола ко 2-му триместру
беременности уровни кальцидиола в пуповинной крови в 100% достигают
целевого показателя 30 нг/мл.
Апробация и внедрение результатов работы в практику. По теме
диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых
научных журналах и изданиях, 3 главы в монографии. Материалы диссертации
доложены на I и II Общероссийских конференциях с международным участием
8
«Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому
материнству и детству» г. Санкт-Петербург, 2014, 2016 гг.; III Международном
конгрессе «Артериальная гипертензия – от Короткова до наших дней», г. СанктПетербург, 2015 г.; XVI И XVII Всероссийских научных форумах «Мать и дитя», г.
Москва, 2015, 2016, 2017 гг.; IХ Междисциплинарной конференции по акушерству,
перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина — здоровый новорожденный»,
г. Санкт-Петербург, 2016 г.; VI Российском конгрессе по остеопорозу, остеоартрозу
и другим метаболическим заболеваниям скелета, г. Казань, 2016 г.; Симпозиуме
«Витамин D и его значение для здоровья человека», г. Санкт- Петербург, 2016 г.; Х
Междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии
«Здоровая женщина — здоровый новорожденный», г. Санкт-Петербург, 2017 г.;
конгрессе "Эндокринология Северо-Запада России 2017", г. Санкт-Петербург, 2017
г.; XVII всемирном конгрессе гинекологической эндокринологии, Италия, 2016,
2018 гг.; XVII всемирном конгрессе академии репродукции человека, Италия, 2017
г.; III международной конференции "Витамин D - минимум, максимум, оптимум»,
г. Варшава, 2017 г. Результаты исследования внедрены в работу отделений клиники
Специализированного перинатального центра и в учебный процесс кафедры
акушерства
и
гинекологии
ФГБУ
"Национального
медицинского
исследовательского центра им. В.А. Алмазова" Минздрава.
Личный вклад автора в исследование. Автор лично осуществлял
ведение беременных, собирал биологический материал для лабораторных
исследований. Проводил анализ литературных данных, обследование
пациентов и динамическое наблюдение за ними, составление базы данных,
анализ и обобщение полученных клинических и лабораторных результатов,
статистическую обработку данных.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 128
страницах печатного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, списка
литературы, включающего 166 наименований, в том числе 160 – иностранных
авторов, и списка иллюстративного материала. Основные результаты
представлены в 16 таблицах и 33 рисунках.
9
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Для выполнения поставленных задач в период с 2013 по 2015 год
скринировано 456 беременных на 12-14 неделе гестации. Подбор и клиническое
наблюдение женщин проводилось в «ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова»
Минздрава
России
Специализированного
перинатального
центра
в
консультативно-диагностическом и родильном отделениях. Все пациентки
проживали в Санкт-Петербурге, по поводу настоящей беременности наблюдались
в женских консультациях по месту жительства и находились на диспансерном
учете. Все скринированные женщины проанализированы по критериям
включения в исследование: срок - 12-14 недель, возраст - от 20 до 40 лет,
одноплодная беременность, постановка на учет в женской консультации в I-ом
триместре, выполнение всех обязательных лабораторных и инструментальных
обследований и прием 500 МЕ колекальциферола в составе поливитаминных
комплексов
ежедневно
на
протяжении
беременности,
подписание
информированного согласия на участие в программе исследования. Критериями
исключения из исследования являлись: заболевания почек, хроническая почечная
недостаточность, заболевания желудочно-кишечного тракта, операции на органах
желудочно-кишечного
тракта
в
анамнезе,
онкологические
заболевания,
ревматические заболевания, псориаз, женщины, принимающие препараты,
способные
повлиять
на
усвоение
витамина
D
(кортикостероиды,
иммунодепрессанты, антиконвульсанты, антациды, содержащие алюминий,
низкомолекулярные гепарины, НПВС, женщины, отказавшиеся от участия в
исследовании. 278 пациенток исключены из исследования по причине
несоответствия критериям включения. В исследование включено 178 беременных
– группа АБ. Клинико-лабораторное обследование пациенток проводилось в
ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России Специализированного
перинатального центра. Каждой женщине оформлялась карта исследования, в
которой суммировались анамнез, оценка состояния здоровья беременной и плода
при визите, клинико-лабораторные данные, в том числе сведения из обменноуведомительной карты беременной, выданной в женской консультации. У
10
женщин, включенных в исследование, были проведены антропометрические
измерения и определен ИМТ. Произведен забор крови для определения уровня
25(ОН)D. Женщины с нормальными показателями (25(ОН)D ≥ 30 нг/мл) уровней
кальцидиола
составили
группу
исследования
А
(n=65).
Женщины
с
диагностированным гиповитаминозом D (25(ОН)D < 30 нг/мл) составили группу
Б (n=113). Часть женщин (n=45) из группы Б отказались от приема повышенных
доз колекальциферола, но согласились контролировать показатели уровней
кальцидиола и минерального обмена в течение беременности. Из числа этих
женщин была сформирована подгруппа I, в которой женщины принимали 500 МЕ
колекальциферола
в
составе
стандартных
назначений
поливитаминных
комплексов для беременных. Подгруппа II (n = 45) – беременные, принимающие
ежедневно 2000 МЕ колекальциферола в течение беременности до родов (500 МЕ
в составе поливитаминных комплексов и 1500 МЕ в виде масляного раствора
колекальциферола). Подгруппа III (n = 23) – беременные, принимавшие 4000 МЕ
колекальциферола ежедневно в течение беременности до родов (500 МЕ в составе
поливитаминных комплексов и 3500 МЕ в виде масляного раствора
колекальциферола). У женщин во всех подгруппах группы Б определялся уровень
25(ОН)D, паратгормона, общего кальция, фосфора и магния в 12-14, 24-26 и 34-36
недель гестации. Также проводился забор пуповинной крови с определением
уровня 25(OH)D. Оценивалось наличие у женщин следующих патологий: анемия,
преэклампсия, синдром задержки развития плода, гестационный сахарный диабет.
Фиксировались следующие показатели исходов беременности: срочные роды,
кесарево сечение, вес новорожденного при рождении.
Для выполнения поставленных задач исследования использованы
следующие методы. Определение уровня общего кальция и магния
проводилось фотометрическим методом с помощью арсеназо III. Определение
уровня фосфора проводилось методом УФ-фотометрии (340-380 нм) для
определения фосфора с помощью реакции с молибдатом аммония без
восстановления и депротеинизации. Для количественного определения уровня
25(ОН)D применяли хемилюминесцентный метод с использованием наборов
и калибраторов фирмы «Roche Diagnostics» (Германия) для анализатора
11
Architect
2000
(США).
Определение
уровня
паратгормона
-
электрохемилюминесцентный метод для определения паратгормона с
использованием наборов и калибраторов фирмы «Roche Diagnostics»
(Германия) на анализаторе Cobas E411 Roche (Швейцария). Исследования
проводились в ЦКДЛ ФГБУ НМИЦ им. В.А. Алмазова (зав. – Е.Ю.Васильева).
Климатические данные, включающие в себя показатель длительности
солнечного сияния и среднюю температуру за 2013, 2014 и 2015 гг., были
получены с метеостанции Санкт-Петербурга (метеорологический индекс
26063) с использованием программного комплекса «АИСОРИ» для работы с
архивными данными Государственного фонда данных о состоянии природной
среды (http://aisori.meteo.ru/ClimateR).
Полученные данные обрабатывали с использованием программной
системы STATISTICA for Windows (версия 10, StatSoft, Inc.). Для оценки
нормальности распределения выборок оценивались: критерий КолмогороваСмирнова, критерий Шапиро-Уилка, показатели асимметрии и эксцесса, а
также медиана и среднее значения показателя. Если уровни значимости
критерия Колмогорова-Смирнова и критерия Шапиро-Уилка оказывался выше
5% (p>0,05), показатели асимметрии и эксцесса оказывались в диапазоне от -1
до +1, а медиана и среднее значительно не отличались друг от друга, то
нулевая гипотеза (H0) принималась. При несоблюдении указанных условий
принималась альтернативная гипотеза (H1). Для оценки степени корреляции
использовалась
шкала
Чеддока.
Обработка
статистических
данных
проводилась в ФГБУ НМИЦ им. В.А. Алмазова – заведующий НИЛ
биостатистики, кандидат физ.-мат.наук Барт В.А.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценка факторов риска дефицита и недостаточности витамина D при
беременности
Для оценки факторов риска дефицита и недостаточности витамина D при
беременности проводился анализ индивидуальных обменно-уведомительных карт
12
беременных, включенных в исследование, и собственных результатов. Для
выявления факторов риска развития гиповитаминоза D проанализированы
следующие показатели, которые, на основании данных литературы, могут быть
ассоциированы с низкими уровнями кальцидиола: сезонный фактор, индекс массы
тела, возраст. Связь данных показателей с уровнем кальцидиола оценивалась
отдельно для группы А и группы Б. В ходе исследования у женщин, находящихся
на 12-14 неделе гестации производился забор крови с определением уровня
25(OH)D. В группе А данные о дате забора крови оказались распределены
следующим образом (рисунок 1). В группе Б данные о дате забора крови оказались
распределены следующим образом (рисунок 2). В обеих группах более высокие
медианные концентрации 25(OH)D наблюдаются в летние месяцы, а более низкие
– в зимние.
Рисунок 1 - Концентрации 25(OH)D
у женщин в группе А в 12-14 недель
гестации в зависимости от
календарного месяца
Рисунок 2 - Концентрации 25(OH)D
у женщин в группе Б в 12-14 недель
гестации в зависимости от
календарного месяца
Полученные данные проанализированы с точки зрения предположения о
следующей модели изменения показателей 25(OH)D в зависимости от сезона:
Dt = TCt + St + et
где TCt – тренд (постоянный в течении года), St – сезонная компонента,
et – нормальный шум, t – время в месяцах.
Для достоверного отделения влияния тренда от сезонной компоненты,
учитывая существующий разброс собранных данных во времени, выдвинуто
предположение о совпадении сезонной компоненты St в группах А и Б. Они
объединены и «уравнены» по средним (adjust) методами ковариационного
13
анализа. Из значений контрольной группы была вычтена разность значений
концентраций 25(OH)D за период с лета 2014 по лето 2015 годов в указанных
группах. На рисунке 3 продемонстрирована общая вариабельность значений
25(OH)D, которая происходит не за счет тренда, а за счет сезонной компоненты.
При этом «сезонная» дельта концентрации кальцидиола колеблется выше и ниже
нуля на графике сезонной компоненты (в «летний» сезон входят месяцы с июня
по сентябрь, а в «зимний» - с октября по май). Полученный вывод подтвержден с
помощью однофакторного дисперсионного анализа для исправленных значений
витамина D. Значимость различия по F-критерию Фишера составила: p < 0,0001.
Полученные данные позволяют заключить, что в Северо-Западном регионе
продолжительность периода, когда возможен достаточный эндогенный синтез
кальцидиола составляет всего 4 месяца, в остальное время – «зима витамина D» эндогенный синтез витамина D затруднен, что может обуславливать широкое
распространение дефицита и недостаточности витамина D среди беременных.
Рисунок 3 - Влияние
сезонной компоненты на
изменение концентрации
25(OH)D
Для выявления возможной корреляции уровня кальцидиола и ИМТ
произведен анализ между этими показателями в группах исследования. В группе
А, в которую включены женщины с нормальными показателями кальцидиола,
корреляции между ИМТ и кальцидиолом выявлено не было (p > 0,05).
При анализе корреляции между ИМТ и уровнем кальцидиола женщин из
группы Б наблюдалась высокая обратная линейная зависимость между ИМТ и
концентрациями 25(OH)D при первом исследовании (r = -0,756, p<0,001, n=113).
Таким образом, проведенное исследование выявило различные паттерны
корреляции между ИМТ и уровнем кальцидиола. У женщин с гиповитаминозом
наблюдалась высокая обратная линейная зависимость между этими показателями,
14
а у женщин с нормальными показателями кальцидиола зависимости корреляции
выявлено не было. Для проверки гипотезы о возможном влиянии возраста
беременной на уровень кальцидиола проведено исследование корреляционой
связи между этими двумя показателями. Корреляции между возрастом и уровнем
кальцидиола в группах А и Б выявлено не было (rs = -0,03, p>0,77, n=65 и rs = 0,01,
p>0,859, n=113 соответственно, p>0,05 в обоих случаях).
Для определения группы риска дефицита и недостаточности витамина D
установлена дискретная функция отражающая влияние таких факторов риска, как
сезон года вступления в беременность («зима витамина D») и индекс массы тела.
ДФ = -2,464*Сезон + 0,229*ИМТ - 2,268
с пороговым значением ноль. Отношение шансов для превышения
порогового значения составляет OR = 0,006, 95% CI=[0,001;0,029]. «ДФ» –
дискретная функция, «Сезон» – переменная, принимающая значение «0» или «1»
в зависимости от выявленной сезонности («0» - «зима витамина D», длящаяся с
октября по май включительно, и «1» - «лето витамина D», продолжающееся с
июня по сентябрь включительно), «ИМТ» – индекс массы тела (кг/м2).
Если пороговое значение ДФ больше ноля, то риск наличия дефицита
витамина D составляет 96,5%. Если ДФ меньше ноля, то риск наличия
дефицита составляет 14,3%.
Оценка уровня кальцидиола и показателей минерального обмена
в подгруппах наблюдения при применении различных доз витамина D
Женщины группы Б распределены на 3 подгруппы в зависимости от
предписанной к приему ежедневной дозы колекальциферола (Таблица 1).
В рамках исследования оценена связь уровней общего кальцидиола и
показателей минерального обмена (уровня ПТГ, фосфора, магния и общего
кальция в сыворотке крови). Изменение этих показателей, связанное с приемом
женщинами различных доз колекальциферола сравнивалось с исходными
показателями. На основании оценки данных концентрации кальцидиола в крови
при втором и третьем исследовании подсчитано количество женщин,
достигнувших целевых показателей концентрации кальцидиола (30 нг/мл) в
15
подгруппах к моменту 2-го (показатель D2) и 3-го (показатель D3) исследований.
Данные сведены таблице 2.
Таблица 1 - Концентрации кальцидиола и биохимические показатели крови в
подгруппах
Подгруппа I (500 МЕ)
Подгруппа II (2000 МЕ) Подгруппа III (4000 ME)
n=45 Me (Q1;Q3)
n=45 Me (Q1;Q3)
n=23 Me (Q1;Q3)
Возраст, лет
28 (26; 33)
27 (25; 34)
30 (26; 33)
ИМТ, кг/м
23 (22; 24)
22 (20; 23)
21 (20; 23)
2
1-е обследование (12-14 недель)
25(OH)D, нг/мл
16.7 (13.8; 19.8)
15.8 (13.4; 19.2)
17.4 (13.1; 21.5)
ПТГ, пг/мл
29.6 (24.98; 34.5)
32.5 (24.7; 36.31)
27.23 (22.4; 36.97)
Ca+, ммоль/л
2.17 (2.15; 2.21)
2.18 (2.15; 2.21)
2.15 (2.11; 2.17)
P, ммоль/л
1.16 (1.1; 1.22)
1.17 (1.1; 1.22)
1.16 (1.13; 1.20)
Mg, ммоль/л
0.69 (0.67; 0.72)
0.7 (0.67; 0.72)
0.71 (0.68; 0.77)
2-е обследование (24-26 недель)
25(OH)D, нг/мл
17.8 (15.4; 21.0)
30.2 (27.5; 32.4)
34.8 (32.1; 38.7)
ПТГ, пг/мл
26.5 (23.0; 32.1)
29.3 (21.6; 32.5)
24.16 (19.87; 32.76)
Ca+, ммоль/л
2.16 (2.14; 2.20)
2.22 (2.18; 2.26)
2.28 (2.26; 2.31)
P, ммоль/л
1.17 (1.14; 1.21)
1.2 (1.17; 1.28)
1.21 (1.17; 1.26)
Mg, ммоль/л
0.72 (0.70; 0.74)
0.73 (0.71; 0.74)
0.73 (0.69; 0.77)
3-е обследование (34-36 недель)
25(OH)D, нг/мл
19.9 (16.5; 22.1)
38.7 (35.8; 42.3)
44.56 (39.6; 51.1)
23.72 (20.5; 27.14)
25.2 (20.4; 27.5)
22.8 (18.63; 30.96)
Ca , ммоль/л
2.15 (2.12; 2.18)
2.29 (2.26; 2.34)
2.39 (2.37; 2.37)
P, ммоль/л
1.18 (1.15; 1.22)
1.24 (1.20; 1.31)
1.24 (1.19; 1.33)
Mg, ммоль/л
0.74 (0.71; 0.78)
0.76 (0.74; 0.79)
0.82 (0.79; 0.83)
ПТГ, пг/мл
+
Таблица 2 - Количество женщин, достигших нормальных уровней кальцидиола ко 2му и 3-му триместрам беременности в зависимости от принимаемой дозы
колекальциферола
12-14 неделя
24-26 неделя
34-36 неделя
Недост. Норма
Недост.
Недост.
Дефицит
> 40 Дефицит
Норма
Дефицит
Норма
(>20 нг/мл и (>30
(>20 нг/мл и
> 40 нг/мл
(>20 нг/мл и
> 40 нг/мл
(<20 нг/мл)
нг/мл (<20 нг/мл)
(>30 нг/мл)
(<20 нг/мл)
(>30 нг/мл)
<30 нг/мл) нг/мл)
<30 нг/мл)
<30 нг/мл)
Подгруппа I
- 500 МЕ
Подгруппа II
(2000 ME)
Подгруппа
III (4000 ME)
35
(77.8%)
36
(80.0%)
15
(65.2%)
10
(22.2%)
9
(20.0%)
8
(34.8%)
0
0
0
0
0
0
29
(64.4%)
22
(48.9%)
0
16
(35.6%)
23
(51.1%)
4
(17.4%)
0
0
23
(51.1%)
0
0
0
19
(82.6%)
2
(8.7%)
0
22
(48.9%)
2
(4.4%)
0
0
0
43
(95.6%)
23
(100%)
19
(42.2%)
17
(73.9%)
16
Динамика увеличения концентрации общего кальцидиола ко 2-му и 3му триместрам в зависимости от дозировки колекальциферола представлена
на Рисунок 4.
Рисунок 4 - Динамика изменения
концентрации 25(OH)D ко 2-му и 3му триместрам в зависимости от
дозировки колекальциферола
В группе Б выявлена обратная линейная зависимость между уровнями
25(OH)D и ПТГ (rs = -0,68, p<0,001, n=113). Проанализирована динамика
показателей ПТГ в разные периоды беременности в зависимости от дозы
колекальциферола. В подгруппе I (500 МЕ) наблюдалось незначительное
снижение уровней ПТГ к 24-26 неделе гестации относительно первого забора
крови на 12-14 неделях (критерий знаков, p < 0,0001). Уровень ПТГ продолжал
снижаться к 34-36 неделе исследования (критерий знаков, p < 0,0001).
Наблюдалась умеренная корреляция между уровнями ПТГ и кальцидиолом во
втором и третьем исследованиях (r=-0,48; N=45; p=0,001 и r= -0,41; N=45; p=0,006
соответственно). В подгруппе II (2000 МЕ) и подгруппе III (4000 МЕ) показатели
ПТГ снижались на протяжении всей беременности (критерий знаков, p < 0,0001).
На 12-14 неделе в обеих группах наблюдалась высокая и заметная корреляция
между ПТГ и кальцидиолом (r= -0,83; N=45; p=0,000 и r= -0,61; N=23; p=0,002
соответственно). В подгруппе II при втором исследовании уровень значимости
превысил 0,05 (p=0,119), в третьем исследовании корреляция была умеренной (r= 0,40; N=45; p=0,007). В подгруппе III (4000 МЕ) при расчете корреляции между
уровнями ПТГ и кальцидиолом во 2-м и 3-м исследованиях уровень значимости
превысил 0,05 (p=0,4 и p=0,9 соответственно), что можно расценить, как отсутствие
корреляции между показателями.
17
Значимых различий между концентрациями ПТГ среди всех подгрупп
во втором и третьем исследовании выявлено не было, группы имели разную
степень разброса (критерий Манна-Уитни, p> 0,4).
Данные, полученные в различные периоды исследования сгруппированы и
проанализированы в зависимости от оценки концентрации кальцидиола по
отношению к установленным нормальным значениям (25(OH)D > 30 нг/мл). При
втором исследовании в сроке 24-26 недель гестации среди женщин с
установленным дефицитом витамина D корреляция между уровнем ПТГ и
кальцидиолом была заметной (r= -0,65; N=29; p=0,0001), среди женщин с
установленной недостаточностью кальцидиола, а также среди тех, чьи уровни
кальцидиола были оценены как нормальные, корреляции не наблюдалось (p = 0,76
и p = 0,19 соответственно) (Рисунок 5).
Рисунок 5 - Диаграммы
рассеяния для концентраций
ПТГ и 25(OH)D,
сгруппированные по показателю
выраженности гиповитаминоза
в 24-26 недель гестации
Произведена оценка взаимосвязи динамики изменения концентрации
кальцидиола от 1-го ко 2-му исследованию, в сравнении с динамикой изменения
концентрации ПТГ от 2-го к 3-му исследованию. Данные были стратифицированы в
зависимости от оценки выраженности недостаточности витамина D (дефицит,
недостаточность, норма). На рисунке 5 видна принципиальная разница в ориентации
эллипсов рассеяния изменения концентраций кальцидиола и ПТГ. У женщин с
дефицитом витамина D корреляции между приростом кальцидиола и изменением
ПТГ не было выявлено (p=0,93), среди женщин с недостаточностью корреляция была
заметной (r= -0.52, p=0.0003), среди женщин с нормальными показателями умеренной (r= - 0.44, p=0.0035).
18
При третьем исследовании среди женщин с установленным дефицитом
кальцидиола корреляция между уровнем ПТГ и кальцидиолом была заметной (r=
-0,56; N=23; p=0,006), среди женщин с установленной недостаточностью
кальцидиола, а также среди тех, чьи уровни кальцидиола были оценены как
нормальные, корреляции не наблюдалось (p = 0,9 и p = 0,34 соответственно).
Взаимосвязь между уровнем кальцидиола и показателями минерального
обмена у беременных подгрупп наблюдения
В группе Б выявлена умеренная зависимость между концентрациями
25(OH)D и уровнем фосфора (rs = 0,53, p<0,001, n=113) и магния (rs = 0,63,
p<0,001, n=113).
Выявлена умеренная корреляция между концентрациями 25(OH)D и
кальцием выявлено (rs = 0,35, p<0,001, n=113). В подгруппе I (500 МЕ)
наблюдалось снижение медианных показателей концентрации кальция в
период беременности (критерий знаков, p<0,0001). В подгруппе II (2000 МЕ)
наблюдалось повышение медианных показателей концентрации кальция в
период беременности (критерий знаков, p<0,0001), также как и в подгруппе III
(4000 МЕ) (критерий знаков, p<0,0001) (Рисунок 6).
Рисунок 6 - Динамика изменения
концентрации кальция в
различные периоды
беременности в зависимости
от принимаемой дозы
колекальциферола
При сравнении подгрупп между собой во втором и третьем периодах
исследования уровни Ca в подгруппе III (4000 МЕ) были достоверно выше, чем в
подгруппе II (2000 МЕ), а в подгруппе II (2000 МЕ) были достоверно выше, чем в
подгруппе I (500 МЕ) (критерий Манна-Уитни, p<0,0001). В подгруппе I (500 МЕ)
при исследовании в 12-14 недель выявлена умеренная корреляция между
19
концентрациями кальция и кальцидиола (r= 0,37; N=45; p=0,013) при дальнейших
исследованиях была слабой. В подгруппе II (2000 МЕ) наблюдалась заметная
корреляция между концентрацией кальция и кальцидиола при исследовании в 1214 недель (r= -0,51; N=45; p=0,00), при дальнейших была слабой. В подгруппе III
(4000 МЕ) не было выявлено корреляции между концентрациями кальция и
кальцидиола ни в одном из исследований. В подгруппе I (500 МЕ) наблюдалось
незначительное увеличение медианных показателей концентрации магния ко
второму и третьему исследованию, при этом наблюдалась высокая дисперсия
показателя в 34-36 недель (критерий Вилкоксона, p<0,001). В подгруппе II (2000
МЕ) наблюдалось повышение медианных показателей концентрации магния ко
второму и третьему исследованию и увеличение дисперсии к третьему
исследованию (критерий Вилкоксона, p<0,001), а в подгруппе III (4000 МЕ)
наблюдалось незначительное повышение уровня магния к 24-26 неделе
беременности и его увеличение к 34-36 неделям при снижении дисперсии
показателя к 34-36 неделе (критерий Вилкоксона, p<0,001).
В подгруппе I (500 МЕ) во всех трех исследованиях была выявлена заметная
корреляция между концентрацией магния и кальцидиола с тенденцией к
снижению коэффициента корреляции - (r= 0,57; N=45; p=0,000) при первом
исследовании и (r= 0,51; N=45; p=0,000) – при втором. При исследовании в 34-36
недель беременности корреляция была умеренной (r= 0,35; N=45; p=0,019). В
подгруппе II (2000 МЕ) в первом исследовании была выявлена заметная
корреляция между уровнем магния и кальцидиола (r= 0,62; N=45; p=0,000), а во
втором – умеренная (r= 0,45; N=45; p=0,002), достигнув минимальных значений к
34-36 неделе беременности (r= 0,37; N=45; p=0,011). В подгруппе III (4000 МЕ)
наблюдалась заметная корреляция в 12-14 недель (r= -0,68; N=23; p=0,000), а
высокие показатели уровня значимости (p>0,05) не позволили оценить
корреляцию при втором и третьем исследованиях (к 24-28 неделе (r= 0,18; N=23;
p=0,41) и к 34-36 неделям (r= 0,39; N=23; p=0,06)). В подгруппе I (500 МЕ)
незначительное увеличение медианных показателей концентрации фосфора в
крови во втором и третьем исследованиях (критерий Вилкоксона, p<0,001). В
подгруппе II (2000 МЕ) наблюдалось повышение медианных показателей
концентрации фосфора в крови в ко второму и третьему, по сравнению с
20
подгруппой I (500 МЕ) (критерий Вилкоксона, p<0,001), в подгруппе III (4000 МЕ)
наблюдалось повышение уровня фосфора за период беременности во всех
наблюдениях (критерий Вилкоксона, p<0,001).
В подгруппе I (500 МЕ) при исследовании, проведенном в 12-14 недель была
выявлена умеренная корреляциями между концентрацией фосфора и кальцидиола
(r= 0,42; N=45; p=0,04). При проведении последующих исследований корреляции
выявлено не было. В подгруппе II (2000 МЕ) при исследовании на 12-14 неделе
гестации наблюдалась высокая корреляция между концентрацией фосфора и
уровнями кальцидиола (r= 0,84; N=45; p=0,000), которая снижалась к 24-26 неделе
до уровня заметной (r= 0,54; N=45; p=0,000), а к 34-36 неделе гестации - умеренной
(r= 0,43; N=45; p=0,004). В подгруппе III (4000 МЕ) при исследовании на 12-14
неделе беременности уровень значимости не позволил оценить корреляцию
между уровнями кальцидиола и фосфора (p=0,315), к 24-26 неделе была выявлена
умеренная корреляция (r= -0,415; N=23; p=0,049), а в исследовании на 34-36 неделе
уровень значимости снова превысил 0,05 (p=0,521).
Взаимосвязь кальцидиола и ИМТ в подгруппах наблюдения
В подгруппе I (500 МЕ) зависимость между кальцидиолом и ИМТ
оценивается на уровне высокой и остается практически постоянной на
протяжении всего периода беременности. В подгруппе II (2000 МЕ) ко 2-му
триместру корреляция снижается до уровня умеренной, а к 3-му триместру
усиливается
до
уровня
заметной,
что
может
свидетельствовать
о
неустойчивости тенденции. В подгруппе III (4000 МЕ) уже ко 2-му триместру
уровень значимости, превышающий 0,05 подтверждает, что зависимости
между ИМТ и уровнем кальцидиола не прослеживается (уровень значимости
в обоих случаях более 0,05).
21
Рисунок 7 - Диаграмма рассеяния для
показателей ИМТ и уровня кальцидиола
при первом исследовании по подгруппам
Рисунок 8 - Диаграмма рассеяния
для показателей ИМТ и уровня
кальцидиола при 2-м
исследовании по подгруппам
Рисунок 9 - Диаграмма рассеяния
для показателей ИМТ и уровня
кальцидиола при третьем
исследовании по подгруппам
Оценка влияния уровней кальцидиола на исходы беременности
Для проверки гипотезы о том, что для предотвращения и снижения количества
осложнений беременности необходимо ликвидировать гиповитаминоз D еще до
наступления беременности, был произведен сравнительный анализ взаимосвязи
исходного уровня кальцидиола и количества осложнений беременности в группах А
(гиповитаминоз отсутствует) и группе Б (диагностирован гиповитаминоз D).
Таблица 3 - Доля осложнений исходов беременности в группе А и группе Б
Группа
Всего
Нормальная беременность
Осложненная беременность:
• Анемия беременных
• Преэклампсия
• Гестационный сахарный диабет
• Крупный плод
• Кесарево сечение
Группа А
100,0% (65)
43,1% (28)
56,9% (37)
21,5% (14)
6,2% (4)
9,2% (6)
7,7% (5)
12,3% (8)
Группа Б
100,0% (113)
53,1% (60)
46,9% (53)
31% (35)
5,3% (6)
3,5% (4)
3,5% (4)
3,5% (4)
22
Среди женщин, принимавших участие в исследовании, наблюдались
следующие осложнения течения беременности.
Таблица 4 - Статистика диагностированных осложнений течения беременности
среди женщин, принимавших участие в исследовании
Подгруппа
I (500 МЕ)
II (2000 МЕ)
III (4000 МЕ)
Всего
Всего
Анемия
беременных
Преэклампсия
45
45
23
113
20
13
2
35
4
2
0
6
Гестационный
сахарный
диабет
2
2
0
4
Крупный
плод
Кесарево
сечение
3
1
0
4
2
2
0
4
По критерию Манна-Уитни различия между подгруппами выявлены в
категории «анемия беременных» (p = 0.003). В остальных категориях значимых
различий не выявлено.
Взаимосвязь между уровнями кальцидиола в крови матери
и в пуповинной крови
Концентрации 25(OH)D в пуповинной крови составили: в подгруппе I (500
ME) – 16,34 ± 4,37 нг/мл, в подгруппе II (2000 МЕ) – 31,02 ± 4,4 нг/мл, в подгруппе
III (4000 МЕ) – 42,8 ±6,93 нг/мл (Рисунок 10). Ранговый дисперсионный анализ
Краскера-Уоллиса подтвердил значимость различий между подгруппами (p=0.00).
Рисунок 10 - Размах
концентраций
каьцидиола в пуповинной
крови новорожденного в
зависимости от дозы
принимаемого
колекальциферола
матерью
Произведено сравнение уровня кальцидиола в пуповинной крови и крови
матери на 34-36 неделе беременности. В подгруппе I (500 ME) концентрации
кальцидиола в пуповинной крови составили 83,6% ±7,8 от концентрации при
исследовании на 34-36 неделе, во подгруппе II (2000 МЕ) – 81,3% ± 6,2, а в
подгруппе III (4000 МЕ) – 95,2% ± 4,3. Произведена оценка статуса витамина D у
новорожденных и сравнение данных показателей со статусом витамина D у
матери на 34-36 неделе. В подгруппе I (500 МЕ), где к 34-36 неделе ни одна
женщина не соответствовала критерию «норма», среди новорожденных было
23
всего 20% тех, кто соответствовал критерию «недостаточность» и 80% тех, чьи
показатели уровня кальцидиола соответствовал критерию «дефицит». В
подгруппе II (2000 МЕ) 96% женщин соответствовали критерию «норма», а 4%
женщин соответствовали критерию «недостаточность», тогда как среди
новорожденных лишь 53% соответствовали критерию «норма» и у 47% была
«недостаточность». В подгруппе III (4000 МЕ) статус 100% женщин и 100%
новорожденных соответствовал критерию «норма». Сравнение уровней 25(OH)D
на 34-36 неделе гестации и в пуповинной крови новорожденного выявило
следующие корреляции: в подгруппе I (500 ME) – весьма высокая (r=0.93, N=45,
p=0.0001), в подгруппе II (2000 МЕ) – заметная (r=0.7, N=45, p=0.0001), в
подгруппе III (4000 МЕ) – весьма высокая (r=0.96, N=45, p=0.0001) (Рисунок 11).
Рисунок 11 - Диаграмма рассеяния
для показателей концентрации
25(OH)D на 34-36 неделе гестации
и в пуповинной крови
новорожденного
Рисунок 12 - Корреляция между
уровнем кальцидиола на 34-36 неделе
(D3) и уровнем кальцидиола в
пуповинной крови (Dn) в группах с
различным статусом витамина D.
Для оценки взаимосвязи уровней кальцидиола в пуповинной крови и крови
матери на 34-36 неделе исходные группы были стратифицированы по признаку
достижения целевых концентраций кальцидиола матерью. В группе женщин, у
которых к исходу беременности сохранился дефицит кальцидиола, наблюдалась
весьма высокая корреляция между показателями (r=0,92). У женщин с
недостаточностью и нормой витамина D наблюдалась высокая корреляция (r = 0,75
и r = 0,82 соответственно) (Рисунок 12).
24
ВЫВОДЫ
Установлены факторы риска развития дефицита и недостаточности
1.
витамина D для беременных Санкт-Петербурга: ИМТ > 25 кг/м² и период
наступления беременности с октября по май. Выделен тренд сезонности: «зима
витамина D» длится с октября по май и «лето» - с июня по сентябрь. При
наступлении беременности с октября по май риск развития гиповитаминоза D
увеличивается на 67% по сравнению с периодом «июнь-сентябрь».
Группа риска развития дефицита и недостаточности витамина D среди
2.
беременных исследуемой группы определяется комбинацией факторов: ИМТ и
сезонность. Установлена дискретная функция для количественной оценки рисков
развития дефицита.
Применение колекальциферола в дозе 2000 МЕ у беременных с исходным
3.
гиповитаминозом витамина D позволяет достичь целевого уровня кальцидиола у
95,6% женщин только к 3-му триместру беременности и у 53% их новорожденных.
Доза колекальциферола 4000 МЕ обеспечивает целевой уровень кальцидиола у 82,6%
женщин ко 2-му триместру и у 100% матерей к 3-му триместру. Применение
витамина D в дозе 500 МЕ не позволяет достичь целевого уровня ни у женщины, ни
у ее новорожденного, ни ко 2-му, ни к 3-му триместрам. Показатели минерального
обмена в подгруппах наблюдения не выходили за пределы референсных значений.
У женщин не достигших целевых показателей уровня кальцидиола к 34-36
4.
неделям (Подгруппа I 500 МЕ) достоверно чаще встречается анемия (p = 0.003).
В контексте функциональной системы «мать-плод» зависимости исходов
5.
беременности от степени насыщения витамином D не выявлено.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Разработаны рекомендации по профилактике и лечению дефицита и
1.
недостаточности витамина D у беременных Санкт-Петербурга. Для беременных с
уровнем 25(ОН)D менее 30 нг/мл рекомендована суточная доза колекальциферола
от 2000 до 4000 МЕ.
2.
Женщинам из группы риска по развитию гиповитаминоза D,
планирующим беременность, рекомендуется определение уровня 25(ОН)D.
25
СПИСОК РАБОТ,
ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Оценка насыщенности организма беременной витамином D при
применении разных доз колекальциферола. Хазова Е.Л., Барт В.А., Зазерская И.Е.,
Беляева Е.Н. Гинекология. 2014. Т. 16. № 6. С. 49-53.
2. Сезонные колебания уровня 25-гидроксихолекальциферола у беременных,
проживающих в Санкт-Петербурге. Хазова Е.Л., Ширинян Л.В., Зазерская И.Е.,
Барт В.А., Васильева Е.Ю. Гинекология. 2015. Т. 17. № 4. С. 38-42.
2. Динамика уровня 25-ОН-D в течение беременности на фоне приема 500 МЕ
и 4000 МЕ колекальциферола. Хазова Е.Л., Шелепова Е.С., Яковлева Н.Ю.,
Беляева Е.Н., Рябоконь Н.Р., Сосин С.А., Васильева Е.Ю. Трансляционная
медицина. 2016. Т. 3. № 4. С. 27-33.
3. Оценка влияния экзогенных факторов на выраженность дефицита
витамина D у беременных женщин Санкт-Петербурга. Хазова Е.Л., Яковлева Н.Ю.,
Беляева Е.Н. Гинекология. 2017. Т. 19. № 5. С. 37-39.
4. Роль дефицита витамина D в развитии гестационных осложнений в
перинатальном периоде. Зазерская И.Е., Кузнецова Л.В., Ширинян Л.В., Хазова Е.Л.,
Шелепова Е.С., Новикова Т.В. В сборнике: Трансляционная медицина СанктПетербург, 2015. С. 718-724.
5. Витамин D и репродуктивное здоровье женщин. Зазерская И.Е., Дорофейков
В.В., Хазова Е.Л., Новикова Т.В. ФГБУ "Северо-Западный федеральный
медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова" Минздрава РФ.
Санкт-Петербург, 2017.
6. Безопасность применения витамина D. Рекомендации по применению
витамина D. Зазерская И.Е., Хазова Е.Л. в книге: Витамин D и репродуктивное
здоровье женщины ФГБУ "Северо-Западный федеральный медицинский
исследовательский центр имени В.А. Алмазова" Минздрава РФ, 2017. С. 136-151.
7. Эпидемиология дефицита и недостаточности витамина D. Сезонные
колебания насыщенности организма витамином D у беременных Санкт-Петербурга.
Хазова Е.Л., Зазерская И.Е. в книге: Витамин D и репродуктивное здоровье
женщины ФГБУ "Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский
центр имени В.А. Алмазова" Минздрава РФ. Санкт-Петербург, 2017. С. 31-43.
8. Современные представления о строении, метаболизме и биологических
эффектах витамина D. Дорофейков В.В., Зазерская И.Е., Хазова Е.Л., Спиричева
Е.В., Беляева Е.Н. в книге: Витамин D и репродуктивное здоровье женщины ФГБУ
"Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А.
Алмазова" Минздрава РФ. Санкт-Петербург, 2017. С. 7-22.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
1 020 Кб
Теги
риски, коррекции, витамины, возможности, недостаточностью, беременных, фактор, дефицит
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа