close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Комплексная стоматологическая реабилитация больных ювенильным ревматоидным артритом (клинико-экспериментальное исследование)

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
ГАЛКИНА ОЛЬГА ПЕТРОВНА
КОМПЛЕКСНАЯ СТОМАТОЛОГИЧЕСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ
БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
(КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)
14.01.14 – Стоматология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Симферополь – 2018
2
Работа выполнена в Медицинской академии имени С. И. Георгиевского (структурное
подразделение) Федерального государственного автономного образовательного учреждения
высшего образования «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского»
Министерства образования и науки Российской Федерации
Научные консультанты:
Безруков Сергей Григорьевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий
кафедрой хирургической стоматологии Медицинской академии имени С. И. Георгиевского
(структурное подразделение) Федерального государственного автономного образовательного
учреждения
высшего
образования
«Крымский
федеральный
университет
имени В. И. Вернадского»
Каладзе Николай Николаевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий
кафедрой педиатрии, физиотерапии и курортологии Медицинской академии
имени С. И. Георгиевского (структурное подразделение) Федерального государственного
автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный
университет имени В. И. Вернадского»
Официальные оппоненты:
Адмакин Олег Иванович – доктор медицинских наук, профессор, Федеральное
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый
Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Министерства
здравоохранения Российской Федерации, кафедра профилактики и коммунальной
стоматологии, заведующий кафедрой
Кисельникова Лариса Петровна – доктор медицинских наук, профессор,
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени
А. И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра детской
стоматологии, заведующая кафедрой
Гармаш Ольга Исааковна – доктор медицинских наук, старший научный сотрудник,
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Республики Крым «Научноисследовательский институт детской курортологии, физиотерапии и медицинской
реабилитации» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заместитель
директора по научной работе
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное
учреждение высшего образования «Тверской государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Защита состоится «___» ____________2018 г. в ___ час. на заседании
диссертационного совета Д 900.006.05 Медицинской академии имени С. И. Георгиевского
(структурное подразделение) ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет
имени В. И. Вернадского» (295006, Республика Крым, г. Симферополь, б. Ленина, 5/7).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке и на сайте Медицинской
академии имени С. И. Георгиевского (структурное подразделение) ФГАОУ ВО «Крымский
федеральный университет имени В. И. Вернадского», http://www.cfuv.ru
Автореферат разослан «_____» _________ 2018 года
Ученый секретарь диссертационного совета к.мед.н., доцент
К. Г. Кушнир
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность
исследования.
Сохранение
и
укрепление
стоматологического
здоровья населения является одним из стратегических направлений в медицине. Несмотря на
научные достижения, распространенность и интенсивность кариеса, а также заболеваний
тканей пародонта, остаются стабильно высокими (ВОЗ, 2012; Орехова Л. Ю., 2014;
Кисельникова Л. П., 2015; Маслак Е. Е., 2015, 2017; Petersen P. E., 2008).
Среди значимых факторов развития патологии зубов и тканей пародонта выделяют
системные заболевания (Данилевский Н. Ф., 2000; Павлов Н. Б., 2011). Установлено, что
патологические сдвиги в функциональном состоянии органов и систем приводят к
дисгармоничному формированию макроорганизма, особенно в детском и подростковом
возрасте, что также предопределяет высокую вероятность развития кариеса, гингивита и
пародонтита (Скрипкина Г. И., 2014; Щербакова А. Ю., 2014; Акмалова Г. М., 2015;
Денисова Е. Г., 2016; Кисельникова Л. П., 2017; Rosenberg S. S., 2014; Wyne A. H., 2016).
Основой успеха профилактики, ранней диагностики и лечения стоматологических
заболеваний у больных с соматической патологией являются знания особенностей
возникновения и развития фоновых состояний, механизмов их влияния на органы рта
(Адмакин О. И., 2011; Леонтьев В. К., 2014; Алексеева Е. О., 2015; Авраамова О. Г., 2016;
Иорданишвили А. К., 2017; Mirrielees J., 2010; Pimentel E., 2013; Cantekin K., 2015).
По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации в 2015 г. в
сравнении с 2000 г. отмечено увеличение прироста болезней костно-мышечной системы на
47,9%. В их числе заболеваемость ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА) составила
24,84% (Гончарова О. В., 2014; Матвеев Э. Н., 2017). ЮРА – системное хроническое
заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу
эрозивно-деструктивного
аутоиммунным
прогрессирующего
патогенезом,
артрита,
сочетающееся
с
с
неясной
внесуставными
этиологией
и
проявлениями
(Малиевский В. А., 2006; Алексеева Е. И., 2010), в том числе в челюстно-лицевой области
(Скакодуб А. А., 2010; Баташвили Ш. М., 2010; Козлитина Ю. А., 2013; Ahmed N., 2004;
Emerich K., 2013). Проспективный анализ прогнозирует дальнейшую негативную тенденцию
по
ЮРА,
что
определяет
приоритетность
исследований
данной
патологии
(Малиевский В. А., 2006, 2010; Гончарова О. В., 2014; Матвеев Э. Н., 2017; Чернышева О. Е.,
2017; Mellins E. D., 2011; Rigante D., 2014).
Таким образом, изучение единых патогенетических звеньев в развитии кариеса,
гингивита и ЮРА, а также оптимизация лечебно-профилактических мероприятий
стоматологического профиля с учетом патогенеза и базисной терапии ревматоидного
4
артрита будут способствовать повышению эффективности стоматологической помощи и
улучшению качества жизни этой категории больных.
Степень разработанности научной темы исследования. Научные публикации,
аргументирующие
роль
патогенетических
факторов
ЮРА
в
возникновении
стоматологических заболеваний единичны. Установлено, что распространенность и
интенсивность кариеса, заболеваемость гингивитом у больных ЮРА выше в сравнении со
сверстниками. На фоне повышенной колонизации кариесогенных бактерий в полости рта
регистрируется низкий уровень гигиены. Отмечены изменения в гуморальном звене
иммунного ответа на местном уровне по содержанию IgA, IgМ, IgG. Однако результаты,
представленные по данному вопросу, неоднозначны (Каладзе Нат. Н., 2005; Адмакин О. И.,
2009; Козлитина Ю. А., 2009, 2013; Welbury R. R., 2003; Ahmed N., 2004; K. Emerich, 2013).
Понимание регуляторных механизмов иммунореактивности в развитии стоматологических
заболеваний диктует необходимость изучения цитокинового статуса.
У больных ЮРА остаются открытыми вопросы по изучению контроля гипофизарнонадпочечниковой системой состояния органов челюстно-лицевой области. Также в
начальной стадии находится поиск механизмов регуляции костного обмена. Отсутствуют
наблюдения по динамике развития структурно-функциональных изменений в слюнных
железах (СЖ) под влиянием аутоиммунного процесса и «золотого стандарта» базисной
терапии артрита метотрексата (Мтр) на ранних стадиях заболевания в эксперименте и
клинике.
Реабилитацией больных ЮРА многие годы успешно занимаются на крымских
курортах (Савелко Н. В., 2009; Соболева Е. М., 2011; Каладзе Н. Н., 2014; Голубова Т. Ф.,
2017). Использование физиотерапевтических методов в челюстно-лицевой области у данного
контингента больных носит единичный характер (Каладзе Нат. Н., 2005). Назначения
ограничены ввиду недостаточного обоснования к показаниям и отведения этим процедурам
роли «второго плана». Учитывая то, что ЮРА является заболеванием системным,
целесообразна
разработка
методик
комплексного
адекватного
дозирования
физиотерапевтического воздействия не только на суставы, но и на органы челюстно-лицевой
области.
Цель исследования: повысить эффективность стоматологической помощи больным
ювенильным ревматоидным артритом путем оптимизации лечебно-профилактических
мероприятий, включающих использование природных факторов, основанных на результатах
экспериментально-клинического изучения механизмов развития патологических изменений
в тканях и органах полости рта.
5
Задачи исследования:
1.
Установить
клинические
внесуставные
проявления
ювенильного
ревматоидного артрита стоматологического характера на модели адъювантного артрита у
лабораторных крыс линии «Wistar».
2.
Определить характер морфологических изменений, развивающихся в структуре
околоушных желез, в условиях адъювантного артрита у лабораторных крыс.
3.
Выявить
влияние
болезнь-модифицирующей
базисной
терапии
ЮРА
(метотрексата) на внесуставные проявления ревматоидного артрита в челюстно-лицевой
области в условиях адъювантного артрита у лабораторных крыс.
4.
Изучить
эффективность
применения
пелоидотерапии,
биорезонансной
стимуляции, а также орошений рта рапой Сакского озера в комплексном лечении
патологических состояний, развивающихся в тканях и органах полости рта, на фоне
адъювантного артрита у крыс.
5.
Уточнить распространенность и интенсивность кариеса зубов, некариозных
поражений, заболеваний тканей пародонта и слизистой оболочки полости рта у больных
ЮРА.
6.
Определить
особенности
клинического
течения
стоматологических
заболеваний, проявляющихся на фоне комплексной терапии ЮРА.
7.
Изучить функциональные свойства ротовой жидкости у больных ЮРА в
зависимости от стоматологического статуса, формы и длительности артрита.
8.
Изучить влияние гормонов гипофизарно-надпочечниковой оси на развитие и
течение кариеса и гингивита у больных ЮРА.
9.
Оценить состояние местного и общего иммунного статуса по цитокиновому
профилю, установить взаимосвязь выявленных изменений с клиническими проявлениями
патологических процессов в полости рта у больных ЮРА.
10.
Выявить особенности регуляторных механизмов костного метаболизма у
больных, страдающих ЮРА, установить взаимосвязь с клиническими проявлениями
патологии твердых тканей зубов и тканей пародонта.
11.
Разработать и оценить клиническую эффективность стоматологических
лечебно-профилактических комплексов, включающих использование естественных и
искусственных физических факторов, у больных ЮРА.
Научная
новизна
исследования.
Впервые
патогенетически
обоснована
и
предложена концепция междисциплинарного подхода в оказании комплексной лечебнопрофилактической стоматологической помощи (включающей естественные и искусственные
природные факторы) детям и подросткам, страдающим ЮРА.
6
Впервые на модели адъювантного артрита (АА) у лабораторных крыс линии «Wistar»
в возрасте, соответствующем детскому и подростковому возрастному периоду, в челюстнолицевой
области
прослежены
клинические
признаки
внесуставных
проявлений
ревматоидного артрита, дана характеристика морфологического состояния околоушной
железы (ОЖ), выявлены изменения железы, возникающие под влиянием метотрексата.
Впервые на модели АА у крыс установлено, что применение аппликаций пелоида
Сакского
месторождения
в
проекции
ОЖ
оказывает
противовоспалительное,
антисклеротическое, дефиброзирующее и стимулирующее репаративное действие на
железистую ткань, способствует восстановлению функциональной активности железы.
Проведение биорезонансной стимуляции (БРС) этой же зоны приводит к восстановлению
гемодинамической и дренажной системы органа.
Дана комплексная оценка стоматологического статуса больных ЮРА в зависимости
от моно и сочетанного поражения твердых тканей зубов кариесом и некариозными
поражениями, а также от формы и длительности артрита, гендерного признака и возраста
больных. Установлено, что на фоне ревматоидного артрита сочетанное поражение твердых
тканей зубов формируется в 11,81% случаев в сменном прикусе и в 42% случаев в
постоянном прикусе с высокой частотой локализации кариозного процесса во фронтальной
группе зубов у 12-16-летних детей и подростков (24,82%) с преимущественно хроническим
течением заболевания.
Описаны клинические особенности хронического катарального гингивита (ХКГ) у
больных ЮРА. По данным многофакторного корреляционного анализа установлена
зависимость выраженности воспалительного процесса в десне от возрастного периода
больного, формы артрита и длительности заболевания ЮРА.
Впервые установлены особенности нейрогормональных и иммунных механизмов
регуляции в формировании кариесогенной ситуации в полости рта, которые проявляются в
нарушении координационной связи кортизол-адренокортикотропный гормон (АКТГ),
разновекторной направленности локального и системного иммунитета, снижении уровней
молекулярных регуляторов костного обмена.
Впервые дано научное, клинически подтвержденное обоснование целесообразности
использования гальванопелоидотерапии и «малой» бальнеотерапии природными средствами
Сакского
месторождения,
а
также
БРС
в
лечебно-профилактических
комплексах
стоматологической направленности у больных ЮРА.
Теоретическая и практическая значимость работы. В работе получены новые
данные о механизме поражения СЖ и формировании кариесогенной ситуации в полости рта,
7
а также о восстановительном потенциале железистой ткани, гормональной и иммунной
систем под влиянием природных курортных факторов и БРС у больных ЮРА.
Обоснована целесообразность проведения у больных ЮРА саливадиагностики по
показателям
функционального
состояния
СЖ,
уровням
гормонов
гипофизарно-
надпочечниковой оси (заявка на изобретение «Способ ранней диагностики заболеваний
ротовой полости у детей и подростков» № 2017141190 от 27.11.2017) и цитокинов с целью
прогнозирования формирования и раннего выявления патологических процессов в СЖ,
твердых тканях зубов, тканях пародонта и слизистой оболочки полости рта.
Клинико-лабораторными исследованиями доказана эффективность использования
рапы Сакского озера в качестве средства гигиены, профилактики и лечения гипосиалии,
воспалительных процессов рта у больных ЮРА (заявка на изобретение «Способ
профилактики заболеваний полости рта» № 2017141192 от 27.11.2017).
Разработана схема использования БРС в профилактике и лечении гипосиалии,
способствующая
эффективному
восстановлению
функциональной
активности
СЖ
безмедикаментозным способом в оптимальные сроки (заявка на изобретение «Лечение
гипосиалии» № 2017141191 от 27.11.2017).
С учетом особенностей клинических проявлений патологических изменений в
полости рта у больных ЮРА обоснована необходимость междисциплинарной интеграции в
проведении реабилитационных мероприятий, что позволяет повысить эффективность и
доступность стоматологической помощи данному контингенту пациентов.
Методология и методы исследования.
Методологической основой поискового экспериментального исследования стало
воспроизведение АА на лабораторных белых крысах (самцы и самки) линии «Wistar» с
целью изучения патогенетических механизмов развития внесуставных проявлений ЮРА в
челюстно-лицевой области и возможности их коррекции. Возраст животных к окончанию
моделирования аутоиммунного процесса был сопоставим с детским и подростковым
возрастом человека (Гурьева А. В., 2011). При проведении эксперимента руководствовались
требованиями «Европейской конвенции защиты позвоночных животных, использующихся в
экспериментальных и других научных целях» (Страсбург, 1986).
В экспериментальном исследовании использовали клинический и гистологический
методы – для выявления внесуставных проявлений ЮРА в челюстно-лицевой области,
возможного поражения ОЖ, изучения влияния базисной терапии ЮРА (метотрексат), а
также эффектов пелоида и рапы Сакского озера, биорезонансной стимуляции.
8
Рандомизированные клинико-лабораторные исследования выполнены с участием
детей и подростков в возрасте от 5 до 16 лет, страдающих ЮРА, имеющих внесуставные
проявления в челюстно-лицевой области, находящихся на этапе санаторно-курортного
лечения (СКЛ), в соответствии с Хельсинской декларацией (1975, с поправками 2005).
Обследование пациентов проводилось до начала и после окончания СКЛ.
Клиническое обследование – стоматологическое, с определением параклинических
индексов и функциональной активности СЖ (скорость саливации, вязкость).
Лабораторный метод – иммуноферментные исследования: гормоны гипофизарнонадпочечниковой оси (АКТГ, кортизол – в сыворотке крови и ротовой жидкости (РЖ)) как
гуморальные факторы регуляции состояния СЖ, зубов, тканей пародонта; цитокиновый
статус (IL-1β, IL-6, TNFα, IL-4, IL-10 – в сыворотке крови и РЖ) как механизмы регуляции
защитных реакций; молекулярные регуляторы костного обмена
(OPG, RANKL – в
сыворотке крови).
Статистический анализ проводили с помощью программы Statistica 6.0® (Statsoft®,
USA) и Microsoft Excel® (Microsoft®, USA). Использовали методы параметрической и
непараметрической описательной статистики с определением характера распределения
полученных результатов, среднего арифметического значения (М), стандартного отклонения
(SD), стандартной ошибки среднего (m) для параметрических данных. Рассчитывали
медиану
(Me),
ошибку медианы
(me).
Достоверность
различий
при
правильном
распределении признака определялась с помощью Т-теста для зависимых и независимых
выборок. При распределении параметров не по закону Гаусса применялся критерий согласия
Пирсона
(χ2),
сравнение
данных
взаимосвязанных
совокупностей
проводили
с
использованием парного критерия Вилкоксона, а между группами с независимыми
вариантами – U теста Манна-Уитни. Рассчитывались коэффициенты корреляции.
Основные положения, выносимые на защиту:
1.
Пусковыми факторами развития клинико-функциональных изменений в
полости рта наряду с местными факторами являются гормональные и иммунные нарушения,
иммуносупрессивный эффект препаратов базисной терапии.
2.
Проведение саливадиагностики по уровням АКТГ, кортизола, цитокинового
статуса и молекулярных регуляторов костного обмена является достоверным критерием
прогнозирования и контроля формирования кариесогенной ситуации, возникновения
патологии пародонта и слизистой оболочки полости рта у больных ЮРА.
3.
Комплексное
применение
гальванопелоидотерапии
и
биорезонансной
стимуляции в проекции больших слюнных желез, а также «малая» бальнеотерапия рапы
Сакского
месторождения
оказывает
выраженное
восстановительное
действие
на
9
функциональную активность и качество секрета слюнных желез, уровень гигиены полости
рта.
Стратификационный
4.
подход
в
оказании
стоматологической
лечебно-
профилактической помощи больным ЮРА на основе функциональных характеристик
ротовой жидкости, саливарных уровней гормонов гипофизарно-надпочечниковой оси и
цитокинов оптимизирует выбор реабилитационного комплекса, включающего природные и
искусственные физические факторы, обеспечивает повышение эффективности проводимых
мероприятий.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертация
соответствует паспорту научной специальности 14.01.14 – Стоматология (п.1, п.2, п.6). В
диссертационном
исследовании
изучены
особенности
гормональных
и
иммунных
механизмов регуляции в формировании кариесогенной ситуации в полости рта и развитии
гингивита у больных ЮРА. Разработаны критерии прогнозирования риска развития кариеса
и гингивита у данной категории больных на основании расчета соотношения уровней
АКТГ/кортизол
ротовой
жидкости
(РЖ).
Разработаны
профилактические комплексы стоматологической
и
внедрены
направленности
лечебно-
с использованием
природных средств Сакского месторождения и БРС у больных ЮРА.
Внедрение
результатов
работы
в
практику.
В
сфере
практического
здравоохранения результаты диссертационной работы используются в ГАУЗ РК «Крымский
республиканский стоматологический центр» г. Симферополя, ГБУ РК «Клинический
санаторий для детей и детей с родителями «Здравница» г. Евпатория, ГБУ РК «Санаторий
для детей и детей с родителями «Смена» г. Евпатория, ФГБОУ ВО КГМУ стоматологическая
поликлиника г. Казань.
Результаты научного исследования включены в учебный процесс на кафедрах
стоматологического, II-го медицинского и международного медицинского факультетов, а
также
и
факультета
подготовки
медицинских
кадров
высшей
квалификации
и
дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральный
университет имени В. И. Вернадского» Медицинской академии имени С. И. Георгиевского
(структурное
подразделение):
пропедевтики
стоматологии;
детской
стоматологии;
стоматологии; стоматологии и ортодонтии; педиатрии, физиотерапии и курортологии;
лечебной физкультуры и спортивной медицины, физиотерапии с курсом физического
воспитания, патологической анатомии с секционным курсом.
Степень достоверности и апробация результатов исследования.
Достоверность
полученных
результатов
определяет
достаточный
объем
исследовательского дизайна: экспериментальный раздел состоит из 5 опытных серий (всего
10
48 лабораторных животных), в клинических исследованиях изучен статус 307 больных ЮРА,
на стоматологическом реабилитационном этапе под наблюдением находилось 65 детей и
подростков (4 группы наблюдения).
При проведении работы руководствовались принципами и использовали методы и
технологии
доказательной
медицины:
систематизированный
обзор
результатов
по
изучаемому вопросу; рандомизация в экспериментальном и клиническом исследовании;
интегрированный подход к вопросам диагностики, профилактики и лечения патологии
стоматологического профиля; прогностическая ценность диагностических исследований;
безопасность,
эффективность
и
доступность
реабилитационных
мероприятий;
статистический анализ полученных результатов. Материалы научно-исследовательской
работы
одобрены и имеют положительное решение «Комитета по этике» ФГАОУ ВО
«Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского» (протокол № 1 от
17.01.2018)
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: научнопрактических конференциях Ассоциации стоматологов Республики Крым при поддержке
Стоматологической
Ассоциации
России
«Новейшие
достижения
в
стоматологии»
(Симферополь, 2015), «Актуальные вопросы стоматологии» (Симферополь, 2016), «Новое в
этиологии,
патогенезе
и
совершенствовании
способов
профилактики
и
лечения
стоматологических заболеваний» (Симферополь, 2017), «Современные тенденции в
стоматологии» (Симферополь, 2017); научно-практической конференции Ассоциации
стоматологов Республики Крым и Министерства здравоохранения Республики Крым
«Актуальные
вопросы
стоматологии»
(Симферополь,
2016);
научно-практических
конференциях с международным участием Министерства здравоохранения Республики
Крым «Актуальные вопросы физиотерапии, курортологии и медицинской реабилитации»
(Ялта, 2016), «Актуальные вопросы физиотерапии и курортологии» (Ялта, 2017); научнопрактической
поддержке
конференции
Министерства
Стоматологической
Здравоохранения
Ассоциации
России
Республики
Крым при
«Государственная
программа
профилактики стоматологических заболеваний – основа оказания стоматологической
помощи» (Ялта, 2016); Евразийском конгрессе «Стоматологическое здоровье детей в XXI
веке»; III, IV Медицинских Конгрессах Министерства Здравоохранения Республики Крым
«Актуальные вопросы врачебной практики» (Ялта, 2016, 2017); ХIII, XV, XVI, XVII, XVIII
Конгрессах физиотерапевтов и курортологов АР Крым «Актуальные вопросы организации
курортного дела, курортной политики, медицинской реабилитации и физиотерапии»
(Евпатория, 2013, 2015, 2016, 2017, 2018); ежегодных научных чтениях врачей
Евпаторийского курорта
«Acta Eupatorica»
«Актуальные вопросы курортологии и
11
физиотерапии» (Евпатория, 2013, 2014, 2016, 2017, 2018); научных чтениях, посвященных
памяти профессора Н. И. Королевой «ЮРА и близкие к нему заболевания» (Евпатория, 2013,
2015, 2016, 2017); ежегодных научных чтениях «День науки» кафедры педиатрии,
физиотерапии
и
курортологии
ФПМКВК
и
ДПО
Медицинской
академии
им. С. И. Георгиевского (Евпатория, 2017); II научной конференции профессорскопреподавательского состава, аспирантов, студентов и молодых ученых «Дни науки КФУ
им. В. И. Вернадского» (Симферополь, 2016); семинаре «Инновации в стоматологии» на
конкурсе профессионального мастерства «Гигиенист зубной – 2013» (Севастополь, 2013).
По материалам диссертации опубликовано 38 научных работ, из которых 14 – в
научных специализированных изданиях, рекомендованных ВАК России, 3 – в научных
специализированных изданиях, рекомендованных ВАК Украины (до 2015 г.), поданы 3
заявки на изобретения.
Основные положения диссертационного исследования представлены и обсуждены на
заседании кафедры пропедевтики стоматологии (29.03.2018) и на расширенном заседании
научной
проблемной
комиссии
«Стоматология»
Медицинской
академии
имени
С. И. Георгиевского (структурное подразделение) ФГАОУ ВО «Крымский федеральный
университет имени В. И. Вернадского» (16.05.2018).
Личный
вклад
соискателя.
Диссертантом
лично
проведен
патентно-
информационный поиск, подобрана и проанализирована литература, определены цель и
задачи исследования, полученные результаты исследования оформлены в виде публикаций
и рукописи. При непосредственном участии с сотрудниками вивария ГУ «Крымский
государственный медицинский университет имени С. И. Георгиевского» проведены серии
экспериментального исследования и забор морфологического материала. Автором лично
проведено клиническое обследование пациентов и статистическая обработка результатов,
разработаны показания к проведению гальванопелоидотерапии и БРС. Забор клинического
материала и физиотерапевтические процедуры проводились совместно с сотрудниками ГБУ
РК «Клинический санаторий для детей и детей с родителями «Здравница» (Евпатория).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 310
страницах компьютерного текста, состоит из введения, 6 глав, выводов, рекомендаций,
перечня сокращений и условных обозначений, списка литературы (384 источника, из них –
233 отечественных, 151 – зарубежных авторов), иллюстрирована 50 таблицами и 109
рисунками.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Экспериментальное исследование проводилось на 48 лабораторных крысах линии
«Wistar», содержавшихся в условиях вивария ГУ «Крымский государственный медицинский
12
университет имени С. И. Георгиевского» в г. Симферополе Республики Крым в период с
января 2013 г. по январь 2014 г.
Критерии включения: возраст животных к моменту моделирования АА составлял
1 месяц, что соответствовало раннему пубертату возраста человека. Локомоторная активность и
покров шерсти соответствовали здоровой особи. Физические аномалии отсутствовали.
Критерии исключения: врожденные аномалии, гиперактивность
или снижение
двигательной активности животного, нарушение целостности покрова шерсти.
Животные были распределены на 2 группы – контрольную (интактные здоровые
крысы, КГ) (n=8) и основную – с моделью АА (ОГ-АА, n=40).
АА воспроизводили путем инъекционного введения в заднюю правую лапку
животного (субплантарно) адъюванта Фрейнда 0,01 мл (0,01 мг БЦЖ), содержащего взвесь
убитых микобактерий туберкулеза (1 раз в неделю в течение 3 недель) (Newdould B. B.,
1963).
Крысы основной группы составили 5 подгрупп:
ОГ-АА – лечение артрита не проводилось (n=8);
ОГ-АА+Мтр – лечение АА с использованием Мтр (n=32), из которой в дальнейшем
выделили группу (n=8) с целью изучения влияния Мтр на состояние СЖ. Остальных крыс
распределили на 3 подгруппы, в которых проводились коррекции выявленных нарушений:
ОГ-I – пелоидотерапия №10, ежедневно – грязевые аппликации нерегенерированной
иловой сульфидной грязи Сакского озера в проекции больших СЖ; орошения органов рта
рапой Сакского озера в разведении 1:5 (n=8);
ОГ-II – БРС № 10, ежедневно – в проекции больших СЖ с помощью аппарата
БРС-2М; орошения органов рта рапой (n=8);
ОГ-III – пелоидотерапия № 5 + БРС № 5, попеременно, ежедневно – в проекции
больших слюнных желез; орошения органов рта рапой (n=8).
Клиническое исследование проводилось в ГБУ РК «Клинический санаторий для детей
и детей с родителями «Здравница» (Евпатория) с января 2013 г. по сентябрь 2014 г. Всего
обследовано 307 детей и подростков в возрасте от 5 до 16 лет (средний возраст –
11,09±3,08 лет), страдающих ЮРА: 139 (45,28%) мальчиков и 168 (54,72%) девочек.
Суставная форма ревматоидного артрита диагностирована у 294 (95,77%) детей и
подростков, системная – у 13 (4,23%). Дебют ЮРА менее 6 лет имели 195 (63,52%) человек,
более 6 лет – 112 (36,48%).
Критерии включения: дети и подростки в возрасте 5-16 лет с установленным
диагнозом «ювенильный ревматоидный артрит», который подтверждался при поступлении.
13
Критерии исключения: дети и подростки с неуточненным диагнозом (артропатии),
общепринятые
противопоказания
к
назначению
бальнеолечения
и
биорезонансной
стимуляции.
В соответствии с целью и задачами исследования, руководствуясь методом
стратификационной рандомизации, были сформированы группы наблюдения – основная
(ОГ, n=50) и сравнения (ГС, n=15). Больные ОГ были распределены на 3 сопоставимые
подгруппы. Контрольную группу (КГ) составили практически здоровые сверстники (n=15)
Стандартные стоматологические мероприятия, взятые за основу для всех больных
ЮРА (в ГС и ОГ), были следующими: санация и профессиональная гигиена рта, обучение
индивидуальной гигиене рта и контролируемая чистка зубов, аппликации на десну 0,05%
раствора хлоргексидина.
В ОГ-I (n=17) проводилась гальванопелоидотерапия в проекции околоушной и
поднижнечелюстной областей с использованием нерегенерированной сульфидной иловой
грязи Сакского озера (Бальнеологическое заключение ФБГУ «РНЦ МРиК» Минздрава
России от 02.11.2015 г. № ИЦ-101). Выбор пелоида обусловлен его терапевтическими
эффектами. Механические, термические, химические и биологические факторы лечебной
грязи оказывают неспецифическое (первые два фактора) и специфическое лечебное
действие. В отличие от материковых грязей содержит минимальное количество примесей.
Сочетание грязевой аппликации с электрофорезом имеет не только потенцирующий эффект
физических факторов, но и компарантный эффект, то есть, оказывающий воздействие на
различные звенья патогенеза заболевания.
Перед применением пелоид нагревали на водяной бане до температуры 38-39°С и
помещали в марлевые мешочки толщиной 3 см, которые располагали на рефлекторносегментарную зону. На мешочки накладывали электроды аппарата для электрофореза
«Поток-1», которые фиксировали клеенчатыми мешочками с песком. При проведении
гальваногрязелечения плотность тока составляла не более 0,05 мА/см², продолжительность –
15 минут, курс лечения – 10 процедур ежедневно.
В
ОГ-ІІ
(n=15)
проводилась
биорезонансная
стимуляция
околоушной
и
поднижнечелюстной областей аппаратом БРС-2М.
БРС
является
методом
целенаправленной
безлекарственной
биологической
коррекции, по характеру воздействия относится к локальной вибростимуляции и
аппаратному массажу, по терапевтическому эффекту – к капилляротерапии. При проведении
БРС отсутствуют стресс-адаптационные реакции органов и тканей, характерные при
механических воздействиях. Аппарат БРС-2 М и метод БРС, прошел технические и
клинические
испытания
и
разрешен
к
применению
в
медицинской
практике
14
(Госсанэпидэкспертиза МЗУ – № 05.03.02-04/2334 от 17.01.2011 аппарата БРС-2М ТУ У
33.1-21851908-001:2005 – действующая, согласно Статье 12 Федерального конституционного
закона № 6-Ф от 21.03.2014 КЗ (ред. от 28.12.2016) "О принятии в Российскую Федерацию
Республики Крым и образовании в составе Российской Федерации новых субъектов –
Республики Крым и города федерального значения Севастополя").
Биорезонансная
терапия
осуществлялась
по
методике:
наконечник
аппарата
располагали в контакте с кожей лица в области проекции больших слюнных желез. В
процессе биорезонансного массажа наконечник перемещали с учетом линий лимфооттока –
от подбородочной области к околоушной области, шаговыми движениями по 1см (слева и
справа). Применяли насадку № 3, техника воздействия – медленная, режим –1, время
воздействия – до 5-6 минут, длительность на каждой позиции – 10-30 секунд. Начиная с 3-4
процедуры, постепенно увеличивали силу (режим –3) и время воздействия (до 10-12 минут).
Курс лечения – 10 процедур (заявка на изобретение «Способ лечения гипосиалии»
№ 2017141191 от 27.11.2017)
В ОГ-ІІІ (n=15) гальванопелоидотерапия (5 процедур) и БРС (5 процедур)
осуществлялись поочередно.
Больным ОГ-І, ОГ-ІІ, ОГ-ІІІ проводилась «малая» бальнеотерапия рапы Сакского
озера, заключавшаяся в полоскании рта раствором рапы в разведении 1:5 с удерживанием до
3 минут, утром и вечером после чистки зубов, 10 дней (заявка на изобретение «Способ
профилактики заболеваний полости рта» № 2017141192 от 27.11.2017).
Рапа (вода покровная грязевая) Сакского бальнеогрязевого месторождения –
высокоминерализованный (до 200 г/л) полиминеральный водный рассол, формирующийся в
естественных условиях (сертификат качества ISО 9001:2008; Бальнеологическое заключение
ФБГУ «РНЦ МРиК» Минздрава России № ИЦ-105 от 09.11.2015). Рапа имеет богатый
химический состав (соли натрия, магния, кальция, железа, калия, ионы йода, брома, серебра,
борная кислота, растворенные газы и органические соединения); рН – 7,65-8,0.
Мониторинг качества (состав, биологическая активность) пелоида и рапы проводится
круглогодично Сакской гидрогеологической режимно-эксплуатационной станцией.
Результаты исследования и обсуждение.
Экспериментальное исследование продемонстрировало, что лабораторные крысы с
АА имели клинические внесуставные проявления ревматоидного артрита в челюстнолицевой области, такие как: сиалоаденит, патология твердых тканей зубов (кариес,
нарушение минерализации твердых тканей зубов) и пародонта (гингивит, пародонтит)
(Рисунок 1).
15
а
б
в
г
Рисунок 1 – Крысы линии «Wistar», адъювантный артрит (основная группа, ОГ-АА):
сиалоаденит (а), кариес (б), нарушение минерализации твердых тканей зубов (в), зубной
налет, пародонтальный абсцесс (г)
Проведение Мтр-терапии позволило купировать признаки острой воспалительной
реакции. Наряду с этим сохранялись признаки хронического воспаления тканей пародонта и
проявлялся цитотоксический эффект препарата в виде изъязвления десны, снижения
увлажненности слизистой оболочки полости рта, нарушения целостности покрова шерсти в
области губ и развития хейлита.
Морфологическое исследование гистологических препаратов ОЖ крыс с АА выявило
изменения, свидетельствующие о нарушении функциональной активности органа в
результате
формирования
воспалительных
инфильтратов
в
соединительнотканных
перегородках и нарушения гистоархитектоники железы. О развитии деструктивных
процессов в экзокриноцитах ацинусов свидетельствовала гидропическая дистрофия и
вакуолизация секреторных эпителиоцитов (Рисунок 2).
После курса Мтр-терапии структурные и гемодинамические расстройства носили
более выраженный характер, при этом признаки острого воспаления отсутствовали и
определялись признаки хронического воспаления. Реактивной особенностью явилось
формирование
лимфогистиоцитарных
инфильтратов,
что
отражало
персистенцию
иммунного ответа. В междольковых выводных протоках скапливался секрет. Формирование
склеротических процессов способствовало усугублению дистрофических и деструктивных
процессов в экзокриноцитах (Рисунок 3).
После завершения исследования у животных клинически отмечалось улучшение
состояния полости рта в виде эпителизации язв на десне, восстановления сосудистого
рисунка и увлажненности слизистой оболочки. Изменения были более выраженными в
группе, принимавших пелоидотерапию и БРС сочетано.
16
Ац
*
*
К
*
а
б
Рисунок 2 – Экспериментальная группа с адъювантным артритом, (ОГ-АА). Ткань
околоушной железы. Окраска гематоксилином и эозином:
а – отек и набухание междольковой соединительной ткани (*). Отек и явления
повреждения секреторных ацинусов (Ац), расширение междольковых протоков (стрелки).
Полнокровие капилляров (К), 20х;
б – выраженные явления гидропической дистрофии, вакуолизация цитоплазмы
секреторных эпителиоцитов (стрелки), 40х.
МП
МП
МП
МП
а
б
Рисунок 3 – Экспериментальная группа с адъювантным артритом и терапией
метотрексатом, (ОГ-АА+Мтр). Ткань околоушной железы. Окраска гематоксилином и
эозином:
а – умеренная лимфогистиоцитарная инфильтрация (стрелки) междольковой стромы
вокруг междольковых выводных протоков с секретом (МП), 20х;
б
–
расширенный
междольковый
выводной
проток
(МП)
с
явлениями
перидуктального склероза (стрелки), 40х.
В препаратах ОЖ крыс, принимавших пелоидотерапию, уменьшилось количество
очагов склероза и степень его выраженности, вплоть до полного исчезновения при
17
сочетанном применении методов. Гемодинамические нарушения носили единичный
локальный характер. В отдельных препаратах животных с БРС-терапией выявлялись очаги
фиброза, что свидетельствовало о сохранении аутоиммунореактивного процесса в ткани ОЖ.
Во всех группах наблюдения признаки некроза и десквамации секреторных клеток в просвет
протоков отсутствовали. Компенсаторно-приспособительная реакция проявлялась в виде
формирования гиперхромных и двуядерных форм эпителиоцитов. Наиболее выраженные
позитивные изменения определялись в препаратах крыс с сочетанным воздействием
методов, что подтверждалось визуализацией слабо дифференцированных вставочных
протоков, явившихся отражением развития процесса репаративной регенерации (Рисунок 4).
МП
а.
МП
б
*
в
г
Рисунок 4 – Морфологическая характеристика околоушной железы крыс линии
«Wistar» с адъювантным артритом и метотрексат-терапией на этапе реабилитации. Окраска
гематоксилином и эозином:
а – пелоидотерапия. Гиперплазия железистых структур с появлением эпителиоцитов с
крупными гиперхромными ядрами, а также двуядерных эпителиоцитов (стрелки), 40х;
б – БРС-терапия. Междольковые выводные протоки (МП) и явления умеренного
перидуктального склероза (стрелки), 40х;
в
–
пелоидотерапия
+
БРС.
Белковые
концевые
отделы
без
признаков
Белковые
концевые
отделы
без
признаков
гистопатологических изменений, 20х;
г
–
пелоидотерапия
+
БРС.
гистопатологических изменений. Концевые секреторные отделы железы. Кровеносный
капилляр (*), вставочный проток (пунктирная линия), 100х.
18
Полученные результаты дали основание для разработки и проведения лечебнопрофилактических мероприятий, способствующих снижению риска дальнейшего развития
хронического воспаления в ОЖ и нормализации их функционального состояния.
Таким образом, в эксперименте на крысах с АА было продемонстрировано развитие
патологических состояний в полости рта, а также морфофункциональные изменения со
стороны ОЖ, которые можно успешно корректировать с помощью природных (грязь и рапа
Сакского месторождения) и искусственных факторов (БРС).
В клинико-лабораторном исследовании было установлено следующее.
У 66,45% больных ЮРА выявлена типичная диспропорция нижней трети лица
(«птичье лицо»), у 92,51% – зубочелюстные аномалии. Отмечен низкий уровень гигиены
полости рта (по индексу OHI-S Green-Vermillion: «плохой» – в 7,02% случаев,
«неудовлетворительный» – в 27,72%, «удовлетворительный» – в 47,72%, «хороший» - в
17,54%). В зависимости от формы прикуса, гендерного признака и формы артрита
достоверных отличий не выявлено. В зависимости от дебюта ЮРА показатель был значимо
выше (р<0,05) у болеющих более 6 лет, что отражало влияние клинических проявлений
артрита (боль в височно-нижнечелюстных, плечевых, лучезапястных и коленных суставах,
быстрая утомляемость) на регулярность и качество проведения гигиены полости рта.
Оценка уровня стоматологического здоровья показала высокую распространенность
кариеса (92,51%) и гипоплазии эмали (20,19%). Отличительной особенностью в 19,23%
случаев явилось сочетанное поражение зубов кариесом и гипоплазией (у одного и того же
больного, одного и того же зуба).
Кариозный процесс характеризовался преимущественно хроническим течением,
высокой распространенностью и интенсивностью (во временном прикусе – 100%, кп =
5,77±0,71; в сменном – 90,97%, КПУ+кп = 5,21±0,25; в постоянном – 92,91%, КПУ =
4,87±0,26). В зависимости от формы артрита и гендерного признака достоверных отличий не
выявлено. У длительно болеющих детей интенсивность кариеса была выше (в сменном
прикусе – р<0,01 и в постоянном прикусе – р<0,001) в сравнении с болеющими ЮРА менее 6
лет.
Отличительным признаком явилась высокая
частота поражаемости
кариесом
фронтальной группы постоянных зубов (в сменном прикусе – у 3,47% детей, в постоянном
прикусе – у 24,82 подростков), что нехарактерно для данных возрастных периодов.
Статистический анализ выявил слабую корреляционную связь между интенсивностью
кариеса и уровнем гигиены полости рта (r=0,28, р<0,001), что свидетельствовало о значимой
роли фоновой патологии и снижении доминирования микробного фактора в развитии
кариеса у детей с ЮРА.
19
Распространенность гингивита среди больных ЮРА составила: в 7-11 лет – 40,28%; в
12-16 лет – 58,87%, что в 1,76 и 2,68 раза выше в сравнении с показателями по Российской
Федерации. 97,87% больных имели хронический катаральный гингивит (89,86% – легкой
степени; 10,14% – средней степени тяжести), 2,13% – хронический гипертрофический
гингивит. Несмотря на то, что гингивитом страдали чаще девочки (на 13,91% и 13,38% в
зависимости от прикуса), прирост заболеваемости у 12-16-летних детей в сравнении с 7-11летними был на одном уровне, как у девочек (18,19%), так и у мальчиков (18,72%). Это
явилось свидетельством наличия и доминирования причинно-следственной связи в развитии
гингивита на фоне ЮРА. Гендерный фактор (влияние репродуктивной системы) в
формировании воспалительного процесса в данном случае нивелировал.
При суставной форме артрита гингивит диагностировался на 17,58% чаще, чем при
системной, что может быть обусловлено массивной медикаментозной терапией и
характерными особенностями развития висцеритов – хроническим течением и фиброзными
изменениями в органах и тканях. Также следует отметить, что при дебюте артрита менее 6
лет распространенность гингивита была на 49,7% выше у 12-16-летних больных. При
длительности ЮРА более 6 лет показатель был выше на 36,52% у 7-11-летних детей, что
может быть связано с противовоспалительным эффектом метотрексата, с одной стороны, а
также цитотоксическим действием препарата с другой стороны в разные возрастные
периоды. Полученные результаты опосредованно свидетельствуют о нарушениях возрастных
компенсаторных
возможностей
организма,
регулируемых
гормонами
гипофизарно-
надпочечниковой оси, доминирующих в формировании растущего организма, что было
подтверждено дальнейшими нашими исследованиями.
Индекс воспаления десны (РМА) у детей со сменным прикусом составил 11,9%
[5,8;15,28], с постоянным прикусом – 3% [2;5], что соответствовало легкой степени
гингивита. По гендерному признаку достоверных отличий не выявлено. В зависимости от
дебюта артрита степень выраженности воспаления была выше в сменном прикусе – у
длительно болеющих, в постоянном прикусе – у болеющих менее 6 лет, что также объяснимо
с позиций аутоиммунного характера ЮРА, влияния базисной терапии, степени активности
артрита и компенсаторных способностей организма. Данная концепция подтверждалась
корреляционной связью средней силы между степенью тяжести гингивита и уровнем
гигиены полости рта (r=0,56, р<0,001).
Индекс кровоточивости десны (PBI) соответствовал степени тяжести гингивита.
Коммунальный
пародонтальный
индекс
(CPI)
свидетельствовал
об
«умеренной»
распространенности кровоточивости в сменном прикусе и был на уровне 1 [0; 1] секстанта. В
постоянном прикусе CPI определен на уровне «высокой» распространенности и составлял 3
20
[2;5] секстантов. Значения CPI имели умеренную зависимость с индексом гигиены (в 7-11
лет – r=0,47, р<0,001; в 12-16 лет – r=0,34, р<0,01), а также средней силы – с индексом РМА
(в 7-11 лет – r=0,67, р<0,001; в 12-16 лет – r=0,69, р<0,001) и PBI (в 7-11 лет – r=0,59, р<0,001;
в 12-16 лет – r=0,65, р<0,001).
У больных ЮРА установлена высокая частота поражений слизистой оболочки рта и
губ. В 35,79% случаев выявлен десквамативный глоссит, в 34,04% – эксфолиативный хейлит,
в 32,63% – складчатый язык, в 23,51%– ангулярный хейлит, в 15,44% – хронический
рецидивирующий афтозный стоматит, в 13,33% – рецидивирующий герпетический стоматит,
в 12,63% – хронический гиперпластический кандидоз. Полученные данные значительно
превышали средний показатель распространенности патологии слизистой оболочки рта у
детей и подростков Российской Федерации, составляющий 5% (Кузьмина Э. М., 2016).
По показателям сиалометрии была выявлена гипосиалия (снижение показателя на
53,85%, р<0,001) и повышенная вязкость РЖ (значение «неблагоприятное», повышено в 2,16
раза, р<0,001). Вне зависимости от возрастной группы изменения были более выраженными
при системной форме (p<0,001) и у болеющих ЮРА более 6 лет (p<0,001), что
свидетельствовало о подверженности СЖ патологическим процессам, протекающим в
организме при ЮРА, и прогрессирующей дисфункции СЖ на фоне увеличения длительности
артрита (Рисунки 5, 6). По гендерному признаку достоверных отличий в значениях
показателей не выявлено, что отражало однотипность выраженности процессов как у
мальчиков, так и у девочек.
0,6
7-11 лет
мл/мин
0,46
0,4
12-16 лет
0,32
0,22***
0,16***
0,2
0,24***
0,19***
0,14***
0,17***
0,13***
КГ- 7-11 лет
КГ- 12-16 лет
0
суставная системная
КГ
< 6 лет
> 6 лет
Рисунок 5 – Скорость саливации у больных ювенильным ревматоидным артритом в
зависимости от формы и длительности артрита
Примечание: *** - р<0,001 –- достоверность различия в сравнении с показателями
контрольной группы (КГ).
21
В возрастных группах выявлена обратная зависимость средней силы показателей
интенсивности
кариеса
и
скорости
саливации
(r=-0,57,
р<0,001).
Сопряженность
интенсивности кариозного процесса и вязкости РЖ усиливалась с возрастом (в 7-11 лет –
r=0,67, р<0,001; в 12-16 лет – r=0,78, р<0,001), что отражало весомость роли
функциональных характеристик РЖ в формировании кариесогенной ситуации.
отн.ед.
8
7-11 лет
12-16 лет
КГ-7-11 лет
6,08***
6
5,1***
4,22***
4,6***4,81***
4,06***
2,85
4
2
0
5,64***
КГ-12-16 лет
1,47
суставная
системная
КГ
ЮРА< 6 лет ЮРА> 6 лет
Рисунок 6 – Вязкость ротовой жидкости у больных ювенильным ревматоидным
артритом в зависимости от формы и длительности артрита
Примечание: *** - р<0,001 - достоверность различия в сравнении с показателями
контрольной группы (КГ).
Установлена
разбалансированность
координационной
связи
кортизол-АКТГ,
проявившаяся в повышении уровня кортизола в РЖ у больных в 12-16 лет в 2,86 раза
(р<0,001) и снижении уровня АКТГ в 1,62 раза (р<0,001). Отмечены выраженные изменения
у детей с дебютом ЮРА более 6 лет (р<0,05; р<0,025 соответственно). С увеличением
степени активности кариеса уровень кортизола повышался (р<0,05), а АКТГ снижался
(р<0,05). Зависимость формы течения кариеса от соотношения концентрации гормонов
(АКТГ/кортизол) имела обратную умеренную силу (r=-0,34, р<0,05) (Таблица 1).
Постулат о высокой сопряженности физических и химических показателей РЖ
(Скрипкина И. Г., 2011) дал основание сделать заключение о нарушении гомеостаза в
полости рта и снижении концентрации минеральных веществ в слюне. Модулирующая роль
стресс-реакции нейроэндокринной системы в
подтверждалось
сопряженностью
средней
интенсивностью
кариеса
р<0,001;
(r=0,5,
формировании кариесогенной ситуации
силы
уровней
r=-0,43,
кортизола
р<0,001)
в
РЖ.
и
АКТГ
с
Нарушение
22
нейрогуморальных механизмов регуляции функциональной активности СЖ проявилось в
умеренной корреляции АКТГ со скоростью слюноотделения (r=-0,41, р<0,001) и вязкостью
РЖ (r=0,32, р<0,01). В сыворотке крови отмечена корреляция уровня АКТГ и физических
характеристик РЖ (со скоростью саливации – r=0,45, р<0,001; с вязкостью – r=-0,45,
р<0,001).
Таблица 1 – Уровни кортизола и АКТГ у больных ювенильным ревматоидным
артритом в зависимости от формы течения кариеса (M±m)
Форма
течения
кариеса
Показатель
1.
2.
3.
Компенсированная
Субкомпенсированная
Декомпенсированная
(n=23)
(n=32)
(n=10)
5,68±0,42
7,98±0,76
13,57±2,28
7,05±1,97
Кортизол (ng/ml),
ротовая жидкость
р1-2<0,02
р1-3<0,001
р-КГ<0,001
р2-1<0,02
р2-3<0,025
р-КГ<0,001
АКТГ (pg/ml),
ротовая жидкость
12,94±1,29
9,66±0,98
АКТГ(pg/ml) /
кортизол (ng/ml)
ротовая жидкость
2,58±0,33
р1-2<0,04
р1-3<0,02
р2-1<0,04
р-КГ<0,005
1,8±0,5
р3-1<0,001
р3-2<0,025
р-КГ<0,001
р3-1<0,02
р-КГ<0,01
1±0,53
р1-2<0,05
р1-3<0,01
р-КГ<0,001
р2-1<0,05
р-КГ<0,001
р3-1<0,01
р-КГ<0,001
Кортизол (ng/ml),
сыворотка крови
227,18±6,9
231,16±7,87
247,32±15,21
АКТГ (pg/ml),
сыворотка крови
р1-2<0,01
р1-3<0,001
р-КГ<0,001
р-КГ<0,001
23,4±1
р-КГ<0,001
20,13±0,77
р2-1<0,01
р-КГ<0,001
р-КГ<0,001
17,1±1,19
р3-1<0,001
р-КГ<0,001
Примечания: р – достоверность различий между формами течения кариеса; р-КГ –
достоверность различий в сравнении с показателем контрольной группы (ротовая жидкость:
кортизол – 2,81±0,22 ng/ml, АКТГ – 16,91±1,44 pg/ml, АКТГ/кортизол – 6,39±1,08; сыворотка
крови: кортизол – 115,25±3,34 ng/ml, АКТГ – 38,45±1,36 pg/ml).
У больных, страдающих ХКГ на фоне ЮРА, кортизол РЖ был повышен в 1,82 раз
(р<0,005) в сравнении с пациентами, не имевшими клинических признаков воспаления десны
и в 3,12 раза в сравнении со здоровыми сверстниками (р<0,001). Установлена умеренная
зависимость между уровнем кортизола и индексом РМА (r=0,39, р<0,01), что обусловлено
функциональной
ролью
данного
гормона в модуляции
воспалительного
процесса
(Гаврилов В. А., 2012). Таким образом, гингивит, диагностированный у больных ЮРА на
фоне «удовлетворительной» гигиены полости рта, может служить прогностическим
признаком повышения активности системного воспалительного процесса в организме.
23
В РЖ больных ЮРА по уровням про- и противовоспалительных цитокинов (IL-1β,
IL-6, TNF-α, IL-4, IL-10) выявлена выраженная супрессия (р<0,001), что отражало
длительное отсутствие баланса в активации клеток Th-1 и Th-2 и может иметь место при
аутоиммунном процессе (Ковальчук Л. В., 2010). Данное состояние также может быть
результатом проявления эффекта метотраксата (Бутов Ю. С., 2013), ввиду уменьшения
объема иммунокомпетентной клеточной массы, нарушения транспортных механизмов в
клетках протоковой системы сывороточного транссудата на фоне развивающихся
структурных изменений в СЖ, а также вследствие Quorum Sensing биопленки,
экспрессирующей протеолитические ферменты, которые способные разрушать цитокины на
клеточных мембранах (Гариб Ф. Ю., 2012)
В
сыворотке
крови
цитокиновый
статус
характеризовался
состоянием
иммунореактивности (р<0,001), что отражало сохранение воспалительного процесса на
системном уровне у больных ЮРА с низкой степенью активности артрита.
Таким образом, иммунный статус больных ЮРА демонстрировал разновекторную
направленность локального и системного иммунитета – иммунодефицитное состояние в РЖ,
иммунореактивность – в сыворотке крови (Рисунки 7, 8). Данные исследования
согласовывались с предположением о возможной автономности иммунитета на локальном
уровне и подтверждались наличием коррелирующих связей в изучаемых биологических
средах только по уровням TNF-α (r=0,31, р<0,05).
pg/ml
80
70
60
50
40
30
20
10
0
КГ ротовая жидкость
ЮРА ротовая жидкость
КГ сыворотка крови
ЮРА сыворотка крови
73,89***
26,86
16,93
14,21
12,98*** 7,78***
IL-1β
IL-6
16,49***
12,21***
8,13***
4,37
TNF-α
IL-1β
5,35
IL-6
2,46
TNF-α
Рисунок 7 – Диаграммное отображение уровней провоспалительных цитокинов в
ротовой жидкости и сыворотке крови у больных ювенильным ревматоидным артритом
Примечание: *** - р<0,001 – достоверность различия в сравнении с показателями
контрольной группы (КГ).
24
pg/ml
50
40
КГ ротовая жидкость
ЮРА ротовая жидкость
КГ сыворотка крови
ЮРА сыворотка крови
49,99***
24,64***
30
23,43
20
10
5,5***
2,31
1,34***
6,65
9,09
0
IL-4
IL-10
IL-4
IL-10
Рисунок 8 – Уровни противовоспалительных цитокинов в ротовой жидкости и
сыворотке крови у больных ювенильным ревматоидным артритом
Примечание: *** - р<0,001 – достоверность различия в сравнении с показателями
контрольной группы (КГ).
В ротовой жидкости титры IL-1β, IL-6, TNF-α и IL-10 у больных с дебютом артрита
более 6 лет были ниже (р<0,001) в сравнении с болеющими ЮРА менее 6 лет, что связано,
по-видимому,
с длительным приемом метотрексата,
обусловливающего
истощение
потенциального резерва иммунокомпетентных клеток на местном уровне.
В сыворотке крови у детей, длительно болеющих артритом, в сравнении с имеющими
дебют ЮРА менее 6 лет, отмечено снижение уровня IL-1β (р<0,05). Концентрации IL-6,
TNF-α, IL-4, IL-10 в зависимости от длительности артрита изменений не претерпевали
(р>0,05). Полученные результаты свидетельствовали о повышенной антигенной стимуляции
на системном уровне вне зависимости от дебюта артрита и отражали особенности развития
патологии аутоиммунного характера.
Выявленные особенности иммунного статуса больных ЮРА могли быть обусловлены
эффектами базисного препарата терапии ЮРА – метотрексата. Данный антиметаболит может
оказывать как «мягкий» иммуномодулирующий, так и «жесткий» иммунодепрессивный
эффекты (Бутов Ю. С., 2013), что нашло подтверждение в полученных результатах
исследования.
Цитокиновый профиль у больных ЮРА в зависимости от патологии твердых тканей
зубов (с кариесом или с кариозным поражением в сочетании с гипоплазией) достоверных
различий не имел (р>0,05).
При оценке локального иммунологического статуса у больных ЮРА, страдающих
гингивитом, выявлено повышение уровней провоспалительных цитокинов: IL-1β – на
25
16,35%, IL-6 – на 19,02%, TNF-α – на 28,33%, IL-4 – на 10,74%, IL-10 – на 24,17%. Однако в
абсолютных значениях в сравнении с детьми, страдающими артритом, имевшими
клинически здоровый пародонт, достоверных отличий не выявлено (р>0,05). Полученные
результаты отражали слабую иммунокомпетентность клеток, формирующих иммунный
ответ, а также несостоятельность защиты в отношении тканей пародонта (Кузнецова О. А. ,
2013), что расценивалось как прогностический признак прогрессирования патологии тканей
пародонта.
В целом, у больных ЮРА вне зависимости от патологии стоматологического
характера в РЖ по уровням интерлейкинов выявлены корреляционные связи умеренной
силы – IL-1β/IL-6 (r=0,36, р<0,05) и IL-1β/TNF-α (r=0,43, р<0,001). Также сопряженность
определялась в сыворотке крови по уровням IL-1β/IL-6 (r=0,41, р<0,001). Полученные
данные отражали наличие отрицательного фактора межклеточных взаимодействий и
расценивались как прогностический критерий сохранения иммунодефицитного состояния,
опосредующего дальнейшее развитие и прогрессирование стоматологических заболеваний,
на фоне сохранения антигенной стимуляции.
В то же время наличие корреляции IL-4/IL-10 (r=0,62, р<0,001 – в РЖ, r=0,85, р<0,001
– в сыворотке крови) свидетельствовало о сохранении регуляторных межклеточных
отношений. Наличие данной взаимосвязи дало основание к разработке и применению
методов и средств, обладающих иммунокоррегирующим эффектом, в связи с высоким
уровнем прогноза на положительную реактивную перестройку в цитокиновой сети на
местном уровне.
Значения показателей сигнальных механизмов регуляции резорбции костной ткани на
системном уровне у больных ЮРА демонстрировали снижение физиологической активности
остеогенеза. Выявлено уменьшение концентраций OPG (на 43%) и RANKL (на 9,89%), а
также соотношения OPG/RANKL (на 41,7%). Диспропорция уровней молекулярных
регуляторов костного обмена свидетельствовала о нарушении баланса в системе
RANK/RANKL/OPG. Резкое снижение OPG отражало слабую индукционную активность
данного регуляторного белка в апоптозе зрелых остеокластов и уменьшение ингибирования
связывания RANK и RANK-лиганда (Hassan S.H., 2015). Отрицательные изменения в
гомеостатическом ремоделировании костной ткани свидетельствовали о тенденции развития
остеопороза (Кушлинский Н. Е., 2013) и явились потенциальным неблагоприятным
прогностическим признаком изменений в тканях пародонта.
С увеличением дебюта ЮРА у детей с кариесом и гипоплазией определялось
повышение экспрессии RANKL – на 39,04% в сравнении с больными, имеющими только
кариес. Таким образом, кариес в сочетании с гипоплазией эмали у больных ЮРА, если их
26
рассматривать с позиции внесуставных проявлений заболевания, имеет определенную
клиническую ценность при регистрации стоматологического статуса, что в совокупности
может служить показателем вероятного прогрессирования нарушений молекулярной
регуляции костного обмена, а также прогностическим признаком прогрессирующего течения
фонового заболевания.
По результатам исследования отмечено усиление степени активности кариозного
процесса на фоне снижения значения OPG/RANKL (Таблица 2).
Таблица 2 – Уровни OPG и RANKL в сыворотке крови у больных ЮРА в зависимости от
формы течения кариеса (M±m)
Форма
течения
кариеса
2.
1.
3.
Компенсированная
Субкомпенсированная
Декомпенсированная
(n=23)
(n=32)
(n=10)
Показатель
4,09±0,76
OPG (pg/ml)
7,57±1,03
р1-3<0,005
5,62±0,41
р-КГ<0,05
р3-1<0,005
р-КГ<0,005
RANKL (pg/ml)
4,33±0,52
5,7±0,44
7,97±1,59
1,23±0,15
0,75±0,21
2,61±0,52
р1-2<0,01
р1-3<0,005
OPG/RANKL
р2-1<0,01
р3-1<0,005
Примечания: р – достоверность различий между формами течения кариеса; р-КГ –
достоверность
различий
в
сравнении
с
показателем
группы
контроля
(OPG
–
10,65±1,72 pg/ml, RANKL – 6,17±1,4 pg/ml, OPG/RANKL – 2,83±1,28).
Корреляционный анализ уровня интенсивности кариеса (индекс КПУ) и значений
регуляторов костного обмена выявил зависимости умеренной силы: с OPG – r=-0,39, p<0,01;
с RANKL – r=0,35, p<0,01; с OPG/RANKL – r=-0,49, p<0,001. Выявленный характер
изменений показателей свидетельствовал о единстве регуляторных связей, параллельности
изменений при ЮРА как на системном, так и на локальном уровне, а также возможном
опосредованном участии OPG и RANKL в развитии деструктивных процессов в твердых
тканях зуба (Belibasakis G. N., 2013).
Показатели в зависимости от длительности артрита демонстрировали снижение
концентраций OPG и OPG/RANKL (р<0,001), а также и повышение RANKL (р<0,01) у
длительно болеющих ЮРА, по сравнению с болеющими менее 6 лет, вне зависимости от
стоматологической патологии, что отражало усугубление негативных изменений в
регуляторных
механизмах
обмена
костной
ткани.
Полученный
результат
также
27
согласовывался с литературными данными о негативном изменении потенциала этих
биомаркеров под влиянием химических агентов, в том числе иммунодепрессантов
(Tang K. S, 2012). Возможно предположить, что у больных ЮРА сохранению активности
молекулярных
механизмов
резорбции
костной
ткани
способствовала
массивная
медикаментозная терапия.
Сывороточные формы OPG, RANKL и их соотношение у пациентов с гингивитом и
клинически здоровым пародонтом достоверных отличий не имели (р>0,05). Наряду с этим
показатель OPG/RANKL был снижен на 41,7% и 41,43% соответственно в сравнении со
значением КГ, что трактовалось как высокая вероятность возникновения и развития
патологии тканей пародонта. В данном случае биомаркер не являлся показателем активности
гингивита (Hassan S.H., 2015), что иллюстрировалось отсутствием корреляционных связей с
параклиническими
индексами.
Таким
образом,
данные
остеоиммунологического
исследования свидетельствовали о необходимости разработки мероприятий по профилактике
и лечению заболеваний пародонта у больных ЮРА.
Отмечена сопряженность OPG и OPG/RANKL со скоростью слюноотделения (r=0,27,
р<0,05; r=0,3, р<0,05), вязкостью РЖ (r=-0,38, р<0,01; r=-0,37, р<0,01) и АКТГ (r=0,25,
р<0,01; r=0,28, р<0,01), что свидетельствовало о сигнальной и программирующей роли
RANKL/RANK в продуктивности СЖ и являлось неблагоприятным прогностическим
признаком пролиферативных изменений «агрессивного» типа (Szwarc M. M., 2015), а также
было сопоставимо с полученными данными в нашем экспериментальном исследовании.
Суммарный
анализ
корреляционных
связей
стоматологических
индексов,
функциональных характеристик и лабораторных показателей ротовой жидкости у больных
ЮРА позволил представить их в виде схемы, демонстрирующей снижение доминирующей
роли местных факторов и возрастающее влияние системных нарушений на развитие кариеса
и патологии тканей пародонта (Рисунок 9).
Таким
образом,
результаты
экспериментального
и
клинико-лабораторных
исследований выявили ряд особенностей стоматологического статуса у больных ЮРА и
продемонстрировали наряду с местными факторами значимую роль эндогенных факторов в
формировании патологии твердых тканей зубов и тканей пародонта у данного контингента.
Отсутствие адаптированных, патогенетически обоснованных лечебно-профилактических
мероприятий стоматологического характера у больных ЮРА обусловило направление и
объем разрабатываемых комплексов.
28
IL-1β
0,5***
IL-6
0,27*
TNF-α
0,39**
IL-10
0,3*
0,41***
АКТГ
-0,32**
PBI
0,54***
Индекс
гигиены
0,28***
РМА
0,56***
Скорость
саливации
-0,57***
Вязкость
РЖ
0,67***
0,3*
IL-10
0,31*
OPG/RANKL
-0,41***
КПУ
-0,39**
OPG
-0,43***
АКТГ
TNF-α
0,26*
CPI
0,67***
0,5***
Кортизол
IL-1β
-0,39***
Кортизол
0,39**
0,35**
RANKL
-0,27*
IL-1β
0,3*
Скорость
саливации
0,27*
-0,37**
Вязкость РЖ
-0,38**
Рисунок 9 – Корреляционные связи стоматологических индексов, функциональных
характеристик и лабораторных показателей ротовой жидкости у больных ювенильным
ревматоидным артритом
Примечания: *- р<0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001 – статистическая значимость.
Аллергических реакций, побочных действий, осложнений, отказа больных от приема
предложенных курсов не отмечалось.
К окончанию проведения реабилитационных мероприятий в ОГ отмечено улучшение
уровня гигиены полости рта в сопоставлении с ГС (p<0,05), что свидетельствовало о высокой
биологической
активности
раствора
рапы
Сакского
озера
в
снижении
скорости
формирования зубного налета. Индекс гигиены в группах достигал значений «хорошего»,
при этом редукция показателя была значимо выше в ОГ и составила: ОГ-I – 74,34%, ОГ-II –
73,05%, ОГ-III – 76,22%, ГС – 55,63%.
Положительная динамика параклинических индексов в группах наблюдения отражала
улучшение состояния тканей пародонта. Признаки купирования воспалительного процесса в
десне отмечались у детей и подростков ОГ в более короткие сроки (на 2-3 дня раньше) в
сравнении с ГС.
В ОГ-III явления регресса воспалительного процесса в пародонте появились уже
после 1-2 сеансов гальванопелоидотерапии в сочетании с БРС и полосканиями рапой.
Полученный результат обусловлен сочетанным воздействием лечебных факторов, имеющих
29
многовекторную этиологическую и патогенетическую направленность при ЮРА, способных,
в том числе, купировать воспаление на местном уровне. После лечения отмечалась высокая
степень редукции параклинических индексов: РМА – 72,71%, PBІ – 76,32%, CPI – 80,21%.
В ОГ-I улучшение состояния тканей пародонта отмечалось после 1-3 сеансов
гальванопелоидотерапии и начала «малой» бальнеотерапии. По окончании лечения динамика
индексов была практически на уровне ОГ-III и составляла: РМА – 69,84%, PBІ – 75%, CPI –
81,21%.
В ОГ-II положительный эффект от лечения отмечался через 2-4 сеанса БРС,
проводимого параллельно с полосканиями полости рта раствором рапы. Уровень редукции
индексов состояния тканей пародонта после лечения в отличие от показателей ОГ-I и ОГ-III
был более низким, при этом достоверно не отличался: РМА – 66,41%, PBІ – 70%, CPI –
61,25%.
Необходимо отметить, что после лечения индекс CPI снизился в ОГ- I (p<0,001) и
ОГ-III (p<0,001) до «низкого» уровня распространенности кровоточивости десны. В то время
как в ОГ-II (p<0,01) показатель был на уровне «умеренного». Значения CPI в ОГ-I и ОГ-III
были ниже (p<0,01) в сравнении с ГС, в которой индекс оставался на уровне нижней границы
«высокой» распространенности.
Данные пародонтального статуса после лечения подтвердили высокую эффективность
комплексов, примененных в ОГ-I и ОГ-III при лечении гингивита у больных ЮРА, а также
возможность использования комплекса ОГ-II в качестве альтернативы стандартной схеме
стоматологической
помощи
при
отсутствии
возможности
проведения
гальванопелоидотерапии.
По
результатам
сиалометрии
выявлена
положительная
динамика
изменения
функциональных показателей РЖ в подгруппах ОГ по сравнению с данными до лечения и
ГС. В подгруппах ОГ скорость саливации достигала нижней границы нормы, вязкость РЖ
отмечалась на уровне «благоприятной», однако контрольных значений группы практически
здоровых детей показатели не достигали. Полученные результаты свидетельствовали о
необходимости повторного курсового лечения (Таблица 3).
Несмотря на то, что достоверных отличий показателей в подгруппах ОГ нами не
выявлено, более выраженные изменения скорости саливации и снижения вязкости РЖ после
лечения отмечались у больных ОГ-III – на 55% (p<0,001) и 33,03% (p<0,001) соответственно,
что значимо выше в сравнение с ГС (p<0,01).
Степень улучшения физических характеристик РЖ в ОГ-I и ОГ-II отличалась
незначительно и составляла: на фоне гальванопелоидотерапии – 42,11% (с ГС p<0,04) и
30
30,39% (с ГС p<0,001); после БРС – 47,37% (с ГС p<0,04) и 27,58% (с ГС p<0,01)
соответственно.
Таблица 3 – Динамика функциональных показателей ротовой жидкости у больных
ювенильным ревматоидным артритом в зависимости от лечебно-профилактического
комплекса стоматологической направленности (M±m)
ГС
(СКЛ)
Показатель
Скорость
саливации
(мл/мин)
Вязкость
(отн.ед.)
до
лечения
после
лечения
до
лечения
после
лечения
ОГ-I
(пелоид)
0,19±0,02
0,19±0,01
0,19±0,04
рКГ<0,001
0,22±0,02***
ОГ-II
(БРС)
ОГ- III
(пелоид+БРС)
0,2±0,07
рКГ<0,001
рКГ<0,001
рКГ<0,001
0,27±0,06***
0,28±0,02***
0,31±0,08***
рКГ<0,001
5,51±0,25
рКГ<0,001
4,85±0,27***
рКГ<0,001
рГС<0,04
рКГ<0,001
рГС<0,04
рКГ<0,001
5,33±0,27
5,1±1,03
рГС<0,002
рКГ<0,001
5,51±0,86
рКГ<0,001
рКГ<0,001
рКГ<0,001
3,55±0,8***
3,86±0,25***
3,69±0,96***
рГС<0,001
рКГ<0,003
рГС<0,01
рКГ<0,001
рГС<0,003
рКГ<0,003
Примечания: *** - р<0,001 – достоверность различий в сравнении с показателем до лечения;
рГС – достоверность различий в сравнении с показателем группы сравнения; рКГ –
достоверность различий в сравнении с показателем контрольной группы (скорость
саливации – 0,46±0,01 мл/мин, вязкость – 2,85±0,08 отн.ед.).
Противовоспалительные
свойства,
а
также
способность
восстанавливать
нейрогуморальные механизмы активации центров слюноотделения при проведении
гальваногрязелечения с использованием пелоида Сакского месторождения подтверждены
результатами сиалометрии в ОГ-I и ОГ-III.
Высокий дренажный эффект БРС, способствующий улучшению экзокринной
функции СЖ, получен в ОГ-II и ОГ-III.
Полоскания с удерживанием в полости рта солевого раствора рапы Сакского озера за
счет разности осмотического давления также способствовали разжижению секрета СЖ.
При сочетанном применении гальванопелоидотерапии, БРС и полосканий рта
раствором рапы Сакского озера отмечался выраженный потенцирующий лечебный эффект.
Анализ уровней гормонов гипофизарно-надпочечниковой оси в динамике выявил
тенденцию к восстановлению координационной связи «кортизол-АКТГ» во всех группах
наблюдения, что отражало позитивный эффект пребывания больных ЮРА в условиях СКЛ.
В РЖ и сыворотке крови отмечалось снижение концентрации кортизола (в ОГ-I – на 24,94%,
31
19,76%; в ОГ-II – на 11,7%, 18,9%; в ОГ-III – на 16,54%, 13,73%) и повышение уровня АКТГ
(в ОГ-I – на 31,61%, 36,5%; в ОГ-II – на 16,04%, 19,12%; в ОГ-III – на 19,43%, 26,17%) )
(Рисунок 10).
кортизол (слюна)
кортизол (кровь)
АКТГ (слюна)
АКТГ (кровь)
%
36,5
40
24,94
30
31,61
19,76
20
8,66
10
0
9,11
3,02
ГС
11,21
ОГ-I
19,12 16,54 19,43
16,04
13,73
11,7
8,19
ОГ-II
26,17
ОГ-III
Рисунок 10 – Диаграммное отображение степени изменения уровней гормонов гипофизарнонадпочечниковой оси в ротовой жидкости и сыворотке крови у больных ювенильным
ревматоидным артритом на фоне санаторно-курортного лечения
Максимальный лечебный эффект удалось достигнуть в ОГ-I. Вторичная реакция
(активации адаптационной функции нервной системы), развивающаяся после 6-7 процедур
пелоидотерапии (Холопов А. П., 2002) была более выраженной при применении
гальваногрязелечения по традиционно курсовой схеме (10 процедур).
Комбинация пелоидотерапии и БРС синергического эффекта в нормализации
биоритмологической активности гипофиза и коры надпочечников не проявила. Отсутствие
максимальной динамики показателей в ОГ-III согласовывалась с данными литературы о
возможном истощении регуляторных систем у больных ревматоидным артритом, в
результате чего адаптационно-компенсаторные возможности могут ослабевать, либо
формироваться при более длительном курсовом воздействии пелоида (Холопов А. П., 2002).
В ОГ-I и ОГ-III значение АКТГ сыворотки крови имело достоверность отличия не
только в сравнении с результатами до лечения, но и в сопоставлении с ГС (p<0,025 и p<0,05
соответственно.
Межсистемный корреляционный анализ в ОГ-I выявил усиление сопряженности
уровня АКТГ крови со скоростью саливации (от r=0,27; р>0,05 до r=0,57; р<0,05) и
вязкостью РЖ (от r=-0,51; р<0,05 до r =-0,62; р<0,01), что отражало тенденцию к
восстановлению регуляторных связей «ЦНС – слюнные железы».
32
В ОГ-III определялось восстановление корреляционных связей между АКТГ
сыворотки крови и параклиническими индексами: с PBI – от r=0,06 (р>0,05) до r=-0,63
(р<0,01); с СPI – от r=-0,04 (р>0,05) до r=-0,55 (р<0,05), что свидетельствовало о снижении
роли местных факторов и доминировании влияния фонового заболеваний на процесс
дальнейшего развития патологии тканей пародонта.
Отсутствие восстановления корреляционных связей в ОГ-II уровней гормонов с
физическими характеристиками РЖ и параклиническими индексами свидетельствовали о
недостаточной гормонорегулирующей способности БРС, выполненной по предложенной
схеме.
Анализ уровней кортизола в РЖ после СКЛ показал сохранение достоверной разницы
в сравнение с КГ. Также мы обратили внимание на сохранение признаков воспаления в
десне. Основываясь на литературных данных о феномене отставания утреннего прироста
уровня кортизола по отношению к таковому показателю АКТГ, обусловленного высокой
вариабельностью концентраций гормонов (Удут В. В., 2014), нами был произведен расчет и
проанализирован показатель АКТГ/кортизол в зависимости от формы кариеса (без учета
особенностей предложенного лечения на этапе СКЛ) до начала и после окончания
реабилитационных мероприятий.
В
результате
по
соотношению
АКТГ/кортизол
в
РЖ
было
выявлено
перераспределение уровней гормонов в соответствии с принципом взаимоконтроля
физиологического равновесия (Мелихова Н. И., 2005). При этом реактивность гормональной
оси составила 38,76% (компенсированная форма кариеса), 43,33% (субкомпенсированная
форма кариеса) и 32% (декомпенсированная форма кариеса), сохранив значения в группах
наблюдения ниже, чем в КГ. Отсутствие достоверной разницы показателей у детей с
компенсированной формой кариеса с КГ (р>0,05) явилось признаком тенденции к
восстановлению гормонального равновесия и снижения вероятности прогрессирования
кариозного процесса.
Значения АКТГ/кортизол в РЖ в зависимости от наличия или отсутствия клинических
признаков гингивита у больных ЮРА до начала СКЛ и после его окончания были
вариабельны в различной степени. В группе больных ЮРА, имевших клинически здоровую
десну на этапе прибытия в санаторий, после завершения СКЛ отсутствовала достоверность
различий показателя в сравнении с КГ. У больных с ХКГ, после лечения которого индекс
РМА был равен нулю, значимость различия соотношения в сравнении с КГ снизилась. Таким
образом,
полученные
результаты
подтверждали
эффективность
профилактических
мероприятий развития гингивита в период его доклинических проявлений. В то же время, у
детей с диагностированным ХКГ до начала СКЛ, показатель АКТГ/кортизол был менее
33
динамичным,
что
на фоне
хороших
показателей
индекса
гигиены
полости
рта
свидетельствовало о значимой роли соматической патологии в развитии гингивита у
больных ЮРА.
Проведенный расчет позволил определить числовые диапазоны риска развития
кариеса и гингивита по соотношению АКТГ/кортизол у больных ЮРА. Интерпретация
показателя: 5 и более – незначительный риск развития кариеса и гингивита; от 5 до 3 –
незначительный риск развития кариеса и вероятный риск развития гингивита; от 3 до 2 –
риск развития кариеса и гингивита как вероятный; менее 2 – высокий риск развития кариеса
и гингивита (заявка на изобретение «Способ ранней диагностики заболеваний ротовой
полости у детей и подростков» № 2017141190 от 27.11.2017).
Иммунокоррегирующий эффект, обусловленный пребыванием больных ЮРА в
условиях СКЛ, отмечался во всех группах наблюдения.
В
подгруппах
ОГ
регистрировалось
состояние
компенсации
мукозального
иммунодефицита, выявленного до начала лечения.
Наиболее выраженные изменения отмечены в ОГ-III, где IL-1β, IL-6, IL-4 достигали
значений КГ. Титры TNF-α, IL-10 были значимо выше в сравнении с ГС (р<0,001, р<0,005),
однако сохранялись на уровне состояния дефицита. В ОГ-I контрольных значений группы
практически здоровых детей было достигнуто только по уровню IL-1β. Изменение
концентраций IL-1β, IL-6 также были более динамичны в сравнении с ГС (р<0,01, р<0,05). В
ОГ-II, несмотря на то, что компенсаторный уровень иммунной системы в сравнении с ГС
был выше, достоверных отличий в показателях выявлено не было (р>0,05) (Рисунок 11).
IL-6
IL-1β
%
100
65,66
47,48 48,28
37,97
32,68
60
40
22,51
0
IL-10
91,53
89,93
80
20
IL-4
TNF-α
8,16
2,77
2,42
ГС
15,92
ОГ-I
43,72
33,11
29,73
27,15
ОГ-II
47,73
43,82 43,33
35,92
ОГ-III
Рисунок 5.6 – Диаграммное отображение степени изменений уровней цитокинов в
ротовой жидкости у больных ювенильным ревматоидным артритом на фоне санаторнокурортного лечения
34
Таким образом, «малая» бальнеотерапия рапы Сакского озера способствовала у
больных ЮРА активации клеточного звена иммунитета на местном уровне. В комплексе с
гальванопелоидотерапией
ОЖ
эффект
достижения
контрольных
значений
провоспалительными цитокинами усиливался. Схема лечения, дополненная БРС, позволила
активизировать индукцию провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, что
определило тенденцию к восстановлению межклеточного взаимодействия и способствовало
компенсации состояния иммунодефицита.
На системном уровне титры цитокинов в ОГ имели тенденцию к снижению.
Концентрация
IL-1β
(один
из
ключевых
медиаторов
воспалительных
и
иммунопатологических реакций) в сыворотке крови во всех подгруппах ОГ достигала
значений КГ. Наряду с этим IL-6, TNF-α, IL-4, IL-10 оставались выше референсных значений
КГ (р<0,001) во всех группах наблюдения. Достоверно определяемая положительная
динамика по уровню IL-6 (раннего медиатора защитных реакций на эндогенные и
экзогенные чужеродные агенты) в ОГ-III в сравнении с ГС (р<0,005) явилась критерием
выраженного общеоздоравливающего эффекта сочетанной гальванопелоидотерапии и БРС в
челюстно-лицевой области.
Профили молекулярного контроля костного ремоделирования по уровням OPG и
RANKL на фоне проведенного лечения демонстрировали положительную динамику.
Отмечено активное повышение экспрессии OPG в сравнении с результатами до начала
лечения: в ОГ-I (на 70,29%),ОГ-II (на 49,91%), ОГ-III (на 92,85%), что свидетельствовало о
повышении остеокластингибирующей активности на фоне СКЛ. В ОГ-III показатель был
выше в сравнении с ОГ-II (р<0,025) и ГС (р<0,025). Уровни RANKL практически не
изменились.
В результате усиления синтеза OPG на фоне стабильной концентрации RANKL
произошло изменение соотношения баланса OPG/RANKL – основной детерминанты
деструкции костной ткани, что позволило показателю достигнуть значений КГ и явилось
маркером замедления остеокластогенеза.
Таким образом, в результате экспериментальных, клинических и лабораторных
исследований установлено, что больные ЮРА требуют дифференцированного подхода в
оказании стоматологической помощи с учетом особенностей развития и проявлений
ревматоидного
артрита.
Разработанные
нами
лечебно-профилактические
схемы
стоматологической направленности с использованием «малой» бальнеотерапии рапы,
гальванопелоидотерапии Сакского озера и БРС челюстно-лицевой области имеют
патогенетическую составляющую и позволяют повысить эффективность стоматологических
реабилитационных мероприятий у больных ЮРА.
35
ВЫВОДЫ
В условиях адъювантного артрита у лабораторных крыс линии «Wistar»
1.
установлены патологические изменения в челюстно-лицевой области в виде кариеса зубов,
нарушения минерализации твердых тканей зубов, гингивита, пародонтита с формированием
абсцессов, сиалоаденита и поражения глаз.
В модели адъювантного артрита в околоушных железах крыс развиваются
2.
патологические изменения в виде мукоидного и фибриноидного набухания междольковой
соединительной ткани, формирования выраженного воспалительного инфильтрата. В
результате развития дистрофических и деструктивных процессов в экзокриноцитах
концевых отделов и эпителиоцитах протоков снижается секреторная функция органа. За счет
накопления секрета в выводных протоках нарушается экскреторная функция железы.
При экспериментальном артрите у крыс проведение метотрексат-терапии
3.
купирует признаки острого воспаления десны, в ткани околоушных желез уменьшается отек,
наблюдаются
явления
склероза,
формируется
лимфогистиоцитарная
инфильтрация.
Цитотоксическое действие метотрексата проявляется снижением увлажненности слизистой
оболочки полости рта, изъязвлением десны, развитием хейлита. В околоушных железах
экзокриноциты претерпевают дистрофические и деструктивные изменения. Склеротические
процессы в строме органа и перидуктальных зонах формируют состояние местной тканевой
гипоксии,
хроническое
течение
воспалительного
процесса,
сохранение
нарушений
экскреторной функции органа.
4.
У лабораторных крыс с адъювантным артритом на фоне метотрексат-терапии
орошения рта рапой Сакского озера оказывают компенсаторное (противовоспалительное,
противоотечное, регенерирующее, саногенное) действие. Аппликации пелоида Сакского
месторождения в проекции околоушных желез обладают местным противовоспалительным и
антисклеротическим действием. Установлен умеренно выраженный противовоспалительный
эффект, восстановление гемодинамических нарушений в микроциркуляторном русле и
выделительной функции околоушных желез, обусловленные проведением процедуры БРС.
При
курсовом
попеременном
назначении
пелоидотерапии
и
БРС
компенсаторно-
приспособительные реакции организма потенцируются.
5.
Установлена высокая распространенность кариеса и высокая интенсивность
кариозного процесса у больных ЮРА в 7-11 лет (90,97% и 5,21±0,25) и в 12-16 лет (92,91% и
4,87±0,26). Показатели не зависят от формы ЮРА и прогрессируют у длительно болеющих
детей (р<0,01). Выявлена высокая распространенность некариозных поражений (21,75%),
хронического катарального гингивита (48,42%), эксфолиативного (34,04%) и ангулярного
(23,51%) хейлита, десквамативного глоссита (35,79%), складчатого языка (32,63%),
36
хронического
рецидивирующего
афтозного
стоматита
(15,44%),
рецидивирующего
герпетического стоматита (13,33%), хронического гиперпластического кандидоза (12,63%).
6.
У больных ЮРА в 66,45% случаев выявлена диспропорция нижней трети лица
(«птичье лицо»), аномалии прикрепления мягких тканей (48,53%), мелкое преддверие
полости
рта
(25,41%),
зубочелюстные
аномалии
(92,51%).
Установлена
высокая
поражаемость кариесом постоянных резцов, нехарактерная для данного возрастного периода
(ЮРА – 14,03%; сменный прикус – 3,47%; постоянный прикус – 24,82%). Кариозный
процесс характеризуется преимущественно хроническим течением. Определяется высокая
частота одновременного поражения зубов кариесом и гипоплазией эмали (89,47% от числа
больных с гипоплазией эмали).
7.
У больных ЮРА в стадии компенсации в 97,87% случаев воспаление десны
протекает по типу хронического катарального гингивита легкой степени тяжести на фоне
пограничных значений «удовлетворительного» и «неудовлетворительного» уровня гигиены
полости рта ввиду выраженного противовоспалительного эффекта метотрексат-терапии.
Прирост заболеваемости гингивитом у детей 12-16 лет в сравнении с детьми 7-11 лет у
мальчиков и девочек находится на одном уровне (18,72% и 18,19% соответственно), что
отражает причинно-следственную связь в развитии гингивита и ЮРА, а также
нивелирование влияния гендерного фактора.
8.
У больных ЮРА нарушена функциональная активность слюнных желез:
снижена скорость саливации (на 53,85%, р<0,001) до уровня «гипосиалии» и повышена
вязкость ротовой жидкости (в 2,16 раза, р<0,001) до уровня «неблагоприятной». Более
выраженное изменение скорости саливации – у больных 12-16 лет (на 54,35%, р<0,001),
изменение вязкости секрета – у детей 7-11 лет (в 2,88 раза, р<0,001) в сравнении с
показателями контрольной группы. Скорость саливации у больных с системной формой
ЮРА на 36,36% (р<0,001) ниже, чем с суставной. У детей, длительно болеющих ЮРА,
отклонения показателей более значимые в сравнении с болеющими менее 6 лет в сменном и
в постоянном прикусе: скорость саливации – на 23,53% (р<0,025) и 20,83% (р<0,001);
вязкость – на 18,47% (р<0,001) и 22,61% (р<0,001).
9.
В
гипофизарно-надпочечниковой
системе
больных
ЮРА
выявлена
разбалансированность координационной связи кортизол-АКТГ: содержание кортизола
повышено (в сыворотке крови – в 2,02 раза, в ротовой жидкости – в 2,86 раза), а АКТГ
снижено (соответственно в 1,85 и в 1,62 раза), более значимо при дебюте артрита более 6 лет
(p<0,05). Саливарные уровни кортизола и АКТГ коррелируют с КПУ (r=0,5, p<0,001; r=-0,43,
p<0,001); АКТГ – со скоростью саливации и вязкостью (r=0,41, p<0,001; r=-0,32, p<0,01), что
отражает возрастающую роль исследуемых гормонов в развитии кариеса и в торможении
37
нейрогуморальной фазы регуляции слюноотделения. Развитие гингивита сопряжено с
повышением уровня саливарного кортизола (r=0,39; р<0,01), что дает основание
рассматривать гормон в качестве немикробного фактора воспаления на местном уровне, а
установленный гингивит как прогностический признак активизации системного воспаления.
10.
У больных ЮРА в период ремиссии и при I степени активности артрита по
цитокиновому статусу (IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-4, IL-10) установлена разновекторная
направленность общего (иммунореактивность, р<0,001) и местного (иммунодефицитное
состояние, р<0,001) иммунитета, которая прогрессирует с увеличением длительности
артрита (р<0,05) и не зависит от наличия кариеса, гипоплазии. Корреляции саливарных
уровней TNF-α, IL-10 – с РМА (r=0,26; р<0,05; r=0,3; р<0,05); IL-1β, IL-6,TNF-α, IL-10 – со
скоростью саливации (r=0,5, р<0,001; r=0,27, р<0,05; r=0,39; р<0,01; r=0,26; р<0,05); IL-1β – с
вязкостью (r=-0,39; р<0,01) указывают на участие иммунных механизмов в развитии
патологии тканей пародонта и слюнных желез.
11.
Изменение в системе молекулярных регуляторов костного обмена у больных
ЮРА в виде неравномерного снижения сывороточного OPG (на 43%) и RANKL (на 9,89%)
является одним из системных патогенетических (программирующих) факторов развития
кариеса и нарушения продуктивной деятельности слюнных желез, что проявляется в
корреляционных связях: с индексом КПУ (OPG – r=-0,39, p<0,01; RANKL – r=0,35, p<0,01;
OPG/RANKL – r=-0,49, p<0,001), скоростью саливации (OPG – r=0,27, р<0,05; OPG/RANKL –
r=0,3, р<0,05), вязкостью ротовой жидкости (OPG – r=-0,38, р<0,01; OPG/RANKL – r=-0,37,
р<0,01). Нарушение сигнальных механизмов гомеостатического ремоделирования костной
ткани у больных ЮРА с гингивитом в виде снижения концентрации OPG в сравнении с
практически здоровыми сверстниками (р<0,05) является неблагоприятным прогностическим
фактором развития пародонтита.
12.
Применение
«малой»
бальнеотерапии
рапы
Сакского
озера,
гальванопелоидотерапии и БРС на область проекции больших слюнных желез способствует
улучшению гигиенического состояния полости рта (редукция индекса гигиены – 76,22%,
p<0,001), стабилизации обменных процессов в тканях пародонта (снижение индекса РМА с
12,02±2,07% до 3,28±0,78%, p<0,001; CPI – с 2,83±0,41 до 0,56±0,18, p<0,001),
восстановлению функциональной активности слюнных желез по показателям скорости
слюноотделения и вязкости секрета до значений возрастной нормы (p<0,001).
13.
Комбинированное применение гальванопелоидотерапии, БРС и полосканий
полости рта раствором рапы позволяет достигнуть у больных ЮРА выраженной
нормализации сопряженной активности гипофиза и коры надпочечников по уровням АКТГ и
кортизола на системном (p<0,05; p<0,007) и периферическом (p<0,02; p<0,001) уровнях. В
38
системе мукозального иммунитета позитивные изменения характеризуются изменением
векторной направленности показателей и компенсацией состояния иммунодефицита по
уровням IL-1β (p<0,001), IL-6 (p<0,001), IL-4 (p<0,007). Повышение экспрессии OPG на
92,85% свидетельствует о росте остеокластингибирующей активности в механизме костного
обмена.
РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
При
комплексное
установлении
диагноза
клинико-диагностическое
ЮРА
больным
обследование
необходимо
проводить
стоматологами
смежных
специальностей (терапевтами, ортодонтами, хирургами) с целью определения объема
лечебно-профилактических мероприятий внесуставных проявлений ЮРА в челюстнолицевой области.
2.
Больным ЮРА целесообразно осуществлять определение функциональных
свойств ротовой жидкости (скорости саливации и вязкости) с целью ранней диагностики
изменения состояния слюнных желез.
3.
В
комплекс
обследования
больным
ЮРА
рекомендуется
включать
саливадиагностику по уровням про- и противовоспалительных цитокинов, кортизола, АКТГ
для своевременного выявления иммуногормональных нарушений, обусловливающих
развитие патологии твердых тканей зубов, пародонта, слизистой оболочки полости рта,
слюнных желез.
4.
В качестве оптимального способа определения степени риска развития кариеса
и гингивита у больных ЮРА, учитывающего общие факторы развития заболеваний,
предлагается рассчитывать соотношение уровней АКТГ/кортизол ротовой жидкости.
Интерпретация результата: более 5 – риск развития кариеса и гингивита незначительный; от
5 до 3 – риск развития кариеса незначительный, риск развития гингивита – вероятен; от 3 до
2 – риск развития кариеса и гингивита вероятен; менее 2 – риск развития кариеса и гингивита
высокий.
5.
Кариес в сочетании с гипоплазией эмали у больных ЮРА может служить
прогностическим критерием вероятного развития структурно-функциональных нарушений
костной ткани. С целью ранней диагностики нарушений в метаболизме костной ткани
рекомендуется проводить определение профилей молекулярного контроля костного
ремоделирования по соотношению уровней OPG и RANKL в сыворотке крови.
6.
У больных ЮРА хронический катаральный гингивит на фоне «хорошей» и
«удовлетворительной» гигиены полости рта может являться прогностическим признаком
повышения активности системного воспалительного процесса, что необходимо учитывать
39
при определении объема лечебно-профилактических мероприятий стоматологического
характера.
7.
Для восстановления функциональной активности слюнных желез больным
ЮРА рекомендуется проведение БРС в проекции больших слюнных желез по направлению
от подбородочной области к козелку уха с обеих сторон (5-7 позиций с каждой стороны).
Длительность воздействия на позиции – 10-30 секунд, режим интенсивности – № 1, насадка –
№ 3.
С целью повышения уровня гигиены полости рта, профилактики и лечения
8.
кариеса, гингивита, ксеростомии, коррекции локальных иммуногормональных изменений
больным
ЮРА
целесообразно
проведение
лечебно-профилактического
комплекса,
включающего «малую» бальнеотерапию раствором рапы Сакского озера (полоскания рапой
в разведении 1:5 с удерживанием в полости рта до 3 минут), гальванопелоидотерапию
(пелоид Сакского месторождения, в проекции больших слюнных желез) и БРС. В
зависимости от клинической ситуации возможно монотерапевтическое применение
указанных методов.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.
Галкина, О. П. Заболевания слизистой оболочки полости рта у больных
ювенильным ревматоидным артритом / О. П. Галкина, Е. М. Мельцева // Таврический
медико-биологический вестник. – 2013. – Том 16. – № 3, (63). – С. 225.
2.
Галкина, О. П. Оптимизация функционального состояния слюнных желез с
применением электрофореза с препаратом «Биоль» у больных ювенильным ревматоидным
артритом / О. П. Галкина, Ю. Г. Тихончук, Н. В. Ющенко // Актуальные вопросы
курортологии,
физиотерапии
и
медицинской
реабилитации:
Материалы
научно-
практической конференции с международным участием, посвященная 150-летию со дня
рождения профессора А. Е. Щербака (1863-1934). – Ялта, 10–11октября 2013. – Том XXIV. –
С. 174–175.
3.
Галкина, О. П. Показатели распространенности, интенсивности кариеса
зубов и частоты гипоплазии эмали у больных ювенильным ревматоидным артритом /
С. Г. Безруков, О. П. Галкина // Вісник стоматології. – 2014. – № 1 – С. 84–87. (ВАК
Украины, до 2015 г.), ИФ РИНЦ – 0,044.
4.
ювенильным
Галкина, О. П. Лечение хронического катарального гингивита у больных
ревматоидным
артритом,
пребывающих
в
санаторно–курортных
условиях / О. П. Галкина // Український стоматологічний альманах. – 2014. – № 1. –
С. 65–67. (ВАК Украины, до 2015 г.).
40
5.
Галкина, О. П. Распространенность кариеса зубов у больных ЮРА /
О. П. Галкина // Вестник физиотерапии и курортологии: Материалы ежегодных научных
чтений врачей Евпаторийского курорта «Acta Eupatorica». – Евпатория, 20 марта 2014. –
Том 20. – № 1. – С. 69.
6.
Галкина, О. П. Распространенность и интенсивность кариеса зубов в
зависимости от функциональных свойств ротовой жидкости у больных ювенильным
ревматоидным артритом / С. Г. Безруков, О. П. Галкина // Современная стоматология. – 2014.
– № 2 (59). – С. 67–68 (Беларусь), ИФ РИНЦ – 0,064.
7.
изменений
Галкина, О. П. Морфологические аспекты структурно-функциональных
околоушных
желез
в
экспериментальной
модели
ювенильного
ревматоидного артрита / О. П. Галкина, С. Г. Безруков, Т. Г. Филоненко // Таврический
медико-биологический вестник. – 2014. – Том 17. – № 4. – С 13–16. (ВАК Украины, до
2015 г.).
8.
Галкина, О. П. Роль гипофизарно–адреналовой системы в развитии
кариозного процесса и некариозных поражений у больных ювенильным ревматоидным
артритом / С. Г. Безруков, Н. Н. Каладзе, О. П. Галкина // Российский
стоматологический журнал. – 2015. – Том 19. – № 1. – С. 34–37, ИФ РИНЦ – 0,284.
9.
Галкина, О. П. Опыт использования рапы Сакского озера в лечении
десквамативного глоссита / О. П. Галкина // Сборник тезисов I-го Международного
конгресса «Санаторно-курортное лечение». – Москва, 18–19 марта 2015. – С. 117–118.
10.
Галкина, О. П. Пелоидотерапия в лечении гипосекреции слюнных желез у
больных ЮРА / О. П. Галкина // Вестник физиотерапии и курортологии: Материалы
юбилейной научно-практической конференции с международным участием, посвященной
95-летию Евпаторийского военного детского клинического санатория Министерства
обороны Российской Федерации. – Евпатория, 10–11 сентября, 2015. – Том 21. – № 2. –
С. 112.
11.
Галкина, О. П. Развитие кариеса у больных ювенильным ревматоидным
артритом в зависимости от состояния регуляторной системы костного ремоделирования
OPG/RANKL / О. П. Галкина // Стоматология: Тезисы XVII ежегодного научного форума
“Стоматология 2015». – Москва, 7 декабря 2015. – Том 94. – № 6 (2). – С. 34, ИФ РИНЦ –
0,437.
12.
Галкина, О. П. Кариес зубов как индикатор состояния костной ткани у
больных ювенильным ревматоидным артритом / О. П. Галкина, С. Г. Безруков,
Н. Н. Каладзе // Институт стоматологии. – 2015. – № 2. – С. 34–36, ИФ РИНЦ – 0,812.
41
13.
Галкина, О. П. Структурно-функциональное состояние околоушных желез в
экспериментальной модели ювенильного ревматоидного артрита / О. П. Галкина //
Современные проблемы системной регуляции физиологических функций: Материалы 4–ой
международной междисцплинарной конференции. – Москва, 17–18 сентября 2015. – С. 136–
139.
–
Режим
доступа:
http:
//
znanium.com
/
catalog.php?bookinfo=529352
(DOI:10.12737/12317).
14.
Галкина, О. П. Использование биорезонансной стимуляции в коррекции
состояния больших слюнных желез у больных, страдающих ювенильным ревматоидным
артритом / О.П.Галкина // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация: Тезисы ХI
международного конгресса «Санаторно-курортное лечение». – Москва, 2016. – № 15 (5). –
С. 245, ИФ РИНЦ – 0,261.
15.
Галкина, О. П. Особенности катамнестических данных больных с патологией
зубочелюстной системы, страдающих ювенильным артритом [Электронный ресурс] /
О. П. Галкина // Новая наука: современное состояние и пути развития: Международное
научное
периодическое
издание
по
итогам
Международной
научно-практической
конференции (09 марта 2016 г., г. Оренбург). / в 2 ч. Ч.2 – Стерлитамак: РИЦ АМИ, 2016. – С
19–20. – Режим доступа: https://ami.im/sbornik/MNPK-68-2.pdf.
16.
Галкина, О. П. Стоматологический статус больных ювенильным ревматоидным
артритом [Электронный ресурс] / О.П. Галкина // Научный вестник Крыма. – 2016. – № 2 (2).
– С. 9. – Режим доступа: http://nvk-journal.ru/index.php/NVK/article/view/27.
17.
Галкина, О. П. Особенности стоматологического анамнеза у больных,
страдающих ЮРА / О. П. Галкина, Е. М. Соболева // Вестник физиотерапии и курортологии:
Материалы ежегодных научных чтений врачей Евпаторийского курорта «Acta Eupatorica». –
Евпатория, 5 апреля 2016. – Том 22. – № 1. – С. 78.
18.
Галкина, О. П. Применение пелоидотерапии у больных с дисфункцией
слюнных желез, страдающих ювенильным ревматоидным артритом / О. П. Галкина //
Вестник физиотерапии и курортологии: Материалы XVI Конгресса физиотерапевтов и
курортологов. – Евпатория, 21-22 апреля 2016. – Том 23. – № 3. – С. 64-65.
19.
Галкина, О. П. Распространенность воспалительных заболеваний тканей
пародонта у больных ювенильным ревматоидным артритом / О.П. Галкина //
Пародонтология. – 2016. – Том XXI. – № 3 (80). – С. 53-56, ИФ РИНЦ – 0,909.
20.
Галкина, О. П. Структурно-функциональные изменения околоушных
желез под влиянием терапии метотрексатом в экспериментальной модели ювенильного
ревматоидного артрита / О.П. Галкина, С.Г. Безруков, Т.Г. Филоненко // Таврический
медико-биологический вестник. – 2016. – Том 19, № 4. – С. 13–17.
42
21.
Галкина, О. П. Особенности клинических проявлений хронического
катарального
гингивита
у
больных
ювенильным
ревматоидным
артритом
/
О. П. Галкина // Крымский терапевтический журнал. – 2017. – № 2. – С. 41–44, ИФ
РИНЦ – 0,120.
22.
Галкина, О.П. Уровни провоспалительных цитокинов у больных с
кариесом зубов, страдающих ювенильным ревматоидным артритом / О. П. Галкина,
С. Г. Безруков, Н. Н. Каладзе, В. А. Белоглазов // Российский иммунологический
журнал. – 2017. – Том 11. – № 4 (20). – С. 65–70.
23.
Галкина, О. П. Лечение хронического катарального гингивита у больных
ювенильным ревматоидным артритом с использованием рапы Сакского озера / О. П. Галкина
// Вестник физиотерапии и курортологии: Материалы XVII Конгресса физиотерапевтов и
курортологов. – Евпатория, 13-14 апреля 2017. – Том 23. – № 3. – С. 100–101.
24.
Галкина, О. П. Использование пелоида и рапы Сакского озера в оказании
стоматологической
помощи
детям,
страдающим
ревматоидным
артритом
/
О. П. Галкина // Стоматология детского возраста и профилактика. – 2017. – Том XVI. –
№ 2 (61). – С.54–57, ИФ РИНЦ – 0,780.
25.
Галкина, О. П. Коррекция функциональной активности слюнных желез у
больных ювенильным ревматоидным артритом на этапе санаторно-курортного лечения
[Электронный ресурс] / О. П. Галкина // Материалы III Международного конгресса
«Санаторно-курортное лечение». – 05-08 июня 2017 г. Москва. – С. 26. – Режим доступа:
http://мрикрнц.рф/upload/pdf/Sbornik_tezisov.pdf.
26.
Галкина, О. П. Эффективность санаторно-курортного лечения в нормализации
уровней гормонов эпифизирно-гипофизарно-надпочечниковой оси у больных ювенильным
ревматоидным артритом / Н. Н. Каладзе, О. П. Галкина // Вопросы курортологии и лечебной
физической культуры: Материалы Международного научного конгресса «Здравница-2017». –
Уфа, 30 мая–1 июня 2017 . – Том 94, № 2 (2). – С. 71, , ИФ РИНЦ – 0,637.
27.
Галкина О. П. Влияние пелоида на уровни саливарных гормонов гипофиз-
адренокортикальной системы у больных с гипосиалией, страдающих ревматоидным
артритом / О. П. Галкина // Стоматология: Тезисы XIX ежегодного научного форума
«Стоматология 2017» . – Москва, 2017. – Том 96, № 6. – С. 34, ИФ РИНЦ – 0,437.
28.
Галкина,
О.
П.
Оказание
стоматологической
помощи
больным
ювенильным ревматоидным артритом на этапе санаторно-курортной реабилитации /
Н. Н. Каладзе, О. П. Галкина // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2017. – Том 23,
№ 3. – С. 69–73.
43
Галкина, О. П. Влияние аппликаций пелоида Сакского месторождения на
29.
структурно-функциональное состояние околоушных слюнных желез / О. П. Галкина,
Н. Н. Каладзе // Реабилитация – ХХI век: традиции и инновации: Материалы I
Национального Конгресса с международным участием. – Санкт–Петербург, ФНЦРИ
им. Г. А. Альбрехта, 14–16 сентября 2017. – С. 361-362.
30.
Галкина, О. П. Профилактика кариеса зубов и заболеваний тканей пародонта с
использованием рапы Сакского озера / О. П. Галкина // Вестник физиотерапии и
курортологии: Материалы научно-практической конференции с международным участием
«Актуальные вопросы физиотерапии, курортологии и медицинской реабилитации». – Ялта,
2–3 октября, 2017. – Том 23, № 4. – С. 170.
Галкина, О. П. Терапевтическая ценность биорезонансной стимуляции и
31.
«малой»
бальнеотерапии
в
оказании
стоматологической
помощи
больным
ювенильным ревматоидным артритом на этапе реабилитации / О. П. Галкина,
Н. Н. Каладзе, С. Г. Безруков, Е. М. Мельцева // Вестник физиотерапии и курортологии.
– 2018. – Том 24, № 1. – С. 14-19.
32.
Галкина, О. П. Коррекция иммунных нарушений у больных ювенильным
ревматоидным артритом на этапе санаторно-курортного лечения / О. П. Галкина // Вестник
физиотерапии
и
курортологии:
Материалы
ежегодных
научных
чтений
врачей
Евпаторийского курорта «Acta Eupatorica». – Евпатория, 15 марта 2018. – Том 24, № 1. –
С. 105-106.
33.
Галкина, О. П. Характеристика кариозного процесса и факторов риска
возникновения
кариеса
у
больных
ювенильным
ревматоидным
артритом
/
О. П. Галкина // Таврический медико-биологический вестник. – 2018. – Том 21, № 1. –
С. 51-55.
34.
Галкина,
О.
П.
Экспериментальное
обоснование
применения
биорезонансной стимуляции у больных ювенильным ревматоидным артритом с целью
коррекции состояния околоушных желез / О. П. Галкина, Н. Н. Каладзе, С. Г. Безруков
// Вестник физиотерапии и курортологии. – 2018. – Том 25, № 2. – С. 32-37.
35.
Галкина,
О.
П.
Саливадиагностика
у
больных
ювенильным
ревматоидным артритом / О. П. Галкина, С. Г. Безруков, Н. Н. Каладзе // Стоматология
детского возраста и профилактика. – 2018. – № 2. – С. 24-28, ИФ РИНЦ – 0,780.
36.
Галкина, О. П. Особенности развития кариозного процесса у больных
ювенильным ревматоидным артритом / О. П. Галкина // Крымский терапевтический
журнал. – 2018. – № 2. – С. 44–49, ИФ РИНЦ – 0,120.
44
37.
Галкина, О. П. Реабилитационные мероприятия стоматологического
профиля у больных ювенильным ревматоидным артритом в санаторно-курортных
условиях / Н. Н. Каладзе, О. П. Галкина, С. Г. Безруков // Физиотерапия, бальнеология
и реабилитация. – 2018. – Том 17, № 2. – С. 78-81, ИФ РИНЦ – 0,261.
38.
Галкина, О. П. Влияние курортных факторов г. Евпатория на регуляторную
активность гормонов гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси у детей, страдающих
ювенильным ревматоидным артритом / О. П. Галкина, Е. М. Мельцева // Вестник
физиотерапии
и
курортологии:
Материалы
XVIII
Конгресса
физиотерапевтов
курортологов. – Евпатория, 12-13 апреля 2018. – Том 25, № 2. – С. 103.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АА
- адъювантный артрит
АКТГ
- адренокортикотропный гормон
БРС
- биорезонансная стимуляция
ГС
- группа сравнения
КГ
- контрольная группа
КПУ
- кариес, пломба, удаленный
кп
- кариес, пломба
Мтр
- метотрексат
ОГ
- основная группа
ОЖ
- околоушная железа
РЖ
- ротовая жидкость
СЖ
- слюнная железа
СКЛ
- санаторно-курортное лечение
ХКГ
- хронический катаральный гингивит
ЮРА
- ювенильный ревматоидный артрит
CPI
- коммунальный пародонтальный индекс
IL
- интерлейкин
OPG
- остеопротегерин
PBI
- индекс кровоточивости
РМА
- папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс
RANKL
- лиганд активатор рецептора нуклеарного фактора каппа В
TNFα
- фактор некроза опухоли
и
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа