close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Оценка состояния метаболизма костной ткани у детей с воспалительными заболеваниями кишечника

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Габрусская Татьяна Викторовна
ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ МЕТАБОЛИЗМА КОСТНОЙ ТКАНИ У ДЕТЕЙ С
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ КИШЕЧНИКА
Специальность 14.01.08 - Педиатрия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2018
Работа выполнена на кафедре поликлинической педиатрии имени академика
А.Ф. Тура федерального государственного бюджетного образовательного
учреждения высшего образования «Санкт-Петербургский государственный
педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения
Российской Федерации.
Научные руководители:
Ревнова Мария Олеговна, доктор медицинских наук, профессор
Костик Михаил Михайлович, доктор медицинских наук, доцент
Официальные оппоненты:
Мельникова Ирина Юрьевна, доктор медицинских наук, профессор,
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени
И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра
педиатрии и детской кардиологии, заведующая
Щербаков Петр Леонидович, доктор медицинских наук, профессор,
Медицинская академия Акционерного общества «Группа компаний «МЕДСИ»,
кафедра гастроэнтерологии и гепатологии, профессор;
Клинико-диагностический центр МЕДСИ на Красной Пресне, директор
Ведущая
организацияфедеральное
государственное
бюджетное
образовательное учреждение высшего образования «Северный государственный
медицинский университет» Министерства Здравоохранения Российской
Федерации
Защита состоится «08» октября 2018 г. в 10.00 на заседании совета по защите
диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук Д 208.087.05 на базе
федерального государственного бюджетного образовательного учреждения
высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический
медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской
Федерации по адресу (194100, г. Санкт – Петербург, ул. Литовская, д. 2).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВО
СПбГПМУ Минздрава России (195196, г. Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д.
16 и на сайте ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России http://gpma.ru.
Автореферат разослан «_____» _______________ 2018 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
Д 208.087.05
Тыртова Людмила Викторовна,
доктор медицинских наук, доцент
2
I.
Актуальность
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
темы
исследования.
Воспалительные
заболевания
кишечника (ВЗК), к которым относятся болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК),
являются одной из наиболее актуальных проблем современной гастроэнтерологии,
что связано с быстро растущей распространенностью, тяжелым рецидивирующим
течением, необходимостью длительной агрессивной дорогостоящей терапии. ВЗК
характеризуются высоким риском инвалидизации, а также значительным
снижением качества жизни у большого количества пациентов [Lönnfors S. et al.,
2014].
Течение БК и ЯК у детей носит тяжелый агрессивный характер с обширным
поражением кишечника, быстрым прогрессированием, развитием осложнений, что
требует раннего использования иммуносупрессивных и биологических препаратов,
а также увеличивает потребность в хирургических методах лечения [Sauer C.G. et
al., 2010].
Примерно у 10% детей и подростков с ВЗК уже в момент постановки
диагноза отмечается как минимум одно внекишечное поражение, ассоциированное
с основным заболеванием [Harbord M.et al., 2016]. Одним из наиболее частых
внекишечных проявлений ВЗК является поражение костной ткани в виде снижения
минеральной
плотности
кости
(МПК),
развития
остеопороза
с
низкоэнергетическими переломами, а также снижения темпов линейного роста с
формированием низкорослости, которые встречаются у 10-30% пациентов в
возрасте до 18 лет [Däbritz J. et al., 2017].
Установлено, что если по ряду причин генетически детерминированная
пиковая костная масса не была достигнута до наступления 20-25 лет, то риск
остеопороза во взрослом возрасте с клиническими последствиями (переломами)
значительно возрастает [Zhang С. etal., 2012]. По мнению ряда исследователей,
остеопороз - это педиатрическая проблема с гериатрическими последствиями
[Holick M.F., 2013].
3
Этиология поражения костной ткани при ВЗК носит мультифакториальный
характер, наиболее значимыми факторами являются системное воспаление,
дефицит питательных веществ, длительное использование медикаментозных
препаратов,
отрицательно
влияющих
на
метаболизм
кости,
ограничение
физической активности, а также дефицит витамина D и кальция [Targownik L.etal.,
2013].
Субклинические переломы позвоночника у детей с ВЗК выявляются уже при
первичном обследовании в 11% случаев, а по мере течения заболевания их частота
прогрессивно увеличивается [LaaksoS.etal., 2014]. В ряде исследований показано,
что у пациентов с ВЗК, развившимся в детском возрасте значения костной
минеральной плотности ниже, чем в популяции [Mauro M.etal., 2007, Guz-MarkA.,
2017]. В нескольких исследованиях также было отчетливо продемонстрировано
отставание темпов прибавки костной массы у детей с ВЗК в наиболее важный
период минерализации - период полового созревания, когда происходит
накопление генетически детерминированной пиковой костной массы [LaaksoS.
etal., 2014, Mauro M.etal., 2007].
Цель исследования- изучить состояние костной ткани у детей с
воспалительными заболеваниями кишечника и выявить основные клинические,
лабораторные, лучевые, молекулярно-генетические факторы риска нарушений
костного метаболизма с целью создания научно-обоснованного алгоритма ранней
диагностики поражения кости.
Задачи исследования:
1.
Выявить распространенность и выраженность поражения костной ткани у
пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника.
2.
Изучить показатели метаболизма костной ткани у детей с воспалительными
заболеваниями кишечника.
3.
Установить влияние особенностей течения болезни Крона и язвенного колита
на состояние костного метаболизма, определить основные факторы риска
снижения минеральной плотности кости.
4
4.
Исследовать полиморфизм генов, связанных с метаболизмом костной ткани:
гена рецептора витамина D и гена αI цепи коллагена I типа. Установить
влияние аллельных вариантов изученных генов на метаболизм костной ткани.
5.
Изучить влияние терапии, включая глюкокортикостероиды и блокаторы
фактора некроза опухоли –альфа, на состояние костного метаболизма у детей
с воспалительными заболеваниями кишечника.
6.
Разработать оптимальный алгоритм диагностики костной ткани у детей с
воспалительными заболеваниями кишечника с учетом выявленных факторов
риска для проведения профилактических и лечебных мероприятий.
Научная новизна исследования. Впервые на основе многофакторного
анализа выявлены клинические, лабораторные и молекулярно-генетические
маркеры риска снижения минеральной плотности костной ткани у пациентов с ВЗК
с определением пороговых значений данных показателей.
Впервые проведена оценка негативного воздействия терапии системными
глюкокортикостероидами (ГКС) на минерализацию костной ткани у пациентов с
ВЗК: рассчитаны пороговые значения кумулятивных доз системных ГКС,
оказывающих влияние на показатели минерального обмена у пациентов с ВЗК.
Впервые установлена взаимосвязь TaqI-полиморфизма гена рецептора
витамина D и Sp1 полиморфизма гена αI цепи коллагена I типа с показателями
костного метаболизма и линейного роста пациентов с ВЗК.
Теоретическая и практическая значимость работы. Выявленные факторы
риска, а также разработанный алгоритм диагностики нарушений костного
метаболизма у детей с ВЗК, включающий оценку клинико-лабораторных и лучевых
показателей, позволяет уменьшить риски развития и степень выраженности
нарушений костного метаболизма у данной группы пациентов, что может
улучшить
прогноз,
исходы,
качество
жизни
и
уменьшить
степень
их
инвалидизации.
Результаты диссертации используются в работе гастроэнтерологического
отделения
ФГБОУ
ВО
СПБГПМУ
5
Минздрава
России,
отделения
гастроэнтерологии СПбГБУЗ ДГБ№2 святой Марии Магдалины, кафедры
гастроэнтерологии ФП и ДПО ФГБОУ ВО СПБГПМУ Минздрава России, кафедры
поликлинической педиатрии имени академика А.Ф. Тура ФГБОУ ВО СПБГПМУ
Минздрава России.
Основные положения, выносимые на защиту:
1.
Течение воспалительных заболеваний кишечника у детей сопровождается
повышенным
риском
формирования
нарушений
метаболизма
и
минерализации костной ткани.
2.
Для выявления нарушений метаболизма и минерализации костной ткани у
детей с воспалительными заболеваниями кишечника необходима комплексная
оценка
результатов
клинического,
инструментального,
лабораторного,
молекулярно-генетического обследования.
3.
Риск нарушений костного метаболизма у детей с воспалительными
заболеваниями кишечника увеличивается на фоне высокой воспалительной
активности, наличия внекишечных проявлений и осложненного течения
заболевания, терапии глюкокортикостероидами в кумулятивной дозе выше
100 мг/кг, носительства определенных полиморфных генотипов.
Апробация и внедрение материалов. Результаты работы доложены на XII
Российской
научной
конференции
«Актуальные
вопросы
детской
гастроэнтерологии и питания» (г.Санкт-Петербург, 2015), XV Юбилейной СевероЗападной научно-практической конференции «Дни ревматологии в СанктПетербурге-2015» (г.Санкт-Петербург, 2015), научно-практической конференции
«Актуальные проблемы гастроэнтерологии у детей» (г. Красноярск, 2015),
Российском конгрессе по остеопорозу, остеоартрозу и другим метаболическим
заболеваниям скелета (г.Казань, 2016), Всемирном конгрессе по остеопорозу,
остеоартриту и костно-мышечным заболеваниям (WCO-IOF-ESCEO World
Congresson Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases, Malaga, 2016).
Включение пациентов в исследование осуществлялось при наличии
информированного
добровольного
согласия
6
пациента
или
законного
представителя. Методы исследования и лечения одобрены этическим комитетом
ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России, протокол №3/11 от 05 марта 2014г.
Личный вклад автора в проведенное исследование. У 97% пациентов
автор был лечащим врачом. Самостоятельно проведен аналитический обзор
отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена
программа исследования, изучены и проанализированы анамнестические данные,
собраны
данные
из
первичной
медицинской
документации;
проведено
клиническое обследование, изучение данных анамнеза, самостоятельно выполнена
обработка
полученных
результатов.
Анализ,
интерпретация,
изложение
полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций
выполнены автором лично.
Объем и структура диссертации. Основной текст диссертации изложен на
135 страницах машинописного текста на русском языке и включает введение, обзор
литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных
исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации.
Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 9 рисунками. Список цитируемой
литературы включает 247 источников, из них 17 публикаций в отечественной
литературе и 230 публикаций в иностранной литературе.
II.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы
В исследование были включены 113 пациентов с ВЗК в возрасте от 2 до 17
лет: 49 (43,4%) девочек и 64 (56,6%) мальчика. Медиана возраста пациентов
составила 14 лет. Большинство пациентов (83,2%) -дети-подростки в возрасте 1017 лет, пациенты с ранним дебютом ВЗК (до 10 лет) составили 16,8%.У 73,5%
пациентов, включенных в исследование, была диагностирована БК, у 26,5% –ЯК.
Медиана продолжительности заболевания на момент включения в исследование
составила 12 месяцев.
7
Для оценки активности ВЗК использовались клинические, лабораторные
показатели, а также индексы активности заболевания: педиатрический индекс
активности БК (ПИАБК) и педиатрический индекс активности ЯК (PUCAI)
[Ruemmele F.M. et al., 2014; Turner D. et al., 2012]. Среди лабораторных тестов
оценивались уровни скорости оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивного белка
(СРБ), гемоглобина, альбумина, фекального кальпротектина. Всем пациентам была
проведена антропометрия, включающая измерение линейного роста, массы тела,
расчет индекса массы тела (ИМТ). Для определения центильных значений веса,
роста и ИМТ использовались центильные таблицы [Юрьев В.В. и др., 2000].
У всех пациентов был проведен анализ получаемой терапии: вид терапии, ее
длительность.
Для
каждого
пациента,
получавшего
системные
глюкокортикостероиды (ГКС), была подсчитана их кумулятивная доза, которая
представляет собой суммарную дозу с учетом всех курсов ГКС, проводимых
пациенту, и рассчитывалась вручную: в мг и мг/кг с учетом веса на момент
постановки диагноза.
Исследование
двухэнергетической
позвоночника
минерализации
рентгеновской
L1-L4
скелета
осуществляли
абсорбциометрии
(денситометр
Hologic
QDR
методом
поясничного
4500C,
отдела
оснащенный
педиатрической референсной базой) с определением минеральной плотности кости
– МПК (Z-score, SD). Низкая минеральная плотность кости по отношению к
хронологическому возрасту определялась согласно официальным позициям
International Society of Clinical Densitometry (2010), как МПК-Z-score< -2,0 SD.
Состояние
костного
обмена
оценивалось
по
уровню
основных
метаболических маркеров: остеокальцина, продуктов деградации коллагена I-го
типа – С-концевых телопептидов (СКТ) и паратгормона (ПТГ), а также маркеров
минерального обмена: ионизированного кальция, активности общей щелочной
фосфатазы (ОЩФ).
Для оценки состояния обеспеченностью витамином D проводилось
определение 25-гидроксикальциферола (25(ОН)D3) в крови-основного метаболита
витамина D в организме.
8
Во избежание ошибок, связанных с возраст-зависимыми показателями,
такими как остеокальцин и СКТ, для их оценки использовались не только
абсолютные значения, но и отношение абсолютных значений к верхней границе
нормы (вгн) для ребенка соответствующего пола и возраста.
Молекулярно-генетическое исследование TaqI (rs731236) полиморфизма
гена рецептора витамина D (VDR) и -1245G/T (rs1800012) или Sp1 полиморфизма
альфа1-цепи коллагена I типа (ColIA1) осуществляли методом полимеразной
цепной реакции с последующим рестрикционным анализом.
В связи с низкой частотой встречаемости генотипа CC полиморфизма TaqI
гена VDR для проведения сравнительного анализа сопоставлялись между собой
генотипы, содержащие аллель С (ТС+СС) и несодержащие аллель С (ТТ). В связи
с низкой частотой встречаемости Sp1 полиморфных генотипов гена ColIA1 для
проведения сравнительного анализа сопоставлялись между собой генотипы,
содержащие аллель s(T) (Ss+ss) и несодержащие аллель s (SS).
Генетическое исследование было выполнено у 83 пациентов (38 девочек и 45
мальчиков), страдающих ВЗК (БК- 60, ЯК - 23).
В группу контроля (КГ) вошли 40 детей, не имеющих хронических
ревматологических заболеваний, эндокринной, нефрологической патологии,
заболеваний ЖКТ и гепатобилиарной системы, не требующие никакой базисной
терапии: 21 мальчик, 19 девочек. Дети проходили плановый осмотр у стоматолога,
не имели жалоб. Средний возраст детей из контрольной группы составил 12,3 г.
Статистический анализ выполнен при помощи пакета статистических
программ Statistica10.0, BioStat, MedCalc и MicrosoftExcel. Использовались методы
описательной статистики: количественные величины представлены медианой и
интерквартильным размахом (25%–75%), качественные в виде долей (%). Для
сравнения двух групп количественных признаков применялся тест Манна-Уитни,
для сравнения трех групп количественных признаков применялся тест КрускалаУоллиса, для сравнения двух групп категориальных признаков использовались
тест χ2 и точный критерий Фишера. В случаях, если ожидаемая частота для
исследуемого
признака
составляла
менее
9
5,
использовались
методы
корреляционного анализа (Пирсона и Спирмена). Для расчета пороговых значений
количественных признаков, способных дифференцировать противоположные
состояния (бинарные признаки), использовался ROC-анализ с определением AUC
(area under the curve) и расчетом 95% доверительного интервала. В качестве
порогового принималось значение, обладающее наибольшей чувствительностью и
специфичностью. Способность качественных признаков повышать риски развития
того или иного состояния оценивалась при помощи анализа сенситивности и
специфичности с расчетом отношения шансов и определения 95% доверительного
интервала. Во избежание ошибки, связанной с множественными сравнениями,
использовалась поправка Бонферрони, достоверными считались значения р<0,017
при сравнении двух групп из трех и более групп, при изолированном сравнении
двух групп достоверными считались значения р <0,05.
Результаты
Распространенность низкой МПК составила 25,3% в группе детей с ВЗК, по
сравнению с 0% у детей из КГ (p=0,0005). При этом у детей с БК низкая МПК
встречалась несколько чаще (в 27,8% случаев), чем при ЯК (в 15,8%), хотя
статистически достоверных различий по данному показателю получено не было
(p=0,28). Задержка роста (более -2σ) была выявлена у 11% детей с ВЗК, по
сравнению с 0% из КГ (p=0,0005). Достоверных различий в распространенности
низкого роста у пациентов с БК и ЯК также не отмечалось: 13,6% и 3,3%
соответственно (p=0,18).
Учитывая возможное влияние возраста и стадии полового развития на
показатели МПК и роста, была проведена оценка параметров минерализации среди
пациентов с ВЗК и пациентов КГ, сопоставимых по возрасту. Были отобраны
группы детей из основной и контрольной групп со средним возрастом 12 и 13 лет
соответственно. При этом получены различия, аналогичные таковым в общей
выборке как при оценке роста, измеренного в SD (ВЗК 0,27 SD, КГ 1,44 SD, p=0,02),
так и при оценке МПК на основании Z-критерия (ВЗК -1,46 SD; КГ 0,39,
10
р=0,000003), что подтверждает достоверность наших исследований в общей
группе.
При изучении параметров костного метаболизма нами получены достоверные
различия по целому ряду показателей. Данные представлены в таблице 1.
Метаболизм костной ткани у детей с ВЗК характеризуется преобладанием
процессов остеорезорбции над процессами остеосинтеза, что проявляется
повышением С-концевых телопептидов (в 55,2% случаев при БК и в 50% при ЯК,
в КГ-у 18,2%, p=0,002) как в абсолютных значениях, так и при измерении в вгн.
Различий в уровнях остеокальцина между исследуемыми группами и КГ выявлено
не было, однако у пациентов с ВЗК чаще встречались отклонения от нормы в
уровне остеокальцина, как в сторону повышения, так и в сторону пониженных
значений, по сравнению с пациентами из КГ. Патологические значения
остеокальцина были зарегистрированы у 39,5% пациентов с БК, 23,8% с ЯК и у
5,4% в КГ, p=0,002.
При этом соотношение процессов остеосинтеза к процессам остеорезорбции,
выраженное в отношении значений остеокальцина (вгн) к значениям С-концевых
телопептидов (вгн), достоверно не отличалось между детьми из группы ВЗК и
детьми из контрольной группы: при БК- 0,5, при ЯК- 0,4, в КГ - 0,56, p=0,41.
Дефицит витамина D, который диагностировался при снижении 25(ОН)D3 в крови
ниже 30 нг/мл, был выявлен у 98% пациентов с БК и 94,1% пациентов с ЯК. При
проведении корреляционного анализа для выявления факторов, ассоциированных
с низкой МПК, была показана достоверная положительная корреляция МПК с
уровнем альбумина в крови (r=0,37, p <0,05), линейным ростом (r =0,65, p <0,05),
уровнем остеокальцина (r=0,83, p <0,05).
11
Таблица 1- Показатели костного метаболизма у пациентов с БК и ЯК, а также здоровых детей, включенных в
исследование
Параметры
ПТГ, пг/мл
ПТГ, ниже нормы
норма
выше нормы
ОК, мкг/л
ОК,вгн*
ОК, ниже нормы
норма
выше нормы
СКТ, нг/мл
СКТ, вгн*
СКТ, норма
выше нормы
Соотношение ОК/СКТ
Кальций2+, ммоль/л*
ОЩФ, Е/л
КГ(n=40)
24,8(17,5; 44,4)
5 (12,8)
30 (74,9)
4 (10,3)
87,5(60,1; 98,8)
0,53 (0,36; 0,68)
0 (0,0)
35 (94,6)
2 (5,4)
0,84(0,71; 1,07)
0,59(0,5; 0,86)
30 (81,1)
7 (18,9)
0,56(0,4; 0,79)
1,06(1,0; 1,1)
154,9(121,5; 199,6)
БК(n=83)
39,4(28,4; 53,5)
0 (0,0)
26 (74,3)
9 (25,7)
68,4 (25,8; 152,0)
0,52 (0,3; 1,0)
7 (9,9)
43 (60,5)
21 (29,6)
1,09 (0,83; 1,55)
0,97 (0,68; 1,35)
26 (44,8)
32 (55,2)
0,5(0,29; 1,02)
1,12(1,1; 1,2)
170,0(107,0; 215,0)
ЯК(n=30)
41,7(28,9; 77,9)
0 (0,0)
4 (57,1)
3 (42,9)
69,8 (28,2; 108,0)
0,44 (0,3; 0,7)
3 (14,3)
16 (76,2)
2 (9,5)
1,08 (0,9; 1,41)
0,9 (0,76; 1,46)
8 (50,0)
8 (50,0)
0,4(0,31; 0,62)
1,14(1,1; 1,2)
135,0(103,0; 187,0)
p1
0,04
0,04
p2
0,02
0,03
p3
0,12
0,07
p4
0,69
0,36
0,4
0,39
0,002
0,28
0,48
0,0008
0,18
0,34
0,047
0,83
0,23
0,17
0,003
0,0002
0,001
0,00009
0,01
0,001
0,9
0,98
0,002
0,41
0,009
0,37
0,0005
0,29
0,01
0,67
0,02
0,15
0,034
0,3
0,71
0,38
0,7
0,18
Для сравнения групп между собой (р2-р4) достоверным следует считать значение р<0,017 с учетом поправки
Бонферрони.
*вгн- верхняя граница нормы; р1 -сравнение всех групп (тест Крускала-Уоллиса для количественных переменных,
тест χ2 для категориальных); р2 -сравнение здоровых пациентов и пациентов с БК (тест Манн-Уитни для количественных
переменных, тест χ2 для категориальных); р3 -сравнение здоровых пациентов и пациентов с ЯК (тест Манн-Уитни для
количественных переменных, тест χ2 для категориальных); р4- сравнение БК и ЯК (тест Манн-Уитни для количественных
переменных, тест χ2 для категориальных).
12
Установлена отрицательная корреляция с показателями активности как
клинической, выраженной в ПИАБК (r=-0,46, p <0,05), так и лабораторной,
выраженной в виде СРБ (r=-0,25, p <0,05), кумулятивной дозой ГКС (r=-0,24, p
<0,05) и длительностью ВЗК (r=-0,3, p<0,05).
При сопоставлении исходных данных у пациентов, в зависимости от наличия
либо отсутствия низкой МПК, выявлены различия в показателях активности ВЗК.
Так, дети с низкой МПК имели более тяжелое и продолжительное течение
заболевания, что выражалось в виде более высоких значений клинических
индексов активности (ПИАБК при низкой МПК-38,8, при нормальной - 20,0,
p=0,00002), высокого СРБ (при низкой МПК - 41 мг/л, при нормальной -12 мг/л,
p=0,007), низких значениях гемоглобина (107 г/л при низкой МПК, 114 г/л при
нормальной МПК, p=0,035) и альбумина сыворотки крови (32 г/л при НМПК, 36,3
г/л при нормальной МПК, p=0,01), наличии лихорадки (у 56,5% пациентов с низкой
МПК и у 26,5% пациентов с нормальной МПК, p=0,009), внекишечных проявлений
(у 47,8% пациентов с низкой МПК и у 19,1% пациентов с нормальной МПК,
p=0,007), а также осложненного течения ВЗК (у 43,5% пациентов с низкой МПК и
у 16,2% пациентов с нормальной МПК, p=0,007).
Пациенты с низкой МПК чаще получали пульс-терапию ГКС, имели более
высокие кумулятивные дозы системных ГКС, реже нуждались в терапии
месалазином и чаще требовали применения терапии генно-инженерными
биологическими препаратами (блокаторы ФНО-α).
Подробная сравнительная характеристика представлена в таблице 2.
Таблица 2-Сравнительная характеристика пациентов с ВЗК в зависимости от
показателей МПК
Параметры
Низкая МПК
(n=23)
Нормальная МПК
(n=68)
p
Возраст, г
Девочки, n (%)
Тип ВЗК: БК, n (%)
ЯК, n (%)
ПИАБК в дебюте
14,0 (12,0; 16,0)
11 (47,8)
20 (87,0)
3 (13,0)
38,8(35,0; 47,5)
14,5 (11,5; 17,0)
28 (41,2)
51 (79,7)
13 (20,3)
20,0(15,0; 35,0)
0,62
0,58
0,54*
13
0,00002
Продолжение таблицы 2
Параметры
*
Низкая МПК
(n=23)
Нормальная МПК
(n=68)
p
PUCAI в дебюте
Нарушение стула, n (%)
Боли в животе, n (%)
Потеря веса, n (%)
Лихорадка, n (%)
Внекишечные проявления, n (%)
- узловатая эритема
- аутоиммунный гепатит
Перианальные свищи, n (%)
Осложнения ВЗК, n(%), из них
- инфильтраты
- абсцессы
- стенозы
- фистулы
- кровотечения
СРБ в дебюте, мг/л
СОЭ в дебюте, мм/ч
Гемоглобин в дебюте, г/л
Альбумин в дебюте, г/л
Кальпротектин в дебюте, мкг/г
50,0(35,0; 70,0)
18 (78,3)
14 (60,9)
12 (52,2)
13 (56,5)
11 (47,8)
4 (17,4)
3 (13,0)
10 (43,5)
10 (43,5)
5 (21,7)
4 (17,4)
8 (34,8)
4 (17,4)
1 (4,4)
41,0 (12,6; 62,0)
33,0 (20,0; 45,0)
107,0 (100,0; 112,0)
32,0 (29,0; 37,0)
850,0 (650,0; 985,0)
35,0(30,0; 47,5)
48 (70,6)
45 (66,2)
21 (30,9)
18 (26,5)
13 (19,1)
2/67 (3,0)
0 (0,0)
13 (19,2)
11 (16,2)
6 (8,8)
2 (2,9)
9 (13,2)
2 (2,9)
0 (0,0)
12,0 (2,0; 30,0)
25,0(15,0; 38,0)
114,0 (100,0; 126,0)
36,3 (34,0; 39,4)
880,0 (722,0; 1000,0)
0,25
0,48
0,64
0,07
0,009
0,007
0,017
0,003
0,02
0,007
0,14*
0,03*
0,03*
0,03*
0,25*
0,007
0,12
0,035
0,01
0,49
Продолжительность ВЗК, мес.
Кортикостероиды (КС), n (%)
- не получает
- системные КС (СКС)
- локальные КС
- пульс-терапия КС
- число курсов СКС/(min-max)
- длительность терапии СКС, мес
- кумулятивная доза СКС, мг
- кумулятивная доза, мг/кг
Месалазин, n (%)
Ингибиторы ФНОα, n(%)
15,0 (9,0; 60,0)
12,0 (5,0; 24,0)
0,03
1 (4,4)
20 (87,0)
2 (8,7)
10 (48,3)
1,0 (1,0; 2,0)/(1-10)
4,0 (3,0; 6,0)
4900 (1800-5420)
105,6
15 (65,2)
19 (82,6)
8 (11,8)
53 (78,0)
10 (14,7)
7 (10,3)
1,0 (1,0; 1,0)/(1-4)
3,0 (3,0; 4,5)
1780 (965; 3200)
43,8
59 (86,8)
41 (60,3)
0,44*
0,35
0,72*
0,001*
0,15
0,09
0,015
0,003
0,02
0,05
Точный критерий Фишера.
При
помощи
ROC-анализа
были
рассчитаны
отрезные
значения
количественных переменных, которые в дальнейшем использовались для
проведения
анализа
сенситивности
и
специфичности
клинических,
антропометрических, лабораторных параметров, ассоциированных с развитием
низкой МПК. Данные приведены в таблице 3.
14
Таблица 3- Анализ сенситивности и специфичности клинических, антропометрических и лабораторных
показателей, ассоциированных с низкой МПК (<-2 SD)
Параметры
Воспалительная
активность
ПИАБК > 35
НМПК (%)
13/18 (72,2)
СРБ >35
14/23 (60,9)
Гемоглобин ≤ 119 г/л
22/23 (95,7)
Альбумин ≤ 32 г/л
11/21 (52,4)
Продолжит. заб-я >4 мес.
23/23 (100,0)
Лихорадка
Внекишечные
проявления
13/23 (56,5)
11/23 (47,8)
Узловатая эритема
Аутоиммунный гепатит
Фистулы
Абсцессы
Стеноз
Перианальные свищи
4/23 (17,4)
3/23 (13,0)
4/23 (17,4)
4/23 (17,4)
8/23 (34,8)
10/23 (43,5)
Норма
МПК (%)
Сенситивность
Специфичность
AUC*
ОШ* (95%ДИ)
P
9/40 (18,4)
0,72
0,78
9,0 (2,5-31,9)
0,00003
14/65
(21,5)
39/65
(60,0)
11/61
(18,3)
51/67
(76,1)
18/68
(26,5)
13/68
(19,1)
2/67 (3,0)
0/68 (0,0)
2/68 (2,9)
2/68 (2,9)
9/68 (13,2)
13/68
(19,2)
0,61
0,78
5,7 (2,0-15,8)
0,0005
0,96
0,4
14,7 (1,9-115,6)
0,001
0,52
0,82
5,0 (1,7-14,7)
0,002
1,0
0,24
15,1 (0,9-261,8)
0,009*
0,57
0,71
0,83 (0,720,91)
0,69 (0,580,78)
0,65 (0,540,75)
0,69 (0,580,79)
0,65 (0,540,75)
-
3,6 (1,3-9,7)
0,009
0,48
0,81
-
3,9 (1,4-10,7)
0,007
0,17
0,13
0,17
0,17
0,35
0,43
0,97
1,0
0,97
0,97
0,87
0,81
-
6,8 (1,2-40,3)
23,4 (1,2-471,7)
7,2 (1,2-42,1)
7,2 (1,2-42,1)
3,5 (1,2-10,6)
3,3 (1,2-9,0)
0,017
0,015*
0,03
0,03
0,03
0,02
15
Продолжение таблицы 3
Параметры
Кортикостероиды
Пульс-терапия КС
Кумулят. доза КС>4770
мг
Кумулят. доза КС> 100
мг/кг
Антропометрич.
параметры
Линейный рост < 10%
Линейный рост ≤ - 0,43σ
НМПК (%)
Норма
МПК (%)
Сенситивность
10/23 (48,3)
11/21 (52,4)
7/68 (10,3)
10/61
(16,4)
10/61
(16,4)
0,43
0,52
0,9
0,84
0,57
0,84
5/62 (8,1)
10/60
(16,7)
12/62
(19,4)
24/64
(37,5)
0,48
0,67
0,92
0,83
0,52
0,81
0,77
12/21 (57,1)
10/21 (47,6)
14/21 (66,7)
Специфичность
AUC*
ОШ* (95%ДИ) P
0,68 (0,570,78)
0,71 (0,60,81)
6,7 (2,2-20,9)
5,6 (1,9-16,7)
0,001*
0,001
6,8 (2,3-20,4)
0,0003
0,83 (0,730,9)
-
10,4 (3,0-36,3)
10,0 (3,2-31,1)
0,0001*
0,00002
4,6 (1,6-13,3)
0,009*
0,63
0,67 (0,560,77)
5,7 (1,9-17,3)
0,001
0,67 (0,570,77)
0,69 (0,570,8)
12,1 (3,3-44,6)
0,0001*
4,9 (1,5-16,1)
0,01*
Вес < 10%
11/21 (52,4)
ИМТ ≤ 17,8
17/22 (77,3)
Костный метаболизм
Са общий ≤ 2,17 ммоль/л
10/23 (43,5)
4/67 (6,0)
0,43
0,94
25ОН-D3 ≤14,3 пг/мл
9/17 (52,9)
9/48 (18,8)
0,53
0,81
* Точный критерий Фишера
16
Наиболее значимыми вновь стали показатели высокой клинической и
лабораторной активности заболевания. Так, значения ПИАБК более 35
увеличивают риск развития низкой МПК (<-2 SD) в 9 раз (ОШ: 2,5-31,9,
р=0,00003), повышение СРБ более 35 г/л - в 5,7 раза (ОШ: 2,0-15,8, р=0,0005),
снижение гемоглобина ≤ 119 г/л - в 14,7 раз (ОШ: 1,9-115,6, р=0,001), уровень
альбумина ≤ 32 г/л - в 5 раз (ОШ: 1,7-14,7, р=0,002). Кроме того, наличие
внекишечных проявлений повышает риск снижения МПК в 3,9 раз (ОШ: 1,410,7, р=0,007), протекание заболевания с лихорадкой - в 3,6 раз (ОШ: 1,3-9,7,
р=0,009). Показатели роста ≤ - 0,43σ ассоциированы с 10-кратным повышением
риска снижения МПК (ОШ: 3,2-31,1, р=0,00002), ИМТ ≤ 17,8 увеличивает
аналогичный риск в 5,7 раз (ОШ: 1,9-17,3, р=0,001). Из показателей метаболизма
костной ткани наиболее значимыми стали снижение уровня общего кальция
≤2,17 ммоль/л, что повышает риск в 12,1 раза (ОШ: 3,3-14,6, р=0,0001), а также
уровня 25(OH)D3 ≤14,3 пг/мл, что повышает аналогичные риски в 4,9 раз (ОШ:
1,5-16,1, р=0,01).
Особое внимание было уделено расчету пороговых значений ГКС, которые
отрицательно влияют на показатели МПК. По нашим данным, назначение ГКС в
высокодозном режиме (пульс-терапия) увеличивает риск снижения МПК в 6,7
раз (ОШ: 2,2-20,9, р=0,001), пороговыми значениями кумулятивной дозы ГКС
стали значения более 4770 мг, которые ассоциированы с повышением риска в 5,6
раз (ОШ: 1,9-16,7, р= 0,001) или 100 мг/кг, что увеличивает аналогичные риски в
6,8 раз (ОШ:2,3-20,4, р=0,0003). Кроме того, нами был проведен сравнительный
анализ показателей, характеризующих состояние костной ткани, в зависимости
от объема терапии ГКС. Все пациенты были разделены на 4 группы: получавшие
ГКС в кумулятивной дозе менее 100 мг/кг, более 100 мг/кг, пациенты с ВЗК, не
получавшие системные ГКС, и группа контроля. Пороговое значение 100 мг/кг
было выбрано на основании результатов, полученных с помощью ROC-анализа.
Обращало внимание, что основные параметры у пациентов, получавших
кумулятивные дозы ГКС менее 100 мг/кг, практически не отличались от
17
показателей у пациентов с ВЗК, не получавших системных ГКС. При сравнении
пациентов, получавших ГКС в дозе более 100 мг/кг и пациентов, получавших
ГКС в дозе менее 100 мг/кг, получены достоверные различия в показателях роста
как в дебюте заболевания (-1,2 σ и 0,4σ соответственно, p=0,009), так и в момент
исследования (-0,5σ и 0,2σ соответственно, p=0,001), значениях МПК (Z-score 2,2 SD и -1,1SD соответственно, p=0,0007), из всех показателей костного
метаболизма различия были выявлены только в уровне СКТ (0,7 вгн и 1,0 вгн
соответственно, p=0,003). Данные представлены таблице 4.
Для оценки влияния блокаторов ФНО-α на показатели метаболизма
костной ткани была отобрана группа из 15 пациентов с ВЗК с низкой МПК,
которым в связи с сохраняющейся активностью заболевания был начат
индукционный курс инфликсимабом. Всем исследуемым пациентам до начала
индукционного курса были определены уровень остеокальцина, СКТ, 25(OH)D3
в крови, уровень кальпротектина в кале. После окончания индукционного курса,
перед 4 инфузией (на 12 неделе) всем было выполнено повторное измерение
уровня остеокальцина и СКТ в крови, кальпротектина в кале. Через 12 недель у
13/15 (86,7%) пациентов отмечалось нарастание уровня ОК от 21,1% до 3930,0%
по отношению к исходному, медиана изменения прироста составила 100% (25,5;
577) или в абсолютных значениях с 6,3 нг/мл (3,3; 9,6) до 10,9 нг/мл (8,2; 32,0),
p=0,005. Уровень СКТ увеличился у 8/15 (53,3%) пациентов от 1,9% до 492,9%
по отношению к исходному, медиана изменения прироста СКТ составила 1,9%
(-22.8; 65.0), в абсолютных значенияхс 1,05 нг/мл (0,83; 1,57) до 1,29 нг/мл (0,83;
2,6), p=0,33, при этом у 7/15 пациентов уровень незначительно СКТ снизился на
3,3% - 54,7% от исходного (р>0,05).
18
Таблица 4- Антропометрические показатели и параметры костного метаболизма у пациентов c ВЗК в зависимости
от терапии кортикостероидами
Параметры
ГКС<100 мг/кг,
(n=73)
ГКС>100 мг/кг,
(n=26)
Не получали
КГ
р0
р1
р2
системные ГКС,
(n=40)
(n=29)
Рост в дебюте,σ
0,4 (-0,9; 1,1)
-1,2 (-2,0; 0,2)
0,7(0,1; 1,3)
0,02 0,009
Рост, σ*
0,2 (-0,3; 1,1)
-0,5 (-1,6; 0,3)
0,5 (0,1; 1,1)
1,0 (0,1; 1,5)
0,0002 0,003 0,001
Задержкароста<-2σ, n (%)
5/73 (6,9)
7/25 (28,0)
0/13 (0)
0/39 (0)
0,005 0,005
МПК, Z-score, SD
-1,1 (-1,9; -0,4)
-2,2 (-3,1; -1,4)
-1,1 (-1,8; -0,4)
0,3 (-0,0; 1,5) 0,00001 0,003 0,0007
Дефицит МПК, %
14,0 (5,0; 20,0)
22,5 (15,0; 35,0) 12,0 (4,0; 21,0)
0,01 0,003
ОК ниже нормы
6 (9,8)
3 (14,3)
2 (10,0)
0 (0,0)
0,008
0,42
0,31
норма
36 (59,0)
15 (71,4)
13 (65,0)
35 (94,6)
выше нормы
19 (31,1)
3 (14,3)
5 (25,0)
2 (5,4)
25(OH)D3,нг/мл
17,7 (14,0; 24,0) 14,3 (10,0; 17,6) 19,0 (14,8; 23,7)
0,14
0,06
*
СКТ, вгн
1,0 (0,7; 1,3)
0,7 (0,6; 1,1)
1,0 (0,9; 1,6)
0,6 (0,5; 0,9)
0,0001 0,06 0,003
2+
Кальций , ммоль/л*
1,12 (1,05; 1,2)
1,09 (1,06; 1,15)
1,21 (1,2;1,34)
1,06 (1,0; 1,1)
0,01
0,11
0,66
*В момент включения в исследование; p0-все четыре группы; р1-три группы; р2-КС <100 мг/кг vsКС> 100 мг/кг.
19
Однонаправленное повышение остеокальцина и СКТ, что расценивалось
как активация костного метаболизма,было зафиксировано у 7/15 пациентов
после индукционного курса. Данные изменения свидетельствуют о том, что
терапия инфликсимабом может активировать метаболизм костной ткани у детей
с БК, что, наиболее вероятно, связано с купированием системного воспаления.
Следующим этапом исследования стало изучение роли молекулярных
факторов в нарушении процессов костного метаболизма. Для этого была
проведена оценка состояния минерализации скелета и костного метаболизма у
детей с ВЗК в зависимости от Sp1-полиморфизма гена альфа-1 цепи коллагена I
типа (ColIA1) и TaqI-полиморфизма гена рецептора витамина D (VDR). Данные
исследования были выполнены у 83 детей (38 девочек и 45 мальчиков) (БК - 60,
ЯК - 23). Распределение полиморфных генотипов в изучаемой выборке не
отличалось
от
КГ.
Не
было
выявлено
достоверных
различий
в
антропометрических параметрах, а также показателях костной минеральной
плотности и костного метаболизма у носителей Sp1 полиморфных генотипов
гена ColIA1 и TaqI-полиморфизмов гена VDR.
При проведении сопоставительного анализа между пациентами с ВЗК и
КГ, сгруппированными по Sp1-полиморфным генотипам гена ColIA1, было
показано, что наличие полиморфного аллеляs в генотипе ассоциируется с
отсутствием отклонений в показателях костного метаболизма у пациентов с ВЗК,
по сравнению со здоровыми детьми, тогда как наличие генотипа SS может
предрасполагать к развитию нарушений костного метаболизма (таблица 5). При
изучении взаимосвязи между полиморфизмом гена VDR и клиническими
особенностями течения БК в нашем исследовании было показано, что у
носителей полиморфизма с аллелем С поражение верхних отделов желудочнокишечного тракта встречалось чаще (ТТ=36,0%, ТС+СС=66,7%, р=0,003). По
нашим данным, в литературе ранее не описано наличие влияния полиморфизма
гена VDR на фенотип ВЗК. Других различий в параметрах активности ВЗК,
продолжительности заболевания и объемах кортикостероидной терапии у
носителей полиморфных генотипов VDR выявлено не было.
20
Таблица
5-
Сравнительная
характеристика
параметров
костного
метаболизма между пациентами с воспалительными заболеваниями кишечника
и группой контроля в зависимости от Sp1 полиморфных генотипов ColIA1
Генотип
Параметры
SS
ВЗК
(n=57)
Рост, σ
0,2
(-0,6; 0,7)
СКТ, нг/мл
1,1
(0,9; 1,6)
*
СКТ, вгн
1,0
(0,8; 1,3)
СКТ, норма
15 (40,5)
> нормы
22 (59,5)
Соотношение
0,4
ОК/СКТ
(0,3; 0,8)
ОЩФ, Е/л
126
(103; 185)
р
ГК
(n=29)
1,0
(0,1; 1,5)
0,8
(0,7; 1,1)
0,6
(0,5; 0,9)
24 (82,8)
5 (17,2)
0,6
(0,5; 0,9)
164
(128; 200)
0,004
0,0007
0,00002
0,0005
0,047
0,01
Ssи ss
ВЗК
(n=26)
0,2
(-1,2; 0,5)
1,0
(0,7; 1,5)
0,8
(0,6; 1,5)
11 (57,9)
8 (42,1)
0,5
(0,3; 0,8)
173
(99; 211)
p
ГК
(n=9)
0,6
(-0,3; 1,0)
0,8
(0,7; 1,2)
0,6
(0,6; 0,9)
6 (75,0)
2 (25,0)
0,4
(0,3; 0,5)
129
(104; 145)
0,1
0,5
0,2
0,4
0,2
0,4
При проведении сопоставительного анализа между пациентами с ВЗК и
группой контроля, сгруппированные по полиморфным TaqIVDR генотипам,
выявлено, что среди носителей полиморфного ТТ генотипа отмечаются
достоверные различия в линейном росте, уровнях СКТ, соотношении
остеокальцин/СКТ (таблица 6). Данные изменения позволяют рассматривать
генотип ТТ TaqI-полимофризмаVDR как фактор риска нарушения метаболизма
костной ткани у детей с ВЗК.
Таблица
6-
Сравнительная
характеристика
параметров
костного
метаболизма между пациентами с воспалительными заболеваниями кишечника
и группой контроля в зависимости от TaqI-полиморфных генотипов VDR
Генотип
Параметры
Рост, σ
ВЗК
(n=33)
-0,2
(-1,2;0,5)
ТТ
ГК (n=26)
1,2
(0,1; 1,5)
р
0,0009
21
ВЗК
(n=50)
0,2
(-0,3; 0,8)
TC+CC
ГК(n=12)
0,3
(-0,3; 1,0)
Р
0,41
Продолжение таблицы 6
Генотип
Параметры
ВЗК
(n=33)
ПТГ, пг/мл
46,7
(25,0;76,2)
СКТ, нг/мл
СКТ, вгн*
ОК/СКТ
1,2
(0,8; 1,8)
1,1
(0,7; 1,63)
0,4
(0,3; 0,6)
ТТ
ГК (n=26)
р
34,4
(18,0;
44,4)
0,8
(0,7; 0,9)
0,6
(0,5; 0,7)
0,6
(0,4; 0,8)
0,09
0,0002
0,00002
0,015
ВЗК
(n=50)
41,7
(30,7; 48,0)
TC+CC
ГК(n=12)
1,1
(0,8; 1,5)
0,9
(0,7; 1,1)
0,6
(0,3; 0,9)
18,2
(16,4;
23,5)
1,1
(0,7; 1,7)
0,9
(0,6; 1,1)
0,5
(0,3; 0,7)
Р
0,02
0,96
0,39
0,71
ВЫВОДЫ
1.
Распространенность низкой минеральной плотности кости среди пациентов
с воспалительными заболеваниями кишечника составила 25,3%. Дети с
воспалительными
заболеваниями
кишечника
имели
более
низкие
показатели линейного роста (0,22 σ) и минеральной плотности кости (Zкритерий -1,3SD), в сравнении со здоровыми детьми. Достоверных различий
в данных показателях у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом
не выявлено.
2.
Для пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника типично
повышение С-концевых телопептидов (в 55,2% случаев при болезни Крона
и в 50% при язвенном колите), а также более высокие показатели
паратгормона.
3.
На основе многофакторного анализа выявлены клинические,лабораторные
факторы риска снижения минеральной плотности кости у пациентов с
воспалительными заболеваниями кишечника. К наиболее значимым
относятся следующие показатели:
а) маркеры высокой клинико-лабораторной активности заболевания
(ПИАБК>35, СРБ>35 мг/л, гемоглобин≤119 г/л);
б) продолжительность заболевания> 4 месяцев;
22
в) наличие внекишечных проявлений;
г) осложненные
формы
течения
воспалительных
заболеваний
кишечника;
д) задержка линейного роста менее 10 перцентиля или 0,43 σ;
е) гипокальциемия ≤ 2,17 ммоль/л;
ж) снижение уровня 25(ОН)D3 ≤14,3 пг/мл.
4.
Носительство TaqI полиморфного ТТ генотипа гена VDR и Sp1
полиморфного SS генотипа гена ColIA1 ассоциировано с более низким
линейным ростом у детей с воспалительными заболеваниями кишечника, по
сравнению с группой контроля, преобладанием процессов резорбции над
остеосинтезом, и может рассматриваться как фактор риска поражения
костной ткани у детей с болезнью Крона и язвенным колитом.
5.
Кумулятивная доза ГКС более 4770 мг или 100 мг/кг негативно влияет на
костный метаболизм и показатели минеральной плотности кости.
Индукционный
курс
блокатора
фактора
некроза
опухоли–альфа
(инфликсимаб) приводит к активизации метаболизма костной ткани у 46,7%
детей с болезнью Крона.
6.
Научно-обоснованный алгоритм по раннему выявлению поражения костной
ткани включает учет клинических и лабораторных факторов риска и
необходимость
проведения
двухэнергетической
рентгеновской
абсорбциометрии всем пациентам с воспалительными заболеваниями
кишечника
в
рекомендован
дебюте
заболевания.
регулярный
При
отсутствии
клинико-лабораторный
отклонений
контроль,
учет
кумулятивной дозы глюкокортикостероидов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
Для уменьшения риска поражения костной ткани необходимо:
а) проводить
раннюю
диагностику
кишечника;
23
воспалительных
заболеваний
б) подбирать
адекватную
иммуномодулирующую
терапию,
направленную на купирование воспаления;
в) осуществлять динамический контроль активности воспалительных
заболеваний кишечника с применением современных индексов и
шкал, оценки динамики линейного роста;
г) вести учет кумулятивной дозы стероидов;
д) избегать использования высокодозных схем введения стероидов
(пульс-терапии), длительного назначения и повторных курсов
глюкокортикостероидов,
особенно
у
пациентов
с
высокой
активностью заболевания и факторами риска нарушений костного
метаболизма;
не
превышать
глюкокортикостероидов
100
мг/кг,
кумулятивную
при
наличии
дозу
признаков
стероидозависимости или стероидорезистентности переходить к
генно-инженерным
и
небиологическим
иммуносупрессивным
препаратам.
2.
Диагностика нарушений состояния костного метаболизма включает в себя
проведение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии всем
пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника в дебюте
заболевания, определение уровня витамина D, а также выделение
клинических и лабораторных факторов риска. Пациентам с ВЗК, не
получающим терапию глюкокортикостероидами, необходимо повторное
денситометрическое исследование только при наличии факторов риска
снижения минеральной плотности костной ткани (рисунок 1).
24
Рисунок 1- Клинико-диагностический алгоритм для оценки поражения костной
системы у пациентов с ВЗК (сокращения: ДЭРА – двухэнергетическая
рентгеновская абсорбциометрия)
III.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ
1. Габрусская, Т.В. Генетические маркеры воспалительных заболеваний
кишечника: роль в патогенезе / Т.В. Габрусская // Гастроэнтерология СанктПетербурга.-2009.-№ 4. –С. 7-10.
2. Габрусская, Т.В. Топический кортикостероид будесонид в лечении болезни
Крона у детей / Т.В. Габрусская, С.И. Ситкин// Гастроэнтерология СанктПетербурга.- 2010. -№ 4. –С. 19-22.
25
3. Габрусская, Т.В. Воспалительные заболевания кишечника у детей / Н.Л.
Волкова, М.О. Ревнова, Т.В. Габрусская, Д.О. Маркова // Вопросы детской
диетологии.- 2013. -№ 2. –С. 72-74.
4. Габрусская, Т.В. Поражение костной ткани у детей с воспалительными
заболеваниями кишечника / Т.В. Габрусская // Экспериментальная и
клиническая гастроэнтерология.- 2016. - №2.-С. 70-78.
5. Габрусская, Т.В. Оценка состояния костной минерализации и костного
метаболизма у детей с воспалительными заболеваниями кишечника / Т.В.
Габрусская,
М.О.
Ревнова,
Д.А.
Кузьмина,
М.М.
Костик//
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2017. - №7. -С.
71-81.
6. Габрусская, Т.В. Влияние TaqI-генетического полиморфизма гена рецептора
витамина D на состояние костного метаболизма у детей с воспалительными
заболеваниями кишечника / Т.В. Габрусская, М.М. Костик, Ю.А. Насыхова,
М.О. Ревнова, Д.А. Кузьмина // Педиатр. - 2017. -№3. -С.111-120.
7. Габрусская, Т.В. Предикторы низкой минеральной плотности кости у детей
с воспалительными заболеваниями кишечника / Т.В. Габрусская, М.О.
Ревнова,
М.М.
Костик
//
Экспериментальная
и
клиническая
гастроэнтерология.- 2017. - №10. -С.26-32 .
8. Габрусская, Т.В. Влияние Sp1 генетического полиморфизма гена альфа-1
цепи коллагена I типа (Col1A1) на состояние костного метаболизма у детей с
воспалительными заболеваниями кишечника. / Т.В. Габрусская, Ю.А.
Насыхова, М.О. Ревнова, Д.А.Кузьмина, М.М. Костик // Лечение и
профилактика. - 2017. - №3 (23). - С.58-66.
9. Gabrusskaia, T.V.Infliximab induction course can activate bone metabolism in
severe pediatric Crohn’s disease/ T.V. Gabrusskaia, M.M. Kostik, M.O. Revnova//
World Congress on Osteoporosis, Osteoarthriris and Musculoskeletal Diseases,
Malaga, 2016.
26
10. Габрусская, Т.В. Ассоциация генетического полиморфизма генов рецептора
витамина D (VDR), коллагена αI цепи коллагена а I типа (COL1A1) и фактора
некроза опухоли-α (TNFα) и состояние минерализации скелета у детей с
болезнью Крона/ Т.В. Габрусская, М.О. Ревнова, Ю.А. Насыхова, М.М.
Костик // Остеопороз и остеопатии.-2016.-№2.-С.95
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
25(ОН) D3
25-гидроксикальциферол
БК
Болезнь Крона
Вгн
Верхняя граница нормы
ВЗК
Воспалительное заболевание кишечника
ГКС
Глюкокортикостероиды
ДЭРА
Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия
ЖКТ
Желудочно-кишечный тракт
ИМТ
Индекс массы тела
КГ
Контрольная группа
МПК
Минеральная плотность кости
ОК
Остеокальцин
ОЩФ
Обшая щелочная фосфатаза
ПИАБК
Педиатрический индекс активности болезни Крона
ПТГ
Паратиреоидный гормон
СКТ
С-концевые телопептиды
СОЭ
Скорость оседания эритроцитов
СРБ
С - реактивный белок
ФНО-α
Фактор некроза опухоли альфа
ЯК
Язвенный колит
AUC
Areaunderthecurve
ColIA1
Ген альфа1-цепи коллагена I типа
ISCD
Международное Общество Клинической Денситометрии
27
P1NP
N-конечного пропептида коллагена 1 типа
PUCAI
Педиатрический индекс активности язвенного колита
SD
Стандартные отклонения
VDR
Ген рецептора витамина D
28
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
8
Размер файла
963 Кб
Теги
кишечника, детей, оценки, метаболизм, воспалительные, состояние, ткани, заболевания, костно
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа