close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Метод доминантного параметра в моделировании и динамике биологических осцилляторов

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Лаврова Анастасия Игоревна
Метод доминантного параметра в
моделировании и анализе динамики
биологических осцилляторов
03.01.02 – Биофизика
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора физико-математических наук
Санкт-Петербург – 2018
Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном
образовательном учреждении высшего образования „Курский
государственный университет“.
Научный консультант:
доктор физико-математических наук, доцент
Постников Евгений Борисович
Официальные оппоненты:
– доктор физико-математических наук
(Россия), профессор, Университет штата Огайо, США, факультет физики и
астрономии
Казанцев Виктор Борисович – доктор физико-математических наук, до­
цент, Институт биологии и биомедицины федерального государственного ав­
тономного образовательного учреждения высшего образования „Националь­
ный исследовательский Нижегородский государственный университет им.
Н.И. Лобачевского“, кафедра нейротехнологий, заведующий, проректор по
научной работе
Медвинский Александр Берельевич – доктор физико-математических
наук, профессор, федеральное государственное бюджетное учреждение науки
„Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской акаде­
мии наук“, лаборатория биофизики возбудимых сред, заведующий
Нейман Александр Борисович
Ведущая организация:
федеральное государственное бюджетное образо­
вательное учреждение высшего образования „Саратовский национальный ис­
следовательский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского“
часов на заседании диссер­
Защита состоится «11» октября 2018 г. в
тационного совета Д 212.229.25 при ФГАОУ ВО „Санкт-Петербургский поли­
технический университет Петра Великого“, расположенном по адресу: 195251,
г. Санкт-Петербург, ул. Политехническая, д. 29
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГАОУ ВО „Санкт­
Петербургский политехнический университет Петра Великого“ и на сайте
http://www.spbstu.ru/dsb/070a-thesis.pdf .
Автореферат разослан «
»
2018 г.
Отзывы и замечания по автореферату в двух экземплярах, заверенные печа­
тью, просьба высылать по вышеуказанному адресу на имя ученого секретаря
диссертационного совета.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор биологических наук,
доцент
Линькова Наталья Сергеевна
Общая характеристика работы
Теория динамических систем,
само возникновение и развитие которой во многом связано с задачами по­
пуляционной динамики, морфогенеза и биохимической кинетики в работах
П.-Ф. Ферхюльста, А. Лотки, В. Вольтерра, А.Н. Колмогорова, А. Тьюрин­
га, И. Пригожина, является в настоящее время одним из основных инстру­
ментов современной математической биологии.1 , 2 В то же время, развитие
техники биофизического эксперимента и лавинообразное накопление данных
привело к ситуации, когда построение все более детальных моделей, нацелен­
ных на как можно более детальное воспроизведение наблюдаемой динамики,
оказывается связанным с системами динамических уравнений, содержащих
десятки (а зачастую и сотни) переменных и параметров. Подобные многомер­
ные системы находятся за пределами возможностей методов качественного и
количественного анализа, разработанного в рамках строгой математической
теории динамических систем, и позволяющего делать предсказательные вы­
воды, не зависящие от набора конкретных доступных данных измерений. В то
же время, системы, поддающиеся такому анализу, зачастую являются слиш­
ком простыми моделями для современной биофизики. Эта ситуация требует
разработки методов редукции биофизических моделей с целью уменьшения
их размерности до величин, делающих возможным их подробный анализ, с
одновременным сохранением ключевых биофизических свойств редуцирован­
ной модели.
Подобная ситуация имеет определенное сходство с такими проблемами
теории сложных систем, возникшими во второй половине XX века, как за­
дачи гидродинамики, тепло- и массопереноса, в частности, турбулентности
и высокоскоростных реактивных потоков. В контексте моделирования кото­
рых появляется термин “доминантный параметр” (dominant parameter, DP)
как физически измеримая комбинация одной или нескольких величин. Это
позволяет сформулировать упрощенную модельную систему, отражающую
экспериментально наблюдаемые ключевые особенности и позволяет приме­
нить теорию распределенных возбудимых и стохастических сред (концепция
малого числа коллективных переменных, управляющих динамикой большой
системы, положенная Г. Хакеном в основу синергетики). Кроме того, данная
концепция рассматривалась в математических задачах восстановления нели­
нейных динамических систем по временным рядам3 , 4 , 5 .
Актуальность темы исследования.
1 Murray
2 Murray
J. D. Mathematical biology I. An introduction. Springer-Verlag, New York (2002)
J. D. Mathematical Biology II. Spatial Models and Biomedical Applications Springer-Verlag, New
York (2001)
3 Goodwin, G. C. & Payne, R. L. Dynamic system identification: experiment design and data analysis,
Academic press (1977)
4 Broomhead D. S. & King G. P. Extracting qualitative dynamics from experimental data, Physica D 20,
217-236 (1986)
5 Abarbanel H. D. I., Brown R., Sidorowich J. J. & Tsimring L. S. The analysis of observed chaotic data in
3
Нахождение доминантного параметра в последние годы вызывает рас­
тущий интерес в ряде направлений математической биологии, в частности, в
нейронауке6 и ботанической популяционной динамике7 , 8 , где задача рекон­
струкции системы методами математической оптимизации формулируется
как поиск оптимальных значений набора доминантных параметров. В то же
время имеется широкий круг вопросов классической биофизики, для которо­
го в настоящее время характерно следующее противоречие. С одной стороны,
имеются полученные на основе эксперимента детальные многопараметриче­
ские биологические модели отдельных компонентов процесса, не складываю­
щихся в единую систему, с трудом поддающуюся математическому анализу.
С другой стороны – абстрактные математические модели динамических си­
стем, мотивированные биологическими проблемами, но исследованные в фор­
ме, для которой проблематична проверка в практически реализуемых биофи­
зических опытах. Такое противоречие делает актуальной задачу системного
подхода к ним9 , 10 , базирующегося на исследовании динамических режимов
редуцированных систем, контролируемых малым числом параметров, кото­
рые можно практически идентифицировать как биофизически-доминантные.
Таким образом, из всего вышесказанного актуальным является разработка
подхода на основе выделения доминантного параметра в биологических си­
стемах на разных уровнях организации.
В данной работе качестве более конкретного круга проблем современ­
ной биофизики выделены задачи, связанные с осцилляционной динамикой
процессов, для которых в последние десятилетия накоплен большой массив
новых экспериментальных данных. Эти данные требуют интерпретации и по­
строения простых, но предиктивных моделей, с которыми могут работать био­
физики, исследующие реальные природные процессы. Среди них электрофи­
зиология трансмембранных процессов у растений (работы группы А.А. Булы­
чева) и беспозвоночных (работы группы В.В. Жукова), новые типы автовол­
нового поведения при гликолитической реакции (работы группы Т. Майра)
и контроль соответствующими энергетическими каскадами клеточного мета­
болизма лекарств (работы группы С.В. Бабак), а также задачи нейронауки,
рассматриваемые в контексте теории динамических систем. Среди наиболее
актуальных современных вопросов можно выделить перспективы использова­
ния многомасштабного подхода, базирующегося на вейвлет-анализе, позволя­
physical systems, Reviews of Modern Physics, APS 65, 1331 (1991)
6 Rabinovich M. I., Varona P., Selverston A. I.& Abarbanel H. D. I. Dynamical principles in neuroscience,
Reviews of Modern Physics 78, 1213 (2006)
7 Ioslovich I., Gutman P.-O. & Seginer I. Dominant parameter selection in the marginally identifiable case,
Mathematics and Computers in Simulation 65, 127-136 (2004)
8 Ioslovich I., Moran M. I. R.-S. & Gutman P.-O. Identification of a nonlinear dynamic biological model
using the dominant parameter selection method Journal of the Franklin Institute 347, 1001-1014 (2010)
9 Mogilner A., Wollman R. & Marshall W. F. Quantitative modeling in cell biology: what is it good for?
Developmental cell 11, 279-287 (2006)
10 Murray J. D. Vignettes from the field of mathematical biology: the application of mathematics to biology
and medicine, Interface Focus 2, 397-406 (2012)
4
ющего выделить доминирующие масштабы нестационарных процессов (рабо­
ты А.Е. Храмова11 и др.). Кроме того, данная особенность вейвлет-преобразо­
вания, сделавшего его одним из наиболее мощных современных средств ана­
лиза данных12 делает актуальной задачу разработки новых вейвлет-методов,
адаптированных к задачам биофизической нелинейной динамики на основе
алгоритмов, тесно связанных с выделением одного или нескольких доминант­
ных параметров.
Цель и задачи диссертационной работы:
развитие физического подхода, основанного на выделении одного
или нескольких “доминантных параметров” (DP) для приложения к различ­
ным биосистемам (клетка, субклеточные системы, малые сети контактирую­
щих клеток) и его верификация путем моделирования нестационарных, пере­
ходных и переключаемых режимов в биофизических системах, управляемых
выбранными одним или несколькими доминантными параметрами.
Для ее достижения были сформулированы следующие задачи:
1) Обоснование подхода с определением минимального и необходимо­
го числа переменных и доминантных управляющих параметров на основе
экспериментальных данных, что позволяет сохранить возможность воспроиз­
ведения характерных особенностей динамических режимов, наблюдаемых в
биофизическом эксперименте на уровнях:
∙ субклеточном (метаболические и энергетические пути в клетке);
∙ клетки (растительной клетки гигантской водоросли Chara corallina);
∙ группы взаимодействующих между собой клеток (малые нейромодули);
∙ связанных нейроморфных химических осцилляторов (оцилляторы типа
Белоусова-Жаботинского).
2) Построение новых и обобщение существующих моделей автоколеба­
тельных и автоволновых процессов в биофизических системах на основе:
∙ редукции размерности по переменным и параметрам известных много­
компонентных модельных систем;
∙ введения новых модельных систем, исходно учитывающих управляю­
щее физико-химическое воздействие;
∙ поиска новых биофизических аналогий базовым физико-химическим си­
стемам.
3) Разработка и применение новых методов исследования нестационар­
ных переходных и переключаемых режимов в контексте объяснения ключе­
вых механизмов функционирования биофизических систем:
∙ разработка метода бифуркационного вейвлет-анализа при исследова­
нии переходов между различными динамическими режимами под
управлением доминантного параметра;
Цель:
11 Hramov
A. E., Koronovskii A. A., Makarov V. A., Pavlov A. N., Sitnikova E. Wavelets in neuroscience
Springer (2015)
12 Addison P. S. The illustrated wavelet transform handbook: introductory theory and applications in science,
engineering, medicine and finance. CRC Press (2017)
5
∙ реконструция сильно зашумленной нейродинамики с помощью обратно­
го вейвлет-преобразования, не требующего условия допустимости.
Научная новизна.
Впервые предложен метод исследования целого ряда сложных биофизи­
ческих процессов с помощью нового подхода на основе выделения доминант­
ного параметра (или малой группы параметров), позволяющего упростить ис­
следуемую систему при моделировании и выявить базовые механизмы управ­
ления малым числом ключевых параметров, в том числе:
1) Предложен целый ряд новых методов идентификации биофизически­
релевантных колебательных режимов малой продолжительности в нестацио­
нарных данных, включая вейвлет-бифуркационный анализ, использованный
при анализе экспериментальных и результатов моделирования:
∙ электрофизиологических процессов на мембране растительной клетки
(на примере одноклеточной водоросли Chara corallina)
∙ сильно зашумленной нейрональной динамики предэпилептической ак­
тивности ( явление “глиссандо” )
∙ неклассической пространственной локализации области активности ней­
ронов решетки в мозге при пространственной ориентации
2) Получены новые результаты в ходе исследования структурообразо­
вания на мембране водоросли Chara corallina, где в качестве доминантного
параметра выступает интенсивность света:
∙ бифуркационная диаграмма переходов, допустимых в локальной двух­
компонентной модели:
∙ новые динамические режимы в трехкомпонентной модели и ее модифи­
кация в соответствии с подходом выделения доминантного параметра.
3) Найден новый тип автоволнового поведения в гликолизе – инверсия
фазовой волны, и впервые предложено объяснение ее основных биофизиче­
ских механизмов.
4) Выделен ряд метаболических моделей, где концентрация АТФ может
быть определена в качестве доминантного параметра.
5) Впервые определен класс биохимических моделей (в том числе модель
Брюсселятор и модель гликолиза Селькова), которые могут быть сведены к
обобщенному уравнению Рэлея.
6) Впервые определен минимальный модуль/сетка для описания гип­
покампальных ритмов, определен биофизический доминантный параметр,
управляющий переключением между этими режимами, рассмотрен характер
синхронизации в модуле в зависимости от симметрии и асимметрии связей.
7) Впервые исследована модель взаимодействующих неидентичных хи­
мических осцилляторов с импульсной связью, имитирующих поведение ней­
рональной системы.
Теоретическая и практическая значимость.
6
Теоретическая значимость работы состоит в разработке новой научной
концепции редукции моделей математической биофизики, позволяющая рас­
ширить границы применимости минимальных систем модельных дифферен­
циальных уравнений. В ходе ее реализации изложены основные положения,
аргументированные с использованием комплекса базовых методов исследова­
ния и верифицированные на основе надежных экспериментальных методик.
Практическая значимость работы состоит в возможности использования
разработанных математических методов для обработки реальных биофизи­
ческих экспериментов. Развитые математические подходы и модели могут
быть использованы для более широкого класса систем, относящихся к смеж­
ным областям науки (например, химические и радиофизические системы) и
в планировании биотехнологических экспериментов.
Методология и методы исследования. Методология исследования
включала в себя математически обоснованные методы анализа нелинейных
динамических систем, как локальных, так и распределенных. В разработан­
ных кинетических моделях использовались принципы фундаментальной хи­
мической и ферментативной кинетики. Для моделирования процессов гли­
колиза, малых нейронных и нейроподобных модулей использовались в ка­
честве основы разработанные классические модели (модель Селькова. Фит­
цХью-Нагумо, Ванага- Эпштайна) с последующей модификацией для кон­
кретных экспериментальных задач. Для численного моделирования исполь­
зовались программы, написанные самостоятельно в в специализированном
научном программном обеспечении - пакетах MATLAB и XPPAUT
Положения и результаты, выносимые на защиту:
: подход к анализу функционирования биологиче­
ских систем на разных уровнях их организации на основе выделения одного
или малого числа ключевых (доминантных) параметров, идентифицирован­
ных на основе анализа экспериментальных данных, позволяет:
∙ конструировать упрощенные модели с выделенным доминантным пара­
метром, определяющим экспериментально-наблюдаемую динамику;
∙ снизить за счет этого размерность модельных динамических систем и
избежать вычислительно затратного множественного перебора в пара­
метрическом пространстве (по сравнению с детализированными и мно­
гопараметрическими моделями), но при этом не “потерять” основные, с
точки зрения биофизики, динамические режимы;
∙ верифицировать прогнозы, полученные в моделях, экспериментом с чет­
ко выделенным направлением поиска качественных эффектов.
Основное положение
Данное основное положение подтверждено следующими результатами:
1) Предложены математические релевантные модели различных базо­
вых биофизических систем (клетка, субклеточный уровень, малые сети или
модули связанных между собой элементов), где наблюдаются нелинейные ди­
намические режимы, на которых апробирован подход выделения одного или
нескольких доминантных параметров.
7
2) Определен доминантный параметр – интенсивность света, управляю­
щий локальной и пространственно-временной динамикой растительной клет­
ки на примере водоросли Chara corallina. Идентифицированы нестационар­
ные переходные режимы и приводящие к ним бифуркации.
3) Выделен доминантный параметр – концентрация АТФ в качестве
управляющего параметра переключением нестационарных режимов в глико­
лизе и в метаболическом пути развала меркаптопурина (одного из основных
лекарств при при терапии лейкоза) в печени.
4) Теоретическая интерпретация эффекта „переворота“ (переход от схо­
дящихся волн к расходящимся волнам) фазовой волны в гликолизе на основе
предложенной гипотезы о гетерогенности потока метаболитов в реакционную
систему и биофизическая интерпретация концепции обобщенного уравнения
Рэлея для подобного типа систем.
5) Предложена модель минимального модуля связанных нейронов, обес­
печивающего реализацию гиппокампальных динамических режимов (тета,
тета-гамма, гамма) и переключение между ними. В качестве доминантно­
го параметра определена сила синаптической связи между “медленными”
и “быстрыми” нейронами, как доминантного параметра. Сделаны выводы о
характеристиках симметрии системы, как определяющего фактора наличия
мультичастотных режимов.
6) Предложена модель импульсно-связанных неидентичных химических
осцилляторов типа Ванага-Эпштайна, имитирующих нейроподобную динами­
ку и выполнен анализ управления полученными динамическими режимами.
7) Разработаны и применены новые методы вейвлет-анализа для иссле­
дования нелинейных динамических режимов и переходов между ними под
управлением доминантного параметра.
Степень достоверности и апробация результатов. Результаты
по теме диссертации были лично доложены автором на научных конфе­
ренциях: Dynamics Days Berlin-Brandenburg 2008 (8-10.10.2008, Потсдам,
Германия); Actual Directions of Theoretical Biology (29-30.10.2008, Берлин,
Германия); Conference on Mathematical Biology: Modeling and Differential
Equations (9-13.02.2009, Барселона, Испания); DPG-Frühjahrstagung der
Sektion Kondensierte Materie – Fachverband Biologische Physik (22-27.03.2009,
Дрезден; 21-26.03.2010, Регенсбург; 25-30.03.2012, Берлин; 10-15.03.2013,
Регенсбург, Германия); EPSRC Symposium Workshop on Non-equilibrium
dynamics of spatially extended interacting particle systems (11-13.01.2010,
Уорик, Великобритания); 2010 OCCAM Conference: Modelling at Different
Scales in Biology (21-23.06.2010, Оксфорд, Великобритания); 8th European
Conference on Mathematical and Theoretical Biology, and Annual Meeting of the
Society for Mathematical Biology (28.06-2.07.2011, Краков, Польша); Twentieth
Annual Computational Neuroscience Meeting: CNS*2011 (23-28.07.2011, Сток­
гольм, Швеция); Computational Neuroscience & Neurotechnology Bernstein
Conference & Neurex Annual Meeting 2011 (4-6.10.2011, Фрайбург, Германия);
8
11TH International Conference of Numerical Analysis and Applied Mathematics
(21-27.09.2013, Родос, Греция); Joint Annual Meeting of the Japanese Society for
Mathematical Biology and the Society for Mathematical Biology (28.07-1.08.2014,
Осака, Япония); 2014 International Biophysics Congress (3-7.08.2014, Бри­
сбен, Австралия); International conference on Wavelets and Applications
(8-15.07.2012 и 18-23.07.2015, Санкт-Петербург); Symposium “Complexity and
Synergetics”(8-11.07.2015, Ганновер, Германия); Mathematics for Nonlinear
Phenomena: Analysis and Computation (16-18.08.2015, Саппоро, Япония);
XXXVI Dynamics Days Europe (6-10.07.2016, Корфу, Греция); Systems
Biology and Bioinformatics (30.06-2.07.2016, Санкт-Петербург); Saratov Fall
Meeting 2016: Fourth International Symposium on Optics and Biophotonics
(27–30.09.2016, Саратов); научных семинарах Берлинского, Потсдамского,
Ольденбургского, Любекского, Геттингенского, Курского университетов. Ис­
следования подержаны ФЦП N 14.575.21.0073 (код RFMEFI57514X0073,
2014-2016) и госзаданием 3.9499.2017/БЧ (2017-2019) Минобрнауки РФ.
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 25 печатных
работах, из них 23 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ [1–23] и
приравненных к ним в изданиях, индексируемых в международных базах
WoS и Scopus.
Личный вклад автора. Содержание диссертации и основные положе­
ния, выносимые на защиту, отражают персональный вклад автора в опубли­
кованные работы. Выделение использованных доминантных параметров как
ключевых факторов изученных моделей было предложено автором. Во вто­
рой главе автор принимал активное участие в разработке двухкомпонентной
модели трансмембранной динамики и предложил трехкомпонентную модель;
все численные результаты, включая бифуркационные диаграммы, получены
лично автором. В третьей главе автору принадлежит идея о гетерогенности
потока метаболитов как объяснения переворота волны, численное моделиро­
вание и количественные оценки параметров для сравнения с эксперименталь­
ными данными, а также биологическая интерпретация модифицированных
представлений дифференциальных уравнений, включая введение обобщенно­
го уравнения Рэлея как новой общей биофизической модели. в четвертой гла­
ве автору принадлежит идея редукции модуля связанных нейронов системы
Копел-Ротштайна, численный эксперимент получения режимов и его биологи­
ческая интерпретация, а также численный анализ динамики анализируемой
нейроморфной системы (система связанных осцилляторов Белоусова-Жабо­
тинского) и его биофизическая интерпретация. В разделах, посвященных вей­
влет-анализу, автору принадлежит постановка соответствующих биофизиче­
ских задач, определяющее участие в апробации методов на основе релевантно­
сти экспериментальным данным и итоговая формулировка методов в форме,
адаптированной под практические биофизические приложения. Подготовка
к публикации полученных результатов проводилась совместно с соавторами,
причем вклад диссертанта был определяющим в биофизической части мате­
9
риала .
Диссертация состоит из введения,
4 глав, заключения и библиографии. Общий объем диссертации составляет
264 страницы, включая 76 рисунков. Библиография включает 331 наимено­
ваний на 36 страницах.
Структура и объем диссертации.
Содержание работы
обоснована актуальность диссертационной работы, сфор­
мулирована цель и аргументирована научная новизна исследований, показана
практическая значимость полученных результатов, представлены выносимые
на защиту научные положения.
В первой главе представлен обзор биологических и биохимических
систем, динамика которых может быть промоделирована дифференциальны­
ми уравнениями с сильной нелинейностью; выделены системы, качественное
изменение динамики которых может управляться малым числом ключевых
параметров; представлен обзор современного состояния биофизического моде­
лирования для характерных объектов, рассматриваемых в диссертационном
исследовании.
Во второй главе представлены модель изменения трансмембранного
потенциала и рН в гигантских клетках водоросли Chara corallina в зависимо­
сти от внешнего светового сигнала, результаты, полученные путем численно­
го моделирования, анализ их биологической релевантности, а также разрабо­
танный в ходе исследования новый метод вейвлет-бифуркационного анализа
для характеризации переключения осцилляционных динамических режимов.
Нелинейная динамика трансмембранного потенциала, концентрации раз­
личных ионов или pH в клетке или в примембранной области за счет транс­
мембранных потоков и возникновение различных режимов (от локальных
колебаний до структур Тьюринга) наблюдается у многих живых организмов,
что связано чаще всего с дифференциацией тканей, ростом или питанием13 , 14 .
Возникновение этих режимов может быть обусловлено влиянием внешних
факторов, таких как температура, свет, электрические стимулы и так далее.
Гигантские водоросли Chara corallina и Nitella (размер клетки от 1 до 10
см) являются очень удобным биофизическим объектом, на котором можно
экспериментально исследовать все выше описанные режимы, возникающие
Во Введении
R.W. [1994] “Symbiosis, calcification and environmental interactions”, in: Past and present
biomineralization processes. Considerations about the carbon cycle. Musee Oceanographique, Monaco, pp.
13 Buddemeier,
119-136.
14 Miller A.L., Gow N.A.R. Correlation between root-generated ionic currents’ pH, fusicoccin, indoleacetic
acid, and growth of the primary root of zea mays, Plant Physiology 89, 1198-1206 (1989)
10
при воздействии светового сигнала15 , 16 , 17 . Модели, разработанные для описа­
ния нелинейных режимов (в основном структурообразования), носят более
феноменологический характер, где учитывается только часть процессов, про­
исходяших на мембране, и не дает полного представления о биофизических
механизмах возникновения структур и локальных колебаний потенциала и
pH18 , 19 .
В разработанных моделях [2–6] предполагается, что возникновение нели­
нейных режимов обусловлено работой потенциалзависимой АТФ-помпы, ко­
торая работает на поддержание баланса рН внутри и снаружи клетки, ме­
няющегося под воздействием светового сигнала. В первой версии модели [5]
на основании кинетической схемы работы помпы описаны активный и пас­
сивный транспорт протонов (ℎ ); изменение трансмембранного потенциала
( ) обусловлено потоком протонов и током утечки (токи остальных заряжен­
2
ных ионов), а также диффузия протонов в примембранной области ( ℎ2 )
2
и распространение потенциала ( 2 ):
ℎ
 2 ℎ
=    −  + 1 2 ,



 2
= −    −  + 2 2 ,


где
  
(1)
(2)
ℎ ℎ  3
,
=
(1 + ℎ )2 2 (2 + 3 ℎ ) + (1 + ℎ )2 2 ℎ
 = ℎ ,  = ( − 0 )
описывают активный поток через АТФ-азу и пассивный транспорт протонов
и ток утечки соответственно.
Безразмерные переменные имеют вид: ℎ = [ ]/1 ,  = /2 ,
 = ̃−2 [0 ]/1 и  = /; кинетические параметры потока через помпу
определялись через элементарные константы каталитического цикла АТФ­
азы ± ( = ±1..6), соответствующие кинетической схеме, приведенной в
0
[5]: 1 = −1 /1 , 2 = −2
/20 , 3 = 30 /220 ; ℎ = [ ]/1 -концентра­
ция протонов внутри клетки, в данной версии модели принималась пара­
15 Fisahn
J., McConnaughey T., Lucas W.J., Oscillations in extracellular current, external pH and membrane
potential and conductance in the alkaline bands of Nitella and Chara, J. Exp. Bot. 40, 1185-1189 (1989)
16 Bulychev A.A., Cherkashin A.A., Rubin A.B., Muller S.C., Distribution of acidic and alkaline bands on
the surface of Chara coralli,na cells under stationar and local illumination, Физиология Растений, 49, 805-813
(2002)
17 Boels HD, Hansen UP, Light and electrical current stimulate the same feedback system in Nitella, Plant
CeII Physiol 23,343-346 (1982)
18 Toko K., Chosa H., Yamafuji K. “Dissipative structure in the Characeae: Spatial pattern of proton flux as
a dissipative structure in characean cells”, J. Theor. Biol. 114, 127-175 (1985)
19 Bulychev, A.A., Polezhaev, A.A., Zykov, S.V., Pljusnina, T.Yu., Riznichenko, G.Yu., Rubin, A.B., Jantoß,
W., Zykov, V.S. & Müller, S.C. “Light-triggered pH banding profile in Chara cells revealed with a scanning pH
microprobe and its relation to self-organization phenomena”, J. Theor. Biol. 212 , 275-94 (2001)
11
метром, феноменологически зависимым от интенсивности света. Константа
пассивного транспорта определялась как  = 1 /2 [0 ], где [0 ] полная
концентрация фермента АТФ-азы. Параметры для уравнения (2) определя­
0
лись, как:  = ̃1 /−2
[0 ],  =  2 1 /2 , 0 = 0 /2 , где ̃
максимальная проводимость каналов,  диаметр клетки, 0 - потенциал по­
коя, когда АТФ-аза в неактивном состоянии и  -емкость мембраны. Ко­
1
1
эффициенты диффузии: 1 = 2 
0 [ ] , 2 = 22   0 [ ] . Граничные усло­
0
 −2
0
−2
вия, согласно эксперименту, принимались как ноль потоков на границах:
ℎ /(0, ) = ℎ /(1, ) = 0, /(0, ) = /(1, ) = 0. Данная модель
качественно, а также количественно описывает большинство эксперименталь­
но наблюдаемых нелинейных режимов, а также был предложен механизм их
возникновения, учитывающий влияние интенсивности света на мембранный
транспорт. При исследовании локальной динамики переменных модели был
применен бифуркационных анализ, который для данной модели, в силу ее
сильной нелинейности, был выполнен в основном численно.
Однако данная версия модели не учитывала динамику концентрации
протонов внутри клетки (в цитоплазме), которая крайне чувствительна к све­
товому воздействию за счет активации хлоропластов20 , 21 . Более того, данная
версия модели не описывает нерегулярные или хаотические режимы, наблю­
даемые в эксперименте15 . Поэтому к двум уравнениям первой модели (без
учета пространственных членов) было добавлено уравнение, учитывающее
динамику концентрации протонов в цитоплазме, зависящей от активного по­
тока через АТФ-азу и потока через мембрану хлоропластов:
ℎ
= −   − ℎ ,

(3)
Выражение для потока ℎ было выведено, исходя из кинетической схемы,
описывающей поток протонов через мембрану хлоропластов
 
4 
↽ ′
 ⇀
−4

5
⇀
↽
−5 ℎ

Где  ,  ′ концентрация фермента-транспортера в различных конформацион­
ных состояниях; ℎ ,  размерные концентрации протонов в хлоропласте
и в цитоплазме клетки. Так как рН хлоропласта меняется в зависимости от
интенсивности света, то была введена феноменологическая зависимость для
ℎ от интенсивности светового сигнала  , как: ℎ = ̃ℎ − , где выраже­
(ℎ −1)
̃
,
где

=
,
ние для ̃ℎ , полученное из схемы, следующее: ̃ℎ = 1+ℎ



0
=
̃2 ℎ −4 −5 ℎ
1 5 (−4 +−5 ℎ +5 ) ,
=
4 5 1
−4 −5 ℎ ,
20 Vanselow
=
4 1
−4 +−5 ℎ +5 .
K.H., Kolbowski J., Hansen, U.P. “Further evidence for the relationship between light-induced
changes of plasmalemma transport and transthylakoid proton uptake”, J. Exp. Bot. 40, 239-245 (1989)
21 Hansen, U.P., Kolbowski, J., Dau,H.“Relationship between photosynthesis and plasmalemma transport”,
J. Exp. Bot. 38, 1965-1981 (1987)
12
Интенсивность света ̃ меняется в экспериментально обозначенных
пределах19 от 0 до 100 Wt/m2 , 0 - насыщающая интенсивность16 , принимаю­
щая значение 0 = 40 Wt/m2 , ℎ концентрация протонов внутри хлоропла­
ста; ℎ =  + ′ полная концентрация фермента транспортера на мембране
хлоропласта.
Рис. 1. Пример вейвлет-преобразования динамики трансмембранного потенциала при из­
менении интенсивности света: Верхняя панель- хаотическая динамика потенциала, безраз­
мерный потенциал vs время; Средняя панель показывает модуль вейвлет-преобразования
как функцию текущего времени и текущего периода; красный цвет соответствует наиболь­
шим значениям модуля; Нижняя панель- соответствующие максимы модуля в зависимости
от медленного изменения доминантного параметра, интенсивности света
()
Бифуркационный анализ данной системы крайне сложен, так как стан­
дартные программы вроде Matcont или Auto, не предназначены для иссле­
дования систем с сильной нелинейностью с трансцендентными функциями,
и работают крайне медленно даже в случае найденных численно интервалов
для тех или иных режимов. В этом случае для исследования нерегулярной
и хаотической динамики переменных, был впервые применен метод, кото­
рый используется для расшифровки сильно зашумленных эксперименталь­
ных сигналов-метод непрерывного вейвлет преобразования22 . Он позволяет,
по сравнению с обычным бифуркационным анализом, быстро и более деталь­
но исследовать переходные режимы (хаотическая перемежаемость) и бифур­
22 Mallat,
S.
A Wavelet Tour of Signal Processing, Academic Press (1999)
13
кации (удвоение периода) при медленном изменении ключевого параметра23 ,
в частности, интенсивности света.
Непрерывное вейвлет преобразование функции  () вейвлетом Морле
определяется как:
∫︁+∞
2

− (−)
0 −
2 √

2
(, ) =
 ()

,
22
(4)
−∞
где  and  - переменные времени и сдвига, - масштабная переменная и 0 центральная частота.
Рис. 2.
Фазовые портреты, соответствующие Рис. 1: трансмембранный потенциал vs.
производная потенциала по времени (левая панель) и действительная часть vs. мнимой
части модуля вейвлета соответствующего максимальному периоду (правая панель).
Численные исследования проводились при медленном изменении пара­
метра  в пределах от 0.7 до 0.68, и при зафиксированных остальных пара­
метрах, которые были определены, исходя из экспериментальных характери­
стик:  = 1.81, 3 = 0.5, 2 = 0.001,  = 0.339, 0 = −0.21,  = 0.0596,
 = 4,  = 1.678,  = 0.01. Были получены бифуркация Хопфа при
 ≈ 0.7055, бифуркация удвоения периода в диапазоне изменения интен­
сивности  = 0.70155 <  < 0.70041, режим хаотической перемежаемо­
сти с переходом к хаосу при дальнейшем понижении интенсивности света
 = 0.70041 <  < 0.69908 (см. Рис. 1, Рис. 2), а также установление двухпериодического цикла, с дальнейшим “слипанием” траекторий, приводящим
к установлению стабильного релаксационного цикла при понижении интен­
сивности до  =  < 0.684.
23 Arnold,
V.I.Geometrical
Methods in the Theory of Ordinary Differential Equations, Springer (1998)
14
Интенсивность света также является ключевым параметром при возбуж­
дении фоторецепторных клеток брюхоногих[23]. Вейвлетный анализ был про­
веден здесь для идентификации характерных частот нейроосцилляций, что
помогает определить существуют ли химические взаимодействия между фо­
торецепторами или нет.
Результаты второй главы опубликованы в работах [1–6, 23].
В третьей главе представлена биофизическая модель простран­
ственно-временной динамики гликолиза, где в качестве доминантного пара­
метра выбран неоднородный приток субстрата (АТФ), что приводит к эффек­
там “переворота” фазовой волны и неупорядоченным блуждающим фазовым
кластерам; представлен анализ результатов моделирования, которые соответ­
ствуют экспериментальным данным и объяснен механизм возникновения дан­
ных эффектов на основе аналитического амплитудно-фазового представле­
ния; предложена схема выявления класса биохимических моделей, сводимых
к форме, изоморфной уравнению Селькова, в частности, проведен подробный
анализ типичного представителя этого класса – Брюсселятора, для которого
впервые показано существование математически точной эквивалентной ему
биологической модели. В конце главы отдельным параграфом рассматрива­
ется модель транформации меркаптопурина в печени при лечении лейкозов,
где в качестве переключателя разветленного метаболического пути может
выступать начальная концентрация АТФ.
Гликолиз играет центральную роль в энергетическом метаболизме по­
чти всех живых организмов, в результате которого образуются две молекулы
АТФ, НАДН и пирувата, вступающего затем в дальнейшие метаболические
преобразования. Также гликолиз является уже классическим примером ко­
лебательной биохимической реакции в биофизике, исследованной в большом
количестве экспериментов и моделей.
В клеточных экстрактах наблюдается пространственно-временная дина­
мика метаболитов гликолитической реакции(синхронные колебания, фазовые
и спиральные волны). Предполагается, что такие пространственные явления
могут содержать информацию о состоянии системы, в частности, могут иг­
рать роль при передаче информации, так как направление распространения
волны зависит и от концентрации ключевых метаболитов в клетке и от вне­
клеточного распределения биохимических компонентов.24 , 25 Основную роль
в генерации пространственно-временной динамики метаболитов реакции, как
НАД+ /НАДН и АТФ/АДФ и других, играет ключевой фермент гликолити­
ческого пути – фосфофруктокиназа (ФФК).26 , 27
24 Petty
H.R., Worth R.G. Kindzelskii A.L. Imaging sustained dissipative patterns in the metabolism of
individual living cells. Phys. Rev. Lett. 84, 2754–2757 (2000)
25 Mair T., Müller S.C. Propagating waves of biological activity. Rec. Dev. Biophys. Chem. 1, 105–121 (2000)
26 Goldbeter, A. Patterns of spatiotemporal organization in an allosteric enzyme model. Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A. 70, 3255–3259 (1973)
27 Mair, T., Warnke, C., Müller, S.C. Spatio-temporal dynamics in glycolysis. Faraday Discuss. 120, 249–259
(2001)
15
Рис. 3.
Схема реактора: экстракт
клеток
дрожжей
carlsbergensis
Saccharomyces
фиксировали в агароз­
ном геле, имеющем 24 мм в диаметре
и 1.3 мм в толщину; экстракт поме­
щался
на
специальную
мембрану,
проницаемую для молекул субстрата
и
продукта
и
контактирующую
с
проточным реактором, который иг­
рает роль резервуара для субстратов
и кофакторов реакции.
В принципе, пространственно-временная динамика гликолиза может
иметь намного более сложный характер, как было показано на экстракте
дрожжей в открытом реакторе28 , где волны во время эксперимента могут ме­
нять свое направление. Была попытка объяснить такой эффект на примере
модели Ландау-Гинзбурга29 , что мало имеет отношение непосредственно к
гликолизу и эксперименту, более того, переворот волны так и не был проана­
лизирован.
В данной работе рассматривается модель, разработанная в [7–9], где в
качестве управляющего параметра выступает гетерогенный вток субстрата
(АТФ) и объяснен механизм “переворота” направления волн.
Эксперимент проводился на экстракте дрожжей28 (см.рис 3): через 10
минут после начала реакции в системе возникали бегущие волны(колебания
идентифицировались по флуоресценции восстановленной формы никотина­
мидаденин-динуклеотида NADH), распространяющиеся от краев геля к его
центру или от центра к краям. Однако в ряде случаев картина была более
сложной – спустя некоторое время после возникновения круговых волн, рас­
пространяющихся в одном направлении, наступает период малоупорядочен­
ных колебаний по всей поверхности гелевого экстракта, после чего направле­
ние распространения волн меняется на противоположное и далее сохраняется
в пределах длительности эксперимента.
Для описания наблюдаемой динамики была рассмотрена модифициро­
ванная модель Селькова30 , которая описывает первую ключевую реакцию
гликолиза (катализируемую ФФК), приводящую к развалу глюкозы на два
триуглеродных сахара за счет энергии АТФ. Модель состоит из двух урав­
нений, где в качестве двух переменных выступают субстрат АТФ и продукт
АДФ. Надо отметить, что пара АТФ/АДФ являются основными регулято­
28 Bagyan
S., Mair T., Dulos E., Boissonade J., De Kepper P., Müller S.C. Glycolytic oscillations and waves
in open spatial reactor: impact of feedback regulation of phosphofructokinase. Biophys. Chem. 116, 49–62 (2005)
29 Straube R., Bagyan S., Suchorski Y., Hauser M.J.B., Mair T. Spatial desynchronization of glycolytic waves
as revealed by Karhunen-Loéve analysis. J. Phys.Chem. B 112, 14334–14341 (2008)
30 Sel’kov, E.E. Self-oscillations in glycolysis, a simple kinetic model. Eur. J.Biochem. 4, 79–86 (1968)
16
Рис. 4.
Расходящиеся и сходящиеся волны: эксперимент и модель. Левая па­
нель: сходящиеся волны (a) Пространственно-временной срез вдоль диаметра мембра­
ны полученных в эксперименте NADH волн (время от 42 до 67 минут, диаметр 1.6 см).
(b) Численный эксперимент, параметры:
0 =
2.7,
 =
2.75,

= 2,
1
=
2
= 0.0006. (c)
Локальная динамика трех осцилляторов в эксперименте, выбранных в позициях соглас­
но рис (а), обозначено черными стрелочками: осцилляторы были выбраны посередине
(черная линия), справа (серая линия) и слева (прерывистая линия). (d) Численный экспе­
римент: колебания субстрата АТФ (), обозначения и позиции осцилляторов те же, что и
на рисунке (с). Правая панель: расходящиеся волны(a) Пространственно-временной
срез вдоль диаметра мембраны полученных в эксперименте NADH волн.( время от 217 до
242, длина диаметра 1.6 см) (b) Численный эксперимент, параметры:
= 2,1 =
2 =
0 =
0.0002. рис (c) и (d) аналогичны рисункам в левой панели
17
2.75,
 =
2.7,

рами реакции, так как сам ФФК активируется продуктом и ингибируется
субстратом, что в общем и приводит к автоколебательной динамике мета­
болитов в гликолизе. Более того, колебания АТФ/АДФ синхронизованны с
НАДН/НАД+ .
Модель формулируется в безразмерном виде следующим образом:

 2
2
= () −  + 1 2 ,


(5)

 2
=  2 −  + 2 2 ,


где  — концентрация субстрата (AТФ), вводимого со скоростью (), 
— концентрация продукта (AДФ), выводимого из реактора свободным по­
током с интенсивностью ; в отличие от стандартной системы Селькова,
тут введены коэффициенты диффузии субстрата (1 ) и продукта (2 ) и
приток субстрата в реакционную смесь, зависящий от координаты– () =
0 + 0−2 ( − 0 )( − 0 )2 , где 0 и  - значения потока в экстремуме и на
границах параболы, а 0 определяет координату экстремума соответственно.
Подобная гетерогенность потока обусловлена условиями эксперимента, так
как субстрат поступает снизу и его течение может тормозится вблизи границ
(течение Пуазейля). Был проведен анализ локальной (аналитически)
√ систе­
мы, где были получены условия бифуркации Хопфа:  <  =  . Ко­
эффициенты диффузии для распределенной системы подбирались, исходя из
экспериментальных данных,  ≈ 10−1 − 10−5 ,которые в численном экспери­
менте принимались равными. Для одномерного случая рассматривался ноль
потоков на границах. В численных симуляциях, где приток субстрата был
симметричным (0 = 0.5), были получены расходящиеся и сходящиеся волны
(см. объяснения на рис. 4). При асимметричном притоке субстрата в реакци­
онную смесь (0 = 0.497) при значениях в экстремуме и на границах 0 = 2.55
и  = 2.7 можно получить изменение направления волны, однако в этом слу­
чае волна, стартуя от сходящихся волн меняла свое направление, двигаясь от
правого к левому краю, и затем, через какое-то время, от правого к левому
краю,что, в принципе, соответствует эксперименту при определенных услови­
ях, однако “чистого переворота” от сходящихся к расходящимся волнам (или
наоборот) не получается[9].
Для того, чтобы получить подобный переворот волны и исследовать его
механизм, система Селькова была преобразована следующим образом [7]:
  =  + 2 
(6)
(︀
2
  = 2 1 + 1  − 2 
)︀
−1
2
 − [Ω(1 −  )]  +
18
2 .
где новые переменные:
 =)︀  −  и  =  +  − 0 , 0 = 2 / + / и
(︀
2 −2
параметры:
/2, 1 = (3 − 0 ) /22 , 2 = −2 /2,
√ = − 
Ω = / . Анализируя локальную систему ( = 0 и параметр  фиксиро­
ван) можно легко показать, что при  > 0 в системе существует устойчивый
предельный цикл. Если  > 0 мало, то линейная аппроксимация системы
приведет ее к виду типа гармонического осциллятора с частотой Ω. В этом
случае, чтобы найти приближенное аналитическое решение, был применен
метод усреднения Крылова-Боголюбова, который позволяет представить ре­
шения в виде гармонических функций с переменной амплитудой и фазой:
() = () cos (Ω − ()) + 0 ()
() = −Ω() sin (Ω − ()) .
Здесь 0 () медленно меняющийся член в зависимости от амплитуды, пока­
зывает асимметричность предельного цикла, появляющейся за счет нелиней­
ных квадратичных членов в (6). Подставляя данные решения в (6), без учета
диффузионных членов, понижая степени тригонометрических функций до
первой, приравнивая коэффициенты при нулевой и первой гармониках (с Ω
в аргументе тригонометрических функций) и отбрасывая старшие (завися­
щие от 2Ω и 3Ω), получаем укороченную систему для медленно меняющихся
амплитуды и фазы:
)︂
(︂
32 2 2
  =  1 − 1 Ω  ,
4
Ω3
  = −2 2 2 .
8
(7)
(8)
где 1 = 2 /1 и 2 = 21 /2 - корректирующие параметры, учитывающие
дрейф цикла. Надо отметить, что частота главной Фурье-гармоники Ω (так
же как фазовый сдвиг ) существенно зависит от притока субстрата  , соот­
ветственно, даже у несвязанных осцилляторов будет различная динамика при
разных значениях  , что приводит к мысли, что исследуемые волны можно
рассматривать как фазовые волны.
Далее был рассмотрен распределенный случай, то есть в систему (6)
были подставлены решения, рассмотренные выше, только была введена зави­
симость амплитуды и фазы от координаты , и, решая численно систему для
(, ) и (, ), были получены расходящиеся и сходящиеся волны, а также
переворот волны (см. рис. 5, 6). При однородном распределении фаз либо при
распределении фаз, совпадающем с максимумом распределения () можно
получить волну, двигающуюся в одном направлении (рис. 5), если же изна­
чально фазы распределены противоположно распределению (), то можно
получить “переворот” волны.
В численном счете также было получено, что динамическое поведение
19
Рис. 5.
Пространственно- вре­
менная динамика бегущих волн
при
 = 2.5 · 10−3
и различ­
ных начальных условиях. Ле­
вая панель: Расходящиеся вол­
(, 0) = 1, (, 0) = 1. Пра­
вая панель: (, 0) = 1, (, 0) =
2( − 1), параметры: 0 = 2.8,
 = 2.73
ны:
Рис. 6.
−2.0
Переключение фазы.
Пространственная
ка
φ(r,t)
−2.5
фазы
временных
(жирная
−3.0
0
показана
в
разных
интервалах:
0
сплошная
линия),
10(штрихпунктирная
линия),
34
−3.5
динами­
(пунктирная
линия),
49
(тонкая сплошная линия).
0.5
r
1
системы практически не зависит от диффузионных членов, так что ими мож­
но пренебречь. Таким образом, возвращаясь к уравнениям (7) и (8) можно
получить решение для распределенной фазы:
Ω()3
(, ) = 0 () − 2
8()2
∫︁

2 (, ).
(9)
0
Отсюда видно, что интеграл монотонно убывающая функция и ее скорость
роста зависит от распределенного (). Так как () имеет максимум, это со­
ответствует минимуму скорости изменения фазы, и начальное распределение
фазы ведет к образованию сходящихся волн, однако со временем рост фазы
приводит к переключению волны (рис. 6).
Кроме того, былы предложена биофизическая интерпретация наблюдае­
мых в эксперименте эффектов кластеризации и формирования гликолитиче­
ских автоволн в системе с однонаправленной реакцией [10–12].
В заключение, из работы следует довольно любопытный факт, что систе­
ма (6) может рассматриваться как обобщенное уравнение Рэлея31 , так же как
и система брюсселятор (подробный вывод представлен в [8]), которая стро­
илась изначально на гипотезе о существовании абстрактной кинетической
схемы, допускающей существование автоколебаний [8]. Такая унификация
31 Rayleigh
J. W. S., The Theory of Sound Dover Publ. 1, (1945)
20
позволила не только явно и физически наглядно выделить члены, отвеча­
ющие за возбуждение, демпфирование и поддержание осцилляций [8], но и
определить целый класс кинетических систем, которые могут быть сведены
к уравнению Рэлея.
Как было сказано выше, концентрация АТФ играет ключевую роль в
энергетических процессах клетки, в том числе АТФ может выступать регу­
лятором переключения путей метаболизма онкологических препаратов, про­
дукты распада которых являются крайне токсичными для организма. Суть
работы заключалась в том, чтобы с помощью моделирования понять, как
можно естественным образом регулировать цепочку распада лекарства, что­
бы накапливался „ценный продукт“ (метаболит, встраивающийся в ДНК и
РНК онкоклеток и разрушающий их) и минимизировался синтез токсичных
промежуточных веществ. Был рассмотрен метаболизм меркаптопурина в ге­
патоцитах, как наиболее распространенного лекарства при лечении острых
лейкозов у детей. Было показано, что есть оптимальная концентрация внут­
риклеточного АТФ, позволяющая максимизировать выход полезного продук­
та, повышение или понижение ее приводит либо к обрыву цепочки распада
меркаптопурина, либо к накоплению токсических метаболитов.
Результаты третьей главы опубликованы в работе [7–12, 18–22].
В четвертой главе представлен единообразный подход к построению
моделей минимальных модулей, в которых осциллирующие элементы им­
пульсно связаны; построенные модели описывают переключение режимов в
нейронной сети гиппокампальной области СА3 и химических осцилляторов,
соответствующих реакции Белоусова-Жаботинского в диапазоне параметров
состояний, продуцирующих динамику, которая может служить аналоговой
моделью нейрональных автоколебаний; в данных моделях ключевым пара­
метром переключений между режимами является сила и пространственно­
временная топология связи. В ходе исследований разработан новый метод
локализации пространственных или временных структур нейрональной ак­
тивности при помощи непрерывного вейвлет-преобразования с малыми цен­
тральными частотами.
Нелинейное динамическое поведение системы связанных между собой
био- и хим-осцилляторов исследуется достаточно давно, при этом установле­
ние различных динамических режимов в сети может зависеть не только от
внешних условий, но и определяться спецификой связей между элементами
сети, а также их внутренними характеристиками (в случае биологических ос­
цилляторов), что определяет частоту и амплитуду каждого элемента. Более
того, наличие данных режимов и их регуляция тесно связана с физиологи­
ческими процессами организма, органа или системы клеток. Сложность мо­
делирования нейрональных и нейроподобных систем связано прежде всего с
их большой размерностью, что обычно приводит к построению громоздких
сложных моделей (уравнения типа Ходжкина-Хаксли, Моррис-Лекара и др.)
с большим количеством параметров и переменных, среди которых довольно
21
сложно выбрать один или несколько доминантных. Также в таких моделях до­
вольно сложно “проследить” за динамикой установления различных синхрон­
ных режимов и объяснить биофизические механизмы, лежащие в основе их
возникновения. Имеет смысл в этом случае идти в двух направлениях: сокра­
щать сеть до минимального модуля, который может генерировать режимы,
описанные в эксперименте, и каждый элемент описывать более простыми мо­
делями, которые не учитывают всего континуума параметров и переменных,
зато позволяют не только описать динамику, но и объяснить наблюдаемые в
эксперименте явления.
В частности, была рассмотрена нейрональная сеть гиппокампа (отдел
мозга, отвечающий за когнитивные процессы, память, хранение и передачу
информации32 , 33 , 34 ), генерирующая различные осцилляторные режимы и де­
монстрирующая три синхронных режима, наиболее исследованных в гиппо­
кампальной области СА3: тета (2-10 Гц), гамма (30-65 Гц) и смешанный ре­
жим тета-гамма, где наблюдается модуляция высокочастотных ритмов мед­
ленными осцилляциями.35 , 36 Между режимами также могут быть переключе­
ния, обусловленные как варьированием характеристик связанных нейронов,
так и изменением начальных условий.37 , 38 , 39 .
Ранее была создана модель39 , описывающая данную сеть, состоящую из
двух „медленных“ и трех „быстрых“ нейронов (частота их осцилляций опреде­
лялась биологическими характеристиками) и генерирующую описанные вы­
ше режимы. Модель состояла из 41 уравнения (по типу Ходжкина-Хаксли)
и более чем 80 параметров и переменных; переключения между режимами
задавались параметрами силы связи между всеми нейронами и сдвигом фаз
между медленными клетками, который задавался специально выбранными
начальными условиями. Важно отметить, что при установлении синхронных
режимов гамма или тета-гамма период спайков медленных клеток практиче­
ски не менялся, то есть синхронный режим устанавливался между “быстры­
ми” клетками.
32 J. O’Keefe and M. L. Recce, Phase relationship between hippocampal place units and the eeg theta-rhythm,
Hippocampus 3, 317 (1993)
33 G. Buzsaki, Theta oscillations in the hippocampus, Neuron 33, 325 (2002)
34 K. D. Harris, J. Csicsvari, H. Hirase, G. Dragoi and G. Buzsaki, Organization of cell assemblies in the
hippocampus, Nature 424, 552 (2003).
35 T. Gloveli, T. Dugladze, S. Saha, H. Monyer, U. Heinemann,R. D. Traub, M. A. Whittington, E.H. Buhl,
Differential involvement of oriens/pyramidale interneurones in hippocampal network oscillations in vitro,
J. Physiol. 562.1, 131 (2005)
36 N. Hajos, O. Paulsen, Network mechanisms of gamma oscillations in the CA3 region of the hippocampus
Neuronal Networks 22, 1113 (2009)
37 F. Froehlich, T. J. Sejnowski, M. Bazhenov, Network Bistability Mediates Spontaneous Transitions
between Normal and Pathological Brain States, J. Neuroscience 30, 10734 (2010).
38 J. I. Kass, I. M. Mintz, Silent plateau potentials, rhythmic bursts, and pacemaker firing: three patterns
of activity that coexist in quadristable subthalamic neurons, PNAS 103, 183 (2006)
39 T. Gloveli, T. Dugladze, H. G. Rotstein, R. D. Traub, H. Monyer, U. Heinemann, M. A. Whittington,
N. J. Kopell, Orthogonal arrangement of rhythm-generating microcircuits in the hippocampus, PNAS 102,
13295 (2005)
22
GL
Рис. 7.
GL
1P
2P
Минимальная гиппокампальная
нейросеть
1,2 :
„медленные“ OLM клетки;
„быстрые“ клетки:
ка и

 –пирамидальная клет­
– корзинчатая клетка. Стрелками
обозначены направления связей; черными
L1
GPL
1
P
GPL
L2
2
кружками обозначены синапсы. Плюсыактиваторная
синаптическая
связь,
ми­
нусы– ингибиторные синапсы. Синаптиче­
GPB
ские связи характеризуются максималь­
GBP
GL
GBL
Input signal I ext
ными проводимостями
GL
1B
2B
B
1
GBL
пульс

 .
Внешний им­
активирует только пирамидаль­
ную клетку.
2
В данной работе рассматривается существенно редуцированная модель,
где: 1) количество элементов в сети было уменьшено до четырех, 2) каждый
нейрон описывался с помощью модели ФитцХью-Нагумо (ФХН),которая яв­
ляется упрощенным (однако более удобным и физичным) аналогом уравне­
ний Ходжкина-Хаксли. Как показано на рисунке 7, нейрональная сеть умень­
шена до 4 главных элементов, где пирамидальный „быстрый“ нейрон ( ) ак­
тивирует всех, а остальные клетки ингибируют его и друг друга, связи нет
только между „медленными“ специфическими для гиппокампа  33 клет­
ками (1 , 2 ). Все клетки контактируют между собой за счет химических
контактов- синапсов, сила связи которых определяется их максимальными
проводимостями  , где ,  = 1 , 2 , ,  (и  =0). В минимальном моду­
ле была оставлена только одна корзинчатая клетка ( ), однако, чтобы учесть
различие между прямым и перекрестным взаимодействием между  и 
клетками, была введена асимметрия в связи от  к 1 , 2 нейронам, что под­
разумевает 1 ̸= 2 . Уравнения ФХН (в безразмерных переменных и
параметрах), описывающие каждый элемент в сети будут записываться сле­
дующим образом:
∑︁
3

()
=  −
−  + ext , +
syn
,

3


=  ( +  −   ).

(10)
где  мембранный потенциал -ой клетки (то есть  = 1 , 2 , ,  ), и  - мем­
бранная переменная (соответствует суммарному ионному току при возбужде­
нии нейрональной мембраны). Значения параметров =0.5 и =0.8 близки
к значениям, полученным в оригинальной статье ФитцХью-Нагумо.40 Число
40 Mathematical models of excitation and propagation in nerve, in
Schwan (McGraw-Hill Book Co., N.Y. 1969), Chap. 1, p. 1.
23
Biological Engineering, edited by H.P.
Кронекера , указывает на то, что только пирамидальная клетка возбужда­
ется внешним импульсом ext . Параметр  в модели ФХН определяет частоту
колебаний в изолированном осцилляторе и прямо пропорционален ей, соответ­
ственно для “медленных” клеток =0.04, для быстрых =0.3. Синаптический
()
ток syn в (10) – это ток, направленный от клетки  к клетке  – определяет­
()
ся как syn =   (ex,in −  ) и управляется кинетикой синапсов, в общем
случае которую можно представить как: 41
(︂
)︂



=
1 + tanh
(1 −  ) −  ,

2

(11)
где  ()-синаптическая переменная (обозначает суммарный ток через синап­
сы), =1,  =0.3 и  =0.1 параметры синаптического спайка, определяющие
открытие и закрытие синапсов и полученные фиттированием эксперимен­
тальных данных; активаторная и ингибиторная связь определяются потен­
циалом ex,in , который равен 0 и -5 соответственно. Таким образом, система
состоит из 12 уравнений, которые включают 8 уравнений ФХН и 4 для си­
наптической переменной.
1
vP
vP
1
0
-1
0
100
200
t
300
400
500
1,2
vL
vL1,2
0
100
200
t
300
400
500
0
100
200
t
300
400
500
0
-1
-1
Рис. 8.
0
1
1
(a)
0
-1
0
100
200
t
300
400
(b)
500
Динамические режимы при варьировании
 =0.035;
Правая панель (b) тета-гамма ритм,
 .
Левая панель (а) гамма ритм,
 =0.05;  -изменение
мембранного
потенциала пирамидальной клетки (колебания синфазны с корзинчатой клеткой),
1,2 -
1 ; голубая пунктиром: 2 . Сдвиг
гамма ритма 2/3, в случае тета-гамма
изменения потенциалов OLM клеток, где красная линия:
Δ между „медленными“
-Δ=0; -время
фаз
нейронами в случае
Как было сказано, возникновение различных синхронных режимов, а
также переключение между ними управляется силой связи между элемен­
тами сети, и в таком редуцированном модуле было бы логично рассмотреть
модулирующее влияние медленной подсистемы (1 , 2 клетки) на быструю
( и  клетки), что подразумевает выделение доминантного параметрасилы ингибиторной связи ( 1  = 2  =  ) между  нейрона­
ми и пирамидальной клеткой  . Остальные параметры связи ( ) выбира­
41 N.
Kopell, C. Borgers, D. Pervouchine, P. Malerba, A. Tort, Gamma and Theta Rhythms in Biophysical
Models of Hippocampal Circuits, In: Hippocampal Microcircuits: A Computational Modeller’s Resource Book.
24
лись в диапазоне, определенным в экспериментальных измерениях и были
фиксированы:   = 0.7,   = 0.57,  =0.1, 1 =0.06, 2 =0.03 и
1  = 2  =0.01. Значение входящего импульса ext = 0.43 выбиралось из
интервала 0.02 < ext < 1.1, где стационарное состояние теряет устойчивость
и возникает устойчивый предельный цикл. Надо отметить, что варьирование
доминантного параметра  не влияет на границы данного интервала.
Колебания типа гамма (интерспайковый интервал ISI=14.73) наблюда­
ются при низких значениях  (рис. 8а), при дальнейшем постепенном
увеличении параметра в интервале 0.0724 <  < 0.0734 режим транс­
формируется и преобразуется в тета (ISI=35.94) и существует в диапазоне
0.1 <  < 3,что говорит о том, что два этих режима принадлежат одному
и тому же семейству решений. В случае же тета-гамма ритма, ветвь решений
изолирована в параметрическом пространстве и начинается с колебаний сме­
шанного типа (mixe-mode) при  =0.0362, но уже  =0.0363 устанавли­
вается характерный ритм (см. рис. 8b); при  =2.274 предельный цикл, со­
отвествующий тета-гамма колебаниям исчезает за счет седло-узловой бифур­
кации, и устанавливается тета ритм (рис. 9). Таким образом, при достаточ­
Рис.
vP
1
9.
Переключение
тета-гамма
0
и
тета
 =2.274.  -изменение
-2
ного
0
100
200
t
300
400
500
при
мембран­
пирамидальной
клетки (колебания синфазны с кор­
зинчатой клеткой),
1
vL1,2
ритмами
-1
потенциала
между
1,2 -
изменения
потенциалов OLM клеток, где крас­
0
1 ; голубая пунктиром:
фаз Δ =  ; -время
ная линия:
-1
2 .
-2
0
100
200
t
300
400
Сдвиг
500
но больших значениях  наблюдается сосуществование двух аттракторов
тета-гамма и тета, и следующим шагом было исследование чувствительности
системы к изменению начальных условий (начальные значения менялись от
2 до -2, что соответствует минимуму и максимуму переменной мембранного
потенциала). Было показано, что система наиболее чувствительна к изменени­
ям начальных значений мембранного потенциала и мембранной переменной
„медленных“ нейронов, при этом, тета-гамма режим существует достаточно в
узком интервале изменения начальных условий по сравнению с областью су­
ществования тета ритма. Надо отметить, что установление каждого режима
сопровождается сдвигом фаз медленных клеток, который определяется не
специально созданными начальными условиями, а за счет асимметрии свя­
зей между  и 1 ,2 клетками. Было показано, что при полной симметрии
связей (1 = 2 =0.03) существуют несколько аттракторов типа гамма
колебаний при низких значениях  , они характеризуются разными сдви­
гами фаз у медленных клеток: 1) Δ = 0 2)Δ = 2/3, однако последний
25
существует двух типов, первый, 1 клетка опережает вторую, и второй, где
наблюдается зеркальное отображение. Все они устойчивы, однако, при увели­
чении 2 , рост бассейна притяжения режима с лидирующей 1 происходит
за счет двух других бассейнов, в результате остается только один, рассмотрен­
ный выше. При больших значениях тета-гамма режим исчезает в результате
питчфорк бифуркации при  =2.014. Также симметрия в 1,2 приводит к
понижению пороговых значений мембранного потенциала 1,2 необходимых
для возникновения спайков  клеток.
В принципе, возникает вопрос, можно ли редуцировать еще больше та­
кой минимальный модуль, однако численные исследования показали, что по­
добная редукция с последовательным удалением элементов приводит либо к
уничтожению одного из режимов, либо к зависимости возникновения ритмов
от начальных условий, что противоречит экспериментальным данным. Также
возникает проблема, а насколько ритмы, исследуемые в таком малом моду­
ле, будут сохраняться в большой сети взаимодействующих нейронов. Экспе­
риментальные исследования показали42 , что  представляют собой до­
вольно ветвистые крупные нейроны, синапсы которых распределены в про­
странстве, способные к ингибированию пирамидальных клеток в соседних
модулях, которые в основном генерируют локальные гамма ритмы. Сильная
связь между между модулями приводит к появлению тета волн43 , а слабаяк независимой осцилляции у каждой минисети. Таким образом, даже в боль­
шой сети режимы будут сохраняться и одним из доминантных параметров
переключения между ними будет выступать связь между медленными инги­
бирующими и быстрой пирамидальной клеткой.
Надо отметить, что не всегда можно выделить доминантные параметры,
анализируя экспериментальные данные, полученные в реальном времени на
мышах, или на пациентах. Был разработан вейвлет-метод [17], позволяющий
выявить реконструировать динамику (в довольно зашумленном нестационар­
ном сигнале), наблюдаемую в эксперименте и определить примерное время
включения и выключения колебаний с определенными частотами и их синхро­
низацию. Это дает сразу огромные возможности и для моделирования и для
выделения ключевых „игроков“, определяющих тот или иной режим. Здесь
такой метод был применен к явлению „глиссандо“ 44 (постепенное увеличение
частоты), которое наблюдается перед эпилептическим припадком и возни­
кающее спонтанно. Реконструкция динамики позволила выявить по крайней
мере три периодических компонента с разной частотой, что позволяет судить
о возможном количестве нейронов в сети и даже о топологии связей между
ними.
42 A.
Tort, H. G. Rotstein, T. Dugladze, T. Gloveli, On the formation of gamma-coherent cell assemblies by
oriens lacunosum-moleculare interneurons in the hippocampus,PNAS 104, 13490 (2007)
43 E. V. Lubenov, A. S. Siapas, Hippocampal theta oscillations are travelling waves, Nature 459, 534 (2009)
44 R.D. Traub, R. Duncan, A.J.C. Russell, T. Baldeweg, Y. Tu, M.O. Cunningham, M.A. Whittington,
Spatiotemporal patterns of electrocorticographic very fast oscillations (>80 hz) consistent with a network model
based on electrical coupling between principal neurons, Epilepsia 51, 1587 (2010)
26
Аналогом нейросистем могут служить химические осцилляторы, связан­
ные между собой активаторной или ингибиторной связями, демонстрирую­
щие похожие режимы и на которых легче исследовать влияние различных
параметров, таких как сила связи, внешний импульс, задержка и др.. Наи­
более подробно исследована как нейроподобный осциллятор45 - реакция Бе­
лоусова-Жаботинского, ее временная и пространственно-временная динами­
ка, дающая огромное разнообразие режимов, включающих волны, структуры
Тьюринга, кластеры и так далее. В данной работе описывается эксперимент,
где два реактора (неидентичных по частоте осцилляторы) соединены между
собой импульсной связью (подобной синаптической), организованной таким
образом, что импульс ко второму реактору (ингибитор или активатор) пода­
ется только, если произошел спайк в первом, при этом время подачи тоже
может быть разным, что в данном случае будет параметром задержки; си­
лой связи будет выступать концентрация активатора или ингибитора. Таким
образом, в качестве доминантных параметров были выбраны параметры за­
держки, силы связи и соотношение частот осцилляторов.
Была рассмотрена модифицированная модель Ванага-Эпштайна46 , пред­
ставляющая собой систему из 4 ОДУ уравнений (в размерных перемен­
ных и параметрах), включающую переменные концентраций активатора 
[2 ], ингибитора  [− ],окисленного катализатора  и восстановите­
ля  (броммалоновая кислота). Из-за громоздкости вся система приводится
здесь не будет. Рассматривались два таких неидентичных осциллятора (один
медленный, другой быстрый) связанные между собой:
1) ингибитор-ингибитор:
1 / =  (1 , 1 , 1 , 1 ) + ℎ  (2 , , Δ),
2 / =  (2 , 2 , 2 , 2 ) + ℎ  (1 , , Δ)
(12)
(13)
где  (1 , 1 , 1 , 1 ) соответствует модели реакции Белоусова-Жаботинского;
импульсная связь задана функцией  (,  ), меняющей значение с 0 на 1 через
время  , прошедшее после спайка переменной  и затем возвращающаяся к
0 после времени Δ=5 секунд.
2) активатор-активатор:
1 / =  (1 , 1 , 1 , 1 ) −   []1 1 ,
[]1 / =   (2 , , Δ) −   []1 1
(14)
(15)
где добавляется новая переменная для солей серебра [ + ], которые осажда­
ют ионы брома (ингибитор), таким образом активируя соседний осциллятор.
Для второго осциллятора будет аналогичное выражение.
45 Gentili
P.L., Horvath V.H., Vanag V.K., Epstein I.R. Belousov-Zhabotinsky “chemical neuron” as a binary
and fuzzy logic processor // Int. Journ. of Unconventional Computing, 8, pp. 177–192
46 Horvath V., Gentili P.L., Vanag V.K., Epstein I.R., Angew.Chem.Int.Ed., 51, 66878 (2012)
27
3) ингибитор-активатор:
1 / =  (1 , 1 , 1 , 1 ) −   []1 1 ,
[]1 / =   (2 , , Δ) −   []1 1
2 / =  (2 , 2 , 2 , 2 ) + ℎ  (1 , , Δ)
(16)
(17)
(18)
В зависимости от задержки  , силы связи (ℎ ,  ) и соотношения ча­
стот двух осцилляторов в системе как численно, так и экспериментально
(см.пример на рис. 10) были найдены различные резонансные режимы 1:1,
1:2, 2:3, 1:3 и так далее, построены ряды Фарея при слабой связи для ак­
тиваторной и для активатор-ингибиторной связей. Также найдены режимы
„бёрстинга“, похожие на найденные в гиппокампальной области „тета-гамма“,
где количество спайков в каждом бёрсте регулируются задержкой и соотно­
шением частот осцилляторов. Найдены области бистабильности как для ан­
тифазного и синфазного режима в случае связи „ингибитор-ингибитор“, так
и для резонансов 1:1 и 1:2 для связи типа „активатор-активатор“. В случае
смешанной связи, в при увеличении соотношения периодов возникает режим,
где один из осцилляторов находится в стационаре.
Рис. 10.
Экспериментальные (левая панель) и численные (правая панель) исследования
для связи типа „активатор-активатор“.
Результаты четвертой главы опубликованы в работах [13–17].
В Заключении представлены следующие основные выводы.
Последовательное применение метода доминантного параметра в при­
ложении к задачам биофизики показало его работоспособность для получе­
ния новых важных результатов, касающихся исследования динамического
поведения биологических систем на широком круге их иерархии – от субкле­
точного уровня до уровня клеточных ансамблей – благодаря их сведению к
упрощенным моделям, позволяющим выявить базовые механизмы управле­
ния малым числом ключевых параметров. В перспективе, этот метод может
28
широко применяться при математическом моделировании биологических си­
стем на разных уровнях организации, что и требует в дальнейшем большей
его детализации и уточнения.
Суть метода заключается в следующем: 1) детальное исследование экс­
периментально наблюдаемых динамических режимов, включая специально­
разработанные методы многомасштабного представления данных (например,
на основе вейвлет-преобразования) и построение базовых модельных кинети­
ческих или функциональных схем процессов, могущих лежать в основе на­
блюдаемых режимов; 2) выделение доминантного или группы доминантных
параметров, которые, судя по экспериментальным данным, несут наибольший
вклад в установление наблюдаемых режимов, а также могут варьироваться
экспериментатором; 3) построение низкоразмерных математических моделей,
задающих динамику только основных процессов, проявляющиеся в наблюдае­
мых режимах и контролируемых выделенными доминантными параметрами;
4) проведение аналитического исследования и численного эксперимента и ве­
рификация полученных результатов натурным экспериментом (в том числе
количественная оценка параметров и переменных модели в сравнении с экс­
периментальными величинами).
На основе данного подхода:
1) предложена новая модель структурообразования на основе оригиналь­
ного переноса подходов ферментативной кинетики на электрофизиологиче­
ские задачи;
2) выявлен ряд метаболических процессов, допускающих эффективное
предсказательное моделирование на основе управлением доминантным пара­
метром – концентрацией АТФ (или поступлением АТФ в реакционную смесь),
в том числе объяснение новых биологических эффектов: управление фазо­
вой гликолитической волной и переключение между метаболическими путя­
ми трансформации 6-меркаптопурина;
3) впервые выявлен минимальный модуль/сетка для описания гиппо­
кампальных ритмов, определен доминантный параметр, управляющий пере­
ключением между этими режимами, рассмотрен характер синхронизации в
модуле в зависимости от симметрии и асимметрии связей;
4) впервые исследована модель взаимодействующих неидентичных хи­
мических осцилляторов с импульсной связью, имитирующих поведение ней­
рональной системы;
5) разработана последовательная методика биофизической интерпрета­
ции данных об изменении состояния системы под влиянием вариации доми­
нантного параметра на основе разработанного нового метода анализа дина­
мических систем – вейвлет-бифуркационного анализа;
6) адаптирован новый метод вейвлет-анализа реконструкции сильно за­
шумленной динамики к задаче расшифровки сигнала предэпилептической
активности.
29
Список основных работ, опубликованных по теме
диссертации
Научные статьи в журналах, рекомендованных ВАК и
проиндексированных WoS и/или Scopus
1. Плюснина Т. Ю. Лобанов А. И., Лаврова А. И. и др. Новые простран­
ственно-временные режимы в системе реакция-электродиффузия // Био­
физика. 2002. Т. 47. С. 277–282.
2. Плюснина Т. Ю., Лаврова А. И., Ризниченко Г. Ю., Рубин А. Б. Моде­
лирование неоднородного распределения и колебаний трансмембранного
потенциала и pH вблизи внешней стороны мембраны клетки водоросли
Chara corallina // Биофизика. 2005. Т. 50. С. 492–499.
3. Лаврова А. И., Плюснина Т. Ю., Ризниченко Г. Ю. и др. Моделирова­
ние гистерезиса в распределении pH вблизи мембраны клетки водоросли
Chara corallina // Биофизика. 2005. Т. 50. С. 1088–1094.
4. Лаврова А. И., Плюснина Т. Ю., Ризниченко Г. Ю. Переходные процессы
и автоколебательные режимы вблизи мембраны клетки водоросли Chara
corallina // Изв. ВУЗов. Прикл. нелин. динамика. 2006. Т. 14. С. 21–30.
5. Plyusnina T., Lavrova A. I., Price C. B. et al. Nonlinear dynamics near the
cell membrane of Chara corallina // J. Biol. Syst. 2008. V. 16. P. 197–217.
6. Postnikov E. B., Lavrova A. I., Kiseliov R. V., Plyusnina T. Y. Wavelet bi­
furcation analysis of dynamical systems: a case study in oscillations of Chara
corallina transmembrane potential // Int. J. Bifurcat. Chaos. 2012. V. 22.
P. 1250293.
7. Lavrova A. I., Schimansky-Geier L., Postnikov E. B. Phase reversal in the
Selkov model with inhomogeneous influx // Phys. Rev. E. 2009. V. 79.
P. 057102.
8. Лаврова А. И., Постников Е. Б., Романовский Ю. М. Брюсселятор – аб­
страктная химическая реакция? // УФН. 2009. Т. 179. С. 1327–1332.
9. Lavrova A. I., Bagyan S., Mair T. et al. Modeling of glycolytic wave prop­
agation in an open spatial reactor with inhomogeneous substrate influx //
BioSystems. 2009. V. 97. P. 127–133.
10. Verisokin A. Y., Verveyko D. V., Postnikov E. B., Lavrova A. I. Model of
Glycolytic Traveling Waves Control in 3D Spatial Reactor // IEEE Control
Applications, (CCA) & Intelligent Control, (ISIC). 2009. P. 194–198.
11. Postnikov E., Verisokin A. Y., Verveyko D. V., Lavrova A. I. Self-sustained
biochemical oscillations and waves with a feedback determined only by bound­
ary conditions // Phys. Rev. E. 2010. V. 81. P. 052901.
12. Verisokin A. Y., Verveyko D. V., Postnikov E. B., Lavrova A. I. Wavelet anal­
ysis of phase clusters in a dystributed biochemical system // Discr. Contin.
Dyn. Syst. - Ser. A. 2011. V. S. P. 1404–1412.
13. Lavrova A. I., Vanag V. K. Two pulse-coupled non-identical, frequency-differ­
30
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
ent BZ oscillators with time delay // Phys. Chem. Chem. Phys. 2014. V. 16.
P. 6764–6772.
Proskurkin I. S., Lavrova A. I., Vanag V. K. Inhibitory and excitatory pulse
coupling of two frequency-different chemical oscillators with time delay //
Chaos. 2015. V. 25. P. 064601.
Lavrova A. I., Zaks M. A., Schimansky-Geier L. Modeling rhythmic patterns
in the hippocampus // Phys. Rev. E. 2012. V. 85. P. 041922.
Lavrova A. I., Postnikov E. B. Wavelet analysis of location and intensity of spa­
tial rhythms in hippocampus // AIP Conf. Proc. 2013. V. 1558. P. 715–718.
Postnikov E., Lebedeva E. A., Lavrova A. I. Computational implementation
of the inverse continuous wavelet transform without a requirement of the
admissibility condition // Appl. Math. Comp. 2016. V. 282. P. 128–136.
Zyubin A.Y., Lavrova A. I., Babak S. V.,et al. Childhood lymphoblastic
leukemia adverse drug reactions: study of risk factors and therapy prognosis
by optical methods // Proc. SPIE. 2017. V. 1002432. P. 1002432-1002432-6.
Malashenko V., Zyubin A.Y., Babak S. V., Lavrova A. I. ATP concentration as
possible marker of liver damage at leukaemia treatment: confocal microscopy­
-based experimental study and numerical simulations // Proc. SPIE. 2017.
V. 103371B. P. 103371B-103371B-6.
Bogaychuk A., Zyubin A., Lavrova A. et al. Dataset on metabolomics profile
of acute leukemia blood obtained by the NMR methods // Data in Brief.
2017. V. 11. P. 479-483.
Zyubin A., Lavrova A., Demin M. et al. The data obtained during the analysis
of clinical blood samples for children acute lymphoblastic leukemia patients
with severe side-effects // Data in Brief. 2017. V. 11. P. 522-526.
Lavrova A. I., Postnikov E., Zyubin A.Y., Babak S. V. Ordinary differential
equations and Boolean networks in application to modelling of 6-mercaptop­
urine metabolism // Royal Society Open Science. 2017. V. 4. P. 160872.
Жуков В.В., Федоренко А.Д., Лаврова А.И., Постников Е.Б. Электри­
ческие реакции глаза Limnea stagnalisна световую стимуляцию: влияние
двухвалентных катионов // Ж. эвол. биохим. и физиол.. 2017. Т. 53.
P. 360-367.
Глава в коллективной монографии
24. Lavrova A. I., Postnikov E. Discrete Modeling for a Minimal Circuit in the
Hippocampus // Complexity and Synergetics / Eds: S.C. Müller, P.J. Plath,
G. Radons, A. Fuchs. Springer. 2018.
Государственное свидетельство о регистрации программы для ЭВМ
25. Лаврова А.И. Программа моделирования динамики 6-меркаптопурина
в гепатоцитах // Свид. о гос. регистрации программы для ЭВМ №
2016617872. Дата поступления: 23.05.2016; дата гос. регистрации в реестре
программ для ЭВМ: 15.07.2016.
31
Научное издание
Лаврова Анастасия Игоревна
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора физико-математических наук на тему:
Метод доминантного параметра в моделировании и анализе динамики
биологических осцилляторов
Лицензия ИД   06248 от 12.11.2001
Подписано в печать: 21.06.2018.
Формат 60 × 84/16. Печать офсетная. Бумага офсетная.
Усл.печ.л. 2
Заказ 2499. Тираж 100 экз.
Издательство Курского госуниверситета
305000, г. Курск, ул. Радищева, 33
Отпечатано в отделе оперативной полиграфии Курского государственного
университета 305000, г. Курск, ул. Радищева,33.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
6
Размер файла
4 291 Кб
Теги
динамика, доминантного, моделирование, метод, осцилляторов, биологическая, параметры
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа