close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Разработка методологических подходов к созданию пероральных лекарственных форм инновационных препаратов

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Блынская Евгения Викторовна
РАЗРАБОТКА МЕТОДОЛОГИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ
К СОЗДАНИЮ ПЕРОРАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
ИННОВАЦИОННЫХ ПРЕПАРАТОВ
14.04.01 – Технология получения лекарств
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора фармацевтических наук
Москва - 2018
2
Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном
учреждении «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова».
Научный консультант: Алексеев Константин Викторович
доктор фармацевтических наук, профессор, заместитель директора по
инновационной деятельности Федерального государственного бюджетного
научного учреждения «Научно-исследовательский институт фармакологии
имени В.В. Закусова»
Официальные оппоненты:
Емшанова Светлана Витальевна - доктор фармацевтических наук,
профессор кафедры фармацевтической технологии, начальник отдела
научных разработок центра коллективного пользования (Научнообразовательного центра) Федерального государственного автономного
образовательного учреждения высшего образования «Российский
университет дружбы народов».
Краснюк Иван Иванович (мл) – доктор фармацевтических наук, доцента,
заведующий кафедрой аналитической, физической и коллоидной химии
Института фармации Федерального государственного автономного
образовательного учреждения высшего образования «Первый московский
государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»
Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский
Университет).
Гузев Константин Сергеевич – доктор фармацевтических наук,
профессор,
ведущий
специалист
отдела
обеспечения
качества,
уполномоченное лицо ЗАО «Ретиноиды».
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего
образования
«Курский
государственный
медицинский
университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Курск
Защита диссертации состоится «11» октября 2018 г. в 16.00 часов на заседании объединенного
диссертационного совета Д 999.197.03 на базе федерального государственного бюджетного научного
учреждения «Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических
растений», федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего
образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»,
Министерства образования и науки Российской Федерации, федерального государственного
бюджетного образовательного учреждения высшего образования «МИРЭА – Российский
технологический университет» (119571, г. Москва, пр. Вернадского д. 86, Т-317).
Отзывы на автореферат направлять по адресу: 119571, г. Москва, пр. Вернадского, 86, ФГБОУ ВО
"МИРЭА – Российский технологический университет" (МИТХТ), кафедра БТиПФ.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке (119454, ЦФО, г. Москва, Проспект Вернадского, д.
78) и на сайте (https://www.mirea.ru/science-and-innovation/dissertation-tips/dissertation-council-d-999-197-03/)
федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования
«МИРЭА – Российский технологический университет».
Автореферат разослан «__» ______ 201_ г.
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования. Реализуемая в России Федеральная целевая программа
«Развитие фармацевтической и медицинской промышленности на период до 2020 года и дальнейшую
перспективу» предусматривает создание как оригинальных, так и воспроизведённых лекарственных
средств (ЛС). Одним из ключевых слагаемых этого процесса является разработка лекарственных форм
(ЛФ), удовлетворяющих медицинским, фармацевтическим и экономическим критериям. Согласно
программе, в результате ее реализации сектор внутреннего производства должен обеспечить половину
всего потребления лекарств, в том числе инновационных на внутреннем рынке, а также на порядок
увеличить объемы экспорта.
В области медицины Н.Б. Дремова и Э.А. Коржавых выделили три группы характеристик,
присущих инновационным препаратам - фармацевтические, потребительские и медицинские,
включающие в себя алгоритмизированный подход к направленному созданию новых ЛП с требуемым
уровнем инновационности, что позволяет соотнести экономические ресурсы с необходимым объемом
технологических и биофармацевтических исследований. В данном случае критерии оптимальности
будут основываться на успешной реализации двух взаимозависимых направлений: разработке
рационального состава и технологии ЛФ, и обеспечения соответствия степени высвобождения ЛС
заданным требованиям. Оба направления зависят от таких характеристик ЛС как растворимость и
проницаемость через биологические барьеры, поэтому логичным основанием для методологии по
выбору оптимальной ЛФ является биофармацевтическая классификационная система (БКС),
объединяющая указанные показатели. БКС является основополагающим фактором при разработке
непосредственно пероральных ЛФ, так как принадлежность ЛС к определённому классу по БКС
позволяет прогнозировать необходимость введения корректирующих свойства растворимости и
проницаемости специальных групп вспомогательных веществ (ВВ), таких как дезинтегранты,
поверхностно-активные вещества (ПАВ), полимерные матрицы, а также использования определённых
технологических подходов к созданию ЛФ (микронизация, эмульгирование, создание твердых
дисперсий (ТД) и т.д.).
Таким образом, создание ЛФ инновационных ЛП путем дифференцированного подхода к выбору
состава и технологии в зависимости от БКС является актуальным направлением в области решения
таких задач современной фармации как оптимизация технологии разработок ЛФ, повышение уровня
технологических инноваций и технологий, используемых при создании ЛФ оригинальных ЛС. Кроме
того, использование указанных подходов позволяет повысить активность в отношении создания
современных отечественных воспроизведенных ЛС, имеющих полный цикл производства на
территории России.
Степень разработанности темы исследования. Несмотря на значительное количество
проводимых исследований по разработке ЛП, а также по созданию оригинальных ЛП и ЛП с
модифицированным высвобождением, отсутствуют обобщенные научно-методические подходы к
принципам выбора самой формы и технологии исходя из биофармацевтических особенностей ЛС, а
также требуемого уровня инновационности, выбора ВВ, способу введения ЛС, технологическим
режимам – важнейшим фармацевтическим факторам, определяющим биодоступность и стабильность
ЛС, а также качество ЛФ. Отсутствует четкая классификация инноваций применительно к
биофармацевтическим аспектам создания ЛФ.
Вышеизложенное предопределило выбор темы, цель и задачи исследования.
Цель исследования. Разработка и реализация методологических подходов к созданию
пероральных лекарственных форм инновационных препаратов на основе БКС.
Задачи:
1) Провести анализ работ зарубежных, советских и российских ученых в области биофармации и
фармацевтической технологии, в частности, в вопросах создания инновационных ЛП, ЛФ с
модифицированным высвобождением.
2) Разработать методологические подходы к созданию пероральных лекарственных форм
инновационных препаратов на основе БКС
4
3) На основе предложенных методологических подходов разработать пероральные ЛФ
инновационных препаратов для ЛС класса I по биофармацевтической классификационной системе:
кемантана, левофлоксацина, триметазидина;
4) На основе предложенных методологических подходов разработать пероральные ЛФ
инновационных препаратов для ЛС класса II по биофармацевтической классификационной системе:
дилепта, ГБ-115, индапамида;
5) На основе предложенных методологических подходов разработать пероральные ЛФ
инновационных препаратов для ЛС класса III по биофармацевтической классификационной системе:
гимантана, афобазола, тропоксина;
6) На основе предложенных методологических подходов разработать пероральные ЛФ
инновационных препаратов для ЛС класса IV по биофармацевтической классификационной системе:
ладастена, ноопепта;
7) На основе предложенных методологических подходов разработать пероральные ЛФ с высоким
уровнем биодоступности инновационных препаратов для ЛС класса с различным уровнем
инновационности: индапамида, левофлоксацина, триметазидина;
8) Провести достаточный объем биофармацевтических исследований, направленных на
установление характера модификации скорости и/или времени высвобождения ЛС на основе
испытаний по тесту «Растворение»;
9) Разработать технологический раздел исходных данных инновационных ЛП в досье на
регистрацию, осуществить трансфер отдельных технологий на опытно промышленные установки.
Научная новизна исследования.
Впервые разработаны методические подходы по созданию ЛФ инновационных ЛП с различным
уровнем инновационности на основе принадлежности ЛС к определённому классу по БКС с учетом
специфических свойств ВВ, предложена их поэтапная алгоритмическая схема создания.
Впервые для разработки пероральных ЛФ инновационных препаратов кемантана, дилепта, ГБ115, афобазола, гимантана, тропоксина, ноопепта, ладастена применены методики математического
планирования, критерии желательности Харрингтона, уравнение Хеккеля. С использованием
многофакторного дисперсионного анализа определены степени влияния качественного и
количественного соотношения вспомогательных веществ на технологические показатели
разработанных ЛФ.
Впервые с использованием предложенных методологических подходов:
- осуществлен выбор составов и технологий инновационных ЛП на основе ЛС класса I по
биофармацевтической классификационной системе: кемантана, левофлоксацина, триметазидина.
- осуществлен выбор составов и технологий инновационных ЛП на основе ЛС класса II по
биофармацевтической классификационной системе: дилепта, ГБ-115, индапамида.
- осуществлен выбор составов и технологий инновационных ЛП на основе ЛС класса III по
биофармацевтической классификационной системе: афобазола, гимантана, тропоксина.
- осуществлен выбор составов и технологий инновационных ЛП на основе ЛС класса IV по
биофармацевтической классификационной системе: ладастена, ноопепта.
Научная новизна проведенных исследований подтверждена 10 патентами на изобретение
Российской Федерации.
Теоретическая значимость работы заключается в разработке методологических подходов,
обуславливающих возможность получению ЛФ инновационных ЛП в зависимости от принадлежности
к определенному классу по БКС с учетом специфических свойств вспомогательных веществ.
Предложенные концепции базировались на установлении взаимосвязи между биофармацевтическими
свойствами ЛС и созданием пероральных ЛП с различным уровнем инновационности, разработке
алгоритмов создания пероральных ЛФ инновационных препаратов исходя из принадлежности ЛС к
определенному классу по биофармацевтической классификационной системе, систематизации
факторов, обеспечивающих заданный уровень инновационности и, как следствие, технологические
процессы, необходимые для совершенствования системы.
5
Методология и методы исследования. Методологическую основу исследования составили
работы зарубежных, советских и российских ученых в области фармацевтической технологии, в
частности, в вопросах создания инновационных ЛП, ЛФ с модифицированным высвобождением и
биофармации.
Разрабатываемые методологические подходы базировались прежде всего на уже проделанной
научно–исследовательской работе ряда выдающихся ученых, а также, принимая во внимание
современные реалии, с учетом основ и требований, отраженных в ICH Q8(R2) Pharmaceutical
Development. Согласно ICH Q8, первоначальным этапом фармацевтической разработки является
выбор ФС. Однако ФС значительно различаются между собой по их физико-химическим,
технологическим и прочим свойствам. Для описания характеристик ФС нами выбрана система БКС,
отражающая такие показатели как биодоступность и растворимость, исходные значения которых
специфичны для каждой ФС и влияют на выбор обозначенных нами систем. Для обеспечения создания
ЛП надлежащего качества прежде всего необходим системный выбор надлежащей мишени и
надлежащей системы доставки, которую обеспечивают ВВ. Опираясь на ICH Q8(R2) Pharmaceutical
Development, где перечислены основные постулаты по созданию ЛП, нами приняты во внимание
специфический характер ФС, ВВ и обуславливаемых мишенью технологий, а также непосредственно,
способов доставки.
В методологической концепции этапа доставки совокупность данных свойств включает в себя
следующие этапы: доставку ФС в ЖКТ в виде наиболее подходящей ЛФ; обеспечение высвобождения
и нахождения ФС в «терапевтическом окне всасывания»; доставку ФС к органу или клетке-мишени;
Как видно из перечисленных выше показателей, в проектном пространстве создания ЛП
необходимо найти такие свойства системы, которые обеспечат высвобождение ЛС в нужном месте и в
требуемое время. Естественно, большое количество показателей, влияющих на размер этого
пространства, вынуждает предложить методологические рамки, позволяющие разработать
рациональное ЛП. Является очевидным, что ЛП представляет собой не просто смесь или сумму ФС и
ВВ, чьи свойства, как правило, не учитываются, равно как и выбор технологии, способный повлиять
на качество конечной ГЛС. В данном случае рациональным представляется разработать
методологические основы комбинации требуемого сочетания по достижению свойств мишеней и,
главное, способов доставки непосредственно к мишени, а именно, особенностей комбинирования в
технологии ЛП свойств ФС по БКС и ВВ.
В зависимости от назначения ВВ, используемые в производстве пероральных ЛФ
подразделяются на следующие группы: наполнители; разрыхлители; связывающие вещества,
набухающие вещества, улучшающие смачиваемость и водопроницаемость, вещества, способствующие
скольжению;
оболочки,
газообразующие,
пролонгаторы,
пластификаторы,
растворители
пленкообразующие и т.д.. Однако приведенное деление условно, так как зачастую ВВ одновременно
обладают несколькими характерными свойствами, вследствие чего их можно отнести к разным
группам в зависимости от того в какой именно системе доставки они применяются и каков класс ФС
по БКС. ВВ необходимо рассматривать как своеобразные носители ФС, с которым образуют единую
систему, свойства которой определены и направлены на обеспечение необходимой терапевтической
эффективности ЛС.
Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов подтверждена
многократной повторностью и воспроизводимостью экспериментов; исследованием ЛС,
разнообразных по химической структуре и растворимости, а также ЛП на их основе; статистической
обработкой полученных результатов и их сопоставлением с данными литературы.
Практическая значимость работы. На основе проведенных исследований и предложенных
методологических подходов разработаны и апробированы:
- Состав и технология таблеток «Локсидан» (РУ ЛСР-000033/09, лабораторный регламент
апробирован и внедрен в ОАО "Усолье-Сибирский химико-фармацевтический завод" от 04.12.2014 г.);
- Состав и технология таблеток гимантана (проект НД «Гимантан, таблетки 25 мг»,
лабораторный регламент на производство апробирован при наработке партии таблеток для проведения
1-ой и 2-ой фазы клинических исследований (Разрешение Минздрава РФ № 83 от 08 февраля 2013 г.)
6
при выполнении ГК № 12411.1008799.13.118 с Минпромторгом России «Организация и проведение
клинических исследований лекарственного препарата из группы производных адамантана для
лечения болезни Паркинсона» в рамках ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской
промышленности на период до 2020 года и дальнейшую перспективу»);
- Состав и технология таблеток тропоксина (проект НД, лабораторный регламент «Тропоксин,
таблетки 50 мг» апробирован при наработке партии таблеток для проведения 1-ой фазы клинических
исследований (Разрешение Минздрава РФ № 494 от 09 сентября 2015 г.) в рамках ГЗ «Организация и
проведение клинического изучения нового препарата для профилактики и лечения мигрени»
приоритетных исследований научной платформы «Фармакология» Министерства здравоохранения РФ
на производстве ЗАО «ИММАфарм» от 30.10.2014 г.);
- Состав и технология таблеток дилепта (проект НД, лабораторный регламент «Дилепт, таблетки
20 мг» апробированы при наработке таблеток для 1 и 2 фазы клинических исследований (Разрешение
Минздравсоцразвития РФ № 639 от 17 января 2012 г.) на опытно-промышленном производстве ЗАО
«ЛЕККО» от 15.05. 2012 г.;
- Состав и технология таблеток афобазола с пролонгированным высвобождением (проект НД,
лабораторный регламент «Афобазол, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые
пленочной оболочкой, 30 мг» ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», трансфер
технологии на ОАО «Фармстандарт-Лексредства», согласно договору от 15.07.2016 г.).
- Состав и технология таблеток левофлоксацина (проект НД, лабораторный регламент на
производство «Левофлоксацин, таблетки 500 мг» апробирован при наработке партии таблеток для
проведения доклинических исследований в рамках выполнения ГК № 02.522.12.2011 Роснауки и
ИОС им. Постовского И.Я. УО РАН «Исследования и разработки по приоритетным направлениям
развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы», подтема «Разработка
технологии получения готовой лекарственной формы левофлоксацина, проведение доклинического
изучения препарата и разработка нормативно-технической документации»);
- Состав и технология таблеток ГБ-115 (проект НД и лабораторный регламент, апробированы
ЗАО «Малуна-Фарм» по лицензионному соглашению от 15.05.2014 г., ОАО «Дальхимфарм» при
наработке партии таблеток для проведения 1-ой и 2-ой фазы клинических исследований. Письмо
Министерства здравоохранения РФ от 03.09.2015 г.);
- Состав и технология таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением (проект НД
на «Тропоксин, таблетки пролонгированные 100 мг», лабораторный регламент ФГБУ «НИИ
фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН от 30.07.2013 г.);
- Состав и технология таблеток кемантана и таблеток кемантана с пролонгированным
высвобождением (лабораторные регламенты ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» от
27.10.2015 г.);
- Состав и технология плавающих таблеток тропоксина (лабораторный регламент ФГБУ «НИИ
фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН от 25.06.2013 г.);
- Состав и технология мягких желатиновых капсул на основе самомикроэмульгирующейся
системы доставки ГБ-115 (лабораторный регламент на мягкие желатиновые капсулы ГБ-115 1 мг
апробирован ЗАО «Малуна-Фарм» от 15.05.2014 г.).
- Состав и технология таблеток дилепта с пролонгированным высвобождением (проект НД
«Дилепт, таблетки пролонгированные, 50 мг», лабораторный регламент ФГБУ «НИИ фармакологии
имени В.В. Закусова» РАМН от 15.05.2012 г.).
Результаты использованы при подготовке учебных пособий: Фармацевтическая технология.
Твердые лекарственные формы: учебное пособие/ К.В. Алексеев, С.А. Кедик, Е.В. Блынская [и др.] М.: ЗАО «Институт фармацевтических технологий», 2011. - 425 с.;
Фармацевтическая
нанотехнология: учебное пособие/ К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, С.А. Кедик - М.: ЗАО «Институт
фармацевтических технологий», 2012. – 542 с.; Фармацевтическая технология. Таблетки: учебное
пособие / К.В. Алексеев, С.А. Кедик, Е.В. Блынская [и др.] - М.: ЗАО «Институт фармацевтических
технологий», 2015. - 672 с.
7
Указанные учебные пособия используют при чтении курса лекций и проведении практических
занятий в ряде учреждений высшего профессионального образования. Акты о внедрении пособий в
учебный процесс: кафедры фармацевтической технологии и фармации ФПК и ППС ГБОУ ВПО
«Казанский государственный медицинский университет Минздрава России» (26.12.2013);
фармацевтического факультета ФГБОУ ВПО "Северо-Осетинский государственный университет
имени Коста Левановича Хетагурова" (15.12.2014);
кафедры общей фармацевтической и
биомедицинской технологии ФГБОУ ВПО Российского университета дружбы народов (15.12.2014);
кафедры биомедицинских и фармацевтических технологий ФГБО УВПО «Московский
государственный университет тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова» (18.09. 2014);
НОУ ВПО «Медицинский институт «РЕАВИЗ» (26.12.2014).
Основные положения, выносимые на защиту:
- методические подходы в области создания ЛФ инновационных ЛП с различным уровнем
инновационности на основе принадлежности ЛС к определённому классу по БКС.
- практические результаты по созданию на основе предложенных методологических подходов
пероральные ЛФ инновационных препаратов для ЛС класса I по биофармацевтической
классификационной системе: кемантана, левофлоксацина, триметазидина;
- практические результаты по созданию на основе предложенных методологических подходов
пероральные ЛФ инновационных препаратов для ЛС класса а II по биофармацевтической
классификационной системе: дилепта, ГБ-115, индапамида;
- практические результаты по созданию на основе предложенных методологических подходов
пероральные ЛФ инновационных препаратов для ЛС класса III по биофармацевтической
классификационной системе: гимантана, афобазола, тропоксина;
- практические результаты по созданию на основе предложенных методологических подходов
пероральные ЛФ инновационных препаратов для ЛС класса IV по биофармацевтической
классификационной системе: ладастена, ноопепта;
- практические результаты предложенных методологических подходов по созданию пероральных
ЛФ с высоким уровнем биодоступности ЛС для класса с различным уровнем инновационности:
индапамида, левофлоксацина, триметазидина.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертация соответствует
формуле специальности 14.04.01 – технология получения лекарств. Результаты проведенного
исследования соответствуют паспорту специальности, конкретно пунктам 3, 4 и 6 паспорта
специальности «технология получения лекарств».
Апробация работы. Основные результаты доложены и обсуждены на Всероссийской научнопрактической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики»
(Владикавказ, 2009); 5-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной
чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2010); Всероссийской научно-практической
интернет-конференции с международным участием (Курск, 2011); Межрегиональной научной
конференции с международным участием, посвященной 70-летию фармацевтического факультета
Сибирского государственного медицинского университета (Томск, 2011); Международной заочной
научно-практической конференции «Наука и образование в XXI веке» (Тамбов, 2012); Российском
национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012); Международной научнопрактической конференции «Перспективы развития науки и образования» (Тамбов, 2012); IV съезде
фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012), Межрегиональной
научно-практической конференции с международным участием «Современная фармация: образование,
наука, бизнес» (Тюмень, 2014).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 70 печатных работ, в том числе 41 в
журналах, рекомендованных ВАК России и 10 патентов на изобретение России.
Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная
работа выполнена в соответствии со Стратегией научно – технологического развития Российской
Федерации, Программой фундаментальных научных исследований Российской Федерации и научным
планом ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» в рамках комплексной темы исследований
8
«Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы.
Разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств», номер государственной регистрации
01200606601.
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе темы исследования,
постановке цели и задач работы; планировании и реализации эксперимента; обработке
экспериментальных данных, их обобщении и систематизации, формулировке общих выводов;
докладах и публикациях, внедрении результатов исследования. При непосредственном участии автора
разработаны составы и технологии пероральных ЛФ следующих инновационных препаратов:
кемантана, дилепта, ГБ-115, афобазола, гимантана, тропоксина, ладастена, ноопепта, левофлоксацина,
индапамида, триметазидина; осуществлен трансфер разработанных лабораторных технологий на
опытно-промышленные площадки.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 422 страницах
машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, шести глав собственных
исследований, общих выводов, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 143
таблицами и 83 рисунками. Список литературы включает 473 источника, в т.ч. 193 - на иностранных
языках.
Во введении обоснована актуальность темы; сформулированы цель, задачи исследования;
указаны научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы, методология, положения,
выдвигаемые на защиту, доклады и публикации по теме диссертации; отражен личный вклад автора.
В первой главе приведена классификация и характеристика основных понятий, используемых в
современной теории инноваций; изложены требования к инновационным продуктам, особое внимание
уделено инновациям в сфере медицины и фармации; показаны основные направления
совершенствования фармацевтических технологий с заданными уровнями инновационности.
Рассмотрены биофармацевтические аспекты создания инновационных пероральных ЛП, основы
современной БКС, а также вопросы применения БКС при разработке и модификации твердых ЛФ.
Проведен теоретический анализ свойств возможных модификаций в рамках данной системы для
алгоритмизации создания ЛФ инновационных ЛП.
Вторая глава посвящена описанию и характеристике объектов и методов исследования. Для
проведения экспериментов применялись субстанции, отвечающие требованиям НД, современные ВВ и
методы исследования. Описаны методики фармацевтико-технологических испытаний, приведены
методики анализа разработанных ЛФ инновационных ЛП.
В третьей главе приводятся базисные алгоритмы методологических подходов к разработке ЛФ
инновационных ЛП с позиции биофармацевтической оценки. Сформулированы основные параметры
оценки и дифференцирования инновационных ЛП по базисно-ориентированным, инкрементальноориентированным и модификационно-ориентированным уровням.
Четвертая глава содержит результаты осуществления разработанных методологических
подходов к созданию базисно-ориентированных ЛФ с позиции БКС на основе субстанций
оригинальных ЛС. Для разработанных ЛФ проведено изучение процесса высвобождения ЛС с
использованием теста «Растворение». Разработанные ЛФ анализировались по показателям качества, а
также дифференцировались по выделенным критериям инновационности к базисно-ориентированному
уровню.
В пятой главе содержатся результаты осуществления разработанных методологических
подходов к созданию инкрементально-ориентированных ЛФ с позиции БКС на основе субстанций
оригинальных ЛС. Для выбора рациональной модификации использовались предложенные нами
базисно-ориентированные разработки, на основании проведенных экспериментов выявлены
оптимальные ВВ и соотношения, предложены составы и технологии производства твердых ЛФ,
оптимизированные с позиции МП. Для разработанных ЛФ проведено изучение процесса
высвобождения ЛС с использованием теста «Растворение». Проведен анализ скорости и полноты
высвобождения ЛС, рассчитаны константы данного процесса для подтверждения модификации
высвобождения ЛС. Разработанные ЛФ анализировались по показателям качества, а также
9
дифференцировались по выделенным критериям инновационности к инкрементальноориентированному уровню.
В главе 6 изложены результаты осуществления разработанных методологических подходов к
созданию модификационно-ориентированных ЛФ с позиции БКС на основе воспроизведенных ЛС.
Выявлены оптимальные и патентоспособные составы, технологии производства твердых ЛФ. Для
разработанных ЛФ проведено изучение процесса высвобождения ЛС, показавшее эквивалентность
данного параметра оригинальным ЛП.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Для исследования нами отобраны оригинальные ФС, синтезированные в ФГБНУ «НИИ
фармакологии имени В.В.Закусова»: кемантан, дилепт, ГБ-115, тропоксин, афобазол, гимантан,
нооопепт, ладастен; и воспроизведенные ФС: левофлоксацин (синтезированный по оригинальной
технологии в ИОС им. И.Я. Постовского УРО РАН), индапамид, триметазидин. Основные объекты
исследования представлены в таблице 1.
При разработке технологии ЛФ использованы вспомогательные вещества, разрешенные к
применению в фармацевтической технологии: Ludipress (BASF, Германия), Tabulose® (Blanver
Farmoquimica Ltda), Лактоза (ВР),METHOCEL ™ Premium (A15 LV, E6 LV, K100 LV, K4M),
Microcel® МС 102 (Blanver Farmoquimica Ltda), Авицель РН-101, Walocel® HM 15 PA и 100000 РА
(Wolf Cellulosic sGmbH&Co. KG — предприятие концерна Bayer AG), Kollidon SR, Carbopol® 71G NF
Polymer (Noveon, США), поливинилпирролидон (поливидон, Kollidon® VA 64 Fine, повидон 8000,
Kollidon®25), безводный диоксид кремния (Syloid® 244FP),магния стеарат (магний
стеариновокислый), кислота стеариновая, спирт этиловый 95% ректификованный, стеарат кальция,
КПН, вода очищенная, рицинолеат, полиэтиленгликоля глицерин (Ph. Eur.) или полиоксил 35
касторовое масло Kolliphor EL (BASF, Германия), полиэтиленгликоля глицерин гидростеарат (Ph. Eur.)
или полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло USP/NF – Kolliphor RH40 (BASF,
Германия), полиэтиленгликоль 400, твин 80,кальция дигидрофосфат, кальция гидрофосфат дигидрат,
кальция сульфат дигидрат, кальция карбонат основной, алюмометосиликат магния (Neusilin®, Fuji,
Япония), D-маннит, кальция карбонат, кальция карбонат основой с сорбитом – Formaxx® CaCO3 70,
DI-CAFOS® (дикальция фосфата ангидрид), крахмал картофельный, крахмал кукурузный, крахмал
прежелатинизированный – Starch 1500, Starcаp 1500, магния карбонат основной, маннит – Parteck® M
(DC), F-MELT® (FujiChemicalIndustryCo., Ltd, Япония), Ludiflash® (BASFAktiengesellschaft), Pearlitol®
Flash (Roquette),Kleptose (Roquette), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (примеллоза),
поливиниловый спирт, сахароза – CompriSugar®, полимолочная кислота «BoehringerIngelheim», DLмолочной и гликолевой кислот сополимера (50:50) «BoehringerIngelheim», полибутилцианоакрилат
(SichelWerke, Германия), монокаприлат пропиленгликоля – Capryol 90, монолинолеатглицерина –
Maisine 35-1, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля – Transcutol, глицериды каприлокаприолмакрогол8 – Labrasol, монолауратпропиленгликоля – LauroglycolFCC, триглицериды средней цепи –
LabrafaclipophileWL 1349 (все производства Gattefosse, Франция). Пленочные покрытия: Опадрай®,
Акрил–из (ColorconCorp., Великобритания), Koлликут® MAE 100D, Koлликут® МАЕ 30D (BASF,
Германия).
Определение размеров и морфологии частиц субстанций ЛС проводили на сканирующем
электронном микроскопе JEOL JSM – 6490LV и методом воздухопроницаемости на приборе ПСХ-8
АК. Для выявления математических зависимостей между составом и технологическими
характеристиками таблеточных масс, гранулята и таблеток использовали многофакторный
дисперсионный анализ. Технологические характеристики таблеточной массы – сыпучесть, насыпная
плотность, угол естественного откоса, прессуемость, влажность, фракционный состав –определяли по
общепринятым методикам, описанным в ГФ XIII. При оценке сыпучести таблеточной массы и
гранулята использовали индексы Carr и Hausner.
10
Таблица 1 - ЛС-объекты исследования
11
Показатели качества таблеток: средняя масса, прочность на сжатие, прочность на истирание,
распадаемость, тест «Растворение» оценивали по методикам, описанным в ГФ XIII. Оптимизацию
конечных составов проводили, используя обобщенную функцию желательности и экспериментальный
дизайн. Исследования влияния давления прессования на плотность таблетки проводили по модели
Хеккеля, по результатам анализа выявляли оптимальный диапазон налагаемого давления,
обеспечивающий получение таблеток фармакопейного качества. Прессование проводили на
гидравлическом таблетпрессе ПРГ-50 (Россия).
Методики оценки пленочных покрытий и показателей СМЭСД включали в себя: построение
псевдотроичных фазовых диаграмм (программное обеспечение SigmaPlot 10.0), определение эффекта
разведения и времени самоэмульгирования (для СМЭСД), установление эффективности включения
ЛС в носители, проведения цикла нагревания-охлаждения и замерзания-оттаивания. Определение
размера частиц СМЭСД и наноносителей, а также дзета-потенциала проводили на приборе Zetasize
rNano ZS (Malvern, Великобритания). Термический анализ ТДС проводили на приборе
«DERIVATOGRAPH-C» (Венгрия). Для УФ-спектроскопии использовали спектрофотометр UNICO,
модель 2800 (USA). Спектры ЯМР для комплексов с ладастеном регистрировались на приборе JNMECX 400 (JEOL) на частоте 400 МГц, внешний стандарт ТМС (тетраметилсилан).
Статистическая обработка полученных данных проведена с вычислением средних значений, их
ошибок, доверительных интервалов среднего результата (с доверительной вероятностью 0,95). Для
оценки различий между средними значениями использован критерий Стьюдента. Величина t-критерия
рассчитана для равночисленных выборок с несущественно различающейся дисперсией. Достоверными
считались различия на уровне значимости не менее 5% (р ≤ 0,05).
Исследования проводились на базе ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»,
специализированных кафедр: ФГБОУ ВПО Московский государственный университет им. М.В.
Ломоносова,
ФГБО УВО «Московский Технологический Университет», ГБОУ ВО
Московский педагогический государственный университет, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.
Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), НИЦ «Курчатовский институт».
МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
ИННОВАЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ
БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КЛАССИФИКАЦИОННОЙ СИСТЕМЫ
Терминологический аппарат, сформированный медицинскими, фармацевтическими и
потребительскими характеристиками инновационных ЛС, является причиной необходимости создания
инноваций иного категорийного порядка, ориентированных, прежде всего, на способ осуществления,
достижения улучшения тех или иных характеристик. Т.е., ключевой момент создания является
ориентацией на конечную характеристику принадлежности к инновационным ЛС, показывающей
потенциальное направление для активного/динамического управления создания инновационных ЛС
(рисунок 1).
12
С учетом данных изменений, к базисно-ориентированным инновациям относятся, прежде всего,
ЛС, созданные на основе новых молекул ЛС или абсолютно новых технологических процессов.
Инкрементально-ориентированные инновационные ЛП являются результатом оптимизаци уже
существующих базисно-ориентированных ЛП путем модификации их функций или характеристик.
Последний вид - модификационно-ориентированные инновационные ЛП – представляют собой
ЛП,
созданные
с
использованием
новых
технологических
приемов,
другого
качественного/количественного соотношения ВВ, с применением измененных технологий синтеза
активных веществ. Обоснование выделения данной подгруппы, развивающейся особенно динамично,
опирается, прежде всего, на принципы патентоспособности данных инновационных ЛП, а также на
проводимую в РФ политику импортозамещения путем расширения сегмента рынка воспроизведенных
ЛС.
Рисунок 1 - Этапы классифицирования инновационного ЛП
В процессе непосредственно разработки инновационных ЛП следует отметить, прежде всего,
технологическую направленность деления на базисно-ориентированные, инкрементальноориентированные и модификационно-ориентированные ЛС, позволяющую в значительных рамках
экспериментировать с областью вносимых изменений.
Методологическая концепция разработки инновационных ЛП должна носить алгоритмический
характер с целью постоянной коррекции технических решений при изготовлении, хранении и
применении ЛФ. Непосредственно стратегии разработки продукта отличаются в зависимости от
требуемого уровня инновации и БКС. В данном случае оптимальным представляется сочетание
эмпирического и систематического подходов, как отмеченного рациональным в ICH Q8.
Разрабатываемая методология базируется на выполнении комплекса информационных, физикохимических, технологических и биофармацевтических исследований, обеспечивающих соответствие
разработанных ЛФ установленным параметрам и показателям качества. Методология разработки ЛФ
подразумевает научно обоснованную и целесообразно организованную последовательность действий
по созданию системы, соответствующей принципам инновационности и биофармацевтической
рациональности.
Предлагаемая методология заключается в следующей последовательности действий:
1) Определение требуемого класса инновационности ЛП;
2) Определение принадлежности ФС к соответствующему классу по БКС;
3) Выбор
необходимости
модификации
скорости
и/или
места
высвобождения
фармацевтической субстанции из ЛФ;
4) Обоснование выбора рационального состава ЛФ;
5) Выбор технологии и проектного поля действия параметров технологических режимов;
6) Оценка биофармацевтических свойств разработанной ЛФ;
7) Оценка соответствия требуемому уровню инновационности.
13
Большое количество сочетаний свойств ФС и ВВ приводит нас к необходимости создания в
проектном пространстве методологических алгоритмов сочетания принадлежности ФС к
определенному классу по БКС и вполне определенным группам ВВ и технологических этапов
(рисунок 2).
•Для ЛС класса I БКС
Рекомендуемые ВВ: сахароза, лактоза (молочный сахар), магния карбонат основной, магния
окись, натрия хлорид, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ), метилцеллюлоза (МЦ), натриевая
соль карбоксиметилцеллюлозы (Nа КМЦ), кальция карбонат, кальция фосфат двузамещенный. При
необходимости модификации: производные целлюлозы (АФЦ, МЦ, ГПМЦ, ЭЦ), ПВП, ПВС,
производные акриловой кислоты и др.
В случае необходимости модификации времени наступления эффекта: так как ЛС 1-го класса
обладают высокой растворимостью и высокой степенью проникновения, то для них нет
необходимости в добавлении специальных вспомогательных веществ или применения специальных
технологических приемов, моделирующих их биодоступность.
Если требуется ускорить высвобождение ЛС, то рациональным выбором будет создание рапидформы путем уменьшения времени ее дезинтеграции, что обеспечит быстрое высвобождение ЛС, а
растворение и всасываемость в дальнейшем обеспечатся свойствами самого ЛС.
Если требуется замедлить высвобождение, то оптимальным будет не создание отсроченных по
времени форм (т.к. при разрушении кишечнорастворимой оболочки опять-таки за счет растворимости
и всасываемости произойдет быстрое и полное высвобождение ЛС, что даст только эффект защиты от
кислоты желудка), а форм, модифицированных по времени высвобождения.
В случае необходимости модификации продолжительности действия: рациональным будет
создание ЛФ с пролонгированным и контролируемым высвобождением, так как, во-первых, высокая
растворимость ЛС в воде обуславливает возможность создания систем с кинетикой требуемого
порядка, а, во-вторых, создание длительно поддерживаемой концентрации ЛС в системной кровотоке
возможно прежде всего при использовании полимерных матриц, обеспечивающих пролонгированное
высвобождение.
При использовании разработанной нами методологии, нам удалось создать ЛП кемантана как с
ускоренным высвобождением, так и с пролонгированным высвобождением.
• Для ЛС класса II БКС
Рекомендуемые ВВ: крахмал, натрия крахмала гликолят, лактоза (молочный сахар), магния
карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ),
метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Nа КМЦ), кальция карбонат,
кальция фосфат двузамещенный. При необходимости модификации: производные целлюлозы (АФЦ,
МЦ, ГПМЦ, ЭЦ), ПВП, ПВС, производные акриловой кислоты.
В случае необходимости модификации времени наступления эффекта, так как ЛС 2-го класса
обладают низкой растворимостью и высокой степенью проникновения, то оптимальным для них будет
разработка состава и технологии, позволяющих повысить растворимость ЛС, и, как следствие этого,
увеличить его биодоступность.
Как пример – разработка самоэмульгирующихся систем, способных образовывать эмульсию с
липофильными соединениями, что значительно повышает площадь поверхности и смачиваемость.
Если требуется увеличить продолжительность высвобождения ЛC, то рациональным выбором
будет создание пролонгированной формы, т.к. без дополнительных технологических приемов для
плохорастворимого ЛС сложно создать форму с точной программой высвобождения.
Применение используемой нами методологии создания ЛП с различным уровнем
инновационности, позволило разработать ЛП дилепта как в виде простых таблеток, так и в форме
ТДС, таблеток с пролонгированным высвобождением. Также, для таблеток ГСБ-115, нами
предложены технологии создания обычных таблеток, мягких желатиновых капсул на основе СМЭСД.
• Для ЛС класса III БКС
Рекомендуемые ВВ: крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза (молочный сахар), магния карбонат
основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, глина белая (каолин), желатин,
Рисунок 2 - Алгоритм разработки и создания инновационного ЛП
15
целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ), метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль
карбоксиметилцеллюлозы (Nа КМЦ), кальция карбонат, кальция фосфат двузамещенный,
глицин, декстрин. При необходимости модификации: производные целлюлозы (АФЦ, МЦ,
ГПМЦ, ЭЦ), ПВП, ПВС, производные акриловой кислоты.
В случае необходимости модификации времени наступления эффекта, так как ЛС 3-го
класса обладают высокой растворимостью и низкой степенью проникновения, то оптимальным
для них будет разработка состава и технологии, позволяющих увеличить время пребывания в
«окне всасывания», и, как следствие этого, увеличить его биодоступность. Например,
разработка формы ЛС основной природы с отстроченным высвобождением в кишечнике.
Если требуется увеличить продолжительность высвобождения и действия ЛC, то
рациональным будет создание прежде всего пролонгированной формы, так как полимерная
матрица или резервуар для хорошо растворимого в воде ЛС будут способствовать достижению
его равномерной концентрации в системном кровотоке.
Исходя из этого же принципа, для вещества этой группы возможно создание ЛФ с
контролируемым высвобождением, также обеспечивающим увеличение времени нахождения в
«окне всасывания».
Пример: разработка ЛФ с контролируемым высвобождением ЛС, оптимально
всасывающимся в кислой среде желудка, в виде плавающих таблеток.
Применение используемой нами методологии создания ЛП с различным уровнем
инновационности, позволило разработать следующие ЛП: таблетки тропоксина, гимантана,
таблетки тропоксина плавающие, с пролонгированным высвобождением, таблетки афобазола с
пролонгированным высвобождением, осмотически активные таблетки афобазола.
• Для ЛС класса IV БКС
Рекомендуемые вспомогательные вещества: крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза
(молочный сахар), магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия
гидрокарбонат, глина белая (каолин), желатин, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ),
метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Nа КМЦ), кальция карбонат,
кальция фосфат двузамещенный, глицин, декстрин.
При необходимости модификации: производные целлюлозы (АФЦ, МЦ, ГПМЦ, ЭЦ),
ПВП, ПВС, производные акриловой кислоты, полимеры на основе молочной кислоты,
сополимеры гликолевой и молочной кислот в различных соотношениях.
В случае необходимости модификации времени наступления эффекта, так как ЛС 4-го
класса обладают низкой растворимостью и низкой степенью проникновения, то оптимальным
для них будет разработка состава и технологии, позволяющих повысить растворимость ЛС, и,
как следствие этого, увеличить его биодоступность.
Низкие показатели растворимости можно улучшить, создав комплекс включения ЛС с
бета-циклодекстринами (БЦД) – вспомогательными веществами, обладающими гидрофобной
внутренней поверхностью, что позволяет включать туда липофильные соединения, и
гидрофильной внешней, что позволяет повысить их растворимость.
Если требуется увеличить продолжительность высвобождения ЛС, то рациональным
выбором будет создание ЛФ, включающей в себя микро- и нанокомпонет для осуществления
контролируемого
направленного
высвобождения
с
одновременным
улучшением
биодоступности. Ввиду высокой липофильности, вещества 4-го класса БКС хорошо
включаются в матрицу микро- и наночастиц, что позволяет оптимизировать структуру
технологического производства.
Фармацевтическая разработка на основе предложенной методологии, как минимум,
должна включать следующие элементы (рисунок 3).
Нами учитывались все основные компоненты фармацевтической разработки, причем
предлагаемая концепция выделяла участки проектного поля, обуславливающего сочетание
выбора ВВ и технологии, исходя из принадлежности ФС к определенному классу по БКС.
16
Рисунок 3 - Блок-схема фармацевтической разработки твердых лекарственных форм
Однако важно учитывать, что ВВ, являясь фармакологически инертными, тем не менее,
находятся в постоянном контакте с ФС и, в зависимости от условий, могут вступать с ним во
взаимодействия, при которых образуются различные виды связей (Ван-дер-Ваальса,
водородные, ковалентные) или соединения (включения, комплексные).
Таким образом, мы видим всю важность выбора ВВ в проектируемом пространстве для
ЛП. Непосредственно же выбор ВВ (а зачастую и самой ЛФ), а также технологии, зависят от
принадлежности ЛС к тому или иному классу по БКС.
На основании сравнительного анализа актуальных направлений развития современной
фармакотерапии, а также перечня социально-значимых заболеваний нами принято решение о
включении в объекты исследования представителей трех терапевтических групп: средства,
влияющие на центральную нервную систему, средств, влияющие на сердечно-сосудистую
систему, противомикробных средств.
РЕАЛИЗАЦИЯ МЕТОДОЛОГИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К РАЗРАБОТКЕ И СОЗДАНИЮ
БАЗИСНО-ОРИЕНТИРОВАННЫХ ИННОВАЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ
Создание базисно-ориентированных инновационных ЛП представляет собой комплекс
исследований, базирующихся на методологически обоснованных подходах к направленной
теоретической и экспериментальной разработке обладающих новизной ЛП класса 1-4 по БКС.
Методология создания базисно-ориентированных ЛФ с позиции оценки их принадлежности к
классам по БКС представлена ниже (рисунок 4):
17
Рисунок 4 - Методология создания базисно-ориентированных ЛФ с позиции оценки их
принадлежности к классам по БКС
Исходя из предложенных методологических принципов, наиболее простой является
разработка ЛП на основе субстанции, относящейся к классу I по БКС, в которой ключевую роль
играет в основном применение моделей математического планирования. Для
плохорастворимых субстанций класса II по БКС уже может потребоваться микронизация,
несмотря на их высокий уровень биодоступности.
Для создания же пероральных ЛФ на основе субстанций из класса III по БКС необходима
оценка выбора способа гранулирования, а плохорастворимым субстанциям класса IV по БКС
для обеспечения требуемого уровня высвобождения ФС требуется введение в рецептуру
дезинтегрирующих средств.
РЕАЛИЗАЦИЯ МЕТОДОЛОГИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К РАЗРАБОТКЕ И СОЗДАНИЮ
БАЗИСНО-ОРИЕНТИРОВАННЫХ ИННОВАЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ КЛАССА I ПО БКС
Методами математического планирования (МП) изучались модельные составы на основе
кемантана и ВВ. В качестве начального этапа создания ЛП всех классов по БКС использовались
такие методы МП, как дисперсионный анализ, критерии желательности Харрингтона, оценка
прессования согласно уравнению Хеккеля, рассмотренные ниже на примере кемантана.
Методами МП подобраны модельные составы для всех объектов.
Для получения оптимальных показателей с использованием метода дисперсионного
анализа проводилась оценка сыпучести, насыпной плотности, истираемости и прочности
таблетки на раскол изучалось влияние трех факторов и вклад каждого фактора в отдельности,
где фактор 1 - различное количество ВВ; фактор 2 – выбор и оценка предпочтительного способа
гранулирования (при необходимости); фактор 3 – вид ВВ. В каждом отдельном случае данные
факторы и показатели выбирались отдельно и были обусловлены прежде всего
принадлежностью к определенному классу по БКС и требуемому уровню инновационности
конкретного продукта (рисунок 5).
18
Рисунок 5 - Оптимизация состава для создания базисно-ориентированных ЛП класса 1
методом математического планирования по уровням факторов (на примере кемантана).
Факторы: 1 – количество ВВ; 2 – способ гранулирования; 3 – вид ВВ
Диапазон оптимального давления устанавливали для модельных таблеток кемантана
показан в таблице 1.
Таблица 1 - Оптимизация условий прессования (согласно уравнению Хеккеля)
Модельные таблетки
A
К
DA
DB
R*
δ ,1/k
Таблетки кемантана
R* - коэффициент корреляции
Диапазон давления прессования, при котором полученные таблетки имели оптимальный
показатель распадаемости и прочности, с учетом значений расчетного давления начала
пластической деформации, находился в интервале от 221 МПа до 260 МПа.
Значения коэффициента k показывают степень пластичности модельной смеси и прямо
коррелируют со значением расчетного давления начала пластической деформации (δ).
Коэффициент А указывает на преобладание фрагментации частиц в процессе прессования,
соответственно, превышение показателей DA над DB позволяет сделать вывод о том, что
перераспределение частиц в процессе прессования оказывает значительное влияние на начало
времени пластической деформации.
Непосредственно, значения давления прессования выбирались исходя из линейной
функции уравнения и начала времени пластической деформации.
Для оценки рациональности выбранных составов и технологии для разработанных
модельных таблеток проведен тест «Растворение», определены константы процесса и сделан
вывод о соответствии критериям инновационности рисунок 6).
Константа полученной скорости высвобождения составляла 0,02554 1/мин. Согласно
полученным данным, за первые 10 минут высвободилось более 80%, что соответствует нормам
и требованиям ГФ XIII. Таким образом, нами подобраны оптимальные состав и технология
создания таблеток кемантана с обычным высвобождением.
19
Рисунок 6 - Профиль высвобождения кемантана из таблеток
Проведенные согласно установленным методологическим принципам исследования
позволили предложить следующий состав таблеток кемантана (г): кемантан 0,100, маннит
0,096, силоид 0,006, Kollidon CL 0,003, кальция стеарат 0,002.
РЕАЛИЗАЦИЯ МЕТОДОЛОГИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К РАЗРАБОТКЕ И СОЗДАНИЮ
БАЗИСНО-ОРИЕНТИРОВАННЫХ ИННОВАЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ КЛАССА II ПО БКС
Методами МП изучались модельные составы на основе объектов исследования и ВВ. Так
как дилепт и ГБ-115 относятся к группе II по БКС, то нами оценена необходимость
микронизации. В ходе этой оценки установлена и осуществлена оценка желательности
микронизации для ГБ-115, позволившая в дальнейшем применить как технологию влажного
гранулирования, так и прямого прессования из-за изменения свойств ФС. Дилепт показал более
хорошие характеристики растворимости и в микронизации не нуждался. Полученные значения
оптимальных
параметров
прессования
модельных
таблеток
экспериментальных
продемонстрированы в таблице 2.
Таблица 2 - Оптимизация условий прессования (согласно уравнению Хеккеля)
Модельные таблетки
A
К
DA
DB
R*
δ ,1/k,
Таблетки дилепта
Таблетки
ГБ-115
(влажное
гранулирование)
Таблетки
ГБ-115
(прямое прессование)
1,4762
0,0052
0,4329
0,1267
0,9709
191,35
Для оценки рациональности выбранных составов и технологии разработанных модельных
таблеток проведен тест «Растворение», определены константы процесса и сделан вывод о
соответствии критериям инновационности.
20
Рисунок 7 - Профиль высвобождения ГБ-115 из модельных таблеток, полученных
А) методом влажного гранулирования Б) методом прямого прессования
Константа скорости высвобождения ГБ-115 из таблеток с обычным высвобождением
составила – 0,2354 1/мин из таблеток, полученных с использованием этапа влажного
гранулирования – 0,2556 1/мин. Несмотря на низкие показатели растворимости, характерные
для второго класса по БКС, оба состава показали требуемый уровень высвобождения.
Рисунок 8 - Профиль высвобождения дилепта из таблеток
Профиль высвобождения дилепта из таблеток представлен на рисунке 8. Константа
скорости высвобождения дилепта из простых таблеток составила 0,1327 1/мин. Показатели
высвобождения соответствовали требованиям ГФ XIII.
Проведенные согласно установленным методологическим принципам исследования
позволили предложить следующие составы:
1. Таблетки ГБ-115 (прямое прессование, г): ГБ-115 0,001, Neusilin US2 0,010, лудипресс
0,088, магния стеарат 0,001;
21
2. Таблетки ГБ-115 (влажное гранулирование, г): ГБ-115 0,0010, лактоза 0,0670, МКЦ 102
0,0290, ГПМЦ 6 0,0015, магния стеарат 0,0015;
3. Таблетки дилепта (г): дилепт 0,020, лудипресс 0,178, магния стеарат 0,002.
РЕАЛИЗАЦИЯ МЕТОДОЛОГИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К РАЗРАБОТКЕ И СОЗДАНИЮ
БАЗИСНО-ОРИЕНТИРОВАННЫХ ИННОВАЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ КЛАССА III ПО БКС
Методами МП изучались модельные составы на основе объектов исследования и ВВ.
Для получения ЛП на основе ФС данного класса по БКС нами прежде всего рассмотрена
технология влажного гранулирования. Так как тропоксин обладает лучшими показателями
биодоступности, чем гимантан, то для него приемлемым оказался и метод прямого
прессования. Полученные значения оптимальных параметров прессования модельных таблеток
продемонстрированы в таблице 3.
Таблица 3 - Оптимизация условий прессования (согласно уравнению Хеккеля)
Модельные таблетки
A
К
DA
DB
R*
δ ,1/k,
Таблетки
тропоксина
(влажное
гранулирование)
Таблетки
тропоксина
(прямое прессование)
Таблетки гимантана
1,5539
0,0050
0,3127
0,2105
0,9734
198,65
1,0663
0,0039
0,6557
0,1089
0,9764
256,41
Для оценки рациональности выбранных составов и технологии разработанных модельных
таблеток проведен тест «Растворение», определены константы процесса и сделан вывод о
соответствии критериям инновационности (рисунок 9).
Рисунок 9 - Профили высвобождения тропоксина из таблеток, полученных методами
прямого прессования (А) и влажного гранулирования (Б)
Полученные константы скорости растворения составили соответственно 0,707 1/мин и
0,749 1/мин (рисунок 9). Показатели высвобождения соответствовали требованиям ГФ XIII.
По результатам теста «Растворение» гимантана, можно сделать вывод, что за 45 минут в
водной среде происходит практически полное растворение таблетки (рисунок 10). Константа
скорости процесса составила 0,54768 1/мин. Показатели высвобождения соответствовали
требованиям ГФ XIII.
22
Рисунок 10 - Профиль высвобождения гимантана из таблеток
Проведенные согласно установленным методологическим принципам исследования
позволили предложить следующие составы:
1. Таблетки тропоксина (влажное гранулирование, г): тропоксин 0,0500, картофельный
крахмал 0,0202, кальция фосфат двузамещенный 0,0090, магния стеарат 0,0008;
2. Таблетки тропоксина (прямое прессование, г): тропоксин 0,0500, лудипресс 0,0985,
магния стеарат 0,0015;
3. Таблетки гимантана (г): гимантан 0,025, лактоза 0,045, крахмал картофельный 0,023,
МКЦ 0,026, стеариновая кислота 0,001.
РЕАЛИЗАЦИЯ МЕТОДОЛОГИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К РАЗРАБОТКЕ И СОЗДАНИЮ
БАЗИСНО-ОРИЕНТИРОВАННЫХ ИННОВАЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ КЛАССА IV ПО БКС
Методами МП изучались модельные составы на основе объектов исследования и ВВ.
Низкие показатели биодоступности и растворимости ФС данного класса делали необходимым
введение в рецептуру дезинтегрантов. Полученные значения оптимальных параметров
прессования модельных таблеток на основе экспериментальных составов продемонстрированы
в таблице 4.
Таблица 4 - Оптимизация условий прессования (согласно уравнению Хеккеля)
Модельные таблетки
A
К
DA
DB
R*
δ ,1/k,
Таблетки ладастена
Таблетки
«Локсидан»№1
Таблетки
«Локсидан»№2
Для оценки рациональности выбранных составов и технологии для разработанных
модельных таблеток проведен тест «Растворение», определены константы процесса и сделан
вывод о соответствии критериям инновационности.
23
Рисунок 11 - Профиль высвобождения ладастена из таблеток «Локсидан»№1 (А) и
«Локсидан» №2 (Б)
Рисунок 12 - Профиль высвобождения ладастена из таблеток
Константы высвобождения составляли для таблеток ладастена
- 0,00231 1/мин,
«Локсидан» №1 – 0,00315 1/мин, «Локсидан» №2 - 0,00105 1/мин, что позволяет сделать вывод
о схожих профилях высвобождения. Во всех случаях показатели высвобождения
соответствовали требованиям ГФ XIII.
Проведенные согласно установленным методологическим принципам исследования
позволили предложить следующие составы:
1. Таблетки ладастена (прямое прессование, г): ладастен 0,050, лудипресс 0,144, натрия
гликолята крахмал (Explosol®) 0,004, магния стеарат 0,002;
2. Таблетки «Локсидан», состав №1 (г): ладастен 0,010, мезокарб 0,010, лудипресс 0,178,
магния стеарат 0,002;
3. Таблетки «Локсидан», состав №2 (г): ладастен 5,0, мезокарб 5,0, лудипресс 89,00,
магния стеарат 0,015.
Таким образом, нами проведены исследования для составления регистрационного досье
на таблетки кемантана, дилепта, ГБ-115, гимантана, тропоксина и ладастена.
24
РЕАЛИЗАЦИЯ МЕТОДОЛОГИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К РАЗРАБОТКЕ И СОЗДАНИЮ
ИНКРЕМЕНТАЛЬНО-ОРИЕНТИРОВАННЫХ ИННОВАЦИОННЫХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Исходя из полученных в ходе разработки и создания базисно-ориентированных ЛП,
наиболее перспективными для внесения модификаций нами выбраны следующие ФС:
кемантан, дилепт, ГБ-115, тропоксин, афобазол, ладастен, ноопепт.
Выбор ЛФ осуществлялся как исходя из принадлежности ЛС к определённому классу по
БКС, так и с учетом необходимости модификации времени и/или продолжительности
наступления эффекта (рисунок 13).
Рисунок 13 - Методология создания инкрементально-ориентированных ЛФ с позиции
оценки их принадлежности к классам по БКС
РЕАЛИЗАЦИЯ МЕТОДОЛОГИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К РАЗРАБОТКЕ И СОЗДАНИЮ
БАЗИСНО-ОРИЕНТИРОВАННЫХ ИННОВАЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ КЛАССА I ПО БКС
Методами МП изучались модельные составы на основе кемантана и ВВ. При обосновании
технологии для таблеток кемантана с модифицированным высвобождением, рассмотрены
технологии брикетирования и прямого прессования. Данные по брикетированию и прямому
прессованию имели незначительные расхождения, что позволило сделать вывод о
целесообразности применения технологии прямого прессования ввиду технологических
преимуществ данного метода. Для определения оптимальной матрицы и еще ряда показателей
нами в методы МП для кемантана и других ФС включено применение диаграмм SeDeM. В
случае кемантана рассмотрены сравнительные характеристики Kollidon SR, Methocel K100M и
КПН показаны неудовлетворительные характеристики Methocel K100M и КПН (рисунок 14) в
качестве пролонгирующих ВВ.
25
Рисунок 14 - Диаграммы SeDeM для кемантана с 1 –КПН, 2 – Methocel K100M
Дальнейшие исследования позволили остановиться на Kollidon SR в качестве
пролонгирующей матрицы (рисунок 15).
Рисунок 15 - Диаграмма SeDeM для Kollidon SR
На основании методов математического планирования с использованием дисперсионного
анализа и критериев желательности Харрингтона нами выбран следующий состав (г): кемантан
0,100, Kollidon SR 0,050, лудипресс 0,030, кальция стеарат 0,002.
РЕАЛИЗАЦИЯ МЕТОДОЛОГИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К РАЗРАБОТКЕ И СОЗДАНИЮ
БАЗИСНО-ОРИЕНТИРОВАННЫХ ИННОВАЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ КЛАССА II ПО БКС
1. Разработка ЛП ГБ-115
Методами МП изучались модельные составы объектов исследования и ВВ. Для
разработки ЛП на основе ГБ-115 подбирались модельные смеси СМЭСД ЛС (в виду низких
показателей растворимости) (таблица 5). С целью определения эффективной зоны
самоэмульгирования и выбора состава ГБ-115 строили псевдотроичные фазовые диаграммы,
анализ которых позволил сделать следующие выводы: концентрация ПАВ в системе более 60%
создавала эффективную зону самоэмульгирования; сочетание двух ПАВ не приводило к
статистически значимому повышению данного показателя.
26
Таблица 5 - Составы модельных смесей СМЭСД ГБ-115
№
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Масляная фаза
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Maisine 35-1
Maisine 35-1
Maisine 35-1
Maisine 35-1 +
Labrafaclipophile WL
(1:1)
Labrafaclipophile WL 1349
Lauroglycol FCC
ПАВ
Ко-ПАВ/
сорастворитель
Labrasol
Transcutol
Kolliphor EL
Transcutol
Kolliphor RH40
Transcutol
Kolliphor EL
ПЭГ 400
Kolliphor EL
Transcutol
Labrasol
Transcutol
Твин 80
ПЭГ 400
Labrasol + Kolliphor Transcutol
1349 EL (1:2)
Kolliphor EL
Kolliphor EL
Transcutol
Transcutol
ПАВ: ко-ПАВ/
Сорастворитель
1:1, 3:1, 6:1
1:1, 3:1, 6:1
1:1, 3:1, 6:1
1:1
1:1, 3:1
1:1, 3:1
1:1
2:1
1:1
1:1
Для дальнейших исследований наш выбор остановился на составах № 2 (CKELT), №3
(CKRH40T) и №8 (MLLKT), которые характеризовались наилучшими предварительными
показателями стабильности. Оптимальным соотношением ПАВ к сорастворителю в смесях № 2
и №3 являлось 1:1, так как при соотношении 2:1 эффективность самоэмульгирования и
стабильность снижались. С целью определения эффективной зоны самоэмульгирования и
выбора оптимальных концентраций компонентов, входящих в СМЭСД ГБ-115, для получения
прозрачной и стабильной микроэмульсии, нами построены псевдотроичные фазовые
диаграммы. На рисунке 16 представлены псевдотроичные фазовые диаграммы для модельных
составов №№2, 3 и 8, согласно которым концентрации ПАВ в системе более 60% создавала
эффективную зону самоэмульгирования; сочетание двух ПАВ не приводило к статистически
значимому повышению данного показателя. Соответственно, исходя из совокупности
принципов безопасности (нежелательность роста концентрации ПАВ в системе, применение
двух и более видов ПАВ) и эффективности, наиболее рациональным является применение
системы с процентным содержанием ПАВ 60% и 70%.
Рисунок 16 - Псевдотроичные ФД: А – для системы Capryol 90-KolliphorEL-Transcutol; Б – для
системы Capryol 90-KolliphorRH40-Transcutol; В – для системы (Maisine 35-1+LabrafaclipophileWL 1349 (1:1)) - (Labrasol+KolliphorEL (1:2))-Transcutol
В связи с тем, что анализ не выявил однозначных результатов по подбору рационального
состава, нами принято решение о дополнительных исследованиях с помощью обобщенной
функции желательности Харрингтона.
27
В качестве вариабельных факторов нами рассматривалось соотношение масляной фазы к
смеси ПАВ и сорастворителя, а для оценки отклика выбраны размер частиц, время
самоэмульгирования и индекс полидисперсности. Согласно полученным данным, смесь с
соотношением 5:5 обладала абсолютно неудовлетворительной желательностью и самым
большим размером частиц, смеси 2:8 и 1:9 характеризовались высоким содержанием ПАВ, что
позволило отказаться от дальнейшего изучения этих рецептур. Оставшиеся рецептуры
подвергались оценке качества, результаты которой представлены ниже (рисунок 17).
Рисунок 17 - Оценка качества СМЭСД на основе ГБ-115 – А) Фазовая диаграмма дзетапотенциала Б) Корреляционная функция В) Распределение дзета-потенциала Г) Распределение
размера частиц по объему
Для создания рациональной ЛФ на основе разработанных СМЭСД нами принято решение
о включении данной системы в мягкие желатиновые капсулы (МЖК), так как эта форма не
требует дополнительной герметизации двух частей капсулы, как в случае с ТЖК,
наполняемыми жидкостями.
Совокупность используемых методик позволила предложить состав СМЭСД ГБ-115
содержащий в мягкой желатиновой капсуле (г): ГБ-115 0,001; Capryol 90 0,099; Kolliphor RH40
0,075; Transcutol 0,075. Бесшовные МЖК получали на капсуляторе GlobexMark II, не
требующем матриц.
2. Разработка ЛП дилепта.
Исходя из низких показателей растворимости, высокой биодоступности и
фармакокинетических показателей нами принято решение о создании пролонгированной
формы дилепта и его твердой дисперсии (ТД).
28
При разработке ЛП дилепта с пролонгированным высвобождением, нами в качестве
полимеров, для создания матрицы изучались: производные целлюлозы ГПМЦ (гипромеллоза
Methocel®, Dow, Германия) и акриловой кислоты (Carbopol® и Kollidon® SR). Получение
матричной таблетки дилепта методом прямого прессования продемонстрировало
неудовлетворительные результаты, в связи с низкими показателями прочности.
Технология влажного гранулирования позволила предложить следующий состав на
основе ГМПЦ и ПВП (г): дилепт 0,050, лактоза 0,050, МКЦ 0,050, Methocel® K4M premium CR
0,033, Methocel® K100 premium LV 0,067, ПВП Kollidon®25 0,022, ПВП Kollidon® VA 64 Fine
0,016, безводный диоксид кремния коллоидный (Syloid® 244 FP) 0,009, магния стеарат 0,003.
Для разработки ТД на основе дилепта необходимо осуществить тщательный подбор ВВ.
Для этих целей проводили опыты с Kollidon 25, ПВП 12600, ПЭГ, как наиболее широко
используемыми ВВ в процессе создания ТД. Критерии отбора:образование ТД ЛС с данным
вспомогательным веществом, наибольший выход ЛС из полученной твердой дисперсии,
использование для образования дисперсии минимального количества растворителя. Для
получения ТД нужного состава навески ЛС и ВВ (соотношения ЛС:ВВ 1:1, 1:2, 1:3, 1:5, 1:10,
1:20) растворяли в определенном объеме спирта. Наибольшее высвобождение ЛС, согласно
приведенным данным, наблюдалось при соотношении ЛС:ПВП 12600 1:1, ЛС:ПЭГ1500 1:5, ЛС:
Kollidon 25 1:5.
Как показали результаты исследования пленок, наиболее полное высвобождение дилепта
в раствор наблюдается из ТД с ПВП 12600 в соотношении 1:1 (также данный состав
продемонстрировал минимальные затраты растворителя на стадии изготовления), которая была
выбрана, как оптимальная основа для приготовления модельных таблеток (рисунок 18).
Рисунок 18 - Профиль высвобождения дилепта из ТД
Дальнейшее изучение механической смеси и ТД методом рентгеноструктурного анализа
позволили сделать вывод, что при включении дилепта в ТД происходит его полная
аморфизация (рисунок 19). Из данных дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК),
представленных на рисунке 20, следует, что дилепт имеет температуру плавления 127,0±1,0 °С
(кривая 1), этот пик присутствует также на термограмме механической смеси (кривая 2). Из
отраженных на термограмме данных можно сделать вывод об отсутствии выраженных пиков
плавления. Соответственно, ТД дилепта при плавлении ведет себя как одно вещество, без
разделения на составляющие компоненты.
29
Рисунок 19 - Рентгеноструктурный анализ механической смеси и ТД с дилептом
Непосредственно физические смеси дилепта и полимеров аналогичного состава
показывают на термограмме (115 °С) пики индивидуальных веществ, демонстрируя свойства
гетерогенных систем.
Пик плавления ЛС в составе смесей сохраняется, так как крупные кристаллы ЛС, повидимому, не успевают полностью раствориться в полимере и в итоге плавятся при достижении
соответствующей температуры На термограмме ТД с ПВП (кривая 3) указанный пик
отсутствует, что говорит об аморфном состоянии дилепта в ТД.
Рисунок 20 - ДСК дилепта (А) и ТД с дилептом (Б)
Для получения ЛФ дилепта проведена работа по изучению влияния ВВ на
технологические характеристики таблеточной массы и готовых таблеток.
По физическим свойствам полученные ТД – твердые пленки. Отделить такие пленки от
емкостей, в которых их получили в лабораторных условиях, очень трудно. Поэтому на наш
взгляд, в технологии производства таблеток целесообразно использовать ТД в виде растворов
(до термостатирования). Следовательно, рациональным методом получения модельных
таблеток с дилептом является метод влажного гранулирования.
30
Для выбора оптимального состава гранулята изготовили нескольких составов, которые
проверяли по ряду показателей: прессуемость, распадаемость, тест растворение, прочность на
истираемость. Основной показатель, по которому выбирался конечный состав гранулята – тест
«Растворение» (рисунок 21).
Рисунок 21 - Профиль высвобождения дилепта из таблеток на основе твердых дисперсий
Приведенный профиль высвобождения показал, что за 45 минут высвободилось около
90% дилепта (константа 10,5631 1/мин), что является высоким показателем для ЛС группы 2 по
БКС и соответствует требованиям ГФ XIII.
На основании проведенных исследований, нами выбран состав со следующим
соотношением компонентов (г): гранулирующий раствор (дилепт 0,025, ПВП 0,025, спирт
этиловый 0,350); порошковая смесь (дилепт 0,025, Neusilin US 0,275, МКЦ 102 0,066, лактоза
0,045, солютаб 0,009, силоид 0,010).
РЕАЛИЗАЦИЯ МЕТОДОЛОГИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К РАЗРАБОТКЕ И СОЗДАНИЮ
БАЗИСНО-ОРИЕНТИРОВАННЫХ ИННОВАЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ КЛАССА III ПО БКС
Для ЛС класса III по БКС (афобазол, тропоксин), базируясь на методологических
принципах разработки инкрементально-ориентированных ЛП, нами в качестве вариантных
технологий создания таблетированных ЛФ предложены для тропоксина – пролонгированные
ЛФ и плавающие системы, для афобазола – пролонгированная ЛП и осмотически активные
системы.
1.
Разработка ЛП афобазола.
При разработке ЛФ афобазола с осмотической активностью в качестве осмотически
активного компонента использовали натрия хлорид, а в качестве матрицы– КПН, ГПМЦ, МКЦ,
Polyox, Kollidon 25 (рисунок 22).
31
Рисунок 22 - Этапы создания осмотически активного ЛП афобазола
Изучение технологических характеристик модельных таблеточных масс, позволило
предложить следующие составы таблеток с осмотической активностью (г): состав №1: афобазол
0,0300, натрия хлорид 0,0300, ГПМЦ НМ6 0,0073. Оболочка Nutrateric®II; состав №2: афобазол
0,0300, натрия хлорид 0,0300, МКЦ 102 0,0063. Оболочка - Opadry®СА. Все составы имели
кинетику нулевого порядка (рисунок 23).
Рисунок 23 - Профиль высвобождения афобазола из А) Таблеток афобазола, покрытых
оболочкой Nutrateric® II Б) Таблеток афобазола с просверленным отверстием, покрытых
оболочкой Opadry® СА
Изучение профилей растворения пролонгированных таблеток афобазола с кинетикой
скорости растворения нулевого порядка позволило установить, что за счет диффузии в течение
6 ч выделяется 66% афобазола, тогда как дополнительное, примерно 30%-е количество ЛС
выдавливается через отверстие, выполненное в покрытии, под действием осмотического
давления. Константа высвобождения афобазола составила в случае диффузионных таблеток
32
9,48 1/ч, в случае осмотических таблеток - 17,57 1/ч. Полученные показатели высвобождения
соответствовали требованиям ГФ XIII.
В качестве полимеров для создания матрицы в пролонгированных ЛФ согласно
разработанному алгоритму для третьего класса по БКС афобазола использовали: ГПМЦ
(Methocel®, Dow), Carbopol®, Kollidon SR и КПН. Анализ результатов теста «Растворение»
модельных составов таблеток афобазола с пролонгированным высвобождением позволил
выбрать оптимальный состав (г): афобазол 0,030, Kollidon SR 0,120, Methocel 4A
0,025,
Lactopress 0,023, магния стеарат 0,002, оболочка – Opadry®II 85F (рисунок 24).
Рисунок 24 - Кинетика высвобождения афобазола (А) и тропоксина (Б) из таблеток с
пролонгированным высвобождением
Константы высвобождения для данных процессов составили А – 12,048 1/ч; Б - 10,234
1/ч. Полученные данные высвобождения соответствуют требованиям ГФ XIII.
Изучение фармакокинетических показателей разработанных таблеток в лаборатории
фармакокинетики ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» под руководством проф.
Жердева В.П. позволило сделать вывод о наличии модификации пролонгированного
высвобождения афобазола.
2.
Разработка ЛП тропоксина.
В качестве полимеров для создания матрицы в пролонгированных ЛП согласно
разработанному алгоритму для третьего класса по БКС тропоксина использовали: ГПМЦ
(Methocel®, Dow), Carbopol®, Kollidon SR и КПН. На основании результатов проведенных
исследований предложен следующий состав таблеток тропоксина с пролонгированным
высвобождением (г): тропоксин 0,100, КПН 0,100, кальция фосфат двузамещенный 0,097,
кальция стеарат 0,003.
Как вариант ЛП для тропоксина нами также рассматривались плавающие таблетки,
способные быстро создавать терапевтическую концентрацию в системном кровотоке.
Наиболее распространенным способом создания такого рода систем является включение
газообразующих веществ, таких как лимонная, винная кислоты и натрия бикарбонат, которые
при контакте с желудочным соком образуют углекислый газ в гелеобразующий полимер,
разбухающий и образующий гелевый слой в содержимом желудка. Пузырьки углекислого газа,
задерживаясь в разбухшем полимере, уменьшают плотность таблетки, обеспечивая плавучесть
системе.
В качестве матрицеобразующих веществ нами выбраны производные акриловой кислоты
и производные целлюлозы. Поскольку матрицеобразущие вещества, в связи с высокой
вязкостью используемых полимеров, медленно образуют гелевый слой, то целесообразно
введение набухающих веществ. В качестве набухающих веществ использовали производные
33
целлюлозы с низкой вязкостью, обладающие способностью быстро набухать при контакте с
водной средой, образую гелевый слой на поверхности таблетки.
С целью выявления оптимального состава плавающих таблеток тропоксина нами
получены модельные смеси, содержащие следующие группы ВВ: матрицеобразующие
(гелеобразующие) вещества и набухающие вещества (Methocel K4M Premium CR, Methocel
K100M Premium CR, Carbopol 71G, Methocel K100 LV Premium), а в качестве газообразующего
– гидрокарбонат натрия.
В качестве увлажнителей нами выбраны: спирт этиловый, 5 и 10% спиртовой раствор
поливинилпирролидона 12600. Так как все изучаемые смеси обладали хорошими
технологическими показателями, то в качестве увлажнителя для получения заданных
технологических характеристик целесообразно использовать спирт этиловый, поскольку его
применение ускоряет одну технологическую стадию, тем самым удешевляя процесс
производства.
Для дальнейшей разработки состава плавающих таблеток тропоксина изучено влияние
процентного содержание натрия бикарбоната в таблетке на лаг-фазу плавания, время плавания,
индекс набухания и высвобождение тропоксина из плавающих таблеток.
Анализ полученных данных показал, что с увеличением содержания натрия бикарбоната
уменьшается время достижения максимальной степени набухания. Составы, содержащие 10% и
15% натрия бикарбоната максимально поглощали воду и набухали в течение первого часа,
индексы набухания составили 236 и 232% соответственно, позже набухшие таблетки
уменьшались за счет растворения внешнего гелевого слоя (рисунок 25).
Рисунок 25 - Зависимость индекса набухания от количественного содержания натрия
бикарбоната
Введение в состав 10% натрия бикарбоната обеспечивает постепенное набухание и
достижение максимальной степени абсорбции воды через 3 часа (рисунок 25). Затем
происходит постепенное уменьшение таблетки в размерах за счет эрозии гелевого слоя, что
способствует равномерному высвобождению тропоксина. Состав же с содержанием натрия
бикарбоната 5% после достижения максимальной степени набухания тонет. Соответственно,
оптимальное содержание натрия бикарбоната в плавающей таблетке тропоксина – 10%.
Проведенные исследования позволили выявить следующие зависимости:
- Лаг-фаза плавания увеличивается: с уменьшением содержания набухающего полимера; с
увеличением вязкости набухающего полимера; с уменьшением содержания натрия
бикарбоната;
- Время плавания и время полного высвобождения тропоксина из плавающей системы
увеличивается: с увеличением содержания матрицеобразующего полимера; с уменьшением
содержания натрия бикарбоната.
34
Таким образом, на основании установленных данных, нами предложен следующий состав
плавающих таблеток тропоксина (г): тропоксин 0,100, Methocel K4M 0,050, Methocel K100LV
0,480, натрия бикарбонат 0,020, магния стеарат 0,002.
РЕАЛИЗАЦИЯ МЕТОДОЛОГИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К РАЗРАБОТКЕ И СОЗДАНИЮ
БАЗИСНО-ОРИЕНТИРОВАННЫХ ИННОВАЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ КЛАССА IV ПО БКС
1.
Разработка ЛП ноопепта.
Так как одной из ключевых задач при разработке инновационных ЛП с веществами ЛС
класса IV по БКС является повышение биодоступности и повышение солюбилизации ЛС, то, в
совокупности с пептидной природой ноопепта и разработанным алгоритмом исследования, это
позволило предложить следующие ЛФ: для ноопепта – таблетки, диспергируемые в ротовой
полости (ODT), для ладастена – капсулы на основе бетациклодекстринов (БЦД) и
наноразмерных частиц (НЧ). Для получения таблеток ноопепта, диспергирующихся в ротовой
полости, применяли комбинированные вспомогательные вещества F-MELT®, Ludiflash®,
Pearlitol® Flash. Как ключевой показатель, нами рассматривался тест «Растворение»,
отражающий способность ЛС к необходимой скорости высвобождения. Проведенный тест
«Растворение» подтвердил быстрое высвобождение предложенных ODT (рисунок 26).
Рисунок 26 - Профиль высвобождения ноопепта из ODT
Константа данного процесса составила 2,4512 1/с. Полученные данные высвобождения
соответствуют требованиям ГФ XIII.
Таким образом, нами предложен следующий состав для ODT ноопепта (г): ноопепт 0,01,
F-MELT® Тип M до получения таблетки массой 200 мг, стеарил фумарат натрия PRUV® 0,5%
от полученной таблетки.
2. Разработка ЛП ладастена.
С целью улучшения гидрофильных свойств ладастена как ЛС класса IV по БКС получены
комплексы ладастена с бетациклодекстринами (БЦД), использованы методики соосаждения и
совместного затирания, для образования комплекса ладастен-БЦД, детектируемого при помощи
ЯМР. Для включения ладастена в бетациклодекстин использовались следующие методики:
 Совместное соосаждение при нагревании. Навеску предварительно растертого в ступке
БЦД растворяли в 50 мл воды очищенной при перемешивании на магнитной мешалке со
скоростью 150 об/мин. Затем к полученному раствору БЦД добавляли навеску растертого в
ступке ладастена при нагревании на водяной бане до 80 0С. Нагревание продолжали в
течение 5 ч. Наблюдали выпадение белого осадка, который отделяли, промывали 3 мл воды
очищенной, сушили в вакууме водоструйного насоса, а затем - в эксикаторе над Р2O5.
35
 Совместное соосаждение с растворением ладастена в диоксане. Навеску предварительно
растертых в ступке циклодекстринов растворяли в 50 мл воды очищенной при
перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 150 об/мин. Навеску предварительно
растертого в ступке ладастена растворяли в 3 мл диоксана. Раствор ладастена приливали к
раствору БЦД. Наблюдали выпадение белого осадка, который выделяли, промывали 3 мл
воды очищенной, сушили в вакууме вооструйного насоса, а затем в эксикаторе над Р2O5.
 Совместное соосаждение при комнатной температуре. Навеску предварительно
растертого в ступке циклодекстрина растворяли в 50 мл воды очищенной при
перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 150 об/мин. Затем к полученному
раствору БЦД добавляли навеску предварительно растертого в ступке ладастена при
комнатной температуре. Наблюдали выпадение белого осадка, который отделяли, промывали
3 мл воды очищенной, сушили в вакууме водоструйного насоса, а затем в эксикаторе над
Р2O5.
 Получение комплексов ладастена и циклодекстринов по методике затирания. Навеску
БЦД растирают в ступке, добавляя по каплям воду очищенноую до получения однородной
массы.
Все рассмотренные методики, кроме методики затирания, продемонстрировали отсутствие
включения ладастена в носитель, показывая на ЯМР-спектре отдельно пики БЦД и ладастена
(рисунок 27).
Рисунок 27 - ЯМР-спектр осадка, представляющего собой А) БЦД; Б) ладастен.
Уменьшение температуры до 23-24 0С и использование воды очищенной вместо
диоксана позволили добиться образования комплекса включения ладастена в БЦД (рисунок 28).
Полученный осадок использовался для разработки капсул. В качестве ВВ нами
рассматривались сахарозу, Compri Sugar®, Microcel® MC 500, CapsuLac 60, магния стеарат.
36
Рисунок 28 - ЯМР-спектр осадка с комплексом ладастена и БЦД
На основании проведенных исследований оптимальным признан состав, содержащий в
качестве наполнителя лактозу моногидрат (г): ладастен 0,05, БЦД 0,017, CapsuLac 60 0,134,
магния стеарат 0,002. Показано повышение скорости высвобождения ладастена по сравнению с
таблетками с обычным высвобождением, причем за 2 ч достигается уровень высвобождения
ладастена практически в 100% (рисунок 29).
Рисунок 29 - Профиль высвобождения ладастена из А) капсул ладастена на основе БЦД;
Б) таблеток ладастена с обычным высвобождением
Константа высвобождения процесса А составляла 8,37 1/ч, процесса Б 0,00105 1/ч.
Полученные данные высвобождения соответствуют требованиям ГФ XIII.
Ввиду малой смачиваемости субстанции ладастена, а также желательности повышения
биодоступности и проникновения через ГЭБ к фармакодинамическим мишеням, нами принято
решение о разработке наночастиц (НЧ) с включенным ладастеном.
Разработанная технология получения НЧ ладастена методом эмульгирования позволила
получить частицы размером менее 250 нм, обеспечивающие контролируемое высвобождение
(рисунок 30).
37
Рисунок 30 - Микрофотография НЧ ладастена и распределение их по размерам для носителей
на основе А) полибутилцианакрилата (ПБЦА); Б) полилактидгликолида (ПЛГА)
Так как наночастицы на основе ПЛГА показали меньший фракционный разброс и
размер, то на основе полученных НЧ предложен модельный состав с ПЛГА, позволяющий
достичь контролируемого высвобождения ладастена из ЛФ (рисунок 31).
Рисунок 31 - Профиль высвобождения ладастена из капсул на основе НЧ
На основании анализа полученных результатов предложен оптимальный состав ЛП
капсул ладастена (г): ладастен 0,2, DL-молочной и гликолевой кислот сополимера 0,2, CapsuLac
60 0,4, плюроник F 68 0,0001, аэросил 0,0012.
Таким образом, нами проведены исследования для составления регистрационного досье
на таблетки кемантана с модифицированным высвобождением, осмотические таблетки
афобазола, таблетки афобазола с модифицированным высвобождением, мягкие желатиновые
капсулы ГБ-115, таблетки дилепта с модифицированным высвобождением, в частности на
38
основе ТД, плавающие таблетки тропоксина, таблетки ноопепта ODT, капсулы ладастена (на
основе НЧ и БЦД).
РЕАЛИЗАЦИЯ МЕТОДОЛОГИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К РАЗРАБОТКЕ И
СОЗДАНИЮ МОДИФИКАЦИОННО-ОРИЕНТИРОВАННЫХ ИННОВАЦИОННЫХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
С позиции технологии, модификационно-ориентированная система должна иметь
изменения в компонентном и/или методическом составе для обеспечения уровня
патентоспособности при сохранении качественного базиса, с позиции инновационности – эти
изменения должны способствовать повышению полезности системы, способствовать решению
функциональных прикладных задач.
Так как принципиальных различий в процессе разработки модификационноориентированных инновационных ЛП для ЛС классов 2-4 по БКС нет, нами принято решение
рассмотреть особенности создания ЛФ следующих ЛС: класс I - триметазидин, левофлоксацин;
класс II – индапамид.
Совокупность рассматриваемых подходов и методологических решений позволила
предложить алгоритм разработки и создания модификационно-ориентированных ЛП (рисунок
32).
Рисунок 32 - Методология создания модификационно-ориентированных ЛФ с позиции оценки
их принадлежности к классам по БКС
Для таблеток левофлоксацина нам удалось разработать состав и технологию,
позволяющие получить фактор сходимости выше 50 (52,1).
Для таблеток индапамида подобраны состав и технология, позволяющие добиться
фактора сходимости 82,5 (рисунок 33). Константы процессов высвобождения индапамида из
модельных таблеток и таблеток «Арифон» составили соответственно 9,69091 и 9, 38182 1/мин.
39
Рисунок 27 - Профиль высвобождения индапамида из А - модельных таблеток
индапамида; Б - из таблеток «Арифон»
Для таблеток триметазидина и индапамида с модифицированным высвобождением нами
осуществлена фармакокинетическая оценка в эксперименте in vivo, позволившая установить
пролонгацию высвобождения ЛС.
На основании проведенных исследований разработаны следующие составы:
Таблетки левофлоксацина (г): левофлоксацин 0,512, клуцель 0,006, эксплозоль 0,018,
эксплоцель/солютаб 0,018, МКЦ 102 0,029, кальция карбонат 0,029, магния стеарат 0,006,
оболочка – Opadry®II.
Таблетки триметазидина с модифицированным высвобождением (г): триметазидин 0,035,
КПН 0,070, DI-CAFOS D160 0,123, кальция стеарат 0,0023, оболочка – Opadry®II.
Таблетки индапамида с модифицированным высвобождением (г): индапамид 0,0015,
МКЦ 500 0,05, лудипресс 0,051, карбопол 71G 0,045, аэросил 0,001, магния стеарат 0,0015,
оболочка – Kollicoat MAE 30 DP.
Таблетки индапамида: индапамид 0,0025, лудипресс 0,0965, магния стеарат 0,001,
оболочка – Opadry®II.
Таким образом, нами проведены исследования для составления регистрационного досье
на таблетки индапамида, таблетки индапамида с модифицированным высвобождением,
таблетки триметазидина с модифицированным высвобождением, таблетки левофлоксацина.
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
1) Проведен анализ работ зарубежных, советских и российских ученых в области биофармации
и фармацевтической технологии, в частности, в вопросах создания инновационных ЛП, ЛФ с
модифицированным высвобождением;
2) Разработаны методологические подходы к созданию пероральных лекарственных форм
инновационных препаратов на основе БКС;
3) Разработаны пероральные ЛФ инновационных препаратов для ЛС класса I по
биофармацевтической
классификационной
системе:
кемантана,
левофлоксацина,
триметазидина;
4) Разработаны пероральные ЛФ инновационных препаратов для ЛС класса II по
биофармацевтической классификационной системе: дилепта, ГБ-115, индапамида;
5) Разработаны пероральные ЛФ инновационных препаратов для ЛС класса III по
биофармацевтической классификационной системе: гимантана, афобазола, тропоксина;
40
6) Разработаны пероральные ЛФ инновационных препаратов для ЛС класса IV по
биофармацевтической классификационной системе: ладастена, ноопепта;
7) Разработаны пероральные ЛФ с высоким уровнем биодоступности инновационных
препаратов для ЛС класса с различным уровнем инновационности: индапамида,
левофлоксацина, триметазидина;
8) Проведен достаточный объем биофармацевтических исследований, направленных на
установление характера модификации скорости и/или времени высвобождения ЛС на основе
испытаний по тесту «Растворение»;
9) Разработан технологический раздел исходных данных инновационных ЛП в досье на
регистрацию, осуществить трансфер отдельных технологий на опытно промышленные
установки.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1.
Машутин А.Б. Разработка состава и методов стандартизации капсул индапамида /
Машутин А.Б., Блынская Е.В., Суслина С.Н. [и др.] // Вестник Российского университета
дружбы народов. Серия: Медицина. - 2008. - № 3. - С. 26-30.
2.
Сульдин, А.С. Разработка состава и методик анализа таблеток ладастена, полученных
прямым прессованием/ Сульдин А.С., Грушевская Л.Н., Блынская Е.В., Коночкина М.Е и
др.//Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2008. - № 4. С. 10-14.
3.
Алексеев, К.В. Применение биофармацевтической классификационной системы для
установления корреляции in vivo и in vitro/Алексеев К.В., Блынская Е.В., Литвин Е.А.//
Вестник новых медицинских технологий. - 2009. - № 3 (16). - С. 136-137.
4.
Алексеев, К.В. Применение метода корреляции in vitro–in vivo при разработке и
оптимизации лекарственных форм/Алексеев К.В., Блынская Е.В., Литвин Е.А.//Вестник
новых медицинских технологий. - 2009. - № 2(16). - С. 137-139.
5.
Алексеев, К.В Основные направления в технологии получения наноносителей
лекарственных веществ/Алексеев К.В., Аляутдин Р.Н., Блынская Е.В. [и др.]//Вестник новых
медицинских технологий. - 2009. - № 2(16). - С. 142-145.
6.
Алексеев, К.В. Наноразмерные системы доставки лекарственных веществ/Алексеев К.В.,
Аляутдин Р.Н., Блынская Е.В. [и др.]//Вестник новых медицинских технологий. - 2009. - №
2(16). - С. 17-20.
7.
Алексеев, К.В. Вспомогательные вещества в технологии твердых капсул/Алексеев К.В.,
Блынская Е.В., Сульдин А.С.[и др.] //Фармация. - 2009. - № 5. - С. 31-36.
8.
Алексеев, К.В. Современные пленочные покрытия в технологии таблеток/Алексеев К.В.,
Сизяков С.А., Блынская Е.В.[и др.] //Фармация.- 2009. - № 8. - С. 45-49.
9.
Алексеев, К.В. Вспомогательные вещества в технологии таблеток с модифицированным
высвобождением/Алексеев К.В., Блынская Е.В., Сизяков C.А.[и др.] // Фармация. - 2009. - №
6. - С. 49-56. Блынская, Е.В.
10.
Блынская, Е.В. Перспективы развития фармацевтической нанотехнологии/ Блынская
Е.В., Алексеев К.В., Аляутдин Р.Н. // Российский химический журнал.-2010.- № 6. - С. 38-44.
11.
Алексеев, К.В. Полимеры в технологии создания лекарственных форм с
модифицированным высвобождением/Алексеев К.В., Блынская Е.В., Тихонова Н.В.[и др.]//
Российский химический журнал. - 2010. - № 6. - С. 87-93.
12.
Дуденкова, М. Е. Разработка методики определения посторонних примесей в субстанции
и таблетках тропоксина с помощью ВЭЖХ/ Дуденкова М.Е., Грушевская Л.Н., Сергеева М.С.,
Авдюнина Н.И., Пятин Б.М, Алексеев К.В., Блынская Е.В.[и др.] // Химикофармацевтический журнал. - 2011.- № 12. - С. 52-56.
13.
Литвин, Е.А., Количественное определение гимантана в плазме крови крыс/ Литвин Е.А.,
Бастрыгин Д.В., Колыванов Г.Б., Алексеев К.В., Блынская Е.В. //Вестник Московского
университета. Серия 2: Химия. - 2011. - № 3. - С. 237-240.
41
14.
Клумова, В.С. Разработка методик анализа твердой дозированной лекарственной формы
ГБ-115/ Клумова В.С., Грушевская Л.Н., Авдюнина Н.И., Пятин Б.М., Гаевая Л.М., Сергеева
М.С., Дуденкова М.Е., Алексеев К.В., Блынская Е.В. [и др.]//Химико-фармацевтический
журнал. - 2011. - №В 12. - С. 27-31.
15.
Тихонова, Н.В. Дисперсионный анализ в подборе вспомогательных веществ для
таблеток «дилепт»/Тихонова Н.В., Блынская Е.В., Алексеев К.В. //Фармация. - 2011. - № 8. С. 11-14.
16.
Алексеев, К.В. Технология повышения абсорбции лекарственных веществ пептидной и
протеиновой природы при оральном применении/ Алексеев К.В., Тихонова Н.В., Блынская
Е.В. [и др.]// Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - № 4. - С. 123–127.
17.
Блынская, Е.В. Сравнительная оценка биоэквивалентности оригинального и
разработанного препаратов модифицированного высвобождения на основе триметазидина/
Блынская Е.В., Алексеев К.В., Калмыкова Т.П.[и др.] // Вестник Московского университета.
Серия 2: Химия. - 2012. - № 5. - С. 344-349.
18.
Карбушева, Е.Ю. Выбор вспомогательных веществ при разработке таблеток тропоксина/
Карбушева Е.Ю., Блынская Е.В., Алексеев К.В.//Фармация. - 2012. - № 3. - С. 38-40.
19.
Алексеев, К.В. Получение плавающих лекарственных форм/ Алексеев К.В., Блынская
Е.В., Карбушева Е.Ю. [и др.]// Фармация. - 2012. - № 6. - С. 35-38.
20.
Алексеев, К.В. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением на основе
пеллет/ Алексеев К.В., Блынская Е.В., Тихонова Н.В.[и др.]// Фармация. - 2012. - № 4. - С.
51-54.
21.
Алексеев, К.В. Технология повышения биологической и фармацевтической доступности
лекарственных веществ/ Алексеев К.В., Тихонова Н.В., Блынская Е.В.[и др.]// Вестник новых
медицинских технологий. - 2012. - №4. - С. 43-47.
22.
Жердев, В.П. Фармакокинетические исследования таблеток левофлоксацина
оригинального и воспроизведенного препаратов / Жердев В.П., Литвин А.А., Колыванов Г.Б.,
Седова М.К., Блынская Е.В. [и др.]// Вестник Московского университета. Серия 2: Химия. 2013. - № 5. - С. 295-299.
23.
Алексеев, К.В. Технология самоэмульгирующихся систем доставки и повышение
биодоступности лекарственных веществ при пероральном применении/ Алексеев К.В.,
Блынская Е.В., Турчинская К.Г.[и др.]// Фармация. - 2013. - № 7. - С. 52-55.
24.
Грушевская, Л.Н. Разработка состава, технологии изготовления, методик анализа и
стандартизация дозированной лекарственной формы нового атипичного нейролептика дилепта/
Грушевская Л.Н., Гусев М.В., Тихонова Н.В., Блынская Е.В. [и др.]// Вестник Московского
университета. Серия 2: Химия. - 2013. - № 5(54). - С. 288-294.
25.
Бочков, П.О. Определение афобазола и его основных метаболитов методом капиллярной
газовой хроматографии-масс-спектрометрии/ Бочков П.О., Ревельский А.И., Гуляев И.В.,
Блынская Е.В. // Вестник Московского университета. Серия 2: Химия. - 2013. - Т. 54. № 3. С. 174-182.
26.
Бочков, П.О. Фармакокинетическая оценка пролонгированной лекарственной формы
афобазола в сравнении с таблетками препарата, выпускаемыми промышленностью/Бочков П.О.,
Литвин А.А., Колыванов Г.Б., Жердев В.П., Блынская Е.В. [и др.] // Экспериментальная и
клиническая фармакология. - 2013. - Т. 76. - № 11. - С. 33-35.
27.
Толкачева, А.В. Разработка и валидация методики количественного определения
действующего
вещества
в
таблетках
кемантана
методом
газо-жидкостной
хроматографии/Толкачева А.В., Грушевская Л.Н., Авдюнина Н.И., Пятин Б.М., Гаевая Л.М.,
Михеева
А.С.,
Прокофьева
В.И.,
Блынская
Е.В.//Вестник Волгоградского
государственного медицинского университета. - 2014. - Выпуск 1 (49). - С. 97-100.
28.
Алексеев, К.В. Кинетика скорости растворения дилепта из рН-независимых полимерных
матриц/Алексеев К.В., Тихонова Н.В., Блынская Е.В. //Фармация.- 2014.- № 4.- С. 35-38.
42
29.
Толкачева, А.В. Разработка и валидация методики количественного определения
действующего вещества в таблетках кемантана методом газо-жидкостной хроматографии в
тесте «растворение» / Толкачева А.В., Грушевская Л.Н., Авдюнина Н.И., Пятин Б.М., Гаевая
Л.М., Прокофьева В.И., Алексеев К.В., Михеева А.С., Блынская Е.В. // Естественные и
технические науки. - 2014. - № 8 (76). - С. 62-67.
30.
Алексеев, К.В. Связывающие вещества и технологические характеристики
пролонгированной лекарственной формы дилепта/ Алексеев К.В., Тихонова Н.В., Блынская
Е.В.// Фармация. - 2014. - № 2. - С. 35-37.
31.
Алексеев, К.В. Технология самоэмульгирующихся систем доставки лекарственных
веществ/ Алексеев К.В., Турчинская К.Г., Блынская Е.В. [и др.]// Вестник новых
медицинских технологий. - 2014. - Т. 21. - № 1. - С. 128-133.
32.
Иванникова, Е.В. Фармакокинетика трёх лекарственных форм нового дипептидного
анксиолитика ГБ-115 для приема внутрь/ Иванникова Е.В., Бойко С.С., Жердев В.П., Раскин
С.Ю., Блынская Е.В.[и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. Т. 77. - № 7. - С. 31-34.
33.
Алексеев, К.В. Создание и фармакологическое исследование пеллет с ГБ-115
анксиолитического действия /Алексеев К.В., Турчинская К.Г., Константинопольский М.А.,
Блынская Е.В.// Фундаментальные исследования. - 2014. - № 12(5) -. С. 990-993.
34.
Алексеев, К.В. Дисперсный анализ при разработке состава пролонгированной
лекарственной формы дилепта/Алексеев К.В., Блынская Е.В., Тихонова Н.В.// Фармация. 2014. - № 7. - С. 34-38.
35.
Алексеев, К.В. Применение самомикроэмульгирующихся систем доставки для
увеличения растворимости и биодоступности вещества / К.В. Алексеев, К.Г. Турчинская, Е.В.
Блынская // Фармация. - 2015. - № 4. - С. 37-40.
36.
Михеева, А.С. Применение дисперсионного анализа при разработке состава технологии
таблеток кемантана с модифицированным высвобождением/ Михеева А.С., Блынская Е.В.,
Алексеев К.В.// Фундаментальные исследования. - 2015. - №2. - С. 330-334.
37.
Седова, М.К. Метод дисперсионного анализа в выборе вспомогательных веществ для
таблеток левофлоксацина с модифицированным высвобождением /Седова М.К., Алексеев К.В.,
Блынская Е.В.//Фармация. - 2015. - № 3. - С. 33-36.
38.
Блынская, Е.В. Дисперсионный анализ и выбор вспомогательных веществ при
разработке состава таблеток с цереброваскулярной активностью/ Блынская Е.В., Михеева А.С.,
Алексеев К.В. // Фармация. - 2015. - №2. - С. 40-42.
39.
Бочков, П.О. Фармакокинетическая оценка фармацевтической композиции афобазола с
модифицированным высвобождением /Бочков П.О., Литвин А.А., Колыванов Г.Б., Виглинская
А.О., Жердев В.П., Блынская Е.В. [и др.] //Экспериментальная и клиническая
фармакология. - 2015. - Т. 78.- № 3. - С. 27-29.
40.
Блынская, Е.В.
Применение математической модели Хеккеля для подбора
оптимального диапазона давления прессования / А.С. Михеева, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев //
Фармация. – 2015. – № 8. – С. 18-20.
41.
Блынская,
Е.В.
Способы
улучшения
растворимости
труднорастворимых
фармацевтических субстанций/ Блынская Е.В, Юдина Д.В., Алексеев К.В., Марахова А.И.//
Фармация. - 2017. - № 6. - С. 15-19.
42.
Пат. 2424803, Российская Федерация, МПКA61K31/55 Фармацевтическая композиция с
противомигреневым действием (варианты)/Середенин С.Б., Пятин Б.М., Авдюнина Н.И.,
Алексеев К.В., Грушевская Л.Н., Волкова М.Ю., Устинова М.И., Блынская Е.В.[и др.];
заявитель и патентообладатель Учреждение Российской академии медицинских наук Научноисследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова РАМН - №2008113043/15,
заявл. 07.04.2008; опубл. 20.10.2009, Бюл.№29, 2 с.
43.
Пат.
2435584,
Российская
Федерация,
МПКA61K31/55
Пролонгированная
фармацевтическая композиция, лекарственная форма и способ ее изготовления (варианты)/
43
Алексеев К.В., Алексеев В.К., Блынская Е.В. и др.; заявитель и патентообладатель Закрытое
акционерное общество "ФармФирма "Сотекс" - №2012135595/15, заявл. 20.08.2012; опубл.
10.05.2011, Бюл.№6, 4 с.
44.
Пат. 2423981, Российская Федерация, МПКA61K31/55 Фармацевтическая композиция
для лечения болезни Паркинсона/ Середенин С.Б., Вальдман Е.А., Воронина Т.А., Неробкова
Л.Н., Пятин Б.М., Авдюнина Н.И., Алексеев К.В., Грушевская Л.Н., Большакова Р.Ф., Волкова
М.Ю., Сергеева М.С., Блынская Е.В. и др.; заявитель и патентообладатель Учреждение
Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии
имени В.В. Закусова РАМН-№2008115582/15, заявл.23.04.2008; опубл.20.07.2011, Бюл.№30, 2 с.
45.
Пат. 2420304 Российская Федерация, МПК A61K38/05 Фармацевтическая композиция с
антипсихотическим действием/ Середенин С.Б., Пятин Б.М., Авдюнина Н.И., Алексеев К.В.,
Грушевская Л.Н., Блынская Е.В. и др.; заявитель и патентообладатель Учреждение Российской
академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В.
Закусова РАМН-№ 2009101126/15, заявл. 20.07.2010; опубл. 10.06.2011, Бюл.№20, с.2.
46.
Пат. 2497501, Российская Федерация, МПКA61K31/55 Фармацевтическая композиция,
обладающая противомикробным действием и способ ее получения / Чарушин В.Н., Чупахин
О.Н., Котовская С.К., Баскакова З.М., Мочульская Н.Н., Носова Э.В., Середенин С.Б., Пятин
Б.М., Алексеев К.В., Авдюнина Н.И., Грушевская Л.Н., Блынская Е.В. и др.; Федеральное
государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я.
Постовского Уральского отделения Российской академии наук, Федеральное государственное
бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В.
Закусова" РАМН- №2012129197/15, заявл. 11.07.2012; опубл. 10.11.2013, Бюл.№31, 9 с.
47.
Пат. № 2103572, Российская Федерация, МПКA61K 31/405 Фармацевтические
композиции гидрохлорида 3-(3,4,5-триметоксибензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло-[3,2,1]
октана с пролонгированным высвобождением/Середенин С.Б., Гудашева Т.А., Пятин Б.М.,
Авдюнина Н.И., Алексеев К.В., Грушевская Л.Н., Блынская Е.В. и др.; заявитель и
патентообладатель Учреждение Российской академии медицинских наук Научноисследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова РАМН : 2014103572/15,
04.02.2014; опубл. 10.10.2015 Бюл. № 28, с.3.
48.
Пат. 2559776, Российская Федерация, МПК A61K38/05 Фармацевтические композиции
для лечения цереброваскулярных расстройств и способы их изготовления / Середенин С.Б.,
Пятин Б.М., Авдюнина Н.И., Алексеев К.В., Грушевская Л.Н., Мирзоян Р.С., Яркова М.А.,
Блынская Е.В. и др.; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное
научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В.Закусова"№2012135596/15, заявл.20.08.2012; опубл.10.08.2015, Бюл.№22, с.1.
49.
Пат. №20141056, Российская Федерация, «Фармацевтическая композиция с
пролонгированным высвобождением для лечения цереброваскулярных расстройств»./ С.Б.
Середенин, Б.М. Пятин, Н.И. Авдюнина, К.В. Алексеев, Л.Н. Грушевская, Р.С. Мирзоян, М.А.
Яркова, Е.В. Блынская, А.С. Михеева и др. //заявитель и патентообладатель Федеральное
государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт
фармакологии имени В.В. Закусова" – №2014105636/15(008979), заявл.17.02.2014., 21.02.2017
Бюл. № 6, с.8.
50.
Пат. № 2602742, Российская Федерация, МПКA61K 31/405 Фармацевтическая
композиция амида n-(6-фенилгексаноил)глицил-l-триптофана, выполненная в твердой
лекарственной форме/Середенин С.Б., Гудашева Т.А., Пятин Б.М., Авдюнина Н.И., Алексеев
К.В., Грушевская Л.Н., Колик Л.Г., Жердев В.П., Зайцева Н.М., Блынская Е.В. и др.; заявитель
и патентообладатель Учреждение Российской академии медицинских наук Научноисследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова РАМН: 2013155510/15,
13.12.2013; опубл. 20.11.2016 Бюл. № 32, 7 с.
51.
Пат. № 2584653, Российская Федерация, МПКA61K 38/05 Фармацевтическая
композиция с пролонгированным высвобождением с антипсихотической активностью и
44
способы её получения/ Середенин С.Б., Пятин Б.М., Авдюнина Н.И., Алексеев К.В.,
Грушевская Л.Н., Блынская Е.В. и др.; заявитель и патентообладатель Учреждение Российской
академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В.
Закусова РАМН: 2012135595/15, заявл. 20.08.2012; опубл. 20.05.2017, Бюл.№14, 2 с.
52.
Алексеев, К.В. Основные критерии выбора вспомогательных веществ при разработке
состава противомигреневого препарата тропоксина / К.В. Алексеев, Е.Ю. Карбушева, Е.В.
Блынская// Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным
средствам. – М., Издательство Фолиум. - 2010. - С.2-7.
53.
Карбушева, Е.Ю. Обоснование выбора вспомогательных веществ при разработке состава
таблеток тропоксина / Карбушева Е.Ю., Блынская Е.В., Алексеев К.В. // Разработка,
исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. – Пятигорск, 2011.
- Вып. 66. - С.267-268.
54.
Литвин, Е.А. Выбор пленочных покрытий для оригинальных и дженериковых
таблетированных форм/ Е.А. Литвин, Е.В. Блынская, О.А.Чернова [и др.] // Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики: матер. науч.-практ. конф. Владикавказ, 2009. –
С.92-94.
55.
Чернова, О.А. Обоснование выбора вспомогательных веществ с целью создания
капсулированных препаратов / О.А.Чернова, Е.В. Блынская, Т.Е. Качерик [и др.] //
Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики: матер. науч.-практ. конф.–
Владикавказ, 2009.– С.117-118.
56.
Коночкина, М.Е. Разработка методик и норм качества таблеток тропоксина,
изготовленных методом прямого прессования / М.Е. Коночкина, Л.Н. Грушевская, Е.В.
Блынская [и др.] // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл..
Москва, 2010. - С.525.
57.
Алексеев, К.В. Подбор вспомогательных веществ для получения таблетированной
лекарственной формы тропоксина методом влажной грануляции / Алексеев К.В., Карбушева
Е.Ю., Блынская Е.В.// Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической
продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2010. - Вып. 65.- С.192-193.
58.
Михеева, А.С. Изучение технологических характеристик кемантана/ Михеева А.С.,
Блынская Е.В. //
Материалы Всероссийской научно-практической интернет-конф. с
междунар. участием, Курск: 2011. - С. 133-134.
59.
Карбушева, Е.Ю. Определение степени влияния факторов на технологические
характеристики таблеток и таблеточных смесей тропоксина / Карбушева Е.Ю., Блынская Е.В.
// Актуальные вопросы фармацевтической науки и образования: матер. межрегион. науч. конф.
– Томск, 2011. - С.65-68.
60.
Михеева, А.С. Технологические характеристики субстанции кемантана, обладающей
антикаталептической и иммуностимулирующей активностями/ Михеева А.С., Блынская Е.В. //
Материалы Межрегион. науч. конф. с международным участием, посвященной 70-летию
фармацевтического факультета Сибирского государственного медицинского университета, –
Томск, Издательство «Печатная мануфактура», 2011. - С. 73-75.
61.
Михеева, А.С. Изучение технологических характеристик кемантана / Михеева А.С.,
Блынская Е.В., Алексеев К.В. // Материалы 66-ой регион. конф. по фармации и фармакологии.
Пятигорск, 2011. - С. 293-294.
62.
Михеева, А.С. Влияние давления прессования на механическую прочность таблеток
кемантана / Михеева А.С., Блынская Е.В. // Международная заочная научно-практическая
конференция «Наука и образование в XXI веке». – Тамбов, 2012. – ч. 5, с. 74-75.
63.
Карбушева, Е.Ю. Применение математического планирования с целью обоснования
выбора вспомогательных веществ при разработке таблеток тропоксина / Карбушева Е.Ю,
Блынская Е.В.// Наука и образование в XXI веке: матер. междунар. заоч. науч-практ. конф. Тамбов, 2012. – С.87.
45
64.
Михеева, А.С. Выбор оптимального диапазона давления прессования таблеток
кемантана / Михеева А.С., Блынская Е.В. // Международная заочная научно-практическая
конференция «Перспективы развития науки и образования в России», Тамбов, 2012. - ч. 11. С. 89-90.
65.
Михеева, А.С. Изучение влияния супердезинтегрантов на распадаемость таблеток
кемантана / Михеева А.С., Блынская Е.В. //Материалы IV съезда фармакологов России
«Инновации в современной фармакологии» - Казань, 2012. – С. 133.
66.
Карбушева, Е.Ю. Применение математического планирования с целью обоснования
выбора вспомогательных веществ при разработке таблеток тропоксина/ Карбушева Е.Ю.,
Блынская Е.В. // Материалы IV съезда фармакологов России «Инновации в современной
фармакологии» - Казань, 2012. – С.80.
67.
Карбушева, Е.Ю. Оптимизация состава таблеток противомигренозного препарата
тропоксин, полученного методом прямого прессования / Карбушева Е.Ю., Алексеев К.В.,
Блынская Е.В. // Развитие систем фармацевтического обеспечения нужд российского
здравоохранения: матер. конф. - М.: ЭкООнис, 2012. - С.136-139.
68.
Михеева, А.С. Подбор вспомогательных веществ, с применением методики
математического планирования / Михеева А.С., Блынская Е.В. // Материалы 68-й
региональной конференции по фармации и фармакологии. Пятигорск, 2013. - С. 184.
69.
Михеева, А.С. Применение метода обобщенной желательности Харрингтона при выборе
состава таблеток кемантана / Михеева А.С., Блынская Е.В.//Сборник научных трудов по
материалам Международной научно-практической конференции. Тамбов, 2014. – ч. 9 – С.120 –
121.
70.
Блынская, Е.В. Применение метода SeDeM при разработке таблеток кемантана с
модифицированным высвобождением / Михеева А.С., Блынская Е.В.// Материалы 5-ой
Международной научно-практической телеконференции «Фармацевтический кластер как
интеграция науки, образования и производства». БелгГУ – 2015. – C. 197-198.
Список сокращений
БКС- биофармацевтическая классификационная система
БЦД - бетациклодекстрин
ВВ – вспомогательные вещества
ГЗ – государственное задание
ГК – государственный контракт
ГЭБ – гематоэнцефалический барьер
ИПК - интерполимерный комплекс
ЛП – лекарственный препарат
ЛС – лекарственное средство
ЛФ – лекарственная форма
МКЦ - микрокристаллическая целлюлоза
МП - математическое планирование
НД – нормативная документация
НЧ – наночастица
ПАВ – поверхностно-активное вещество
ПБЦА – полибутилцианакрилат
ПЛГА – сополимер молочной и гликолевой кислот
СМЭСД – самомикроэмульгирующаяся система доставки
ТД – твердая дисперсная система
ФД –фазовая диаграмма
ODT – orally disintegrating tablet (орально диспергирующиеся таблетки)
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа