close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Роль аллельных вариантов гена семейства цитохрома 2D6 в развитии резистентности к гормонотерапии тамоксифеном у больных раком молочной железы

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
ШЕНДРИКОВА ТАТЬЯНА АНАТОЛЬЕВНА
РОЛЬ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНА СЕМЕЙСТВА ЦИТОХРОМА 2D6
В РАЗВИТИИ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ГОРМОНОТЕРАПИИ
ТАМОКСИФЕНОМ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
14.01.12 онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2018
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении
«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени
Н.Н.Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации (и.о.
директора — член корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор
Стилиди Иван Сократович).
Научные руководители:
Доктор медицинских наук
Доктор медицинских наук
Портной Сергей Михайлович
Любченко Людмила Николаевна
Официальные оппоненты:
Возный Эдуард Кузьмич, профессор, доктор медицинских наук, заведующий
химиотерапевтическим отделением Государственного бюджетного учреждения
здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница им. Д.Д.
Плетнева Департамента здравоохранения города Москвы».
Немцова Марина Вячеславовна, доктор биологических наук, главный научный
сотрудник
лаборатории
медицинской
эпигенетики
Федерального
государственного бюджетного научного учреждения «Медико-генетический
научный центр».
Ведущая организация:
Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А.
Герцена – филиал федерального государственного бюджетного учреждения
«Национальный
медицинский
исследовательский
центр
радиологии»
Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Защита состоится «8» ноября 2018 года в 10-00 часов на заседании
диссертационного совета Д001.017.01 на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им.
Н.Н.Блохина» Минздрава России по адресу: 115478, г. Москва, Каширское шоссе,
д. 23.
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ФГБУ «НМИЦ
онкологии им. Н.Н.Блохина» Минздрава России по адресу: 115478, г. Москва,
Каширское шоссе, д. 24 и на сайте www.ronc.ru
Автореферат разослан «__»________2018 года
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Шишкин Юрий Владимирович
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы и степень ее разработанности
Рак
молочной
железы
(РМЖ)
занимает
лидирующую
позицию
в
структуре
онкологической заболеваемости женского населения РФ, а также первое место среди причин
смерти от злокачественных новообразований среди женщин. Треть выявленного РМЖ
приходится на возрастную группу 40-54 года (29,5%), что в свою очередь влияет на рост
инвалидизации. РМЖ лидирует как причина смерти от злокачественных новообразований у
женщин и составляет 17,1%, обусловливая основную долю онкологической смертности в
возрастных группах 40—69 лет (Каприн А.Д., 2016).
Своевременная диагностика и индивидуальный подход к выбору лечения помогает
достичь улучшения общей и безрецидивной выживаемости больных. Выбор терапии на
основании таких показателей как: стадия заболевания, возраст, морфологический и
молекулярный портрет опухоли, состояние менструальной функции, семейный анамнез,
значительно увеличивает шансы пациента на ремиссию и выздоровление. Важную роль при
выборе
терапии
играет
экспрессия
опухолью
рецепторов
стероидных
гормонов.
Гормонотерапия является неотъемлемым компонентом комплексного лечения люминального А
и В подтипов РМЖ. Гиперэкспрессия рецепторов эстрогена (РЭ) определяется в 60% случаев
РМЖ у женщин в репродуктивном и пременопаузальном периодах и до 80% при РМЖ в
постменопаузе. Для женщин в репродуктивном возрасте и пременопаузе тамоксифен является
стандартом лечения. Согласно данным таких исследований, как ATLAS (Adjuvant TamoxifenLonger Against Shorter, 2013) и aTTom (adjuvant Tamoxifen – To offer more? 2013) выгода от
приема тамоксифена увеличивается при приеме препарата более 5 лет. Таким образом, на
сегодняшний день, увеличение срока адъювантной гормонотерапии до 10 лет рассматривается
как вариант для улучшения безрецидивной выживаемости больных РМЖ.
Метаболизм тамоксифена осуществляется преимущественно в печени, где он
подвергается 4-гидроксилированию, в результате образуются метаболиты тамоксифена – 4гидроксифен и эндоксифен. По разным данным у больных РМЖ при приеме тамоксифена в
стандартной дозе 20 мг/сут концентрация 4-гидрокситамоксифена составляет от 10 до 20% от
концентрации эндоксифена. Эндоксифен, примерно в 100 раз легче связывается с РЭ, чем его
предшественники.
Эффективность тамоксифена варьирует в зависимости от индивидуальных генетических
характеристик. Фармакологическая активность тамоксифена зависит от преобразования его
ферментами-метаболитами семейства цитохрома Р450 (CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9,
CYP2C19).
3
Исследования in-vitro, изучавшие метаболизм тамоксифена с использованием микросом
печени человека показали, что тамоксифен катализируется CYP3A4, а эндоксифен – CYP2D6
(рис. 1).
Рисунок 1 — Метаболический путь тамоксифена
Цитохром Р450 (CYP P450) – суперсемейство гемопротеинов, катализирующих реакции
монооксигеназ у всех живых существ. У эукариотических организмов эти протеины являются
мембранными и участвуют в метаболизме эндогенных соединений, токсинов и экзогенных
веществ, в том числе лекарственных препаратов. Ферменты метаболизма суперсемейства
цитохрома Р450 участвуют в I фазе метаболизма лекарственных средств (ЛС). Эффективность
ферментов цитохромов может различаться у разных людей и связано с генетической
гетерогенностью CYP2D6.
В зависимости от индивидуального CYP2D6-генотипа различают: сверхбыстрых
метаболайзеров (Ums – CYP2D6*2NX, *35X2) – носителей нескольких активных аллелей гена;
экстенсивных метаболайзеров (Ems – CYP2D6*1, *2, *33, *35) – носителей двух
функциональных аллелей гена; средних метаболайзеров (IMs –CYP2D6*9, *10, *17, *29, *36,
*41, *69) – носителей одного нефункционального аллеля гена, или двух с редуцированными
функциями и медленных метаболайзеров (PMs – CYP2D6*4, *6, *7, *8, *11-15, *18-21, *31, *38,
*40, *42, *44) – носителей двух нефункциональных аллелей гена СYP2D6.
Фармакогенетическое
фармакодинамике,
тестирование
обусловленных
основано
индивидуальными
на
изучении
особенностями
фармакокинетики
генотипа.
и
Аллель
CYP2D6*4 является самым распространенным неактивным аллелем среди представителей
Европейской популяции, частота которого составляет 20-25%. Для Азиатской популяции
самым распространенным аллельным вариантом является аллель CYP2D6*10. Согласно данным
Гайковича
Е.А.
(2003
г.),
полученным
при
изучении
российской
популяции,
распространенность CYP2D6*4 аллеля сопоставима с Европейской популяцией и составляет 1520% в гетерозиготном и 5-7% в гомозиготном состоянии.
4
На сегодняшний день в мире проведено 5 масштабных исследований, в которых приняли
участие 19 986 больных (BIG1, ATAC2, ABCSG83, TEAM4, Schroth W. and Goetz M.P.5). По
данным Schroth W. and Goetz M.P., а также исследования ABCSG8 худшая безрецидивная
выживаемость выявлена у больных IM и PM по сравнению с пациентами EMs. Исследования
BIG, ATAC и TEAM не подтвердили наличие ассоциации между генотипом CYP2D6 и худшей
безрецидивной выживаемостью больных IM и PM по сравнению с пациентами с EM.
Противоречивость полученных данных, вероятно, связана с различной методологией
проведенных исследований.
В 29 исследованиях, использовавших периферическую кровь для ПЦР-диагностики,
приняли участие 13 000 пациенток в пре- и постменопаузе. По результатам проведенных работ
сообщалось о дополнительном исследовании концентрации эндоксифена в крови больных.
Исследования показали, что у больных с IM и PM концентрация эндоксифена в крови снижена
по сравнению с больными с EM.
В 2006 году FDA (Food and drug administration) рекомендовало внести изменения в
инструкцию по приему тамоксифена с целью снижения риска развития рецидива РМЖ у
пациентов с PM CYP2D6.
В рекомендациях NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 2016 года
тестирование для определения аллельных вариантов гена CYP2D6 женщинам принимающим
тамоксифен
не
рекомендовано.
Однако
рекомендуется
с
осторожностью
назначать
единовременно тамоксифен и сильные ингибиторы CYP2D6 (галоперидол, верапамил,
амлодипин, циметидин и т.д.).
В 2011 г. Фармакогенетическая рабочая группа Королевской Голландской ассоциации
фармацевтов
представила
рекомендации
дозы
тамоксифена
на
основании
CYP2D6-
генотипирования. Для больных, являющихся PM и IM, рекомендовано рассмотреть
возможность назначения ингибиторов ароматазы для женщин в постменопаузе в связи с
повышенным риском развития рецидива РМЖ при приеме тамоксифена.
В 2018 г. CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) рекомендовал
выполнение CYP2D6 – генотипирования перед назначением тамоксифена для выявления
неблагоприятной группы больных, для которых его прием может быть неэффективным, с
последующим увеличением стандартной дозы препарата или его замены на препарат, чей
терапевтический эффект не связан с метаболической активностью гена CYP2D6.
1
Breast International Group
Arimidex, Tamoxifen, Alone or Combination
3
Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8, 2013
4
Tamoxifen Exemestan Adjuvant Multinational
5
«Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen»
2
5
Показаниями к CYP2D6 – генотипированию является необходимость прогнозирования
эффективности
тамоксифена
у пациенток
с
гормонопозитивным
РМЖ
(ГП
РМЖ).
Индивидуальный подход при назначении тамоксифена с использованием генетического
тестирования, позволит улучшить безрецидивную выживаемость и качество жизни больных.
Данные положения обуславливают актуальность и необходимость настоящего исследования.
Цель исследования
Повышение эффективности адъювантной гормонотерапии тамоксифеном больных раком
молочной железы путем прогнозирования эффективности с использованием CYP2D6генотипирования.
Задачи исследования
1.
Сформировать выборку больных и коллекцию образцов биологического материала
(периферическая
кровь,
ДНК)
больных
гормонопозитивным
РМЖ,
получавших
адъювантную гормонотерапию тамоксифеном;
2.
Определить частоту аллельных вариантов гена CYP2D6 у больных гормонопозитивным
РМЖ;
3.
Оценить корреляцию аллельных вариантов гена CYP2D6 с клинико-морфологическими
и иммуногистохимическими характеристиками гормонопозитивного РМЖ;
4.
Оценить частоту прогрессирования гормонопозитивного РМЖ в зависимости от
генотипа CYP2D6 на фоне адъювантной гормонотерапии тамоксифеном;
5.
Оценить общую и безрецидивную выживаемость больных гормонопозитивным РМЖ на
фоне гормонотерапии тамоксифеном в зависимости от CYP2D6 генотипа.
6.
Разработать
алгоритм
адъювантной
гормонотерапии
тамоксифеном
у больных
гормонопозитивным РМЖ с использованием молекулярно-генетической диагностики.
Научная новизна
Впервые
в
России
проведен
комплексный
сравнительный
анализ
клинико-
морфологических особенностей ГП РМЖ с учетом индивидуального CYP2D6-генотипа
(CYP2D6*3 (c2549delA, p.Arg259Glyfs, rs35742686), CYP2D6*4 (c1846G>A, rs3893097) и
CYP2D6*6 (c1707Т, p.Trp152Glyfs, rs5030655), и его влияние на клиническую эффективность
адъювантной гормонотерапии тамоксифеном.
Проанализирована взаимосвязь гомо- и гетерозиготных аллельных вариантов гена
CYP2D6 и частоты развития прогрессирования ГП РМЖ на фоне терапии тамоксифеном.
Проведен сравнительный анализ общей и безрецидивной выживаемости больных.
6
Теоретическая и практическая значимость исследования
Разработан алгоритм назначения адъювантной гормонотерапии тамоксифеном у
больных ГП РМЖ с использованием результатов молекулярно-генетического тестирования, для
прогнозирования эффективности терапии.
Предлагаемый
метод
прогноза
эффективности
терапии
тамоксифеном
перед
назначением препарата для длительной терапии даст возможность снизить риск развития
прогрессирования заболевания у больных ГП РМЖ с учетом индивидуального CYP2D6генотипа. В связи с вышеизложенным, данный метод может найти широкое применение в
практической онкологии.
Полученные результаты могут быть использованы в практике врачей онкологов,
химиотерапевтов, лабораториями для CYP2D6-генотипирования, а также на практических
занятиях со студентами медицинских вузов по онкологии и клинической фармакологии.
Методы и методология научного исследования
В ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» на базе НИИ КО проведено медикогенетическое консультирование 488 больных ГП РМЖ IA-IIIC стадий, проходивших лечение в
период с 1991 по 2017 гг. и получавших гормонотерапию. Всем больным выполнена ДНКдиагностика гена CYP2D6 c целью выявления герминальных мутаций ассоциированных с
метаболической активностью тамоксифена на базе лаборатории клинической онкогенетики.
Была оценена частота наиболее распространенных полиморфизмов гена CYP2D6: (CYP2D6*3
(c2549delA, p.Arg259Glyfs, rs35742686), CYP2D6*4 (c1846G>A, rs3893097) и CYP2D6*6 (c1707Т,
p.Trp152Glyfs, rs5030655). Для оценки клинико-генетических корреляций и решения
поставленных задач в исследование включены 150 больных ГП РМЖ I-IIIC стадий,
проходивших лечение на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» в период с 1991 по
2016 гг (получавшие в качестве адъювантной гормонотерапии тамоксифен в дозе 20 мг/сут не
менее 6 месяцев). Для статистической обработки данных, больные носители wtCYP2D6 были
объединены в группу, которых мы условно назвали пациенты «с нормальным метаболизмом»,
носители нефункциональных аллелей гена CYP2D6 в гомо- или гетерозиготном состоянии
объединены в группу, которых мы условно назвали пациенты «со сниженным метаболизмом».
Статистическая обработка результатов и построение диаграмм, оценка безрецидивной и общей
выживаемости проводилось с использованием программного пакета статистического анализа
SPSS (IBM SPSS Statistics for Macintosh, version 21.0, IBM Corp, Armonk, NY).
Положения, выносимые на защиту
1.
Частота аллельных вариантов гена CYP2D6 среди больных гормонопозитивным
РМЖ сопоставима с общепопуляционными данными: гомозиготы по функциональному аллелю
7
гена CYP2D6 – wtСYP2D6 составили 69%; гетерозиготы по одному нефункциональному аллелю
гена CYP2D6 составили 25% и гомозиготы по нефункциональным аллелям гена CYP2D6
составили 6%.
2.
Не выявлено взаимосвязи между носительством аллельных вариантов гена
CYP2D6 и клинико-морфологическими характеристиками гормонопозитивного РМЖ.
3.
БРВ
10-летняя
у
больных
гормонопозитивным
РМЖ
носителей
-
нефункциональных аллелей гена CYP2D6 достоверно ниже по сравнению с больными
носителями wtCYP2D6 (57,7% и 10,9%; р=0,002).
4.
Генотип
не
CYP2D6
влияет
на
общую
выживаемость
больных
гормонопозитивным РМЖ.
5.
развития
По данным многофакторного анализа генотип CYP2D6 влияет на частоту
прогрессирования
на
уровне
статистической
тенденции
у
больных
гормонопозитивным РМЖ (F=3,174; р=0,08).
6.
Выбор адъювантной терапии в зависимости от носительства аллельных вариантов
гена CYP2D6 достоверно влияет на развитие прогрессирования у больных гормонопозитивным
РМЖ (F=5,26; р=0,01).
Личный вклад
Автором самостоятельно проведен анализ отечественной и зарубежной литературы,
посвященной изучаемой в проведенной работе проблеме. Автор лично принимал участие в
подготовке биологического материала к генетическому тестированию у группы пациентов,
вошедших в исследование. Автором разработан дизайн исследования, произведен сбор данных
на основе медицинской документации; определены факторы для создания базы данных и
сформированы электронные таблицы для проведения статистического анализа. Автором
проведена статистическая обработка данных, полученных в результате исследования. Автором
сформулированы выводы и оформлена диссертационная работа.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 работ, из них 3 – в журналах, рекомендуемых
ВАК.
Соответствие паспорту специальности
Диссертация соответствует формуле специальности 14.01.12 Онкология («Медицинские
науки»), конкретно пункту 2.
Апробация диссертации
Апробация диссертации состоялась 19 сентября 2017 года на совместной научной
конференции отделения хирургического №5 (опухолей молочных желез), отделения
хирургического
№
12
(реконструктивной
пластической
онкохирургии),
отделения
8
хирургического № 2 (диагностики опухолей), лаборатории клинической онкогенетики,
отделения
амбулаторной
химиотерапии,
отделения
клинической
фармакологии
и
химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного
лечения злокачественных опухолей НИИ клинической онкологии, отделения радиохирургии
НИИ клинической и экспериментальной радиологии, отделения онкопротеомики НИИ
канцерогенеза ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Основные положения работы доложены на IV Ежегодном Всероссийском конгрессе
Российского общества онкомаммологов (РООМ). «Достижения и перспективные направления
диагностики и лечения рака молочной железы», 07-09 сентября 2017 г.
Объем и структура работы
Диссертационная
работа
изложена
на
119
страницах
машинописного
текста,
иллюстрирована 61 таблицами и 25 рисунками. Состоит из введения, четырех глав, заключения,
выводов и списка литературы. Список использованных литературных источников включает 82
источника, из них 77 иностранных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
В ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» на базе НИИ КО проведено медикогенетическое консультирование 488 больных гормонопозитивным РМЖ IA-IIIC стадий,
проходивших лечение в период с 1991 по 2017 гг. и получавшим гормонотерапию. Всем
больным выполнена ДНК-диагностика гена CYP2D6 на базе лаборатории клинической
онкогенетики c целью выявления герминальных мутаций ассоциированных с метаболической
активностью тамоксифена. Разработан оригинальный набор реагентов для проведения CYP2D6
генотипирования, государственный контракт №129АГР/16407.
Была оценена частота наиболее распространенных полиморфизмов гена CYP2D6:
(CYP2D6*3 (c2549delA, p.Arg259Glyfs, rs35742686), CYP2D6*4 (c1846G>A, rs3893097) и
CYP2D6*6 (c1707Т, p.Trp152Glyfs, rs5030655).
На основании генотипирования пациенты были разделены на три группы: носители
дикого типа гена CYP2D6 (ЕМ) – пациенты с неизмененной функциональной активностью
фермента - 69,2% (338/488); носители одного нефункционального аллеля гена CYP2D6 (IM) –
пациенты со сниженной активностью фермента - 26,4% (129/488) и носители двух
нефункциональных аллелей гена СYP2D6 (PM) – пациенты с низкой активностью фермента 4,3% (21/488) (рис. 2)
9
Рисунок 2.— Дизайн исследования.
Для оценки клинико-генетических корреляций и решения поставленных задач в
исследование включены 150 больных гормонопозитивным РМЖ I-IIIC стадий, проходившие
лечение на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» в период с 1991 по 2016 гг
(получавшие в качестве адъювантной гормонотерапии тамоксифен в дозе 20 мг/сут не менее 6
месяцев). Из них носители ЕМ (wtCYP2D6) составили 68,66% (103/150), IM (носители одного
нефункционального аллеля гена CYP2D6) составили 25,33% (38/150), PM (носители двух
нефункциональных аллелей гена СYP2D6) составили 6% (9/150) (рис. 3).
Рисунок 3. — Частота выявления аллельных вариантов гена CYP2D6 в исследовании.
Для статистической обработки данных, носители wtCYP2D6 были объединены в группу,
которую мы условно назвали больные «с нормальным метаболизмом» (НМ), носители
10
нефункциональных аллелей гена CYP2D6 в гомо- или гетерозиготном состоянии объединены в
группу, которую мы условно назвали больные «со сниженным метаболизмом» (СМ) (рис. 5).
Рисунок 5. — Распределение больных в зависимости от метаболической активности
гена CYP2D6.
Молекулярно-генетическая диагностика проводилась в лаборатории клинической
онкогенетики НИИ КО «Национального медицинского исследовательского центра онкологии
имени Н.Н.Блохина» Минздрава РФ. Для выявления аллельных вариантов в гене CYP2D6
(CYP2D6*3 (c2549delA, p.Arg259Glyfs, rs35742686), CYP2D6*4 (c1846G>A, rs3893097) и
CYP2D6*6 (c1707Т, p.Trp152Glyfs, rs5030655) использовался метод ПЦР Real Time.
Для постановки ПЦР в режиме реального времени использовались реагенты «НПФ ДНКТехнология»: «Набор реагентов для определения наиболее распространенных аллелей гена
CYP2D6, ассоциированных с нулевой активностью фермента»; в том числе Taq-АТ-ДНКполимераза, позволяющая осуществить реализацию «горячего старта» без применения
парафина.
Полимеразную
цепную
реакцию
и
определение
температур
плавления
олигонуклеотидных проб проводили с помощью детектирующего амплификатора «ДТ прайм»
(НПО ДНК-Технология, Россия).
Регистрация и учет результатов ПЦР проводится автоматически программным
обеспечением для амплификаторов детектирующих. Для образцов, прошедших ПЦР и
содержащих достаточное для конкретного анализа количество ДНК, программа определяет
генотип исследуемого образца (рис. 4).
11
Рисунок 4. — Дифференциальная кривая плавления ПЦР продуктов.
Статистическая обработка результатов
Проведен анализ генетических карт, историй болезни, амбулаторных карт больных
РМЖ, разработан универсальный кодификатор для одно- и многофакторного анализа клиникоморфологических данных с учетом генотипических характеристик с использованием
стандартного пакета программ Microsoft® Excel (версия 15.33 (170409)). Статистическая
обработка результатов и построение диаграмм, оценка безрецидивной и общей выживаемости
проводилось с использованием программного пакета статистического анализа SPSS (IBM SPSS
Statistics for Macintosh, version 21.0, IBM Corp, Armonk, NY). Обработка показателей
осуществлялась с использованием описательной и медико-биологической статистики.
Выживаемость оценивалась с помощью метода Каплан-Майер. Использованы статистические
методы ранговая корреляция Спирмена с использованием t-теста – критерия Стьюдента.
Достоверным считались различия с вероятностью не менее 95%, т.е. <0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ
Сравнительный анализ метаболической активности CYP2D6 и его влияния на
клинические и иммуногистохимические параметры РМЖ
На основании проведенного анализа установлено, что группы были однородны,
сопоставимы по возрасту, стадиям заболевания, выбору первого этапа лечения.
Клинические характеристики больных в исследовании при сравнении двух групп, первая
из которых, это пациенты с нормальным метаболизмом и вторая группа – пациенты со
сниженным метаболизмом, представлены в табл. 1.
12
Таблица 1 — Распределение больных в зависимости от клинической характеристики и
метаболической активности.
Анализируемые
показатели
Анализируемые группы
НМ
103
45 ±8,2
Число пациентов
Возраст
СМ
47
44 ±9,2
Стадия заболевания (%)
IA
IIA
23 (22,3%)
34 (33%)
11 (23,4%)
18 (38,3%)
IIB
IIIA
21 (20,4%)
9 (8,7%)
4 (8,51%)
5 (10,63%)
IIIB
IIIC
12 (11,7%)
4 (3,9%)
6 (12,76%)
3 (6,4%)
Всего
103 (100%)
Лечение на 1 этапе
47 (100%)
Оперативное
70 (67,96%)
33 (70,21%)
Неоадъювантная
химиотерапия
Неоадъювантная
гормонотерапия
Всего
21 (20,38%)
10 (21,28%)
12 (11,65%)
4 (8,51%)
103 (100%)
47 (100%)
При оценке гистологических характеристик опухолевой ткани, преобладающим
гистологическим подтипом опухоли является инвазивный протоковый рак. Его доля в группе
больных с нормальным метаболизмом составила 71,84%, в группе больных со сниженным
метаболизмом 72,34% (р>0,05). Инвазивный дольковый рак занял второе место по частоте
развития, так в группе больных с нормальным метаболизмом его доля составила 18,44%, что
незначительно меньше, чем в группе больных со сниженным метаболизмом 21,27% (р>0,05). В
группе больных со сниженным метаболизмом отсутствовали случаи развития слизистого,
папиллярного, тубулярного рака, долькового рака in situ и нейроэндокринной карциномы,
которые встречались в группе больных с нормальным метаболизмом (р>0,05) (табл. 2).
Таблица
2
—
Распределение
пациентов
в
зависимости
от
гистологической
характеристики рака молочной железы и метаболической активности.
Анализируемые показатели
рак in situ
Редкие формы
инвазивный дольковый рак
инвазивный протоковый рак
всего
Анализируемые группы
НМ
СМ
1,9% (2/103)
2,1% (1/47)
7,8% (8/103)
4,3% (2/47)
18,4% (19/103)
71,8% (74/103)
100% (103/103)
р>0,05
21,3% (10/47)
72,3% (34/47)
100% (47/47)
13
При сравнении степени злокачественности опухоли в исследовании также не было
выявлено различий между группами (табл. 3).
Таблица 3 — Распределение пациентов в зависимости от степени злокачественности
рака и метаболической активности.
Анализируемые показатели
Ан Анализируемые показатели
НМ
СМ
G1
5,82% (6/103)
6,38% (3/47)
G2
56,31% (58/103)
59,57% (28/47)
G3
Не определялась
Всего
10,68% (11/103)
27,18% (28/103)
100% (103/103)
4,26% (2/47)
29,79% (14/47)
100% (47/47)
р>0,05
При исследовании иммуногистохимических характеристик опухоли оценивались такие
показатели как экспрессия опухолью стероидных рецепторов эстрогена и прогестерона,
экспрессия рецептора эпидермального фактора роста Her2/neu (табл. 4).
Таблица 4 — Распределение больных по иммуногистохимической характеристике
опухоли и метаболической активности.
Анализируемые показатели
Анализируемые группы
Число пациентов
РЭ+РП+
НМ
103
97 (94,17%)
СМ
47
46 (97,87%)
РЭ+РПРЭ-РП+
Нет данных
Всего
Her2/neu 1+
Her2/neu 2+
Her2/neu 3+
Her2/neu 0
Нет данных
2 (1,94%)
2 (1,94%)
2 (1,94%)
103 (99,99%)
34 (33,01%)
15 (14,56%)
7 (6,79%)
46 (44,66%)
1 (0,97%)
1 (2,13%)
0
0
47 (100%)
21 (44,68%)
7 (14,89%)
5 (10,63%)
14 (29,78%)
0
р>0,05
Всего
103 (99,99%)
47 (99,98%)
FISH+
2 (13,33%)
4 (57,14%)
FISH13 (86,66%)
3 (42,86%)
Всего
15 (100%)
7 (100%)
Экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона опухолью выявлена у 94,17% (97/103)
больных с нормальным метаболизмом, и у 97,87% (46/47) больных со сниженным
метаболизмом (OR 2,845, 95% ДИ 0,333-24,328; р>0,05). Отсутствие экспрессии рецептора
прогестерона опухолью и наличие экспрессии эстрогена выявлена у 1,94% (2/103) больных с
нормальным метаболизмом, и, у 2,13% (1/47) больных со сниженным метаболизмом (OR 1,098;
95% ДИ 0,097-12,416; р>0,05). Отсутствие экспрессии рецептора эстрогена и наличие
14
экспрессии рецептора прогестерона выявлена у 1,94% (2/103) больных с нормальным
метаболизмом и не выявлена ни у одного больного со сниженным метаболизмом – 0% (0/47). У
1,94% (2/103) больных с нормальным метаболизмом отсутствовали данные об экспрессии
опухолью стероидных рецепторов. Из полученных данных следует вывод, что взаимосвязь
между носительством аллельных вариантов гена CYP2D6 и экспрессией опухолью стероидных
рецепторов отсутствует.
Также оценивалась пролиферативная активность опухолевых клеток по уровню
экспрессии ядерного антигена Ki-67 (табл. 5).
Таблица 5 — Распределение пациентов в зависимости от пролиферативной активности
опухолевых клеток (экспрессия Ki-67) и метаболической активности.
Число пациентов
Анализируемые группы
НМ
СМ
103
47
<20
>20
Не известен
Всего
Первый этап лечения
Уровень Ki-67 не известен
От 2 до 20
От 20 до 30
>30
Всего
Первый этап лечения
Уровень Ki-67 не известен
Снижение Ki-67 после
Повышение Ki-67 после
Ki-67 до лечения
34 (33,01%)
15 (31,91%)
60 (58,25%)
31 (65,96%)
9 (8,74%)
1 (2,13%)
103 (100%)
47 (100%)
ОПЕРАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
7 (10%)
0 (0%)
27 (38,57%)
12 (36,36%)
19 (27,14%)
8 (24,24%)
17 (24,29%)
13 (39,39%)
70 (100%)
33 (99,99%)
ХИМИОТЕРАПИЯ
2 (9,52%)
1 (10%)
6 (28,57%)
2 (20%)
1 (4,76%)
0 (0%)
Ki-67 после не изменен
Ki-67 после не оценен
Ki-67 до не оценен
Всего
Первый этап лечения
Уровень Ki-67 не известен
Снижение Ki-67 после
Повышение Ki-67 после
Ki-67 после не изменен
Ki-67 после не оценен
Ki-67 до не оценен
Всего
1 (4,76%)
1 (10%)
9 (42,85%)
3 (30%)
2 (9,52%)
3 (30%)
21 (99,98%)
10 (100%)
ГОРМОНОТЕРАПИЯ
0 (0%)
0 (0%)
5 (41,67%)
2 (50%)
6 (50%)
1 (25%)
0 (0%)
0 (0%)
1 (8,33%)
1 (25%)
0 (0%)
0 (0%)
12 (100%)
4 (100%)
Анализируемые показатели
р>0,05
15
Для
оценки
пролиферативной
активности
опухолевых
клеток
использовалось
исследование ядерного антигена Ki-67. Уровень экспрессии Ki-67 менее 20% выявлен у 33,01%
(34/103) больных с нормальным метаболизмом и у 31,91% (15/47) больных со сниженным
метаболизмом (OR 0.951; 95% ДИ 0,455-1,990; р>0,05), уровень выше 20% выявлен у 58,25%
(60/103) больных с нормальным метаболизмом и у 65,96% (31/47) больных со сниженным
метаболизмом (OR 1,389; 95% ДИ 0,676-2,851; р>0,05). Данные результаты позволяют
предположить отсутствие взаимосвязи между носительством аллельных вариантов гена
CYP2D6 и скоростью пролиферации опухолевых клеток. У 8,74% (9/103) больных с
нормальным метаболизмом и у 2,13% (1/47) больных со сниженным метаболизмом данный
показатель не определялся. При оценке Ki67 в пред-, или послеоперационном периоде
пролиферативная активность опухолевых клеток до 20% выявлена у 26,21% (27/103) больных с
нормальным метаболизмом и у 25,53% (12/47) больных со сниженным метаболизмом.
На первом этапе лечения неоадъювантная химиотерапия проведена 20,38% (21/103)
больных с нормальным метаболизмом и 21,28% (10/47) больных со сниженным метаболизмом.
Пролиферативная активность опухолевых клеток на фоне лечения снизилась у 28,57% (6/21)
больных с нормальным метаболизмом и у 20% (2/10) больных со сниженным метаболизмом
(OR 0,625; 95% ДИ 0,102-3,842; р>0,05). Повышение пролиферативной активности клеток
выявлено у 4,76% (1/21) больных с нормальным метаболизмом и ни у одного больного со
сниженным метаболизмом. Уровень Ki-67 не изменился у 1 больного с нормальным
метаболизмом и у 1 больного со сниженным метаболизмом.
Пролиферативная активность опухолевых клеток снизилась на фоне неоадъювантной
гормонотерапии у 41,67% (5/12) больных с нормальным метаболизмом и у 50% (2/4) больных
со сниженным метаболизмом (OR 1,4; 95% ДИ 0,144-13,569; р>0,05). Пролиферативная
активность опухолевых клеток увеличилась после лечения у 50% (6/12) больных с нормальным
метаболизмом и у 25% (1/4) больных со сниженным метаболизмом (OR 0,333; 95% ДИ 0,0274,186; р>0,05) (табл. 5).
На
основании
анализа
полученных
данных
сравнительной
оценки
клинико-
морфологических характеристик пациентов двух групп, следует вывод об отсутствии
взаимосвязи между статусом гена CYP2D6 и возрастом больных, стадией заболевания,
гистологическим и иммуногистохимическим подтипом развившегося рака.
При оценке эффективности тамоксифена у больных ГП РМЖ также учитывалась частота
развития побочных эффектов, таких как рак эндометрия, атипическая гиперплазия эндометрия,
полипы эндометрия, кисты яичников, гиперплазия эндометрия (табл. 6).
16
Таблица 6 — Развитие побочных эффектов у пациентов, принимавших тамоксифен в
зависимости от метаболической активности.
Анализируемые показатели
Анализируемые группы
НМ
СМ
Атипическая гиперплазия эндометрия
Рак эндометрия
0
0,97% (1/103)
2,13% (1/47)
4,26% (2/47)
Кисты яичников
3,88% (4/103)
8,51% (4/47)
Полипы эндометрия
Гиперплазия эндометрия
4,85% (5/103)
4,85% (5/103)
0% (0/47)
4,26% (2/47)
Всего
14,56% (15/103)
19,15% (9/47)
р>0,05
Рак эндометрия развился у 4,26% (2/47) больных со сниженным метаболизмом, и у
0,97% (1/103) больных с нормальным метаболизмом. У больных со сниженным метаболизмом
риск развития рака эндометрия в 4 раза выше, чем у больных с нормальным метаболизмом.
Атипическая гиперплазия эндометрия развилась у 2,13% (1/47) больных со сниженным
метаболизмом, у больных с нормальным метаболизмом атипической гиперплазии эндометрия
не выявлено. Полипы эндометрия развились у 4,85% (5/103) больных с нормальным
метаболизмом, у больных со сниженным метаболизмом полипов эндометрия не выявлено.
Гиперплазия эндометрия наблюдалась с одинаковой частотой в обеих группах – 4,85% (5/103) и
4,26% (2/47) соответственно. Кисты яичников возникли у 3,88% (4/103) больных с нормальным
метаболизмом, и у 8,51% (4/47) больных со сниженным метаболизмом. Таким образом, частота
развития побочных эффектов тамоксифена в группах исследования одинакова, статистическая
связь между типом метаболизма гена CYP2D6 и развитием побочных эффектов не выявлена
(ОR 1,38; 95% ДИ 0,55-3,45; р>0,05).
Оценка эффективности лечения в зависимости от статуса CYP2D6
При анализе частоты развития прогрессирования в зависимости от проведенной терапии,
пациенты были разделены на две группы: первично-операбельный РМЖ (ПОРМЖ) (IA, IIA, IIB
стадии) (n=111) и первично не операбельный РМЖ (ПНОРМЖ) (IIIA, IIIB, IIIC стадии) (n=39).
Оценивалась частота развития прогрессирования ГП РМЖ с учетом схем проведенного
лечения:
первая
подгруппа
–
пациенты,
которым
проводилась
химиотерапия
(антрациклинсодержащие, таксансодержащие схемы и их комбинации), вторая подгруппа
пациенты, которым химиотерапия не проводилась.
Среди пациентов ГП ПОРМЖ 70,3% (78/111) - больные с нормальным метаболизмом и
29,7% (33/111) - больные со сниженным метаболизмом.
Среди пациентов с ГП ПНОРМЖ 64,1% (25/39) - больные с нормальным метаболизмом
и 35,9% (14/39) – больные со сниженным метаболизмом.
17
У 64% (50/78) больных ГП ПОРМЖ с нормальным метаболизмом схемы лечения
включали ПХТ в состав комбинированной или комплексного лечения (операция + ПХТ
(антрациклины, таксаны и их комбинации) +/- лучевая терапия + тамоксифен 20 мг/сут), у 36%
(28/78) больных с нормальным метаболизмом лечение не включало схемы ПХТ (операция +/лучевая терапия + тамоксифен 20 мг/сут). У 76% (25/33) больных со сниженным метаболизмом
лечение включало ПХТ, у 24% (8/33) больных со сниженным метаболизмом лечение не
включало ПХТ (рис. 6).
Рисунок 6. — Виды проведенного лечения в зависимости от статуса CYP2D6.
При ГП ПНОРМЖ больные из групп нормального и сниженного метаболизма получали
комбинированное или комплексного лечение с включением ПХТ (операция + химиотерапия
(антрациклины, таксаны и их комбинации) +/- лучевая терапия + тамоксифен 20 мг/сут).
Частота прогрессирования ГП РМЖ в исследовании составила 26% (39/150). В группе
больных ПОРМЖ прогрессирование развилось у 20,7% (23/111); в группе ПНОРМЖ
прогрессирование возникло у 41% (16/39) больных (рис. 7).
Рисунок 7. – Сравнительный анализ частоты развития прогрессирования в группе ГП
ПОРМЖ и ПНОРМЖ.
В группе ПОРМЖ прогрессирование после комплексного лечения с включением ПХТ
развилось у 11,5% (9/78) больных с нормальным метаболизмом и у 18,2% (6/33) больных со
18
сниженным метаболизмом (рис. 8) Т.о. частота прогрессирования превалирует у пациентов ГП
ПОРМЖ со сниженным метаболизмом.
Рисунок 8. — Частота развития прогрессирования в группе ПОРМЖ с включением ПХТ
в зависимости от статуса CYP2D6.
При ПОРМЖ прогрессирование после комбинированного лечения без включения ПХТ
развилось у 2,6% (2/78) больных с нормальным метаболизмом и у 18,2% (6/33) больных со
сниженным метаболизмом (рис. 9).
Рисунок 9. — Частота развития прогрессирования в группе ПНОРМЖ с включением
ПХТ в зависимости от статуса CYP2D6.
Для
оценки
отдаленных
результатов
нами
было
исследована
безрецидивная
выживаемость в обеих группах исследования.
В группе ПОРМЖ трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 89,6% у больных
с нормальным метаболизмом и 70,0% у больных со сниженным метаболизмом. Пятилетняя
безрецидивная выживаемость составила 81,3% у больных с нормальным метаболизмом и 42,0%
у больных со сниженным метаболизмом. Семилетняя безрецидивная выживаемость составила
60,1% у больных с нормальным метаболизмом и 31,5% у больных со сниженным
метаболизмом. Десятилетняя безрецидивная выживаемость составила 60,1% у больных с
19
нормальным метаболизмом и 10,5% у больных со сниженным метаболизмом (р=0,02).
Графически данные представлены на рис. 10, в табл. 7.
Рисунок 10. — Безрецидивная выживаемость больных ГП ПОРМЖ в зависимости от
статуса CYP2D6 (OR 3,4; 95%ДИ 1,3-9,03; р=0,02).
Таблица 7 — Безрецидивная выживаемость больных ГП ПОРМЖ в зависимости от
статуса CYP2D6 (OR 3,4; 95%ДИ 1,3-9,03; р=0,02).
3 года
5 лет
7 лет
10 лет
НМ
89,6%
81,3%
60,1%
60,1%
СМ
70%
42%
31,5%
10,5%
р=0,02
В группе ПНОРМЖ трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 77,5% у
больных с нормальным метаболизмом и 64,3% у больных со сниженным метаболизмом.
Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 44,3% у больных с нормальным
метаболизмом и 48,2% у больных со сниженным метаболизмом. Девятилетняя безрецидивная
выживаемость составила 44,3% у больных с нормальным метаболизмом и 24,1% у больных со
сниженным метаболизмом (р=0,3). Графически данные представлены на рис. 11, в табл. 8.
Рисунок 11. — Безрецидивная выживаемость больных ГП ПНОРМЖ в зависимости от
статуса CYP2D6 (OR 2,8; 95%ДИ 0,7-10,9; р=0,3).
20
Таблица 8 — Безрецидивная выживаемость больных ГП ПНОРМЖ в зависимости от
статуса CYP2D6 (OR 2,8; 95%ДИ 0,7-10,9; р=0,3).
3 года
5 лет
9 лет
НМ
77,5%
44,3%
44,3%
СМ
64,3%
48,2%
24,1%
р=0,3
При сравнении безрецидивной выживаемости объединенной группы (первичнооперабельной и первично неоперабельной), в зависимости от статуса CYP2D6 получены
следующие данные: у больных с нормальным метаболизмом прогрессирование наступало в
среднем через 103,2 месяца после начала лечения, у больных со сниженным метаболизмом –
через 66,6 месяца. Трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 87,9% у больных с
нормальным метаболизмом и 76,3% у больных со сниженным метаболизмом. Пятилетняя
безрецидивная выживаемость составила 72,0% и 47,7% в исследуемых группах. Семилетняя
безрецидивная выживаемость составила 57,7% и 40,9% в группах исследования. Десятилетняя
безрецидивная выживаемость составила 57,7% и 10,9% соответственно (Log Rank (Mantel-Cox),
хи-квадрат 10,682; р=0,001).
Полученные различия в безрецидивной выживаемости в зависимости от типа
метаболизма
статистически
достоверны.
Графически
безрецидивная
выживаемость
представлена на рис. 12, в табл. 9.
Рисунок 12. — Безрецидивная выживаемость больных ГП РМЖ в зависимости от
статуса CYP2D6 («нормальный метаболизм» n=103; «сниженный метаболизм» n=47; р=0,002).
Таблица 9 — Безрецидивная выживаемость больных ГП РМЖ в зависимости от статуса
CYP2D6 («нормальный метаболизм» n=103; «сниженный метаболизм» n=47; р=0,002).
3 года
5 лет
7 лет
10 лет
НМ
87,9%
72,0%
57,7%
57,7%
СМ
76,3%
47,7%
40,9%
10,9%
р=0,002
21
Общая 10-летняя выживаемость в группе нормального метаболизма 99,03%, в группе
сниженного метаболизма-100%. Нами не было найдено различий в общей выживаемости между
двумя группами исследования, что подтверждает результаты других международных
исследований. Генотип CYP2D6 не влияет на общую выживаемость пациентов. Данные об
общей выживаемости представлены на рис. 13.
Рисунок 13. — Общая 10-летняя выживаемость больных РМЖ в зависимости от статуса
CYP2D6 («нормальный метаболизм» n=103; «сниженный метаболизм» n=47).
В качестве инструмента для поиска влияния независимых прогностических и
предиктивных факторов на развитие прогрессирования ГП РМЖ нами был выбран метод
многофакторного дисперсионного анализа.
В качестве независимых факторов были оценены: стадия заболевания (TNM),
гистологическая форма злокачественного новообразования, выбор послеоперационной терапии,
длительность адъювантной гормонотерапии, аллельные варианты гена CYP2D6.
В проведенном анализе получены результаты влияния аллельных вариантов гена
CYP2D6 на развитие прогрессирования на уровне статистической тенденции. Имеется
тенденция к увеличению частоты прогрессирования ГП РМЖ у пациентов со сниженным
метаболизмом (F=3,174; р=0,08).
По результатам анализа выявлено статистически значимое влияние гистологической
формы рака и длительности гормонотерапии на развитие прогрессирования (F=5,51, p=0,02).
Найдено статистически значимое влияние выбора послеоперационной терапии на
развитие прогрессирования в зависимости от носительства аллельных вариантов гена CYP2D6
(F=5,26, p=0,01).
Полученные данные многофакторного анализа показывают достоверно значимое
ухудшение безрецидивной выживаемости пациентов – носителей медленных аллелей гена
22
CYP2D6 при назначении тамоксифена в качестве монотерапии в послеоперационном периоде, а
также в сочетании с лучевой терапией без назначения химиотерапии. В группе пациентов –
носителей аллелей дикого типа гена CYP2D6 подобной тенденции не наблюдалось (рис. 14).
Рисунок 14. — Частота развития прогрессирования в зависимости от статуса гена
CYP2D6 и вариантов проведенного лечения.
Данные полученные при проведении многофакторного анализа представлены в табл. 10.
Таблица 10 — Оценка влияния факторов на развитие прогрессирования РМЖ
(многофакторный дисперсионный анализ).
Критерий Критерии оценки многофакторным анализом
F-критерий
Значение р
Гистологическая форма рака
0,4
0,88
Послеоперационное лечение
1,4
0,23
Длительность гормонотерапии
0,5
0,76
Генотип CYP2D6
3,174
0,08
TNM-стадия
1,16
0,34
Гистологическая форма рака* Послеоперационное лечение
1,45
0,24
Гистологическая форма рака* Длительность
5,51
0,02
Гистологическая форма рака* TNM-стадия
0,27
0,6
Гистологическая форма рака* Генотип CYP2D6*
1,42
0,2
Послеоперационное лечение* TNM-стадия
1,19
0,3
Послеоперационное лечение* Генотип CYP2D6
5,26
0,01
гормонотерапии
Послеоперационное лечение* длительность гормонотерапии
*Корреляционное взаимодействие независимых факторов
23
По результатам выполненного исследования CYP2D6-диагностика перед назначением
адъювантной гормонотерапии тамоксифеном повышает эффективность и результативность
лечения.
Исходя из результатов проведенного анализа, нами был разработан алгоритм выбора
адъювантной гормонотерапии на основании результатов CYP2D6-генотипирования (рис. 15).
Рисунок 15. — Алгоритм адъювантной гормонотерапии у больных ГП РМЖ с
использованием молекулярно-генетической диагностики.
Предлагаемый
алгоритм
диагностики
и
лечения
позволит
избежать
развития
прогрессирования гормонопозитивного РМЖ, и/или продлить безрецидивную выживаемость
больных. Проведенное исследование открывает перспективы для дальнейшего накопления
опыта генетического тестирования перед назначением лекарственных препаратов и со
временем, поможет расширить понимание индивидуальных особенностей взаимодействия
ксенобиотиков с организмом больного.
ВЫВОДЫ
1.
Частота аллельных вариантов гена CYP2D6 среди больных гормонопозитивным
РМЖ сопоставима с общепопуляционными данными: гомозиготы по функциональному аллелю
гена CYP2D6 – wtСYP2D6 составили 69%; гетерозиготы по одному нефункциональному аллелю
гена CYP2D6 составили 25% и гомозиготы по нефункциональным аллелям гена CYP2D6
составили 6%.
2.
Не выявлено взаимосвязи между носительством аллельных вариантов гена
CYP2D6 и клинико-морфологическими характеристиками гормонопозитивного РМЖ.
3.
10-летняя
БРВ
у
больных
гормонопозитивным
РМЖ
-
носителей
нефункциональных аллелей гена CYP2D6 достоверно ниже по сравнению с больными
носителями wtCYP2D6 (57,7% и 10,9%; р=0,002).
24
4.
Генотип
не
CYP2D6
влияет
на
общую
выживаемость
больных
гормонопозитивным РМЖ.
5.
развития
По данным многофакторного анализа генотип CYP2D6 влияет на частоту
прогрессирования
на
уровне
статистической
тенденции
у
больных
гормонопозитивным РМЖ (F=3,174; р=0,08).
Выбор адъювантной терапии в зависимости от носительства аллельных вариантов гена
CYP2D6 достоверно влияет на развитие прогрессирования у больных гормонопозитивным
РМЖ (F=5,26; р=0,01).
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.
Портной
С.М.
«Адъювантная
гормонотерапия
рака
молочной
железы
длительностью 10 лет: за и против.» / Портной С.М., Шендрикова Т.А. // Опухоли женской
репродуктивной системы. 3-4`2013, стр. 50-54.
2.
Шендрикова Т.А. «Роль аллельных вариантов гена цитохрома CYP2D6 в развитии
резистентности к адъювантной гормонотерапии тамоксифеном у больных раком молочной
железы» / Шендрикова Т.А., Любченко Л.Н., Филиппова М.Г., Портной С.М. // Материалы IX
Съезда онкологов России, Уфа, 14–16 июня 2017 г. стр.211.
3.
Любченко Л.Н. «CYP2D6-генотипирование в оценке эффективности терапии
тамоксифеном у больных гормонопозитивным раком молочной железы» / Любченко Л.Н.,
Филиппова М.Г., Шендрикова Т.А., Мехтиева Н.И., Семьянихина А.В., Снеговой А.В. //
Сибирский онкологический журнал. 2017;16 (6):73-85.
4.
Любченко Л.Н. «Фармакогенетическое тестирование аллельных вариантов гена
CYP2D6 при гормоноположительном раке молочной железы» / Любченко Л.Н., Филиппова
М.Г., Шендрикова Т.А., Мехтиева Н.И., Портной С.М., Жукова Л.Г., Крохина О.В. // Успехи
молекулярной онкологии. 2017;4(3):57-66.
5.
Шендрикова
Т.А.
«Влияние
генетического
полиморфизма
CYP2D6
в
прогнозировании низкой эффективности тамоксифена у больных РМЖ» / Шендрикова Т.А.,
Любченко Л.Н., Филиппова М.Г., Портной С.М. // IV Ежегодный Всероссийский конгресс
Российского общества онкомаммологов (РООМ). «Достижения и перспективные направления
диагностики и лечения рака молочной железы» XV мероприятие РООМ, 07-09 сентября 2017 г.
25
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа