close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Самосборка и сорбция производных и аналогов урацила

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Шаяхметова Регина Халимовна
САМОСБОРКА И СОРБЦИЯ ПРОИЗВОДНЫХ И АНАЛОГОВ УРАЦИЛА
Специальность: 02.00.04- «Физическая химия»
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Уфа – 2018
Работа выполнена на кафедре физической химии и химической экологии Федерального
государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования
«Башкирский государственный университет»
Научный руководитель:
доктор
химических
наук,
Мустафин Ахат Газизьянович
профессор
Официальные оппоненты:
Кантoр Евгений Абрамович
доктор химических наук, профессор, заведующий
кафедрой «Физика» Федерального государственного
бюджетного образовательного учреждения высшего
образования «Уфимский государственный нефтяной
технический университет»
Юсупов Азат Равилевич
кандидат физико-математических наук, доцент
кафедры прикладной физики и нанотехнологий
Федерального
государственного
бюджетного
образовательного учреждения высшего образования
«Башкирский
государственный
педагогический
университет им. М.Акмуллы»
Ведущая организация:
Федеральное
государственное
автономное
образовательное учреждение высшего образования
«Самарский национальный исследовательский
университет имени академика С.П. Королева»
Защита диссертации состоится «27» сентября 2018 г. в 16 00 на заседании
диссертационного совета Д 212.013.10 при Федеральном государственном бюджетном
образовательном учреждении высшего образования «Башкирский государственный
университет» по адресу: 450076, Уфа, ул. З. Валиди, 32, химический факультет, аудитория
311, e-mail: mustafina_SA@mail.ru.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВО «Башкирский
государственный университет» и сайте ФГБОУ ВО «Башкирский государственный
университет» www.bashedu.ru.
Автореферат разослан «___»_____________2018 г.
Ученый
секретарь
диссертационного
совета,
доктор физико-математических
наук, профессор
Мустафина С.А.
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы
Супрамолекулярные структуры изучаются в областях фундаментальной и
прикладной химии и могут быть использованы в качестве модификаторов поверхностей с
целью придания им новых функциональных возможностей. Азотсодержащие
гетероциклические соединения, такие как урацил, меламин, циануровая кислота, имеющие
электронодонорные заместители используются для архитектуры супрамолекулярных
структур и являются перспективными объектами для изучения процесса самосборки.
Известно, что модифицирование поверхности сорбентов различной природы
некоторыми производными и аналогами урацила приводит к повышению их адсорбционной
активности по отношению к разным классам органических соединений. Эти изменения
обусловлены самосборкой на поверхности сорбента супрамолекулярных агрегатов.
Недавние исследования показали, что возможно хроматографическое разделение
оптических изомеров, в частности пропранолола, на углеродсодержащих сорбентах,
модифицированных супрамолекулярными структурами меламина, циануровой кислоты,
урацила. Природа разделения энантиомеров на сорбентах, модифицированных
нехиральными молекулами урацила, меламина и циануровой кислотой не изучена.
Предполагается, что образование супрамолекулярных ассоциатов на поверхности сорбента
приводит к появлению топологической хиральности. Задача распознавания и определения
оптических изомеров лекарственных веществ является актуальной, так как физиологическая
активность оптически активных соединений зависит от вида изомера (D- или L-) вплоть до
того, что разные энантиомеры могут иметь противоположные свойства.
Изучение процесса самосборки производных и аналогов урацила необходимо для
понимания их самоорганизации с целью создания материалов с заданными свойствами.
Данные о предпочтительных межмолекулярных взаимодействиях и ряды относительной
устойчивости ассоциатов производных и аналогов урацила полезны для более глубокого
понимания структурных особенностей исследуемых веществ в кристаллической фазе.
Симуляция самосборки производных и аналогов урацила на поверхности графена
актуальна для создания модели поверхности модифицированного угольно-пастового
электрода. Полученные модели необходимы для изучения природы взаимодействия
оптических изомеров с модифицированными поверхностями угольно-пастового электрода,
графитированной сажи.
Работа выполнена при поддержке проекта №4.299.2014/K, исполняемого в рамках
проектной части государственного задания Минобрнауки РФ в сфере научной
деятельности.
Цель настоящей работы
Установление закономерностей процесса самосборки производных и аналогов
урацила. Разработка молекулярно-динамической модели поверхности модифицированного
угольно-пастового электрода.
Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи:
1.
Квантово-химический расчет термодинамических параметров различных
ассоциатов производных урацила с целью получения рядов относительной устойчивости
исследуемых структур на основе анализа значений энтальпий ассоциации. Количественное
определение электростатического потенциала электронодонорных и электроноакцепторных
заместителей в исследуемых молекулах для выявления предпочтительных
межмолекулярных взаимодействий.
3
2.
Молекулярно-динамическое моделирование процесса самосборки урацила,
циануровой кислоты и меламина на поверхности графена. Создание модели поверхности
модифицированного угольно-пастового электрода.
3.
Молекулярно-динамическое моделирование сорбции оптических изомеров
модельного соединения - пропранолола на модифицированном и немодифицированном
графене.
4.
Моделирование сорбции пропранолола из водного раствора на системах
меламин-графен, урацил-графен, циануровая кислота-графен, сравнение сорбционной
способности путем сопоставления количества водородных связей между молекулами
модификатора и пропранолола.
Методология и методы исследования
Квантово-химические расчеты проводили с помощью программного пакета
Gaussian09, в качестве основного приближения использовали гибридный функционал
TPSSh в сочетании с базисным набором тройного валентного расщепления TZVP. Данное
приближение характеризуется сравнительно небольшими величинами ошибки
суперпозиции базисного набора (BSSE) и является достаточно ресурсоемким для изучения
ассоциатов производных и аналогов урацила. Функционал TPSSh в литературе успешно
используется для описания систем, содержащих межмолекулярные связи. Анализ
приведенного градиента плотности (RDG) и электростатического потенциала на
молекулярной Ван-дер-Ваальсовой поверхности проводили в программе Multiwfn. Для
визуализации областей межмолекулярных взаимодействий и ESP карты на VdWповерхности использовали программу VMD и Chemcraft.
Молекулярно-динамические симуляции выполнены с помощью программного
пакета GROMACS c использованием силового поля GROMOS96 54a7. Топологии для всех
структур генерировали с помощью сервиса ATB.
Научная новизна и научно-практическая значимость
1. Методами квантовой химии изучена относительная стабильность ассоциатов 5фторурацила, 5-бромурацила, 5-хлорурацила, 6-метилурацила, 5-гидрокси-6-метилурацила.
Рассчитана сила межмолекулярных взаимодействий в исследуемых структурах в терминах
приведенного градиента плотности (RDG). Предложены закономерности их самосборки.
2. Методом молекулярной динамики выполнено моделирование процесса
самосборки урацила, меламина и циануровой кислоты на поверхности графена. Разработана
модель поверхности модифицированного угольно-пастового электрода, ранее не известная
в литературе и представляющая собой графен, модифицированный монослоем исследуемых
молекул.
3. Посредством молекулярно-динамического моделирования установлена различная
прочность связывания энантиомеров пропранолола с модифицированной урацилом
поверхностью графена, хотя процессы взаимодействия энантиомеров пропранолола с
поверхностью графена идентичны. Показано что полученные данные коррелируют с
вольтамперометрическими параметрами чувствительности на угольно-пастовых
электродах.
Найденные значения величин энтальпий ассоциации могут быть использованы для
установления рядов устойчивости ассоциатов производных урацила и полезны для более
глубокого понимания структурных особенностей исследуемых веществ в кристаллической
фазе.
Модель модифицированного графена рекомендована для дальнейшего изучения
сорбции различных веществ и выяснения природы взаимодействия оптических изомеров с
4
модифицированными поверхностями угольно-пастового электрода и графитированной
сажи в условиях газовой хроматографии.
Положения, выносимые на защиту:
1.
Результаты квантово-химических расчетов термодинамических параметров
различных ассоциатов ряда производных. Ряды относительной устойчивости исследуемых
структур полученные на основе анализа значений энтальпий ассоциации.
Предпочтительные межмолекулярные взаимодействия в исследуемых молекулах в
терминах количественного электростатического потенциала.
2. Разработанная молекулярно-динамическая модель поверхности модифицированного
угольно-пастового электрода.
3.
Результаты симуляции сорбции оптических изомеров модельного соединения
пропранолол на модифицированном и немодифицированном графене.
4.
Моделирование сорбции пропранолола из водного раствора на системах меламинграфен, урацил-графен, циануровая кислота-графен, сравнение сорбционной способности
путем сопоставления количества водородных связей между молекулами модификатора и
пропранолола.
Апробация результатов работы
Результаты работы были доложены и обсуждены на VII Международной школеконференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и её
приложения в естествознании». Уфа, 2014; VII Всероссийской молодежной школе
конференции «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность
органических и неорганических молекул». Иваново, 2015; Всероссийской молодежной
конференции «Достижения молодых ученых: химические науки». Уфа, 2015; XXVIII
Симпозиуме Современная химическая физика. Туапсе, 2016; VI Всероссийской научнопрактической конференции студентов, магистрантов, аспирантов «Иностранный язык в
профессиональной коммуникации». Уфа, 2016; Всероссийской конференции по квантовой
и математической химии. Уфа, 2017.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 16 работ: 6 – из списка рецензируемых журналов,
рекомендованных ВАК (3 статьи включены в базы Web of Science и Scopus), 10 – в
сборниках материалов и тезисов научных конференции.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Во введении обосновывается актуальность исследований, проводимых в рамках
диссертационной работы, формулируется цель, задачи работы, научная новизна и
практическая значимость.
В первой главе проведен литературный обзор объектов исследования диссертации супрамолекулярных структур производных и аналогов урацила. Приведены данные о
физико-химических свойствах, биологической активности. Описаны типы специфических
межмолекулярных взаимодействий (водородная связь, стэкинг-взаимодействие).
Обсуждено
влияние
специфических
межмолекулярных
взаимодействий
на
кристаллическую
структуру
производных
и
аналогов
урацила.
Описаны четыре соответствующие группы кристаллических структур: сеточные и
ленточные H-ассоциаты состоящие из димеров, Н-ассоциаты из димеров, не являющиеся
сетками или лентами, Н-ассоциаты без димеров. Рассмотрены экспериментальные и
теоретические методы прогнозирования кристаллической структуры.
Во второй главе приведена методика проведения квантово-химических и
молекулярно-динамических расчетов.
5
Третья глава посвящена обсуждению полученных результатов.
1. Специфические межмолекулярные взаимодействия в супрамолекулярной
структуре 5-гидрокси-6-метилурацила
При изучении супрамолекулярных структур производных урацила особый интерес
представляют
специфические
контакты
между молекулами, образуемые за счет
донорной и акцепторной групп в соседних
положениях пиримидинового кольца, так
называемые центры распознавания (ЦР). На
рисунке 1 цифрами обозначены ЦР в
молекуле 5-гидрокси-6-метилурацила (ГМУ),
где красным и синим цветом, обозначены
области с высоким и низким значением
электростатического потенциала. ЦР «1»
включает N1–H группу, в которой водород
выступает акцептором электронной пары, и
C2=O группу, в которой кислород является Рисунок 1. Молекула ГМУ с обозначением
донором электронов. ЦР «2» содержит C2=O атомов, ЦР и карты электростатических
группу и N3-H группу, в которой азот потенциалов.
выступает
донором
атома
водорода,
необходимого для водородного связывания. ЦР «3» содержит N-H и C=O группы. Гидроксигруппа в «4» ЦР выступает донором атома водорода, а в «5» ЦР – акцептором. Водород
метильной группы в составе «5» ЦР выступает в качестве акцептора электронной пары.
Теоретически возможно образование пятнадцати димеров ГМУ, связанных двумя
межмолекулярными водородными связями по этим пяти центрам распознавания. Также
возможно образование Т-образных и стэкинг димеров урацила, но плоские структуры с
водородными связями являются доминирующими. На основании рассчитанных
термодинамических параметров (табл. 1) установлено, что структура димера, образованного
по ЦР 1-1 (рис. 2), является наиболее устойчивой. Эти взаимодействия экспериментально
обнаружены в кристаллических структурах ленточного типа 5-фторурацила, 5-хлорурацила,
5-бромурацила, 6-метилурацила и сеточного типа 5-гидрокси-6-метилурацила.
Для описания нековалентных взаимодействий был использован метод приведенного
градиента плотности (RDG). В этом подходе используется электронная плотность и ее
производные, что позволяет одновременно анализировать и визуализировать широкий
диапазон нековалентных взаимодействий как реальные поверхности в пространстве.
По результатам расчетов RDG были идентифицированы области пространства
нековалентных взаимодействий в димерах ГМУ (рис. 2), окрашенные в соответствии со
значениями знака второго собственного значения Гессиана и электронной плотности
(sign(λ2)ρ), которые являются индикатором силы внутри- и межмолекулярных
взаимодействий. Знак второго собственного значения Гессиана (sign(λ2)) позволяет
определить является ли взаимодействие связывающим или несвязывающим, а численное
значение электронной плотности (ρ) позволяет определить силу этих взаимодействий.
На рис. 2 показаны градиентные изоповерхности областей слабых взаимодействий в
димерах ГМУ, окрашенные в сине-зелено-красную шкалу, соответствующую значениям
sign(λ2)ρ в пределах от –0.04 до 0.02 а.е. Области нековалентных взаимодействий, имеющие
значение sign(λ2)ρ в диапазоне от -0.043 до -0.031 а.е (табл. 1), обозначенные синим цветом
свидетельствуют об аттрактивном характере взаимодействий (диполь-дипольные
6
взаимодействия или водородное связывание). Такие области наблюдаются в димерах ГМУ
на линии межмолекулярных водородных связей N-H…O и O-H…O. В димерах с 5 ЦР
нековалентные взаимодействия N-H…O имеют значения sign(λ2)ρ в интервале от -0.026 до 0.018 а.е., окрашены в сине-зеленый и соответствуют более слабому водородному
взаимодействию, по сравнению с приведенными выше димерами.
Рис. 2. Изоповерхность нековалентных взаимодействий в водородносвязанных димерах
ГМУ. (s=0.5 au RDG isovalue). Поверхность окрашена в сине-зелено-красную шкалу,
соответствующую значениям sign(λ2)ρ в пределах от –0.04 до 0.02 а.е.
Если взаимодействию соответствует положительное значение sign(λ2)ρ, то оно носит
репульсивный характер и область взаимодействия выделена красным цветом. Такого рода
взаимодействия имеются в центре пиримидиновых колец, что объясняется напряжением
цикла. Между молекулами ГМУ наблюдаются области слабого репульсивного характера,
7
изображенные бурым цветом (рис.2). В димерах с участием 4 ЦР такие области имеют
самую большую площадь, что связано с отталкиванием двух неподеленных электронных
пар атомов O гидроксогрупп. Области взаимодействий C-H…O и O-H…O в димерах с
участием 5 ЦР, имеющие значения sign(λ2)ρ в интервале от -0.005 до -0.011 а.е (табл. 1),
обозначены зеленым цветом и соответствуют очень слабым Ван-дер-Ваальсовым силам.
Таблица 1. Энтальпия (ΔxH°, кДж/моль), устойчивость относительно димера 1-1 (ΔH°,
кДж/моль),энергия Гиббса (ΔxG°, кДж/моль) димеризации ГМУ, значение sign(λ2)ρ в
критической точке (3,-1), соответствующей межмолекулярной водородной связи.
Водородная
ΔxH,
ΔxG,
Димер
sign(λ2)ρ
ΔH°
связь
кДж/моль
кДж/моль
N1-H…O1
-0.039
11
-65.5
0.0
-22.7
O1…H-N1
-0.039
N1-H…O1
-0.037
12
-54.1
11.4
-10.7
O1...H-N3
-0.036
N1-H…O2
-0.036
13
-51.9
13.6
-8.5
O1...H-N3
-0.036
N1-H…O2
-0.037
14
-48.1
17.4
-4.2
O1...H-O3
-0.045
N1-H…O3
-0.022
15
-17.9
47.6
20.4
O1...H-C7
-0.011
O1…H-N3
-0.035
22
-45.7
19.8
-1.9
N3-H...O1
-0.035
O1…H3-N3
-0.034
23
-44.4
21.0
-1.0
N3-H...O2
-0.034
O1…H-O3
-0.038
24
-39.1
26.4
-0.4
N3-H...O2
-0.032
O1…H-C7
-0.008
25
-17.6
47.9
13.5
N3-H...O3
-0.025
N3-H...O2
-0.034
-43.2
33
22.3
0.1
O2…H-N3
-0.034
N3-H...O2
-0.031
34
-38.3
27.2
1.0
O2…H-O3
-0.036
O3-H...O1
-0.026
35
-17.5
48.0
9.4
C7-H…O2
-0.006
O2…H-O3
-0.043
44
-33.3
32.3
11.1
O3-H…O2
-0.043
O2...H-C7
-0.010
45
-11.1
54.3
22.1
O3-H…O3
-0.018
O3…H-C7
-0.005
55
-0.9
64.6
23.0
C7-H…O3
-0.005
Таким образом использование метода RDG дает возможность сначала визуально
выбрать интересующие межмолекулярные взаимодействия в супрамолекулярной
структуре, отнести их к определенному типу и далее, количественно охарактеризовать их
силу.
8
Интересно, что в зависимости от природы заместителя в положении 5 и 6
пиримидинового кольца, в супрамолекулярных ассоциатах приведенных ниже производных
урацила можно визуально выделить различные димерные структуры. Сетку H-связей в
структуре урацила можно рассматривать как состоящую из димеров 3-3 или 1-4,
дополнительно стабилизированную C6-H…O1=C2 контактами. Известно, что 5-фторурацил
может образовывать две полиморфные структуры: сеточную форму, состоящую из димеров
3-3 объединенных в сетку H-связей с помощью N1-H…O1=C2 и C6-H…O2=C4
взаимодействий и ленточную форму, в которой урацильные фрагменты связаны между
собой посредством чередования контактов 1-1 и 3-3. 6-Метилурацил также образует две
полиморфные структуры. Первая представляет собой сетку из водородных связей с
димерами 3-3, которые в свою очередь с помощью связей N1-H…O2=C4 объединяются в
слои, а взаимодействие C5-H…O1=C2 возникает между молекулами разных сеток из-за Вандер-Ваальсовского отталкивания метильной группы от кислорода C2=O1 группы. В
ленточной форме 6-метилурацила присутствуют водородносвязанные ассоциаты,
представляющие собой цепи с чередующимися контактами 1-1 и 3-3. Интересно, что
полиморфные формы 6-метилурацила бионеэквиваленты. Если в 5 положении урацильного
цикла находится атом Cl или Br, структуры кристаллов содержат цепи, в которых
чередуются взаимодействия типа 1-1 и 2-2, а в структуре тимина ленты реализуются за счет
контактов 1-2. Вероятно, больший по сравнению с атомом фтора размер заместителей в
пятом положении пиримидинового кольца приводит к стерическим затруднениям, в связи,
с чем образование ассоциатов сеточного типа невозможно.
При дальнейшей ассоциации димера ГМУ предпочтительно образование двух
связей C4=O…H-N3, с образованием тетрамера 11_33 (рис. 3). Эта структура является
наиболее энергетически выгодной (табл. 2), среди возможных тетрамеров (рис. 3).
В таблице 3 приведены наиболее термодинамически устойчивые димерные и
тетрамерные структуры урацила, 5-фторурацила, 5-хлорурацила, 5-бромурацила, 6метилурацила, 5-гидрокси-6-метилурацила. Известно, что кристаллические структуры 5хлорурацила, 5-бромурацила представляют собой ленты с чередованием межмолекулярных
контактов 1-1 и 2-2, а 6-метилурацил 1-1 и 3-3, что согласуется с рассчитанными нами
данными.
9
Рисунок 3. Возможные тетрамеры ГМУ образованные из структуры димера 1-1
Таблица 2. Энтальпия ассоциации (ΔxH°), устойчивость относительно тетрамера 11_33
(ΔH°), группа симметрии и дипольный момент (µ) тетрамеров образованных из димера 1-1.
Тетрамер
ΔxH°, кДж/моль
11_22
11_23
11_24
11_33
11_34
11_44
-41.2
-43.0
-36.2
-47.8
-40.1
-32.8
ΔH°,
кДж/моль
6.6
4.8
11.6
0.0
7.7
15.0
10
Группа
симметрии
Ci
C2h
C2
µ, Д
0.00
0.45
0.28
0.00
0.62
0.81
Таблица 3. Доминирующие структуры некоторых производных урацила, соответствие
полученных структур экспериментальным данным.
Соответствие
Димер (ΔxH°,
Тетрамер (ΔxH°,
литературным
кДж/моль)
кДж/моль)
данным
U
1-1
11_22
5FU
1-1
11_22
5ClU
1-1
11_22
+
5BrU
1-1
11_22
+
6MeU
1-1
11_33
+
5OH6MeU
1-1
11_33
На основании данных квантово-химических расчетов (табл. 3) предложены новые
полиморфные
супрамолекулярные
структуры
для
урацила,
5-фторурацила,
представляющие собой ленты с чередованием контактов 1-1 и 2-2, и 5-гидрокси-6метилурацила с 1-1 и 3-3 контактами.
2. Самосборка 5-гидрокси-6-метилурацила в рамках электростатического
потенциала
Для исследования самосборки был использован подход, основанный на квантовохимическом расчете экстремумов электростатического потенциала (ESP) на ван-дерваальсовой поверхности исследуемых ассоциатов.
Молекулярный электростатический потенциал широко используется для
предсказания нуклеофильных и электрофильных сайтов, а также молекулярного
распознавания, так как молекулы всегда стремятся комплементарно сближаться друг с
другом согласно величинам ESP. Прочность и ориентация слабых взаимодействий
(водородная связь, стэкинг-взаимодействие и т.д.) могут быть предсказаны и объяснены с
помощью анализа величины и положения локальных минимумов и максимумов ESP на VdW
поверхности.
Значение
молекулярного
электростатического потенциала может быть
положительным и отрицательным. Серые и
черные сферы на рис. 4 соответствуют
локальным минимумам и максимумам ESP. В
молекуле ГМУ (рис. 4) неподеленные
электронные пары атома кислорода приводят к
появлению двух локальных минимумов в
окружении гидроксигруппы и по одному
локальному минимуму в области карбонильных
групп. Глобальные минимумы расположенные
выше и ниже N-H связей, обусловлены наличием
неподеленной электронной пары у атома азота.
Так как атомы водорода в молекуле ГМУ
4.
Молекула
ГМУ
с
связаны с более электротрицательными атомоми Рисунок
углерода и кислорода, в их области обозначенными центрами распознавания.
наблюдаются глобальные максимумы. При Локальные минимумы и максимумы ESP
сближении в растворе молекул ГМУ, водородная изображены как серые и черные сферы
связь будет образовываться с участием соответственно.
11
функциональной группы в области которой наблюдается самое минимальное значение ESP
и атома водорода с максимальным значением ESP. Точка максимума ESP под номером 1
соответствует атому водороду связанного с N1 атомом (219.3 кДж/моль) (табл.4), 2 точка
минимума O1 атому (-147,9 кДж/моль).
Таблица 4. Значения экстремумов ESP в молекуле ГМУ, рассчитанных в разных
приближениях, кДж/моль.
Экстремум ESP
Вид
TPSSh/TZVP
MP2/TZVP
экстремума
1
max
219.3
237.4
2
min
-147.9
-165.9
3
max
173.8
191.8
4
min
-135.5
-153.2
5
max
136.9
146.0
6
min
-74.6
-91.3
6’
min
-74.6
-91.3
7
max
72.6
78.2
8
min
36.6
44.3
8’
min
36.8
44.4
9
max
79.6
109.1
9’
max
79.9
109.2
10
min
22.1
28.6
10’
min
22.2
28.8
Таким образом, предпочтительно образование димера 1-1 с двумя связями N1H…O1=C2 (рис. 5). Структура этого димера является наиболее термодинамически
устойчивой из всех возможных комбинаций Н-димеров, за счет двух прочных водородных
связей N1-H…O1=C2.
Рисунок 5. Водородносвязанный димер 1-1 ГМУ. Локальные минимумы и максимумы ESP
изображены как серые и черные сферы.
12
Таблица 5. Значения ESP экстремумов в димере 1-1 ГМУ, рассчитанных в разных
приближениях, кДж/моль.
Вид
Экстремум ESP
TPSSh/TZVP
MP2/TZVP
экстремума
1
min
-74.9
-83.2
2
max
188.7
209.4
3
min
-132.0
-149.5
4
max
138.3
146.1
5
min
-79.1
-97.3
5’
min
-79.1
-97.3
6
max
58.5
62.4
7
max
45.5
55.2
8
max
74.0
80.8
9
max
74.0
80.8
10
min
-75.1
-83.4
11
max
188.7
209.2
12
min
-132.0
-149.5
13
max
138.4
146.1
14
min
-79.1
-97.3
14’
min
-79.1
-97.3
15
max
58.5
62.3
16
max
45.4
55.2
17
max
74.0
80.8
18
max
74.0
80.8
19
max
83.8
113.6
19’
max
83.5
113.9
20
min
28.1
32.3
20’
min
28.1
32.4
21
min
33.7
42.8
21’
min
33.7
42.7
22
max
51.9
65.2
22’
max
51.9
65.1
23
max
52.0
23’
max
52.0
24
min
28.1
32.4
24’
min
28.1
32.4
25
max
83.6
113.8
25’
max
83.6
113.8
26
min
33.8
42.7
26’
min
33.7
42.7
27
max
78.4
27’
max
78.4
28
max
78.4
28’
max
78.4
В то время как в димере ГМУ, ЦР 1 занят, точки минимума 3, 12 (рис. 2) и
максимума 2, 11 значения ESP соответствуют O2 атому (-132.0 кДж/моль) и атому водорода,
13
связанному с N3 атомом (188.7 кДж/моль). При дальнейшей ассоциации димера
предпочтительно образование двух связей C4=O…H-N3 с образованием тетрамера 11_33
(рис. 6). Эта структура является доминирующей (табл. 2), среди возможных тетрамеров (рис.
3).
При дальнейшем конструировании супрамолекулярной структуры ГМУ из
тетрамеров 11_33, предпочтительно взаимодействие в области свободного 3 центра
распознавания, с участием O2 атома и атома водорода, связанного с N3 атомом (табл. 6).
Таким образом, тетрамеры образуют лентоподобные структуры с чередованием 11 и 3-3 взаимодействий, которые затем сшиваются между собой за счет слабых водородных
связей между гидроксогруппами и дисперсионных взаимодействий между метильными
группами (рис. 5). Следует отметить, что такой тип связывания реализуется в одной из
полиморфных форм 6-метилурацила близкого по строению с ГМУ. Обсуждая
кристаллическую структуру ГМУ, необходимо иметь в виду, что кристаллическая структура
соединения имеет более сложную структуру, чем изолированные димеры, кроме
межмолекулярных водородных связей между димерами также нужно учитывать и стэкингвзаимодействия между слоями. При кристаллизации ГМУ путем испарения раствора при
нормальных условиях происходит обмен энергией и веществом с окружающей средой, в то
время как в условиях моделирования это не учитывается.
Рисунок 6. Водородносвязанный тетрамер 11_33 ГМУ. Локальные минимумы и максимумы
ESP на Ван-дер-Ваальсовой изоповерхности изображены как серые и черные сферы.
(Цифрами обозначены экстремумы, которые могут участвовать в образовании двухмерных
структур)
14
Таблица 6. Значения ESP экстремумов в тетрамере 11_33 ГМУ, рассчитанные в разных
приближениях, кДж/моль.
Вид
Экстремум ESP
TPSSh/TZVP
MP2/TZVP
экстремума
1
min
-110.8
-123.8
2
min
38.8
46.9
3
max
53.5
56.3
4
min
-83.0
-102.0
4’
min
-83.0
-102.0
5
max
134.8
141.9
6
min
-135.0
-153.0
7
max
185.5
205.8
8
min
-77.4
-85.8
9
max
46.8
57.2
10
max
60.3
64.9
11
min
76.2
-94.1
11’
min
76.2
-94.1
12
max
144.3
151.8
13
min
-84.7
-95.6
14
min
-110.8
-123.7
15
max
38.8
46.9
16
max
53.4
56.2
17
min
-83.1
-102.0
17’
min
83.1
-102.0
18
max
134.9
142.0
19
min
-135.0
-153.0
20
max
185.5
205.7
21
min
-77.3
-85.9
22
max
46.8
57.2
23
max
60.4
64.9
24
min
-76.2
-94.1
24’
min
-76.1
-94.1
25
max
143.8
151.9
26
min
-84.6
-95.5
В рамках этого подхода были рассмотрены ассоциаты урацила, 5-фторурацила, 5хлорурацила, 5-бромурацила, 6-метилурацила, меламина и циануровой кислоты. На
основании полученных данных ESP, для 5-фторурацила, 5-хлорурацила, 5-бромурацила, 6метилурацила предпочтительно образование водородной связи N3-H…O2 и димера по ЦР
1-3. Из димера 1-3 предпочтительно образование тетрамера 13_13.
15
3. Моделирование самосборки 5-гидрокси-6-метилурацила с учетом
растворителя
Для более точного описания исследуемых
ассоциатов, было использовано приближение,
учитывающее
специфическую
и
неспецифическую гидратацию. За основу была
взята молекула 5-гидрокси-6-метилурацила с
первичной сольватной оболочкой из пяти молекул
воды (Computational and Theoretical Chemistry. ‒
2013. ‒ V. 1023. ‒ p. 38-45.). Эта модель
универсальна для многих производных урацила,
так как она учитывает таутомерные переходы и
все пять молекул воды образуют с урацилом
сильные
водородные
связи.
Для
Рисунок 7. Гидрат димера 3-3 ГМУ.
5-гидрокси-6-метилурацила, в отличие от
урацила, свойственно наличие еще одного гидрофильного сайта в области гидроксогруппы,
поэтому к пятиводной модели были добавлены две молекулы воды. Метильные группы не
были сольватированы вследствие их слабой способности образовывать прочные
водородные связи. В конечной семиводной оболочке молекулы ГМУ на каждый центр
распознавания приходиться по две молекулы воды. Таким образом, при димеризации ГМУ
остается десятиводная сольватная оболочка (рис. 7). Во всех полученных гидратированных
димерных структурах реализовано одинаковое количество межмолекулярных водородных
связей. На полученные гидратированные димеры накладывали поле, учитывающее
неспецифическую гидратацию (SMD). В табл. 7 приведены ряды устойчивости полученных
систем - димер с десятью молекулами воды (рис. 7). Показано, что в приближении
«супермолекулы» взаимодействие 3-3 наиболее энергетически выгодно, в отличие от
расчетов в газовой фазе, где энергетически выгодной структурой был димер 1-1. Это может
быть объяснено тем, что при ассоциации 5-гидрокси-6-метилурацила в растворителе,
взаимодействие по 1 ЦР более выгодно с молекулами воды. Далее, когда 1 ЦР оказывается
полностью занят вследствие гидратации, предпочтительно образование димеров по 3 ЦР.
Относительные значения энтальпии ассоциации остальных димеров сопоставимы с
энергией теплового движения молекул.
Таблица 7. Энтальпия ассоциации гидратированных димеров (ΔxH°, кДж/моль),
устойчивость относительно гидратированного димера 3-3 (ΔH°, кДж/моль), дипольный
момент (µ, Д), расчет в приближении TPSSh/TZVP
Димер
ΔxH
ΔH
µ
1-1
-154.9
9.6
5.2
1-2
-155.1
9.4
12.3
1-3
-154.0
10.5
11.5
1-4
-155.1
9.5
2.5
2-2
-155.0
9.5
2.2
2-3
-159.8
4.7
6.6
2-4
-157.1
7.4
6.6
3-3
-164.6
0.0
6.8
3-4
-158.5
6.1
7.9
4-4
-156.9
7.7
1.2
16
Полученные данные свидетельствуют о том, что в водном растворе возможно
одновременное образование димеров с участием ЦР 1, 2, 3, 4. Полученная модель димеров
в приближении «супермолекулы» неудобна с точки зрения вычислительных ресурсов
поэтому дальнейшее моделирование самосборки производных и аналогов урацила было
проведено в рамках метода классической молекулярной динамики.
4. Молекулярно-динамическое моделирование самосборки урацила на
поверхности графена
Для моделирования самосборки большого количества молекул на поверхности был
применен метод классической молекулярной динамики. Общей чертой методов
молекулярной динамики является атомистический уровень описания молекулярных систем
— наименьшими частицами являются атомы или небольшие группы атомов. В этом состоит
отличие молекулярной динамики от квантовой химии, где в явном виде учитываются и
электроны. Таким образом, преимуществом молекулярной динамики является меньшая
сложность в описании систем, позволяющая рассмотрение большего числа частиц при
расчётах.
Потенциальное
применение
супрамолекулярных
структур
–
модифицирование различных поверхностей с
целью придания им новых функциональных
свойств. Модифицирование поверхности
сорбентов различной природы некоторыми
производными и аналогами урацила приводит
к повышению их адсорбционной активности
по отношению к разным классам органических
соединений. Эти изменения обусловлены
самосборкой на поверхности сорбента
супрамолекулярных агрегатов. Недавние
исследования показали, что возможно
хроматографическое разделение оптических
изомеров, в частности пропранолола, на Рис. 8. Исходные компоненты для
углеродсодержащих
сорбентах, модификации поверхности графена (а –
модифицированных
супрамолекулярными лист графена, б – молекула урацила, в –
структурами меламина, циануровой кислоты, молекула циануровой кислоты и г –
урацила. Природа разделения энантиомеров молекула меламина)
на
сорбентах,
модифицированных
нехиральными молекулами урацила, меламина и циануровой кислотой не изучена.
Предполагается, что образование супрамолекулярных ассоциатов на поверхности сорбента
приводит к появлению топологической хиральности. В связи с этим было проведено
моделирование сорбции молекул урацила на подложке, с целью создание модели
модифицированной поверхности угольного электрода. В качестве подложки использовали
фрагмент графена размером 12x6 нм (3218 атомов) (рис 8а), пассивированный по краям
атомами водорода. Для того чтобы поверхность графена не меняла свою форму во время
симуляции, использовали алгоритм заморозки координат Position Restraints с силовой
константой для каждого измерения (x, y, z) равной 1000 kJ/mol nm2. Так же выбор графена
в качестве подложки обусловлен, тем что такую систему можно использовать в качестве
модели углерод-пастового электрода.
17
В исходном приближении на дно бокса с периодическими граничными условиями
помещали графен, над ним располагали 1000 молекул урацила. Эту систему подвергли
эквилибрации. После этого проводили NPT симуляцию при 600 К, система приходит в
стабильное состояние с 2000-го шага, о чем свидетельствует выход на плато RMSD
параметра. Высокая температура выбрана для того чтобы ускорить распределение молекул
урацила по поверхности графена. Далее проводили симуляцию медленной заморозки
системы с 600 К до 0 К. При понижении температуры урацил образует четыре
упорядоченных слоя. Упорядоченность расположения молекул урацила уменьшается от
первого слоя к четвёртому. Поэтому для дальнейшей симуляции процесса взаимодействия
модельного соединения – пропранолол с модифицированной поверхностью использовали
систему, содержащую графен с одним слоем молекул урацила, помещенную в бокс с
молекулами воды (рис 9).
В результате методом молекулярной динамики получена система, представляющая
собой графен модифицированный монослоем урацила в водной среде (рис. 9), которую
далее можно использовать в качестве модели поверхности модифицированного электрода.
В условиях моделирования молекулы образуют сеточные ассоциаты, которые посредством
стэкинг-взаимодействий образуют слоистую структуру. Также были получены системы
графен-меламин, графен-циануровая кислота. Полученные системы рекомендованы для
моделирования сорбции различных веществ.
Рисунок 9. Финальная модель графена модифицированного урацилом в водной среде, а) вид
сбоку, б) вид сверху (в сумме 33290 атомов).
5. Сорбция оптических изомеров пропранолола на модифицированном урацилом
графене
Для выяснения природы взаимодействия оптических изомеров пропранолола с
поверхностью угольно-пастового электрода, модифицированного урацилом, проведен
вычислительный эксперимент наряду с вольтамперометрическими измерениями.
Рассмотрены возможности образования комплексов между пропранололом и урацилом,
нанесённым на электрод, в качестве модели которого использован графен.
Пропранолол – оптически активное лекарственное вещество, широко
применяющееся в медицине в качестве антиаритмического средства. Известно, что
физиологическая активность оптически активных соединений зависит от вида изомера (Dили L-), вплоть до того, что разные энантиомеры могут иметь противоположные свойства,
18
поэтому задача распознавания и определения оптических изомеров лекарственных веществ
является весьма актуальной.
На рисунке 10а показано, что профили изменения свободной энергии
взаимодействия D- и L-изомеров пропранолола с поверхностью графена идентичны.
а)
б)
Рисунок 10. a) свободная энергия взаимодействия графен – пропранолол (L- и Dизомер), б) свободная энергия взаимодействия урацил – атом азота пропранолола (L- и Dизомер).
На рисунке 11 приведена модель четырёхкомпонентной системы, содержащей
модифицированный урацилом графен, помещённый в водный раствор L-пропранолола (рис.
11а – начальное состояние, рис. 11б – конечное состояние). В случае L-изомера на кривой
изменения свободной энергии взаимодействия с модифицированной поверхностью графена
наблюдается энергетический барьер, которого нет в случае D-изомера (рис. 10б). Это
обусловлено тем, что L-пропранолол образует с супрамолекулярным слоем урацила два
вида водородных связей (О2-урацил и N1-урацил), а D-пропранолол образует связи только
через атом О2. Следовательно, L-изомер связывается с модифицированной урацилом
поверхностью электрода более прочно, чем D-изомер, что вызывает различия в величинах
аналитических сигналов.
а)
б)
Рисунок 11 Начальное (а) и конечное (б) состояния модельной системы
«модифицированный урацилом угольный электрод – водный раствор L-пропранолола
Для проверки данных моделирования было изучено их вольтамперометрическое
поведение на немодифицированном (УПЭ) и модифицированном (УПЭ/УРАЦИЛ)
урацилом угольно-пастовом электроде (Journal of the Chinese Chemical Society. ‒ 2017. ‒ V.
64, № 9. ‒ p. 1058-1064).
Из данных таблицы 8 видно, что модифицирование поверхности графита урацилом
позволяет с более высокой чувствительностью определять L-изомер пропранолола по
сравнению с D-изомером. В случае немодифицированного УПЭ различия в
чувствительности электрода к энантиомерам пропранолола находятся в пределах ошибки
эксперимента, что согласуется с нашими результатами MD-симуляций.
19
Таблица 8. Параметры чувствительности сенсоров.
S, нА∙В-1 ∙л∙ммоль-1
Сенсор
(D)- propranolol
(L)- propranolol
УПЭ
280
266
УПЭ/УРАЦИЛ
275
325
Таким образом, при симуляции взаимодействия молекул L- и D-пропранолола с
немодифицированной поверхностью графена в водной среде обнаружено, что пропранолол
образует с ней два типа комплексов. Однако в целом процессы взаимодействия D- и Lизомеров пропранолола с поверхностью графена идентичны. Иная картина наблюдается при
симуляции взаимодействия пропранололов с модифицированной урацилом поверхностью
графена– L-изомер связывается с ней более прочно, чем D-изомер, что вызывает различия в
величинах аналитических сигналов.
6. Сравнение сорбционной способности урацила, меламина и циануровой кислоты по
отношению к молекулам пропранолола
С целью изучения сорбционной активности супрамолекулярных ассоциатов
урацила, меламина и циануровой кислоты, был проведен вычислительный эксперимент по
сорбции пропранолола на различных поверхностях.
Разные формы пропранолола в количестве 50 молекул в произвольном порядке
помещали над модифицированной поверхностью графена. На рисунке 12 приведены данные
о сорбционной активности меламина циануровой кислоты и урацила по отношению к
разным формам пропранолола.
Рисунок 12. Диаграммы зависимости
количества образующихся водородных
связей между модификатором и
молекулами пропранолола во времени, в
качестве модификатора: а) меламин
(AX2), б) циануровой кислоты (2S08), в)
урацил (2S01).
20
Они получены с помощью подпрограммы пакета GROMACS – hbond. Условия
проведения анализа– длина водородной связи до 3.5 Å, величина угла до 60º. По
полученным данным можно сделать вывод, что меламин является самым активным в
процессе образования водородных связей с молекулами пропранолола, их число колеблется
в диапазоне от 25 до 55. Что обусловлено наличием в молекуле меламина шести атомов
азота (рис. 8) – потенциальных доноров электронов, необходимых для межмолекулярного
водородного связывания.
По результатам симуляции адсорбции пропранолола на модифицированном
графене сорбционная активность модификаторов растет в ряду урацил-циануровая кислотамеламин.
Выводы
1. Методом квантовой химии рассчитаны термодинамические параметры различных
ассоциатов производных урацила. Получены ряды относительной устойчивости
исследуемых структур на основе анализа значений энтальпий ассоциации. Определены
предпочтительные межмолекулярные взаимодействия путем расчета количественного
электростатического
потенциала
электронодонорных
и
электроноакцепторных
заместителей в исследуемых молекулах.
2. Выполнено молекулярно-динамическое моделирование процесса самосборки урацила,
циануровой кислоты и меламина на поверхности графена. Созданы модели поверхности
модифицированного угольно-пастового электрода.
3. Посредством молекулярно-динамического моделирования показано, что процессы
взаимодействия энантиомеров пропранолола с поверхностью графена идентичны. При
симуляции взаимодействия энантиомеров пропранолола с модифицированной урацилом
поверхностью графена установлена различная прочность связывания. Полученные данные
коррелируют с вольтамперометрическими параметрами чувствительности на угольнопастовых электродах.
4. Проведено моделирование сорбции пропранолола из водного раствора на системах
меламин-графен, урацил-графен, циануровая кислота-графен. Установлено, что в ряду
урацил-циануровая кислота-меламин, сорбционная способность растет вследствие
увеличения количества водородных связей с молекулами пропранолола.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Shayakhmetova R. Kh., Khamitov E. M., Mustafin A. G., Ivanov S. P., Khursan S. L. Specific
Intermolecular Interactions in the Supramolecular Structure of 5-Hydroxy-6-Methyluracil: A DFT
Study of the Hydrogen-bonded Dimers. Journal of the Chinese Chemical Society. 2017, Vol. 64,
pp. 143-151.
2. Khamitov E. M., Shayakhmetova R. Kh., Sidelnikov A. V., Maistrenko V. N. Molecular
dynamics simulation and density functional theory study of chemisorption of the propranolol
optical isomers on the uracil-modified carbon paste electrode. Journal of the Chinese Chemical
Society. 2017, Vol. 64, pp. 1058-1064.
3. Shayakhmetova R. Kh., Khamitov E. M., Mustafin A. G. Modeling the Self-Assembly of 5Hydroxy-6-Methyluracil. Russian Journal of Physical Chemistry A, 2018, Vol. 92, No. 8, pp. 15231529.
4. Шаяхметова Р.Х., Хамитов Э.М., Мустафин А.Г. Моделирование супрамолекулярной
структуры 5-гидрокси-6-метилурацила. // Вестник Башкирского университета. 2016. Т. 21.
№2. С. 281-285.
21
5. Шаяхметова Р.Х., Хамитов Э.М., Майстренко В. Н. Модификация графена урацилом.
Моделирование методом молекулярной динамики. // Вестник Башкирского университета.
2016. Т. 21. №4. С. 912-917.
6. Шаяхметова Р.Х., Хамитов Э.М., Майстренко В. Н., Мустафин А.Г. Молекулярнодинамические
модели
энантиоселективного
угольно-пастового
электрода,
модифицированного меламином, лактимной и лактамной формой циануровой
кислоты. // Вестник Башкирского университета. 2017. Т. 22. №3. С. 650-656.
22
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
2 538 Кб
Теги
самосборку, производной, аналогов, урацила, сорбции
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа