close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Синтез строение и биолгическая активность аминированных бензофуроксанов и -фуразанов

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
ТАХАУТДИНОВА ГУЛЬНАРА ЛИНАРОВНА
СИ НТ ЕЗ , СТ Р ОЕ НИ Е И БИ ОЛО ГИЧ ЕСК АЯ АК ТИ ВН ОСТ Ь
АМИ НИ РО В АНН Ы Х БЕНЗ О ФУ РОК САН ОВ И - ФУРАЗ АНО В
02.00.03 – Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Казань – 2018
Работа выполнена в Федеральном государственном автономном образовательном
учреждении высшего образования «Казанский (Приволжский) федеральный
университет» в Химическом институте им. А.М. Бутлерова
на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений
Научный руководитель:
Галкина Ирина Васильевна
доктор химических наук, профессор
Официальные оппоненты:
Пудовик Михаил Аркадьевич
доктор химических наук, профессор,
главный научный сотрудник лаборатории
элементоорганического синтеза им. А.Н.
Пудовика ФГБУН «Институт органической
и физической химии им. А.Е. Арбузова»
«Казанского научного центра Российской
академии наук», г. Казань
Балова Ирина Анатольевна
доктор химических наук, профессор,
директор Института химии ФГБОУ ВО
«Санкт-Петербургский
государственный
университет», г. Санкт-Петербург
Ведущая организация:
ФГБОУ ВО «Московский государственный
университет имени М.В. Ломоносова», г.
Москва
Защита диссертации состоится «25» октября 2018 года в 14.30 на заседании
Диссертационного совета Д 212.081.30 при ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский)
федеральный университет» по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлёвская, 18, Химический
институт им. А.М. Бутлерова КФУ, Бутлеровская аудитория.
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского
ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» и на сайте
http://www.kpfu.ru
Отзывы на автореферат в двух экземплярах просим отправлять по адресу: 420008, г.
Казань, ул. Кремлёвская 18, «Казанский (Приволжский) федеральный университет», отдел
аттестации научно-педагогических кадров.
Автореферат разослан «____» ______________ 2018 года.
Учёный секретарь
диссертационного совета Д 212.081.30,
кандидат химических наук, доцент
Л.С. Якимова
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. В области органической и фармацевтической химии
отмечается выраженная тенденция к интенсивному развитию направленного синтеза новых
биологически активных соединений. Необходимость этого продиктована возрастающей
потребностью современной медицины и ветеринарии в низкотоксичных лекарственных
препаратах, обладающих такими свойствами, как высокая эффективность, направленный
транспорт к очагу инфекции, отсутствие побочных действий, а также снижение вероятности
развития устойчивости (резистентности) к ним патогенных микроорганизмов.
Перспективным направлением синтеза новых биологически активных соединений
является функционализация биологически активных молекул различными фармакофорными
группами. В качестве таких молекул особый интерес представляют замещенные
бензофуразаны
и
их
N-оксиды
(бензофуроксаны),
многообразная
и
часто
труднопредсказуемая реакционная способность которых обуславливает возможность введения
в их структуру различных групп, а отмечающееся структурное сходство с нуклеиновыми
основаниями ДНК и РНК определяет биомиметическую составляющую синтеза новых
соединений. Известно, что хлор- и нитрозамещенные бензофуроксаны и бензофуразаны
наряду с низкой токсичностью проявляют выраженные антимикробные, антипротозойные и
антигельминтные свойства, а благодаря уникальному строению могут рассматриваться как
пролекарства – экзогенные доноры оксида азота (NO), реализующие свою активность через
группу посредников внутри клетки и оказывающие сосудорасширяющее действие на
организм. Высвобождение оксида азота в этих соединениях может происходить как за счет
нитрогрупп бензольного кольца, так и за счет скрытых нитрозогрупп пятичленного
фуроксанового кольца. Благодаря этому препараты на основе бензофуроксанов и -фуразанов
способны длительно проявлять терапевтическое действие без развития нитратной
толерантности.
К настоящему времени установлено, что функционализация исследуемых
гетероциклических соединений может осуществляться реакциями как электрофильного, так и
нуклеофильного ароматического замещения. Возможность протекания таких реакций
обусловлена двойственной природой фуроксанового/фуразанового ядра. Но несмотря на
проведение широких исследований во всем мире, их реакционные свойства по отношению к
различным нуклеофильным агентам, а также физиологическая активность образующихся в
этих реакциях продуктов изучены явно недостаточно.
В связи с вышеизложенным, развитие направленного синтеза биологически активных
соединений на основе замещенных бензофуроксанов и –фуразанов, а вместе с тем изучение их
реакционной способности является актуальной задачей.
Степень разработанности темы исследования. В отечественной литературе
отмечается недостаток сведений о реакциях нуклеофильного замещения в ряду замещенных
бензофуроксанов и -фуразанов. Существуют данные об исследованиях поведения хлор- и
нитрозамещенных бензофуроксанов и –фуразанов в реакциях нуклеофильного замещения с
участием фосфорсодержащих агентов, проведенных на кафедре высокомолекулярных и
элементоорганических соединений Казанского университета. Для расширения и продолжения
исследований в настоящей работе представлены новые реакции аминирования
соответствующих бензофуразанов и их N-оксидов, представляющих интерес с точки зрения
фармацевтической химии, микробиологии и медицины.
Цель настоящего исследования заключалась в синтезе новых биологически активных
веществ на основе азотистых гетероциклических соединений – хлорнитрозамещенных
бензофуроксанов и -фуразанов и разнообразных первичных и вторичных алифатических и
ароматических аминов.
Для достижения указанной цели в задачи исследования входили:
1. Синтез новых моно- и диаминированных азотистых гетероциклических соединений
на основе реакций хлорнитрозамещенных бензофуразанов и -фуроксанов с различными
аминами;
3
2. Синтез новых устойчивых кристаллических ϭ-аддуктов – комплексов Мейзенгеймера
– как подтверждение протекания изучаемых реакций аминирования по механизму
нуклеофильного замещения в ароматическом кольце на примере 4,6-динитробензофуроксана
(ДНБФО);
3. Установление структуры полученных аминированных азотистых гетероциклических
соединений при помощи совокупности физических и физико-химических методов;
4. Исследование антимикробной активности полученных соединений.
Научная новизна работы. Синтезирована широкая серия (46 соединений, строение 18
из них доказано методом рентгеноструктурного анализа (РСА)) новых моно- и
диаминированных хлорнитрозамещенных бензофуразанов и их N-оксидов, а также солей 7амино-5-окси-4,6-динитробензофуроксана, 5-амино-7-окси-4,6-динитробензофуразана и 7окси-4,6-динитробензофуразана.
Впервые проведены реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуразана (ДХДНБФА) и его
N-оксида – 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (ДХДНБФО) – с различными
алифатическими и ароматическими первичными и вторичными аминами, а также с
дициклогексиламином и морфолином при соотношении исходных реагентов 1:4 в спиртовоэфирной среде. Во всех случаях реализуется механизм нуклеофильного ароматического
замещения SNAr двух атомов хлора бензольного кольца азотистого гетероциклического
соединения с образованием продуктов дизамещения. При соотношении исходных реагентов
1:2 в тех же условиях реакции приводят к образованию либо продуктов монозамещения, либо
солей соответствующих аминов с гетероциклическими соединениями, однако в случае
реакции диэтиламина с ДХДНБФО даже при изменении соотношения образуется только
продукт дизамещения. В реакции 7-хлор-4,6-динитробензофуразана в аналогичных условиях
при соотношении исходных реагентов 1:2 с диэтиламином образуется продукт солевого
строения, а с дибензиламином – монозамещения.
Впервые синтезированы продукты замещения в реакциях 4-хлор-7-нитро-, 6-хлор-7нитро- и 7-хлор-6-нитробензофуразана с первичными алифатическими и ароматическими
аминами. В результате реакции 6-хлор-7-нитробензофуразана с уротропином происходит
замещение атома хлора бензольного кольца гетероциклического соединения на аминогруппу.
В реакциях ДНБФО с морфолином, н-додецил- и н-гексадециламинами впервые
получены стабильные комплексы Мейзенгеймера с sp3-атомом углерода в положении 7
бензольного кольца гетероциклического соединения. Строение всех ϭ-аддуктов доказано
методом рентгеноструктурного анализа.
Теоретическая и практическая значимость работы заключается в разработке метода
синтеза комплексов Мейзенгеймера и неизвестных ранее физиологически активных
аминированных азотистых гетероциклических соединений. Большинство из синтезированных
соединений проявили антибактериальные и антимикотические свойства по отношению к
вирулентных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (АТСС 29213), Escherichia coli (АТСС
25922), Pseudomonas aeruginosa (АТСС 27853), Bacillus subtilis (АТСС 6633), Bacillus cereus
(АТСС 10702), Candida albicans (АТСС 885-653), Proteus mirabilis (АТСС 12453). Получен
патент РФ № 2452730 «Комплексы Мейзенгеймера, обладающие бактерицидной и
фунгицидной активностью».
Методы исследования и степень достоверности результатов. Достоверность
результатов проведенных исследований подтверждается использованием совокупности
химических, физических и физико-химических методов: ИК-, ЯМР 1Н и ЯМР 13Сспектроскопии, элементного анализа, совмещенного ТГ-ДСК анализа, РСА.
Положения, выносимые на защиту:
1. Синтез новых моно- и диаминозамещенных нитробензофуроксанов и –фуразанов в
реакциях нуклеофильного замещения хлорнитропроизводных бензофуроксана и –фуразана с
первичными, вторичными ароматическими и алифатическими аминами и диаминами;
2. Синтез стабильных кристаллических комплексов Мейзенгеймера в реакциях
динитробензофуроксана с додециламином, гексадециламином и морфолином;
4
3. Доказательство строения полученных аминированных гетероциклических
соединений;
4.
Антибактериальная
и
антимикотическая
активность
синтезированных
гетероциклических соединений, установленная с помощью штаммов различных патогенных
бактерий и грибов.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Изложенный
материал и полученные результаты исследования соответствуют п. 1 «Выделение и очистка
новых соединений» и п. 8 «Моделирование структур и свойств биологически активных
веществ» паспорта научной специальности 02.00.03 – органическая химия, и решает одну из
основных задач органической химии – синтез, установление структуры и исследование
реакционной способности органических соединений, в данном конкретном случае – изучение
реакций нуклеофильного ароматического замещения в реакциях аминирования азотистых
гетероциклических соединений.
Личный вклад автора заключается в проведении направленного органического
синтеза всех описанных в диссертации соединений путем функционализации хлор- и
нитрозамещенных бензофуроксанов и –фуразанов аминами различного строения,
идентификации состава и структуры полученных соединений, участии в осуществлении
исследований по оценке физиологических свойств синтезированных веществ, анализе
литературных данных, а также обобщении результатов работы, проведенного совместно с
научным руководителем. Большинство выводов по результатам исследования сделаны
автором лично.
Апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 7
статей в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для размещения материалов
диссертаций, 7 тезисов докладов международных и региональных конференций: IX научная
конференция молодых ученых, аспирантов и студентов «Материалы и технологии XXI века»
(Казань, 2009 г.), Х научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов
«Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2010 г.); International Butlerov Congress on
Organic Chemistry (Kazan, 2011), X Международная конференция молодых ученых по химии
«МЕНДЕЛЕЕВ-2017». II школа-конференция «Направленный дизайн веществ и материалов с
заданными свойствами» (Санкт-Петербург, 2017), 3-я Российская конференция по
медицинской химии (Казань, 2017).
Публикации. По результатам настоящего исследования опубликованы 15 научных
трудов, из них 7 статей в ведущих рецензируемых отечественных журналах, рекомендованных
ВАК, тезисы 7 докладов на международных и российских конференциях и 1 патент РФ на
изобретение (№ 2465279 от 27.10.12 «Комплексы Мейзенгеймера, обладающие бактерицидной
и фунгицидной активностью»). Научные труды по теме диссертации написаны в соавторстве с
научным руководителем д.х.н. профессором Галкиной И.В. Д.х.н. проф. Галкин В.И., д.х.н.
проф. Черкасов Р.А., д.х.н. проф. Бердников Е.А. и к.х.н. доцент Тудрий Е.В. принимали
участие в обсуждении результатов исследования. Запись и интерпретация ЯМР-спектров
осуществлялась при участии к.ф.-м.н. с.н.с. Гнездилова О.И. и инженера Хаярова Х. Р.
Регистрация ИК-спектров проводилась к.х.н. Давлетшиным Р.Р. К.х.н. ст. науч. сотр.
Герасимов А.В. проводил исследования термостабильности синтезированных соединений
методом совмещенного ТГ-ДСК анализа. Рентгеноструктурные исследования соединений
осуществлялись д.х.н. Катаевой О.Н., д.х.н. проф. Литвиновым И.А., к.х.н. науч. сотр.
Криволаповым Д.Б., мл. науч. сотр. Исламовым Д.Р. и мл. науч. сотр. Ившиным К.А. Д.х.н.
проф. Юсупова Л.М. (КНИТУ) синтезировала и предоставила для проведения настоящей
исследовательской работы хлор- и нитрозамещенные гетероциклические соединения.
Исследования физиологических свойств соединений проведены на кафедре микробиологии
КГМА к.м.н. доц. Шулаевой М.П. под руководством заведующего кафедрой, д.м.н. проф.
Поздеева О.К.
5
Автор выражает искреннюю благодарность и глубокую признательность научному
руководителю, проф. И.В. Галкиной, и всем принимавшим участие в настоящем исследовании
за конструктивное и продуктивное сотрудничество.
Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических
соединений Химического института им. А.М. Бутлерова Казанского (Приволжского)
федерального университета в рамках основного научного направления «Синтез, строение,
реакционная
способность
и
практически
полезные
свойства
органических,
элементоорганических и координационных соединений» при финансовой поддержке
российско-американской программы «Фундаментальные исследования и высшее
образование» (BRHE): грант CRDF № BP4M07 и грант Минобрнауки РФ № 2.2.2.2/5013.
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 146 страницах,
содержит 1 таблицу, 77 рисунков, 63 схемы и 192 библиографические ссылки на публикации
отечественных и зарубежных авторов. Основными разделами диссертации являются введение,
три главы, заключение, список литературы и приложение.
Первая глава включает литературный обзор, в котором описываются основные методы
синтеза исследуемых гетероциклических соединений и их поведение в реакциях
нуклеофильного, электрофильного замещения и комплексообразования. Подробно описаны
проявляемые физиологически активные свойства, зафиксированные для замещенных
бензофуроксанов и –фуразанов. Обсуждение собственных результатов исследования реакций
аминирования выбранных для исследования гетероциклических соединений приведено во
второй главе диссертации. В третьей главе описаны методики синтеза аминированных
нитробензофуроксанов и –фуразанов с физическими, физико-химическими и спектральными
характеристиками
полученных
соединений.
В
Приложении
приведены
акты
микробиологических испытаний синтезированных соединений.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Бензофуроксаны и –фуразаны обладают широким спектром физиологической
активности, благодаря чему представляют особый интерес для синтеза новых биологически
активных веществ введением в их структуру фармакофорных фрагментов. В качестве
объектов исследования были выбраны 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксан (ДХДНБФО),
5,7-дихлор-4,6-динитробензофуразан (ДХДНБФА), 5,7-дихлор-6-нитробензофуроксан, 4,6динитробензофуроксан
(ДНБФО),
7-хлор-4,6-динитробензофуразан,
6-хлор-7нитробензофуразан, 4-хлор-7-нитробензофуразан и 7-хлор-6-нитробензофуразан.
1. Реакции хлорнитрозамещенных бензофуроксанов и -фуразанов с первичными
аминами
1.1.
Реакции
хлорнитрозамещенных
бензофуроксанов
и
-фуразанов
с
алифатическими первичными аминами
Синтез новых физиологически активных соединений мы начали с проведения
неизученных ранее реакций замещенных бензофуразанов и -фуроксанов с алифатическими
первичными аминами, акцентируя особое внимание на высших аминах. Выбор именно этого
класса аминов был неслучаен, поскольку именно длинноцепочечные алкильные радикалы
формируют гидрофобную часть молекулы и облегчают ее проникновение через липидный
бислой клеточных мембран патогенной микрофлоры.
Проведены реакции ДХДНБФО (I) с додецил-, гексадецил-, октадециламинами, а
также для сравнения биологической активности с изобутил-и трет-бутиламинами. Реакции
протекают легко и с высоким выходом приводят к образованию кристаллических продуктов
нуклеофильного дизамещения 1-5 желтых оттенков (схема 1).
6
Схема 1
Аналогично протекает реакция ДХДНБФА (II) с гексадециламином, в которой получен
N5,N7-дигексадецил-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-5,7-диамин 6 желтого цвета (схема 2).
Схема 2
Представлялось интересным проследить образование продуктов аминирования
первичными аминами, а также оценить биологическую активность соединений при
варьировании количества и положения хлор- и нитрогрупп в бензофуроксановой/фуразановой
системе.
Попытки
проведения
реакций
аминирования
6-хлор-7нитробензофуразана (III) н-октил- и додециламинами привели к образованию
кристаллических
продуктов
нуклеофильного
замещения
–
7-нитро-Nоктилбензо[1,2,5]оксадиазол-6-амина 7 и 7-нитро-N-додецилбензо[1,2,5]оксадиазол-6-амина 8,
соответственно (схема 3).
Схема 3
В реакции 4-хлор-7-нитробензофуразана (IV) с додециламином был получен 7-нитроN-додецилбензо[1,2,5]оксадиазол-4-амин 9 красного цвета (схема 4).
Схема 4
Структуры полученных соединений подтверждены комплексом физических и физикохимических методов анализа.
1.2. Реакции 4,6-динитробензофуроксана с высшими первичными аминами – синтез
комплексов Мейзенгеймера
Очевидно, что все описанные выше реакции замещения в ароматическом кольце
бензофуроксанов и -фуразанов протекают по механизму нуклеофильного ароматического
замещения SNAr, где в качестве интермедиатов образуются комплексы Мейзенгеймера.
Однако, в стабильном виде такие промежуточные σ-комплексы удаётся выделить крайне
редко, и в литературе известны буквально единичные примеры подобного рода. Известно, что
наиболее оптимальным объектом для получения и регистрации таких комплексов является
4,6-динитробензофуроксан (ДНБФО), который и был выбран нами в качестве субстрата для
синтеза новых стабильных комплексов Мейзенгеймера в реакциях аминирования.
7
И действительно, в реакции ДНБФО (V) с додециламином (схема 5) нами впервые были
получены два комплекса Мейзенгеймера (10 и 11) с sp3-атомом углерода в 7-ом положении
бензофуроксанового цикла, которые отличаются заместителями в положении 5 (рис. 1).
Появление гидроксильной группы в положении 5 продукта 10 можно объяснить вероятным
алкоголизом в условиях реакции либо исходного бензофуразана, либо продукта 11 молекулой
растворителя (этанола) с замещением атома водорода на гидроксильную группу.
Схема 5
Рисунок 1 – Молекулярные и надмолекулярные структуры комплексов Мейзенгеймера 10 и 11
Реакция ДНБФО (V) с гексадециламином (схема 6) в аналогичных условиях протекает
с образованием только одного комплекса Мейзенгеймера 12 (рисунок 2).
Схема 6
Рисунок 2 – Молекулярная и надмолекулярная структуры комплекса Мейзенгеймера 12
По данным РСА видно, что кристаллическая упаковка соединений относится к слоевому
типу, так как гидрофильные фрагменты образуют соответствующие слои, связанные
водородными связями, а длинные гидрофобные алкильные заместители укладываются в виде
плоских зигзагообразных цепочек параллельно друг другу, тем самым создавая некоторую
супрамолекулярную систему и обеспечивая дополнительный фактор устойчивости
комплексов.
Термостабильность комплексов 11 и 12 исследована методом совмещённого ТГ-ДСКМС анализа, по результатам которого видно, что комплекс 11 устойчив до температуры
113.0 ºС, а комплекс 12 – до 109.1 ºС. При дальнейшем нагревании наблюдается общий
экзоэффект при плавлении с разложением и потерей массы. При этом происходит выделение
воды и NO.
8
1.3. Взаимодействие хлорнитрозамещенных бензофуроксанов и -фуразанов с
ароматическими первичными аминами
Согласно литературным данным реакции аминирования хлорнитрозамещенных
бензофуроксанов и -фуразанов впервые проводились для замещенных анилинов в среде
ДМСО-Н2О. С целью изучения, будут ли протекать подобные реакции в безводных
растворителях (этанол, либо смесь с диэтиловым эфиром), а также исследования
биологической активности веществ при введении в молекулу ароматических аминных
заместителей в сравнении с активностью продуктов вышеизученных реакций с высшими
аминами, нами проведены реакции и с этой группой соединений. Известно, что замещенные
анилины успешно применяются в фармацевтической промышленности для синтеза
лекарственных препаратов, а также обладают противовоспалительными, жаропонижающими
и анестезирующими свойствами, чем представляют особый интерес в качестве
фармакофорных групп.
Реакции ДХДНБФО (I) с замещенными анилинами (схема 7) проводились в избытке
амина, необходимого для связывания двух молекул HCl, образующихся в результате
замещения двух хлорид-ионов, с выделением кристаллических продуктов дизамещения 13-22.
Схема 7
В качестве дополнительного фармакофора нами был использован также 2-амино-мксилол, взаимодействие с которым (схема 8) приводит к образованию 5,7-бис(2,6диметилфениламино)-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксида 23 (рисунок 3).
Схема 8
Методом РСА установлено, что обе ксилиламиногруппы расположены перпендикулярно
плоскости бензофуроксанового кольца, нитрогруппы находятся вне плоскости
бензофуроксанового цикла, причем нитрогруппа в положении 6 расположена практически
ортогонально к плоскости гетероцикла, что определенно связано с сильным стерическим
напряжением.
Рисунок 3 – Геометрия 5,7-бис(2,6-диметилфениламино)-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксида 23 в кристалле
9
В реакции 6-хлор-7-нитробензофуразана (III) с 2,4,6-трихлораминобензолом (схема
9) наблюдается замещение атома хлора на соответствующую аминогруппу с образованием 7нитро-N-(2,4,6-трихлорофенил)бензо[1,2,5]оксадиазол-6-амина 24 (рисунок 4).
Схема 9
Рисунок 4 – Структура 7-нитро-N-(2,4,6-трихлорофенил)бензо[1,2,5]оксадиазол-6-амина 24 в кристалле
Аналогичные результаты наблюдаются и при взаимодействии 6-хлор-7нитробезофуразана (III) с близкими по строению этиловым эфиром п-аминобензойной
кислоты и п-ацетиламинобензолом (схема 10, рисунок 5), а также в реакции 4-хлор-7нитробензофуразана с этиловым эфиром п-аминобензойной кислоты (схема 11, рисунок
6).
Схема 10
Рисунок 5 – Структура продукта 26 в кристалле по данным РСА
Схема 11
10
Рисунок 6 – Структура продукта 27 в кристалле по данным РСА
2. Взаимодействие хлорнитрозамещенных бензофуроксанов и -фуразанов с
вторичными аминами
Вслед за успешным проведением реакций нуклеофильного замещения с участием
алифатических и ароматических первичных аминов представлялось интересным получить
продукты взаимодействия исследуемых гетероциклов и вторичных аминов, поскольку такие
реакции не были изучены вовсе, хотя введение в молекулу биогенных заместителей,
безусловно, является интересным как с теоретической точки зрения, так и в плане поиска
потенциально биологически активных соединений.
2.1. Взаимодействие хлорнитрозамещенных бензофуроксанов и -фуразанов с
алифатическими вторичными аминами
Реакции ДХДНБФО (I) с диэтил- и дибутиламинами в соотношении реагентов 1:4
протекают с образованием 5,7-бис(диэтиламино)-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксида
28 и 5,7-бис(дибутиламино)-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксида 29, соответственно
(схема 12).
Схема 12
Состав и строение полученных соединений были доказаны физическими и физикохимическими методами исследования, включая РСА (рисунок 7), термостабильность изучена
методом совмещенного ТГ-ДСК анализа (рисунок 8), по результатам которого видно, что
соединение 29 является энергоемкой молекулой, так как плавление сопровождается быстрым
разложением и высвобождением огромного количества энергии в короткий промежуток
времени (около 1.5 кДж/г).
Рисунок 7 – Геометрия 5,7-бис(дибутиламино)-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксида 29 в кристалле
Рисунок 8 – Результаты совмещенного ТГ-ДСК анализа 5,7бис(дибутиламино)-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1оксида 29
11
Интересно, что реакция ДХДНБФО (I) с дибутиламином в соотношении 1:2 (схема 13) в
тех же условиях неожиданно привела к образованию соли амина с 7-дибутиламино-5-гидрокси4,6-динитробензофуроксаном 30 (рисунок 9).
Схема 13
Рисунок 9 – Структура продукта 30 в
кристалле по данным РСА
Что касается возможных механизмов протекания данной реакции, то можно
предположить, что в образовании конечного продукта участвуют, как уже было описано выше
для продукта 10, молекулы растворителя – этилового спирта.
Полученный результат показывает, что при снижении концентрации дибутиламина
происходит замещение только одного атома хлора в положении 7 бензофуроксанового цикла.
Второй атом хлора замещается на атом кислорода.
В то же время, в случае диэтиламина всегда образуется продукт дизамещения вне
зависимости от соотношения исходных реагентов.
Реакция 5,7-дихлор-6-нитробензофуроксана (VI) с диэтиламином (схема 14)
проведена с целью выявления влияния строения бензофуроксана на направление реакции.
Данная реакция осуществлялась в соотношении исходных соединений 1:4 для получения
продукта дизамещения. Однако, как оказалось, взаимодействие с данным фуроксаном
протекает с образованием продукта монозамещения – 5-хлор-7-диэтиламино-6нитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксида 31 оранжевого цвета (рисунок 10).
Рисунок 10 - Структура
продукта 31 в кристалле
Схема 14
Нуклеофильным агентом замещается один атом хлора, расположенный в положении 7,
что обусловлено концентрацией наибольшего положительного заряда на соответствующем
атоме углерода данного гетероцикла.
Реакция ДХДНБФА (II) с диэтиламином (1:4) протекает с образованием
кристаллического 5,7-диамино-4,6-динитробензофуразана 32 (схема 15, рисунок 11).
Рисунок 11 – Структура продукта
32 в кристалле по данным РСА
Схема 15
12
В реакции ДХДНБФА (II) с диэтиламином (1:2) получен закономерный результат –
продукт монозамещения 33 (схема 16, рисунок 12). Вторая молекула диэтиламина расходуется
на связывание молекулы HCl.
Рисунок 12 – Структура
продукта 33 в кристалле
Схема 16
Таким образом, при взаимодействии бензофуразана с диэтиламином в зависимости от
соотношения реагентов удается получить продукты как ди-, так и моноаминирования, в
отличие от подобных реакций бензофуроксана, где независимо от соотношения реагентов
образуются только продукты диаминирования. Данное явление может быть связано с
наличием
в
бензофуроксановом
цикле
нитроксильной
группы,
усиливающей
электроноакцепторные свойства фуроксанового цикла в сравнении с фуразановым, в
результате чего частичные положительные заряды сконцентрированы в положениях 5 и 7
бензофуроксанового цикла в большей степени, нежели в бензофуразановом ядре.
Мы предполагали, что взаимодействие ДХДНБФА (II) с дибутиламином в
соотношении 1:2 будет протекать аналогично реакции с диэтиламином (1:2) с образованием
продукта монозамещения. Однако обнаружено, что в качестве продукта реакции образуется
комплекс 34 в виде кристаллов оранжевого цвета (схема 17, рисунок 13).
Рисунок 13 – Геометрия
продукта 34 в кристалле
Схема 17
Здесь наблюдается явное сходство с образованием продукта 14 в реакции ДХДНБФО и
дибутиламина в соотношении 1:2. Отличие состоит лишь в разных положениях
дибутиламиногрупп относительно фуроксаного/фуразанового циклов.
Интересно, что при наличии в фуразановой системе одного атома хлора, как, например, в
7-хлор-4,6-динитробензофуразане (VII), реакция с диэтиламином протекает не с
образованием продукта аминирования, а с выделением диэтиламмониевой соли 35 (схема 18,
рисунок 14).
Рисунок 14 – Геометрия
продукта 35 в кристалле
Схема 18
13
Что касается возможного механизма данной реакции, то он, очевидно, полностью
повторяет уже неоднократно приведенные выше примеры замещения атома хлора на кислород
при образовании продуктов 10, 30 и 34, и, таким образом, носит общий характер.
Таким образом, нами показано, что в зависимости от соотношения исходных реагентов,
структуры фуроксана/фуразана и амина могут быть получены продукты как моно-, так и
дизамещения, а также соответствующие соли.
2.2.
Реакции
хлорнитрозамещенных
бензофуроксанов
и
-фуразанов
с
ароматическими вторичными аминами
Известно, что бензильные и, в частности, аминобензильные фрагменты представляют
собой выраженные фармакофорные группы. В этой связи, для расширения ряда продуктов с
полезными свойствами на основе замещенных бензофуроксанов и –фуразанов были
проведены реакции с дибензиламином.
Реакция ДХДНБФО (I) с дибензиламином (схема 19) протекает при комнатной
температуре с образованием кристаллического 5,7-бис(дибензиламино)-4,6-динитробензофуроксана 36 (рисунок 15).
Схема 19
Рисунок 15 – Геометрия 5,7-бис(дибензиламино)-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксида 36 в кристалле
Следует отметить аномальное течение реакции ДХДНБФА (II) с дибензиламином в
соотношении 1:4 (схема 20), которая сопровождается дебензилированием промежуточной
аммониевой соли с образованием N5,N7,N7-трибензил-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-5,7диамина 37 красного цвета (рисунок 16).
Рисунок 16 –
Геометрия продукта 37
в кристалле
Схема 20
Различие в реакционной способности замещенных бензофуроксанов и –фуразанов может
быть связано, в очередной раз, с большей электрофильностью и «гибкостью» первого из них
14
из-за присутствия в нем нитроксильного фрагмента. Это приводит к возрастанию скорости
замещения, приводящей к образованию продукта диаминирования. Реакция аминирования
менее электрофильного фуразана сопровождается дебензилированием и депротонированием.
В случае 7-хлор-4,6-динитробензофуразана (VII) дибензиламиногруппа вводится в
ароматическое кольцо в неизменном виде (схема 21) с образованием N,N-дибензиламино-4,6динитробензофуразана 38 бледно-желтого цвета. Состав и строение продукта были доказаны
физическими и физико-химическими методами.
Схема 21
3. Реакции хлорнитрозамещенных бензофуроксанов и -фуразанов с другими
аминами
С целью расширения серии продуктов аминирования хлорнитрозамещенных
бензофуроксанов и –фуразанов, а также сравнительного изучения их физиологически
активных свойств нами были проведены реакции исследуемых гетероциклических соединений
с рядом других аминов – в частности, с дициклогексиламином, уротропином и морфолином.
3.1. В реакции ДХДНБФО (I) с дициклогексиламином (схема 22) получен
маслообразный продукт 39 красного цвета в смеси с белыми кристаллами
дициклогексиламмонийхлорида (рисунок 17).
Cl
O2N
N
O
N
Cl
O
NO2
+
4 (cyclo-C6H11)2NH
C6H11
H11C6 N
O2N
C2H5OH / (C2H5)2O
N
O
H11C6
-2HCl (cyclo-C6H11)2NH
N
H11C6 N
NO 2
O
I
Рисунок 17 – Структура
дициклогексиламмонийхлорида
39
Схема 22
3.2. Необычный результат был получен при взаимодействии 6-хлор-7нитробензофуразана (III) с уротропином (схема 23) – атом хлора замещается на NH2-группу
с образованием 4-нитро-5-аминобензофуразана 40 (рисунок 18).
NO2
Cl
NO2
N
N
O
N
III
N
N
C2H5OH / (C2H5)2O
H2N
O
N
H2O
N
Схема 23
N
40
Рисунок 18 – Молекулярная структура 7-нитробензо[1,2,5]оксадиазол-6-амина 40
15
Можно с большой вероятностью предположить, что данный продукт образуется в
результате взаимодействия исходного фуразана и аммиака, возникающего при гидролизе
весьма гигроскопичного уротропина.
3.3. Реакции замещенных бензофуроксанов и –фуразанов с морфолином
Реакция ДХДНБФО (I) с морфолином (схема 24) протекает с образованием 5,7бис(морфолино)-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксида 41 оранжевого цвета.
Схема 24
Замещение атома хлора на соответствующую аминогруппу происходит и при
воздействии (схема 25) морфолина на 6-хлор-7-нитробензофуразан (III).
Схема 25
Аналогичный результат получен в результате взаимодействия 4-хлор-5нитробензофуразана (VIII) с морфолином, в ходе которой выделен 4-морфолино-5нитробензофуразан 43 (схема 26).
Схема 26
Но наиболее интересным результатом реакций аминирования с участием морфолина
явилось образование очередного в данной работе стабильного комплекса Мейзенгеймера 44
(схема 27, рисунок 19), полученного в реакции морфолина с ДНБФО (V). На рисунке 20
приведены молекулярная и надмолекулярная структуры комплекса 44 в кристалле,
исследованные методом РСА в 2011 г. (рис. 20а) и повторно с тех же кристаллов в 2017 г.
(рис. 20б). В течение 6 лет данный комплекс Мейзенгеймера сохранился без изменений.
Рисунок 19 – Внешний вид
друзы кристаллов 44
Схема 26
16
а)
б)
Рисунок 20 – Молекулярная структура комплекса Мейзенгеймера 44
а) 2011 год; б) 2017 год
Полученные результаты не оставляют сомнений в том, что и все другие изученные
реакции азотистых нуклеофилов с данными гетероциклическими соединениями протекают
через аналогичные интермедиаты – комплексы Мейзенгеймера.
3.4. Взаимодействие ДХДНБФО с диаминами
Накопленный синтетический опыт диаминирования азотистых гетероциклов
различными аминами навел на мысль вовлечь в реакцию с ДХДНБФО (I) не только моно-, но
и диамины с целью получения макроциклических структур. В качестве модельных диаминов
выбраны бис-п-аминофениловый эфир и бис(п-аминофенил)метан. В результате реакций
получены порошкообразные продукты красного цвета (схема 28). Невысокие температуры
плавления исключают возможное альтернативное образование полимерных продуктов и
свидетельствуют о том, что продукты реакций в данном случае имеют предполагаемые
макроциклические структуры 45 и 46.
Многостадийная деструкция продуктов реакций 45 и 46 при нагревании,
зафиксированная методом ТГ-ДСК анализа, характерна для макроциклов (рисунки 21, 22).
Схема 28
Рисунок 21 – Результаты совмещенного ТГ-ДСК анализа продуктов 45
17
Рисунок 22 – Результаты совмещенного ТГ-ДСК анализа продуктов 46
4. Биологическая активность синтезированных соединений
Все синтезированные в настоящем исследовании соединения прошли испытания на
биологическую активность по отношению к наиболее распространенной патогенной
микрофлоре человека и животных (бактериям и грибам): Staphylococcus aureus (ATCC 29213),
Escherichia сoli (ATCC 25922), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853), Bacillus subtilis (АТСС
6633), Bacillus cereus (АТСС 10702) и Candida albicans (АТСС 885-653). Результаты
испытаний 1%-ных водных растворов представлены в таблице 1. Установлено, что
большинство соединений обладает от выраженной до высокой антибактериальной и
антимикотической активностью, часто превосходящей активность соответствующих
зарегистрированных лекарственных препаратов, которые использовались как контрольные
соединения (хлоргексидин, пенициллин, клотримазол), что подтверждено патентом РФ на
изобретение № 2465279 от 27.10.12 г. «Комплексы Мейзенгеймера, обладающие
бактерицидной и фунгицидной активностью».
Наибольшая активность наблюдалась для продуктов реакций хлорнитрозамещенных
бензофуроксанов и -фуразанов с длинноцепочечными и ароматическими первичными
аминами, в том числе и для соответствующих комплексов Мейзенгеймера, причем у
аминированных фуроксанов активность существенно выше, чем у соответствующих
фуразанов. Аналогичная картина наблюдается и для продуктов реакций вторичных аминов с
изученными гетероциклическими соединениями. Данное явление, вероятно, обусловлено
наличием N-оксидной группы в структуре фуроксана. Исключение составляет только продукт
взаимодействия
7-хлор-4,6-динитробензофуразана
с
дибензиламином:
результаты
исследований показали высокие значения его активности против Staphylococcus aureus,
Escherichia сoli (единственный продукт, проявивший высокую активность против данного
микроорганизма), Bacillus subtilis и Candida albicans. Другие продукты, содержащие
дибензиламиногруппы в своей структуре, не проявили значительной активности. Вероятно,
факт снижения активности обусловлен значительными размерами получаемых молекул,
препятствующих проникновению их через клеточные мембраны. Стоит отметить, что
введение первичной ароматической аминогруппы в фуроксановую систему приводит к более
высоким значениям биологической активности полученных соединений.
Продукты ДХДНБФО и ДНБФО с додециламином действуют активнее в отношении
микроорганизмов в сравнении с соответствующими продуктами, полученными в реакциях с
гексадециламином. То же наблюдается и для продуктов 7 и 8. Так, продукт 7 проявляет
активность только в отношении Candida albicans, сравнимую с активностью клотримазола,
тогда как продукт 8 обладает антибактериальной (в отношении трех штаммов бактерий) и
антимикотической активностью, превосходящую активность контрольных препаратов.
18
Однако, в случае продукта реакции 4-хлор-7-нитробензофуразана с додециламином 9
биологическая активность существенно ниже в отличие от сходного по строению продукта 10.
Таким образом, показано, что наличие додециламинного фрагмента наиболее оптимально для
увеличения биологической активности. Установлено также, что биологическая активность
соединения зависит не только от наличия в структуре длинноцепочечного алкильного
радикала, но и его структурного расположения.
Высокие значения активности получены для продуктов реакции ДХДНБФО и
дибутиламина в соотношении 1:4 и 1:2. В случае соединения, полученного в реакции
ДХДНБФО и диэтиламина, невысокая активность наблюдается только в отношении Candida
Albicans. Дибутиламмониевая соль 7-(дибутиламино)-4,6-динитро-5-оксидо-бензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксида 30 обладает антибактериальной и антимикотической активностью,
превосходящей активность контрольных препаратов, тогда как значения результатов
исследований
похожих
продуктов
5,7-дихлор-4,6-динитрои
7-хлор-4,6динитробензофуразана с дибутил- и диэтиламинами, соответственно, ниже значений
активности контрольных препаратов.
Необходимо отметить, что почти все соединения проявили активность в отношении
гриба
Candida
Albicans,
что
можно
признать
характерным
для
всех
аминонитробензофуроксанов и -фуразанов. Многие соединения проявили одновременную
активность против грибов Candida Albicans и Staphylococcus aureus.
15
16
17
19
3
18
15
11
0
11
14
0
14
0
21
4
0
11
0
0
0
0
0
0
0
11
5
0
14
0
11
11
13
0
14
0
8
6
9
0
0
0
0
0
0
10
0
0
7
12
11
-
8
26
17
0
19
11
16
28
13
21
12
0
13
0
-
19
12
0
0
-
16
18
20
0
0
-
21
27
12
0
0
12
-
22
18
0
12
18
-
29
12
0
10
-
12
-
Candida
albicans
Bacillus cereus
14
Bacillus subtilis
13
2
5,7-дидодецил-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксид
5,7-дигексадецил-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксид
5,7-диоктадецил-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксид
5,7-диизобутил-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксид
5,7-ди-трет-бутил-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксид
N5,N7-дигексадецил-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-5,7-диамин
7-нитро-N-октилбензо[1,2,5]оксадиазол-6-амин
7-нитро-N-додецилбензо[1,2,5]оксадиазол-6-амин
7-нитро-N-додецилбензо[1,2,5]оксадиазол-4-амин
Комплексы Мейзенгеймера 10, 11 – реакция 4,6динитробензофуроксана с додециламином
Комплекс Мейзенгеймера 12 – реакция 4,6-динитробензофуроксана с
гексадециламином
5,7-бис(4-(метоксикарбонил)фениламино)-4,6динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксид
5,7-бис(4-(этоксикарбонил)фениламино)-4,6динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксид
5,7-бис(4-карбоксифениламино)-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1оксид
5,7-бис(4-ацетилфениламино)-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1оксид
5,7-бис(3-ацетилфениламино)-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1оксид
Pseudomonas
aeruginosa
1
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
+11
12
Соединение
Escherichia
сoli
№
Staphylococcus
aureus
Таблица 1.
Биологическая активность синтезированных соединений (1% растворы, оцениваются по зоне
задержки роста патогенной микрофлоры в мм)
Окончание таблицы 1
1
18
19
20
21
22
23
24
25
26
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
40
41
42
43
44
2
3
20
14
20
4
11
0
0
5
0
0
0
6
0
11
12
7
-
8
24
19
16
19
0
7
15
-
18
13
17
0
0
0
0
13
20
-
9
16
7-нитро-N-(2,4,6-трихлорофенил)-бензо[1,2,5]оксадиазол-6-амин
1-(4-(7-нитробензо[1,2,5]оксадиазол-6-иламино)фенил)этанон
Этил-4-(7-нитробензо[1,2,5]оксадиазол-6-иламино)бензоат
5,7-бис(диэтиламино)-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксид
5,7-бис(дибутиламино)-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксид
Дибутиламмониевая соль 7-(дибутиламино)-4,6-динитро-5оксидобензо[1,2,5]окса-диазол-1-оксида
5-хлор-7-диэтиламино-6-нитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксид
N5,N5,N7,N7-тетраэтил-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-5,7-диамин
0
11
0
0
20
20
0
10
0
0
0
0
9
0
0
0
11
12
8
12
10
0
0
18
-
10
12
15
15
17
21
0
15
0
0
0
0
0
0
-
17
13
5-хлор-N,N-диэтил-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-7-амин
Дибутиламмониевая соль 5-(дибутиламино)-4,6динитробензо[1,2,5]оксадиазол-7-олата
Диэтиламмониевая соль 4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-7-олата
5,7-бис(дибензиламино)-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксид
N5,N7,N7-трибензил-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-5,7-диамин
N,N-дибензил-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-7-амин
7-нитробензо[1,2,5]оксадиазол-6-амин
5,7-бис(морфолино)-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксид
6-морфолино-7-нитробензо[1,2,5]оксадиазол
7-морфолино-6-нитробензо[1,2,5]оксадиазол
Комплекс Мейзенгеймера 44 – реакция 4,6-динитробензофуроксана с
морфолином
Chlorhexidine
Penicillin
Clotrimazole
11
10
0
0
0
0
0
13
-
9
12
10
0
0
20
0
0
9
0
12
0
0
0
17
0
0
0
0
8
10
0
0
0
10
0
10
0
8
12
0
0
17
0
0
-
9
11
0
15
12
15
20
16
11
12
17
19
-
14
14
-
11
8
-
14
6
-
-
16
17
5,7-бис(4-феноксифениламино)-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксид
5,7-бис(4-метоксифениламино)-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксид
5,7-бис(4-гидроксифениламино)-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1оксид
5,7-бис(3-гидроксифениламино)-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1оксид
5,7-бис(4-метилфениламино)-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1-оксид
5,7-бис(2,6-диметилфениламино)-4,6-динитробензо[1,2,5]оксадиазол-1оксид
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В результате проведенного систематического исследования:
1. Синтезирована серия (46 соединений, строение 18 из них доказано методом РСА)
новых аминированных хлорнитрозамещенных бензофуразанов и их N-оксидов, а также
солей
7-амино-5-окси-4,6-динитробензофуроксана,
5-амино-7-окси-4,6динитробензофуразана и 7-окси-4,6-динитробензофуразана.
2. На основе 4,6-динитробензофуроксана и додецил-, гексадециламинов, а также
морфолина синтезированы устойчивые кристаллические кοмплексы Мейзенгеймера,
подтверждающие протекание изученных реакций по механизму нуклеοфильного
замещения в ароматическом ядре. Найдено, что в реакции с додециламином образованы два
вида комплекса, тогда как в реакциях с гексадециламином и морфолином выделены
комплексы одного вида. Стабильность комплексов сохраняется на протяжении нескольких
лет и при нагревании до температуры выше 109 °С.
3. Проведено сравнительное исследование закономерностей реакционной способности
хлорнитрозамещенных бензофуроксанов и –фуразанов при взаимодействии с рядом
первичных и вторичных алифатических и ароматических аминов. Установлено, что в
зависимости от соотношения исходных реагентов, структуры амина и фуроксана/фуразана
могут быть получены продукты как моно-, так и дизамещения, а также соли 7-амино-5окси-4,6-динитробензофуроксана, 5-амино-7-окси-4,6-динитробензофуразана и 7-окси-4,620
динитробензофуразана. При взаимодействии диэтиламина с ДХДНБФО вне зависимости от
соотношения исходных реагентов наблюдается образование только продукта дизамещения.
Показано, что введение двух дибензиламиногрупп в бензофуразановую системы
сопровождается дебензилированием одной из аминогрупп, в отличие от аналогичного
фуроксана, в реакции с которым обе дибензиламиногруппы «входят» в бензольное кольцо в
неизменном виде, что объяснятся большей «гибкостью» бензофуроксановой системы в
сравнении с бензофуразановым ядром. В реакции ДХДНБФО с дибутиламином в
соотношении реагентов 1:4 выделен продукт, который, согласно результатам ТГ-ДСКанализа, обладает свойствами энергоемкого соединения.
Показано, что реакция 7-хлор-4,6-динитробензофуразана с диэтиламином в
аналогичных условиях при соотношении исходных соединений 1:2 приводит к
образованию продукта солевого строения, а с дибензиламином – монозамещения.
4. Среди полученных соединений найдены вещества, обладающие селективными
физиологическими характеристиками в отношении вирулентной микрофлоры человека и
млекопитающих. Многие полученные соединения проявили антибактериальные и
антимикотические свойства, превышающие свойства контрольных коммерческих веществ.
Многие из синтезированных соединений обладают селективной активностью по
отношению дрожжеподобного гриба Candida Albicans, что можно признать отличительным
свойством для аминонитробензофуроксановых и -фуразановых систем.
5. Установлено, что аминированные бензофуроксаны обладают активностью,
превышающую активность соответствующих фуразанов. Уровень биологической
активности при введении фармакофоров в гетероциклическую систему зависит от «длины
хвоста» вводимой группы (в случае алифатических аминов) и структурного ее положения.
Дизамещенные продукты реакций ДХДНБФО с замещенными анилинами проявили
значительно большую активность в сравнении с аналогичными продуктами аминирования
дибензиламином.
Основное содержание диссертации изложено в публикациях:
1.
Галкина,
И.В.
Синтез,
строение
и
антибактериальная
активность
аминобензофуроксана и бензофуразана / И.В. Галкина, Г.Л. Тахаутдинова, Е.В. Тудрий, Л.М.
Юсупова, И.Ф. Фаляхов, О.К. Поздеев, М.П. Шулаева, Л.В. Кипенская, В.Г.Сахибуллина, Д.Б.
Криволапов, И.А. Литвинов, В.И. Галкин, Р.А. Черкасов // ЖОрХ, 2013. – Т. 49. – Вып. 4. –
607-613.
2. Галкина, И.В. Синтез и структура комплексов Мейзенгеймера при нуклеофильном
ароматическом аминировании 4,6-динитробензофуроксана / И.В. Галкина, Г.Л.
Тахаутдинова, Е.В. Тудрий, Л.М. Юсупова, Д.Б. Криволапов, И.А. Литвинов, Р.А. Черкасов,
В.И. Галкин // ЖОрХ. – 2013. – Т. 49. – Вып. 4. – С. 614-618.
3. Галкина, И.В. Реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана и 5,7-дихлор-4,6динитробензофуразана с вторичными аминами / И.В. Галкина, Г.Л. Тахаутдинова, Е.В.
Тудрий, Л.М. Юсупова, В.Г. Сахибуллина, О.И. Гнездилов, Д.Б. Криволапов, В.И. Галкин //
Учен. зап. Казан. ун-та, Сер. Естеств. науки. – 2013. – Т. 155. кн.1. – С. 61-77.
4. Галкина, И.В. Синтез, строение и биологическая активность антимикробных
соединений на основе дихлординитробензофуроксана и ароматических аминов / И.В. Галкина,
Г.Л. Тахаутдинова, А.Т. Губайдуллин, О.И. Гнездилов, Л.М. Юсупова, В.Г. Сахибуллина,
А.В. Ильясов, В.И. Галкин // Учен. зап. Казан. ун-та, Сер. Естеств. науки. – 2014. – Т. 156.
кн.2. – С. 24-36.
5. Галкина, И.В. Синтез, строение и антимикробная активность продуктов аминирования
5-хлор-6-нитробензофуразана замещенными анилинами / И.В. Галкина, Г.Л. Тахаутдинова,
Х.Р. Хаяров, Л.М. Юсупова, О.И. Гнездилов, А.В. Ильясов, В.И. Галкин // Учен. зап. Казан.
ун-та, Сер. Естеств. науки. – 2017. – Т. 159. кн.4. – С. 564-574.
6. Галкина, И. В. Синтез, структура и антимикробная активность продуктов реакций
хлорнитрозамещенных бензофуразанов и -фуроксанов с морфолином / И.В. Галкина, Г.Л.
21
Тахаутдинова, К.А. Ившин, Л.М. Юсупова, И.И. Краснюк, С.Н. Егорова, М.П. Шулаева, О.К.
Поздеев, О.Н. Катаева, В.И. Галкин // ЖОХ. – 2017. – Т. 87. – Вып. 12. – С. 1993-1998.
7. Галкина, И.В. 5-аминозамещенные производные 4-нитробензофуразана. Синтез,
строение и биологическая активность / И. В. Галкина, Г. Л. Тахаутдинова, К.А. Ившин, Х. Р.
Хаяров, Д. Р. Исламов, Ю. В. Бахтиярова, Л. Н. Ямалиева, О. Н. Катаева, В. И. Галкин // ЖОХ.
– 2018. – Т. 88. – Вып. 5. – С. 754-758.
8. Тахаутдинова, Г.Л. Синтез аминозамещенных бензофуроксанов / Г.Л. Тахаутдинова,
Е.В. Тудрий, Л.М. Юсупова, В.Г. Сахибуллина, Д.Б. Криволапов, И.А. Литвинов, О.И.
Гнездилов, А.В. Ильясов, И.В. Галкина // Материалы и технологии XXI века : тез. докл. IX
науч. конф. молодых ученых, аспирантов и студентов Казанского государственного
университета, Казань, 7-8 дек. 2009 г. – Казань, 2009. – С. 84.
9. Тахаутдинова, Г.Л. Синтез Солей Мейзенгеймера в ряду замещенных
бензофуроксанов и -фуразанов / Г.Л. Тахаутдинова, Е.В. Тудрий, И.В. Галкина, Л.М.
Юсупова, Ф.С. Левинсон, Д.Б. Криволапов // Материалы и технологии XXI века : тез. докл. X
науч. конф. молодых ученых, аспирантов и студентов Казанского (Приволжского)
федерального университета, Казань, 2011. – С. 96.
10. Галкина, И.В. Синтез стабильных аддуктов в реакциях аминирования 4,6динитробензофуроксана / И.В. Галкина, Г.Л. Тахаутдинова, Е.В. Тудрий, Л.М. Юсупова, Д.Б.
Криволапов // Материалы и технологии XXI века : тез. докл. X науч. конф. молодых ученых,
аспирантов и студентов Казанского (Приволжского) федерального университета, Казань, 2829 марта 2011 г. – Казань, 2011. – С. 97.
11. Galkina, I.V. In Vitro antibacterial and antifungal studies of phosphorylated and aminated
4.6-dinitrobenzofuroxans / I.V. Galkina, E.V. Tudriy, M.P. Spiridonova, G.L. Takhautdinova, L.M.
Usupova, M.P. Shulaeva, O.K. Pozdeev, S.N. Egorova // International Congress on Organic
Chemistry: dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov’s Theory of Chemical Structure of
Organic Compounds, September 18-23, 2011: Book of Abstracts. – Kazan, Russia, 2011. – С. 368.
12. Galkina, I.V. Stable crystalline σ-complexes of 5.7-dichloro-4.6-dinitrobenzofuroxan and
amines / I.V. Galkina, E.V. Tudriy, G.L. Takhautdinova, L.M. Usupova, D.B. Krivolapov, I.A.
Litvinov // International Congress on Organic Chemistry: dedicated to the 150-th anniversary of the
Butlerov’s Theory of Chemical Structure of Organic Compounds, September 18-23, 2011: Book of
Abstracts. – Kazan, Russia, 2011. – С. 451.
13. Takhautdinova, G. Synthesis and structure of antimicrobial Meisenheimer adducts / G.
Takhautdinova, I. Galkina, L. Yusupova, O. Kataeva, V. Galkin // 3rd Russian Conference on
Medicinal Chemistry Kazan, September 28 - October 03, 2017: Abstract book. – Kazan, 2017. – C.
256.
14. Takhautdinova, G.L. Chloronitrosubstituted benzofuroxans and -furazans in reactions of
phosphorilation and amination / G.L. Takhautdinova, L.M. Yusupova, S.N. Egorova, Yu.V.
Bakhtiyarova, V.I. Galkin, I.V. Galkina // Менделеев-2017 : Х Междунар. конф. молодых ученых
по химии, II школа-конф. «Направленный дизайн веществ и материалов с заданными
свойствами», 4-7 апр. 2017 г. : сб. тез. докл. – СПб, 2017. – С. 257.
15. Комплексы Мейзенгеймера, обладающие бактерицидной и фунгицидной
активностью / Галкин В.И., Егорова С. Н., Тахаутдинова Г.Л., Тудрий Е.В., Юсупова Л.М.,
Галкина И.В // Патент 2452730 Российская Федерация, МПК C 07 D 271/12, А 61 К 314245, А
61Р 31/02, 31/10, № 2011113785/04; заявл. 08.04.11; опубл. 10.06.12, Бюл. № 16.
22
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
3
Размер файла
1 877 Кб
Теги
фуразанов, синтез, биолгическая, бензофуроксанов, аминированных, активности, строение
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа