close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Синтез и превращения новых функционально замещенных арил- и гетарилкарбаматов

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
ШУСТОВА ЕКАТЕРИНА АЛЕКСАНДРОВНА
СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ НОВЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНО
ЗАМЕЩЕННЫХ АРИЛ- И ГЕТАРИЛКАРБАМАТОВ
(02.00.03 – ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ)
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Астрахань – 2018
1
Работа выполнена на кафедре органической, неорганической и
фармацевтической химии ФГБОУ ВО «Астраханский государственный
университет»
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор
Великородов Анатолий Валериевич
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор
Аксенова Инна Валерьевна
(ФГАОУ
ВО
«Северо-Кавказский
федеральный университет», профессор
кафедры химии)
кандидат химических наук, доцент
Летичевская Наталья Николаевна
(ФГБОУ
ВО
«Астраханский
государственный
технический
университет», директор института
нефти и газа)
Ведущая организация:
Воронежский государственный
университет
Защита диссертационной работы состоится «____» ___________2018 г. в
часов
на заседании диссертационного совета Д 307.001.04 при ФГБОУ ВО «Астраханский
государственный технический университет» по адресу: г. Астрахань, ул. Татищева, 16,
учебный корпус №2, ауд. 201.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (414056, г. Астрахань,
ул.
Татищева,
16,
главный
учебный
корпус
АГТУ)
и
на
сайте
http://astu.org/Content/Page/4699
Автореферат разослан «___»
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор химических наук, доцент
2018 г.
Шинкарь Е.В.
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность
работы.
Развитие
химии
N-замещенных
ароматических и гетероциклических карбаматов в значительной степени
определяется широким спектром полезных свойств этих веществ. Они
перспективны в качестве средств защиты и стимулирования роста
растений, компонентов в составе ингибиторов коррозии, присадок к
смазочным маслам, лекарственных препаратов. Одним из перспективных
направлений синтеза этих соединений является использование в качестве
исходных веществ ароматических и гетероциклических карбаматов,
содержащих ценные для последующих химических модификаций
фрагменты и, в частности, оксоформильного, ацильного, азометинового, а
также
производных
ароматических
дикарбаматов
–
N,Nди(алкоксикарбонил)-1,4(1,2)-бензохинондииминов. Вовлечение
этих
соединений в реакции гетероциклизации позволит получать новые
поли(гетеро)циклические соединения, обладающих высоким потенциалом
биологической активности. В этой связи синтез новых представителей
функционально замещенных ароматических и гетероциклических
карбаматов является одним из перспективных направлений развития
современной органической и медицинской химии.
Цель настоящего исследования заключалась в разработке
подходов к синтезу на основе ацил- и аминозамещенных карбаматов,
недоступных ранее арил- и гетарилглиоксалей, азометинов с карбаматной
функцией, N,N-ди(метоксикарбонил)-1,4(1,2)-бензохинондииминов, а
также изучение закономерностей их гетероциклизаций, установление
особенностей строения полученных соединений.
Настоящая диссертационная работа выполнена в рамках научноисследовательской работы по заданию министерства образования и науки
РФ по теме «Новые функционализированные гетероциклы, содержащие
фармакофорные группы: дизайн, синтез и биологическая активность»
базовой части государственного задания в сфере научной деятельности (№
4.9288.2017БЧ),
осуществляемой
на
кафедре
органической,
неорганической и фармацевтической химии ФГБОУ ВО «Астраханский
государственный университет».
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
Синтез неописанных ранее арил- и 3-индолилглиоксалей с
карбаматной функцией на основе 2(3 или 4)-ацилзамещенных метил-Nфенилкарбамата и метил 3-ацетил-5-[(метоксикарбонил)амино]-2-метил1Н-индол-1-карбоксилата, азометинов с карбаматной функцией на основе
метил
N-(4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-ил)карбамата,
одностадийное
получение 2,5-диарил-1,3-оксазолов на основе ацилзамещенных метил-Nфенилкарбамата.
Изучение закономерностей гетеродиеновых конденсаций N,Nди(метоксикарбонил)-1,4-бензохинондиимина
с
5-илиден-4тиоксотиазолидинонами-2.
3
Синтез на основе арил-, гетарилглиоксалей, азометинов с
карбаматной функции новых поли(гетеро)циклических соединений.
Научная новизна.
Исследованы синтетические подходы к получению арил- 3индолилглиоксалей с метоксикарбониламиногруппой, азометинов с
хроменовым фрагментом и карбаматной функцией.
Получены
новые
карбаматные
производные
пиридазина,
хиноксалина, пиримидинопиридазина, а также производные хромена.
Установлены закономерности гетеродиеновых конденсаций 5илиден-4-тиоксотиазолидинов
с
N,N-ди(метоксикарбонил)-1,4бензохинондиимином, приводящих к получению новых диметил 9,9диметил-2-оксо-8а,9-дигидро-2Н-тиохромено[2,3-d]тиазол-5,8(3Н,4аН)диилидендикарбамата
и
диметил
2-оксо-9-арил-3,9-дигидро-2Нтиохромено[2,3-d]тиазол-5,8-диилдикарбаматов.
Показаны синтетические возможности азометинов с карбаматной
функцией, на основе которых были получены новые производные
азетидинона.
Впервые показана возможность синтеза азометинов и этенов
конденсацией
метил
N-(4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-ил)карбамата
соответственно с алкил-N-(4-нитрозофенил)карбаматами и арил(гетарил)
карбальдегидами в суперосновной среде.
Найдено,
что
реакция
N,N-ди(метоксикарбонил)-1,4бензохинондиимина
с
2Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-2,4(3Н)-дионом
приводит к получению соответствующего продукта 1,4-присоединения
ароматической структуры.
Практическая значимость. Разработаны подходы к синтезу новых
арил- и 3-индолилглиоксалей с карбаматной функцией, азометинов с
хроменовым фрагментом, новых карбаматных производных пиридазина,
(тетрагидро)хиноксалина,
пиримидинопиридазина.
В
ряду
синтезированных азагетероциклических соединений наиболее высокую
активность в отношении изученных микроорганизмов проявили
соединения с хиноксалиновым, 1,3-оксазольным фрагментами, а
производные пиридазина показали более высокую по сравнению с
эталонными препаратами (пирантелом и левамизолом) антигельминтную
активность.
Автор защищает:
закономерности реакций синтеза глиоксалей и азометинов
ароматических и гетероциклических карбаматов и их производных;
закономерности
гетеродиеновых
конденсаций
N,Nди(метоксикарбонил)-1,4-бензохинондиимина
с
5-илиден-4тиоксотиазолидинами, приводящие к получению диметил 9,9-диметил-2оксо-8а,9-дигидро-2Н-тиохромено[2,3-d]тиазол-5,8(3Н,4аН)диилидендикарбамата при взаимодействии с 5-(пропан-2-илиден)-4тиоксотиазолидин-2-оном и диметил 2-оксо-9-арил-3,9-дигидро-2Н4
тиохромено[2,3-d]тиазол-5,8-диилдикарбаматов при взаимодействии с 5бензилиден-, а также 5-{[4-(диметиламино)- и 2-гидроксифенил]метилиден}-4-тиоксотиазолидин-2-онами.
- новые функционально замещенные 1,3-оксазолы, хиноксалины,
пиридазины
и
фталазины,
проявляющие
антимикробную
и
антигельминтную активность.
Апробация
работы.
Основные
результаты
диссертации
докладывались
на
VI
междунар.
научно-методической
конф.
«Фармобразование 2016» «Пути и формы совершенствования
фармацевтического образования. Создание новых физиологически
активных веществ» (Воронеж, 2016), XII Всерос. конф. молодых ученых с
медунар. участием «Современные проблемы теоретической и
экспериментальной химии» (Саратов, 2017), 3 Всерос. науч. конф. (с
международным участием), 4 междунар. науч. конф. «Успехи синтеза и
комплексообразования» (Москва, 2014, 2017), IX, X Междунар. конф.
молодых ученых по химии «Менделеев 2015», «Менделеев 2016» (С.Петербург, 2015, 2016), I Всерос. молодежной школы-конф. «Успехи
синтеза и комплексообразования» (Москва, 2016), I Всерос. науч. конф. с
междунар. участием «Синтез, анализ и технологии в контексте зеленой
химии» (Астрахань, 2017), X, XI междунар. научно-прак.
конф.
«Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов:
исследования инновации и технологии» (Астрахань, 2016,2017), Всерос.
конф. молодых ученых, посвященная празднованию 100-летия образования
республики Башкортостан «Химия и технология гетероциклических
соединений» (Уфа, 2017).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 21 работа, в
том числе 7 статей в журналах, включенных в перечень ВАК, 14 тезисов
докладов на конференциях различного уровня.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 132 страницах
машинописного текста и включает введение, три главы, выводы, список
использованной литературы из 154 наименований, рисунков 9, таблиц 6,
схем 97. Приложение содержит 16 страниц.
5
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1.1. Синтез функционально замещенных арил- и гетарилкарбаматов
на основе арил(3-индолил)глиоксалей
Арил(гетарил)глиоксали являются важными полупродуктами в
синтезе разнообразных классов гетероциклических соединений.
С
целью
получения
новых
функционализированных
гетарилкарбаматов, которые являются потенциальными пролекарствами,
нами был получен метил 4-(оксоацетил)фенилкарбамат (2) окислением
метил N-(4-ацетилфенил)карбамата (1) диоксидом селена в системе
растворителей диоксан – вода в соотношении 30 : 1 (схема 1).
Схема 1
O
COMe
SeO2
O
H
диоксан - вода, 
NHCO2Me
1
NHCO2Me
2 (85%)
В спектре ЯМР 1Н метил 4-(оксоацетил)фенилкарбамата (2) в
отличие от исходного соединения (1) отсутствует синглетный сигнал
метильной группы, но имеется синглетный сигнал формильной группы в
области 5.54 м.д.
Одним из методов получения производных пиридазина является
конденсация глиоксалей с β-кетоэфирами в присутствии гидразин-гидрата.
В
этой
связи
нами
изучена
конденсация
метил
4(оксоацетил)фенилкарбамата (2) с ацетоуксусным эфиром и гидразингидратом при комнатной температуре. Установлено, что реакция
завершается
через
1
ч
образованием
этил
3-метил-6-[4(метоксикарбониламино)фенил]пиридазинкарбоксилата (3) с выходом 74%
(схема 2).
В спектре ЯМР 1Н соединения (3) вместе с сигналами других
протонов в наличии синглетные сигналы метильной группы с δ 2.38 м.д. и
протона Н5 пиридазинового ядра в области 8.56 м.д.
Конденсацией арилглиоксаля (2) с диэтилмалонатом в пиридине при
комнатной температуре и при последующем добавлении гидразин-гидрата
получен 6-(4-метоксикарбониламинофенил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин4-карбогидразид (4) с выходом 75% (схема 2).
6
Схема 2
O
O
O
NH
H
N
H
N
N
NH
z
N
Ar
H
.
H2 N-NH2 H2O
ZrOCl2 . 8H2O, H2O
O
Me
O
O
O , H2O
NHCO2 Me
2
H2 N
OEt
Me
O
.
H2 N-NH2 H2O
OEt
N
O
6, 7
Ar=4-MeO2CHNC6H4,
Z=O (6), Z=S (7)
H2 N
O
CO2Et
Me
z
H2 N-NH2
DMF-EtOH, 
.
H2O ,
NHCO2 Me
Py
N
O
MeO2CHN
NHNH2
O
3
N
NH
N
N
5
MeO2CHN
4
Синтез
новых
функционально
замещенных
хиноксалинов
представляется актуальной задачей. Установлено, что нагревание при 90
С эквимольной смеси метил 4-(оксоацетил)фенилкарбамата (2) с офенилендиамином в смеси ДМФА – EtOH в течение 8 ч приводит к
образованию метил 4-(хиноксалин-2-ил)фенилкарбамата (5) с выходом
89% (схема 2).
Ранее сообщалось о возможности конденсации арилглиоксалей с
(тио)барбитуровой кислотой и гидразин-гидратом в присутствии
каталитического количества октагидрата оксихлорида циркония,
приводящих
к
получению
соответствующих
производных
пиридазинопиримидинов.
Для изучения диапазона применимости данного метода синтеза нами
изучена возможность получения таких производных на основе метил 4(оксоацетил)фенилкарбамата (2). Установлено, что конденсация
соединения (2) с (тио)барбитуровой кислотой и гидразин-гидратом в
присутствии кислоты Льюиса октагидрата оксихлорида циркония при
комнатной температуре приводит к получению метил 4-(5,7-диоксо4,4а,5,6,7,8-гексагидропиридазино[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенилкарбамата
(6) и метил 4-(5-оксо-7-тиоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидропиримидо[4,5c]пиридазин-3-ил)фенилкарбамата (7) с выходами 74 и 76%
соответственно (схема 2).
Отметим, что применение данного катализатора в количествах
превышающих 20 мол.%, способствует образованию побочных продуктов.
7
Роль катализатора, вероятно, заключается в координации атома
циркония с атомами кислорода арилглиоксаля, что повышает
электрофильность его формильного атома углерода и нуклеофильную
атаку атомом углерода (тио)барбитуровой кислотой, а также последующее
замыкание пиридазинового цикла при участии гидразин-гидрата.
Строение соединений (6,7) подтверждено методами ИК, ЯМР 1Н, 13C
спектроскопии.
Так, в спектре ЯМР 1Н пиридазинов (6,7) наряду с сигналами других
протонов присутствует синглетный протон Н4 в области 8.58-8.59 м.д., что
согласуется с параметрами спектров близких по структуре соединений.
Впервые изучена возможность получения глиоксаля на основе
карбаматного производного индола, содержащего в положении 3
ацильную группу.
Схема 3
O
MeO2CHN
MeO2CHN
SeO2
Me
N
8
O
O
Me
диоксан-вода, 
CO2Me
H
Me
N
CO2Me
9
NH2
N
N
9
NH2 MeO2CHN
DMF, 
Me
N
CO2Me
10 (71%)
Установлено, что нагревание при 80-90 С эквимолярной смеси
индола (8), диоксида селена в системе растворителей диоксан – вода (30 :
1, по объему) в течение 4 ч приводит к образованию метил 5[(метоксикарбонил)амино]-2-метил-3-(2-оксоацетил)-1Н-индол-1карбоксилата (9) с выходом 87% (схема 3).
В спектре ЯМР 1Н глиоксаля 9 исчезает синглетный сигнал
ацетильной группы при атоме С3 в области 2.82 м.д., присутствующий в
исходном метил 3-ацетил-2-метил-5-[(метоксикарбонил)амино]-1Н-индол1-карбоксилате, но появляются синглетный сигнал одного протона
альдегидной группы при 9.51 м.д.
8
Получение глиоксаля с индольным фрагментом открывает
возможность синтеза разнообразных полигетероциклических соединений,
среди которых могут быть найдены соединения с полезными свойствами.
Конденсацией
глиоксаля
(9)
с
о-фенилендиамином
в
диметилформамиде при 100 С в течение 8 ч получен индол (10) линейно
связанный по положению 3 с хиноксалиновым кольцом (схема 3).
Строение соединения 10 подтверждено методами ИК, ЯМР 1Н
спектроскопии и масс-спектрометрии.
В спектре ЯМР 1Н метил 5-[(метоксикарбонил)амино]-2-метил-3-(2хиноксалинил)-1Н-индол-1-карбоксилата (10) присутствует наряду с
сигналами других протонов, мультиплетный сигнал в области 7.647.75
м.д., а также синглетный сигнал при 9.38 м.д., обусловленные протонами
хиноксалинового кольца.
1.2. Синтез функционально замещенных иминов с карбаматной
функцией и их некоторые превращения
Основания Шиффа (азометины) широко используются в синтезе
разнообразных гетероциклических соединений. В этой связи синтез новых
функционально замещенных азометинов, в частности с карбаматной
функцией, а также получения на их основе полигетероциклических
соединений представлялось важной задачей.
Ранее в нашей лаборатории получены хромены с карбаматной
функцией конденсацией метил N-(3-гидроксифенил)карбамата с βдикарбонильными соединениями в присутствии концентрированной
серной кислоты, полифосфорной кислоты и гетерополикислоты
H3PW12O40. С целью дальнейшей функционализации метил N-(4-метил-2оксо-2Н-хромен-7-ил)карбамата (11) нами изучена возможность окисления
метильной группы в положении 4 данного соединения до альдегидной
группы. Установлено, что окисление метильной группы соединения (11)
оксидом селена (IV) приводит к получению соответствующего метил N-(4формил-2-оксо-2Н-хромен-7-ил)карбамата (12) (схема 4).
В спектре ЯМР 1Н соединения (12) вместе с синглетным сигналом
группы NH при 10.59 м.д., присутствует сигнал формильной группы (
10.20 м.д.), у синглетного сигнала протона Н3 имеется химический сдвиг
при 7.00 м.д.
Хорошо известно, что метильная группа в положении 4 2оксохроменов, обладает СН-кислотностью. С целью функционализации по
метильной группе метил N-(4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-ил)карбамата
(11),
полученного
ранее
конденсацией
метил
N-(3гидроксифенил)карбамата
с
этилацетоацетатом
в
присутствии
концентрированной серной кислоты, изучено его взаимодействие с
бензальдегидом, 4-нитробензальдегидом, 4-фторбензальдегидом и 2тиофенкарбальдегидом, в суперосновной среде в присутствии трет9
бутоксида калия в диметилсульфоксиде при комнатной температуре (схема
4).
Схема 4
CH3
MeO2CHN
11
NHCO2R
O
O
NHCO2R
SeO2
N=O
ксилол, 
t-BuOK
DMSO
t-BuOK ArCHO
DMSO
N
O
H
Ar
O
MeO2CHN
MeO2CHN
O
O
O
17-19
12
MeO2CHN
O
O
13-16
R=цикло-C6H11(17), Me (18), Et (19)
Ar=Ph (13, 64%), 4-NO2C6H4 (14, 87%),
4-FC6H4 (15, 85%), 2-тиенил (16, 62%).
Как
и
ожидалось,
продуктами
конденсации
являются
соответствующие метил N-{4-[(E)-2-(4-арил(гетарил))этенил]-2-оксо-2Нхромен-7-ил}карбаматы (13-16), их структура подтверждена методами ИК,
ЯМР 1Н спектроскопии, масс-спектрометрии. Выходы соединений (13-16)
составили 62-87%.
Известно, что нитрозогруппа, являясь азотным аналогом
карбонильной группы, склонна к реакциям конденсации с карбанионами с
образованием азометинов и нитронов или к смеси этих соединений. В этой
связи нами изучена возможность введения в конденсацию соединения (11)
с циклогексил, метил, этил N-(4-нитрозофенил)карбаматами. Установлено,
что реакции протекают селективно с образованием азометинов (17-19)
(схема 4). Структура соединений (17-19) подтверждена методами ИК, ЯМР
1
Н спектроскопии.
Азометин (17) был также получен с выходом 78% конденсацией
соединения (12) с циклогексил N-(4-аминофенил)карбаматом в этаноле в
присутствии каталитического количества ледяной уксусной кислоты
(схема 5).
С целью дальнейшей функционализации азометин (17) был введен в
реакцию гетероциклизации с хлорангидридом хлоруксусной кислоты в
ДМФА в присутствии триэтиламина.
10
Схема 5
NHCO2C6H11
O
Cl
O
12
+

NH
NHCO2С6Н11
N
ClCH2COCl,
EtOH, AcOH
O
DMF, Et3N 
N
MeO2CHN
O
O
20 (42%)
MeO2CHN
H2 N
O
O
17
На основании изучения строения продукта реакции методами ИК, ЯМР 1Н
спектроскопии установлено, что данное взаимодействие приводит к
получению
метил
N-{4-[3-хлор-1-(4циклогексилоксикарбониламинофенил)-4-оксо-азетидин-2-ил]-2-оксо-2Нхромен-7-ил}карбамата (20) (схема 5).
Далее в развитие этих исследований нами изучено взаимодействие
эквимольных количеств 11Н-индано[1,2-b]хиноксалин-11-она (21) с бензил
и циклогексил N-(4-аминофенил)карбаматами при кипячении в течение 67 ч в этаноле в присутствии каталитического количества ледяной уксусной
кислоты и бензил-N-(4-аминофенил)карбамата с изатином в воде при
комнатной температуре и непрерывном перемешивании в течение 8 ч.
Установлено, что продуктами этих реакций являются соответствующие
основания Шиффа (22-24) с выходами 61-96% и было подтверждено с
помощью элементного анализа, масс-спектрометрии и методов ИК, ЯМР
1
Н спектроскопии (схема 6).
В масс-спектрах соединений (22-24) есть наличие малоинтенсивных пиков
молекулярных ионов с m/z 456, 448 и 371 соответственно.
Схема 6
NHCO2CH2R
RO2CHN
O
NH2
N
N
N
EtOH
N
N
21
22,23
R=Bn (22), cyclo-C6H11 (23)
11
NHCO2CH2Ph
PhCH2O2CHN
O
N
NH2
O
O
H2O
N
H
N
H
24
Изучено
взаимодействие
полученных
иминов
(22,24)
с
меркаптоуксусной кислотой. Реакцию осуществляли кипячением
эквимольной смеси реагентов в бензоле в присутствии безводного хлорида
цинка в течение 15-16 ч.
Было подтверждено с помощью элементного анализа и методов ИК,
ЯМР 1Н, 13С спектроскопии, что продуктами реакций являются
соответствующие спирогетероциклические соединения (25,26) с выходами
88-92% (схема 7).
Схема 7
NHCO2CH2Ph
NHCO2CH2Ph
HS
N
O
CO2 H
PhH, 
N
S
N
N
N
N
22
25
NHCO2CH2Ph
O
HS
N
O
N
H
24
CO2 H
S
N
PhH, 
O
NHCO2CH2Ph
N
H
26
В спектрах ЯМР 1Н протоны СН2 группы 4-тиазолидинонового цикла
проявляются как диастереотопные в виде двух дублетных сигналов в
области 4,02-4,04 и 4,18-4,19 м.д., поскольку спироуглеродный атом
является хиральным. В спектрах ЯМР 13С сигнал этого атома углерода
находится при 87.59-87.62 м.д., что не противоречит литературным
данным.
12
1.3. Синтез функционально замещенных гетарилкарбаматов на основе
N,N-ди(метоксикарбонил)-1,4(1,2)-бензохинондииминов
Известно, что 5-арилметилиден-4-тиоксотиазолидиноны-2 являются
не только высокоактивными гетеродиенами, но и обладают
противоопухолевой активностью и аффинитетом к известным
противораковым биомишеням, таким как PPAR-рецепторы, Bc1-XL/BH3,
TNF/TNFRc1, а также приводят к остановке клеточного цикла, ингибируя
инициацию трансляции.
Синтез новых представителей конденсированных тиопирано[2,3d]тиазолов,
имитирующих
структурные
фрагменты
5-илиден-4тиазолидонов, представляется важным направлением исследований.
Установлено, что N,N-ди(метоксикарбонил)-1,4-бензохинондиимин
(27) взаимодействует с 5-изопропилиден-4-тиоксотиазолидиноном-2 (28)
при кипячении в толуоле с образованием диметил 9,9-диметил-2-оксо-8а,9дигидро-2Н-тиохромено[2,3-d]тиазол-5,8(3Н,4аН)-диилидендикарбамата
(29) с выходом 87% (схема 8).
Схема 8
NCO2 Me
H
N
S
O
H3C
CH3
27 NCO2 Me
S
28
CO2 Me
O
PhMe, 
S
R'
N
30-32
O
t-BuOK
диоксан
R'=H
H
N
S
CO2 Me
O
S
N Me
N
O
H
N
S
PhMe, 
N
NHCO2 Me
HN
Me
H
N
S
CO2 Me
O
O
N
S
29
NH H
R'
CO2 Me
MeO2C
33-35
NH
O
N
36
R'=Ph (30,33); R'=4-Me2NC6H4 (31,34); R'=2-HOC6H4 (32,35)
Отметим, что проведение гетеродиеновой конденсации в уксусной
кислоте, осуществленное в случае реакции с 1,4-нафтохиноном,
13
невозможно из-за способности хинондиимина (27) реагировать с этим
растворителем.
В ИК спектре диметил 9,9-диметил-2-оксо-8а,9-дигидро-2Нтиохромено[2,3-d]тиазол-5,8(3Н,4аН)-диилидендикарбамата
(29)
отсутствуют полосы поглощения валентных колебаний C=C связей
бензольного кольца, но в то же время имеется полоса поглощения в
области 1640 см-1, обусловленная валентными колебаниями связей C=N.
В спектре ЯМР 1Н соединения (29) отсутствуют сигналы
ароматических протонов, но имеются дублетные сигналы протонов при
С7,8 в области 7.38 и 7.53 м.д.
В спектре ЯМР 13С трициклического аддукта (29) вместе с сигналами
других атомов углерода, которые присутствуют в молекуле, имеются
сигналы атомов С7,8 в области 124.69 и 129.78 м.д.
В ходе реакции диенового синтеза образование метил N-{4[(метоксикарбонил)амино]фенил}карбамата, продукта восстановления
хинондиимина (27), нами не наблюдалось. Этот факт свидетельствует о
том, что соединение (29) образуется непосредственно в результате реакции
[4+2]-циклоприсоединения, а не при последующем окислении
соответствующего аддукта ароматической структуры.
В то же время взаимодействие в аналогичных условиях хинондиимина
(27) с диенами (30-32) приводит к получению диметил 2-оксо-9-арил-3,9дигидро-2Н-тиохромено[2,3-d]тиазол-5,8-диилдикарбаматов
(33-35)
с
выходами 64-82%.
Автоароматизация первоначально образующихся аддуктов в
соединения (33-35), вероятно, обусловлена увеличением пространственных
затруднений в их молекулах.
Структура соединений (33-35) подтверждена методами ИК, ЯМР 1Н
спектрами, а в случае аддукта (34) – методом ЯМР 13С спектроскопии.
В ИК спектрах соединений (33-35) отсутствует полоса поглощения
валентных колебаний группы C=N в области 1640 см-1, но имеются полосы
поглощения валентных колебаний С=С связей бензольных колец в области
1610–1570 см-1, а также наряду с полосой поглощения при 3225–3226 см-1,
связанной с валентными колебаниями NH группы тиазольного цикла,
присутствуют полосы поглощения NH группы карбаматной функции при
3360–3370 см-1.
В спектрах ЯМР 1Н аддуктов (33-35) наряду с синглетным сигналом
одного протона NH группы тиазольного кольца в области 8.66–8.94 м.д.
имеется синглетный сигнал двух протонов NH группы карбаматных
группировок при 9.54–9.58 м.д.
В спектре ЯМР 13С диметил 9-[4-(диметиламино)фенил]-2-оксо-3,9дигидро-2Н-тиохромено[2,3-d]тиазол-5,8-диилдикарбамата
(35)
присутствуют сигналы атомов углерода бензольных колец в области
116.45 – 147.02 м.д.
14
N,N-ди(алкоксикарбонил)производные бензохинондимины помимо
реакций циклоприсоединения легко вступают в реакции с различными
нуклеофильными реагентами. Эти реакции также могут быть
использованы для получения новых функционально замещенных
гетарилкарбаматов.
Нами изучено взаимодействие п-хинондиимина (27) с 2Н-пиридо[1,2a]пиримидин-2,4(3Н)-дионом в безводном диоксане в присутствии t-BuOK.
Установлено,
что
данная
реакция
приводит
к
получению
соответствующего продукта 1,4-присоединения ароматической структуры
(36) с выходом 75% (схема 8).
Значительным синтетическим потенциалом в плане получения новых
функционально замещенных азагетероциклов, в частности хиноксалинов,
обладает N,N-ди(метоксикарбонил)-1,2-бензохинондиимин.
Хорошо известно, что орто-бензохинондиимины могут участвовать в
реакции как С=С-диенофилы, гомо- и гетеродиены. Большой интерес в
синтезе азагетероциклических соединений представляет способность 1,4диазабутадиен-1,3-ового фрагмента в этих соединениях выступать в роли
4-электронной компоненты в реакциях [4+2]-, [4+6]-циклоприсоединения.
Так,
N,N-диароили
N,N-диарилсульфонилпроизводные
1,2бензохинондиимина реагируют с нормальными, напряженными и
электроноизбыточными соединениями с получением гетеродиеновых
аддуктов. Химия N,N-ди(алкоксикарбонил)-1,2-бензохинондииминов в
этом отношении практически не исследована.
Ранее было установлено, что N,N-ди(метоксикарбонил)-1,2бензохинондиимин реагирует в хлороформе без выделения из раствора с
циклопентадиеном-1,3, циклогексеном и стиролом при 20С с
образованием соответствующих тетрагидроксалиновых производных1. В
этой связи представлялось интересным выяснить возможность протекания
реакции с замещенными ацетиленами.
Изучено
взаимодействие
N,N-ди(метоксикарбонил)-1,2бензохинондиимина (37) в хлороформе без выделения из раствора с
фенилацетиленом, диэтилацетилендикарбоксилатом и метилпропиолатом
при 20 С в течение 24 ч.
На основании данных ИК и ЯМР 1Н спектров продуктов реакции
установлено, что взаимодействие протекает как реакция Дильса-Альдера с
обращенными электронными требованиями и приводит к получению
соответствующих производных хиноксалина (38-40) с выходом 58-63%
(схема 9).
В ИК спектрах соединений (38-40) отсутствуют полосы поглощения
при 1640 см-1, обусловленные валентными колебаниями групп С=N, но
имеются полосы поглощения при 1610, 1580, 1575 см-1, обусловленные
колебаниями С=С связей бензольного кольца.
1
Великородов А.В., Бабайцев Д.Д., Мочалин В.Б. ЖОрХ. 2003, 39 (8), 1271-1272.
15
В спектрах ЯМР 1Н хиноксалинов (39,40) помимо сигналов протонов
бензольного кольца и метоксикарбонильных групп присутствуют сигналы
протона при С3 в области 5.78 – 5.98 м.д.
Схема 9
NCO2 Me
NCO2 Me
37
R
R'
CHCl3
CO2 Me
N R
N R'
CO2 Me
38-40
R=R'=CO2Et (38); R=Ph, R'=H (39); R=CO2Me, R'=H (40).
Таким образом, N,N-ди(метоксикарбонил)-1,2-бензохинондиимин в
этих превращениях ведет себя как азадиен в отличие от его реакции с
циклопентадиеном-1,3, где он выступает в качестве диенофила.
1.4. Синтез 2,5-диарил-1,3-оксазолов на основе ацилзамещенных
метил N-фенилкарбамата
1,3-Оксазолы относятся к классу интересных соединений, поскольку
их структурные фрагменты есть у ряда соединений в природе,
фармацевтических препаратов и других биологически активных
соединений. Так, антиканцерогенная активность имеется у диазонамида и
форбоксазола (природные соединения с оксазольным фрагментом). Кроме
того, среди производных 1,3-оксазола обнаружены ингибиторы коррозии,
флуоресцентные красители, а также хиральные лиганды которые
применяются в асимметрическом синтезе.
Не так давно был предложен метод синтеза функционально
замещенных 1,3-оксазолов из арилэтанонов и 2-амино-2-арилуксусной
кислоты в ДМСО в присутствии иода и сульфаниловой кислоты (PABS)2.
Для выявления применения этого метода
синтеза 2,5диарилзамещенных оксазолов в это превращение нами введены
ацилзамещенные метил-N-фенилкарбаматы (1,41,42). Найдено, что
оптимальными условиями реакции является применение иода в
двукратном избытке и 0.5 экв. сульфаниловой кислоты при нагревании при
100 С в течение 6 ч.
С помощью изучения структур выделенных продуктов массспектрометрией и методами ИК, ЯМР 1Н спектроскопии, установлено, что
2
Hu T., Yan H., Liu X., Wu C., Fan Y., Huang J., Huang G. Synlett. 2015, 26 ( 20), 2866-2869.
16
реакция приводит к получению метил N-[2(3,4)-(2-фенил-1,3-оксазол-5ил)фенил]карбаматов (43-45) с выходами 75-85% (схема 10).
Схема 10
CO2H
O
Ph
Me
MeO2CHN
NH2
I2,PABS
O
MeO2CHN
DMSO, 
Ph
N
1,41, 42
43-45
2-NHCO2Me(41,43), 3-NHCO2Me (42,44), 4-NHCO2Me (1,45)
В спектрах ЯМР 1Н соединений (43-45) наряду с сигналами
метоксикарбониламиногруппы и ароматических протонов присутствует
синглетный сигнал одного протона 1,3-оксазольного цикла в области 7.49
– 7.80 м.д., что не противоречит литературным данным.
Вероятнее всего, взаимодействие проходит через образование 2иодацетилпроизводных метил N-фенилкарбамата, что подтверждено
выделением метил N-[2-(2-иодацетил)фенил]карбамата (46) при
нагревании метил N-(2-ацетилфенил)карбамата (41) с иодом в ледяной
уксусной кислоте (схема 11).
Схема 11
O
O
Me
NHCO2 Me
41
I2
I
АсОН, 
NHCO2 Me
46
Состав и структура соединения подтверждена (46) данными массспектрометрии, элементного анализа, методами ИК, ЯМР 1Н
спектроскопии.
Отмечено, что как и предполагалось, взаимодействие метил N-[2-(2иодацетил)фенил]карбамата (46) с фенилглицином в присутствии 1 экв.
иода и 0.5 экв. сульфаниловой кислоты приводит к получению метил N-[2(2-фенил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]карбамата (43) с выходом 76%.
Известно,
что
-иодоацетофеноны
могут
окисляться
диметилсульфоксидом в арилглиоксали А. Конденсацией интермедиата А с
фенилглицином образуется имин B, который изомеризуется в интермедиат
С с участием фенилглицина через сигматропный [1,5]-H сдвиг (схема 12).
17
Схема 12
O
O
I2
Me
NHCO2 Me
1,41,42
N
CHO
Ph
OH
NH2
NHCO2 Me
A
CO2 H
NH
+
PABS
Ph
DMSO
Ph
OH
C
O
O
CO2 H
NHCO2 Me
NHCO2 Me
NHCO2 Me
Ph
O
-H+
N
H
D
NHCO2 Me
B
I2
Ph
O
CO2 H
N
E
CO2 H
-HI, -CO2
I
NHCO2 Me
Ph
O
N
43-45
Значимость сульфаниловой кислоты, как предполагается, состоит в
ускорении реакции с помощью увеличения электрофильности С-1 атома в
интермедиате С через координацию с атомом азота, что, в свою очередь,
способствует циклизации с получением интермедиата D, который
подвергается окислительному декарбоксилированию с участием иода с
получением метил N-[2(3,4)-(2-фенил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]карбаматов
(43-45).
1.5. Синтез новых функционально замещенных пиридазинов и
фталазинов
Изучена
возможность
получения
производных
пиридазина
взаимодействием ацилзамещенных метил-N-фенилкарбаматов (1,41,42) с
нингидрином в присутствии уксусной кислоты с последующим
прибавлением гидразина в присутствии ацетонитрила3. Реакция протекает
с образованием промежуточных продуктов A и В. Образование
функционально замещенных пиридазинов (47-49) происходит с выходом
85-89% в зависимости от положения карбаматной группы в бензольном
кольце (схема 13).
Пиридазины с метоксикарбониламинофенильным заместителем
могут представлять интерес в качестве потенциальных фармацевтических
субстанций, а также в качестве полупродуктов синтеза биологически
активных веществ.
3
Kneubuhler S,, Thull V., Altomare C., Carts V., Gaillard P., Carrupt P. A., Carotti A., Testa B. J. Med. Chem.
1995, 38, 3874-3883.
18
Схема 13
O
COCH3
O
OH
OH
+
NHCO2CH3
AcOH
- H2O
OH
O
1, 41, 42
O
O
A
O
NHCO2CH3
N N
O
N2H4*H2O
NHCO2CH3
CH3CN
O
47-49
O
NHCO2CH3
B
2-NHCO2Me (41, 47), 3-NHCO2Me (42, 48), 4-NHCO2Me (1, 49)
Большой интерес в медицинской химии представляют производные
фталазинов, обладающие различной биологической активностью.
Установлено, что при перемешивании в течение 8 часов при 25ᵒС
метил(этил)-N-фенилкарбаматов (50а,б) с нингидрином в присутствии
концентрированной серной кислоты образуются метил (этил) N-[4-(2-{4[(этоксикарбонил)амино]фенил}-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)
фенил]карбаматы (51а,б) с выходом 94-97%, из которых далее
взаимодействием с гидразин гидратом получают метил (этил) N-4-[4[(алкоксикарбонил)амино]фенил(4-оксо-3,4-дигидро-1-фталазинил)метил]
фенилкарбаматы (52а,б) с выходом 60-62% (схема 14).
Схема 14
NHCO2R
O
OH
NHCO2R
O
N2 H4
H2SO4
+
OH
8ч
O
Ar
Ar
50а,б
O
H
NHCO2R
51а,б
N
NH
O
R=Me (50a,51а), R=Et (50б,51б);
Ar=4-MeO2CNHC6H4 (52a),
Ar=4-EtO2CNHC6H4 (52б).
52а,б
19
2. Изучение противомикробной и антигельминтной активности
синтезированных соединений
Изучена4
антимикробная
активность
пиридазина
и
2,3дигидропиридазина, линейно связанных по положению 6 с 4метоксикарбониламинофенильным фрагментом 3-4, хиноксалинов,
линейно
связанных
по
положению
2
с
4метоксикарбониламинофенильным (5) и 2-метил-1-метоксикарбонил-5метоксикарбониламино-3-индольным
(10)
фрагментами,
4-оксо-3хлоразетидина, связанного по положению 2 с хроменовым фрагментом
(20),
2,5-диарилзамещенных 1,3-оксазолов (43-45), конденсированные
гетероциклические
соединения

5,7-диоксо-,5-оксо-7-тиоксопиримидопиридазины с фенилкарбаматным фрагментом (6,7), диметил 9,9диметил-2-оксо-8а,9-дигидро-2Н-тиохромено[2,3-d]тиазол-5,8(3Н,4аН)диилидендикарбамата (30), 5Н-индено[1,2-c]пиридазин-5-оны, содержащие
в положении 2(3,4) метоксикарбониламинофенильный заместитель (47-49),
а также диметил 4,4-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2,2-диил)бис(4,1фенилен)дикарбамат
(51а),
функционализированный
бис(метоксикарбониламинофенил)метильным
заместителем
по
положению 1 4-оксо-3,4-дигидро- 1-фталазин (52а) и спиросочлененные
гетероциклы (25,26) в отношении штаммов
микроорганизмов St.
Pneumonic, St. aureus 209-P, Ps. Aeruginosa 165 и E. coli O-18.
Наличие антибактериальных свойств определяли in vitro методом
прямой диффузии в питательную среду – мясопептонный агар,
предварительно засеянную тест-культурой с содержанием микробных тел
105 в 1 мл изотонического раствора.
Оценку результатов чувствительности к соединениям осуществляли
измерением диаметра зоны задержки роста (ДЗЗР) микроорганизмов
вокруг лунки (с точностью ±1 мм). Минимальные ингибирующие
концентрации (МИК) соединений в мкг/мл определяли методом
двукратных серийных разведений в растворе ДМСО.
Наиболее
активные
соединения
имеют
хиноксалиновый,
азетидиновый и фталазиновый фрагменты, их МИК равняется 4,1-10,2
мкг/мл, что сопоставимо с уровнем активности гентамицина сульфата – 4,9
мкг/мл или незначительно уступает ему.
Изучена5 на земляных червях антигельминтная активность 5-оксо-5Ниндено[1,2-c]пиридазинов,
метил
(этил)
N-[4-(2-{4[(этоксикарбонил)амино]фенил}-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2ил)фенил]карбаматов
(51а,б),
метил
(этил)
N-4-[4[(алкоксикарбонил)амино]фенил(4-оксо-3,4-дигидро-1-фталазинил)метил]
Изучение антимикробной и антигельминтной активности соединений проводили на кафедре
биотехнологии, зоологии и аквакультуры АГУ (г. Астрахань).
4
5
Surikova O. V., Mikhailovskii A. G., Syropyatov B. Ya., Yusov A. S., Khudyakova Yu. D. Pharm. Chem. J.
2017, 51 (1), 22-25.
20
фенилкарбамата (52б), которая оценивалась по времени (мин) жизни
червей в 0,5% водных растворах исследуемых соединений и в 0,5% водных
растворах эталонных лекарственных препаратов (пирантел, левамизол).
Найдено, что указанные соединения проявляют высокую антигельминтную
активность. Полученные экспериментальные данные в целом
подтверждают результаты прогноза их биологической активности,
выполненные
по
программе
PASS
(http://www.pharmaexpert.ru/PASSOnline/index.php), позволивший выявить,
что они могут проявлять антигельминтную активность с вероятностью 4264%.
21
Выводы
1. Разработаны способы получения новых функционально замещенных
пиридазинов, хиноксалинов, хроменов, пиридазопиримидинов,
фталазинов, 2Н-тиохромено[2,3-d]тиазолов,
2,5-диарил-1,3оксазолов. Среди синтезированных соединений найдены вещества,
проявляющие антимикробную и антигельминтную активность.
2. Впервые
найдено,
что
гетеродиеновая
конденсация
5изопропилиден-4-тиоксотиазолидинона-2
и
5-арилиден-4тиоксотиазолидинона-2
с
N,N-ди(метоксикарбонил)-1,4бензохинондиимином приводит к получению соответственно
диметил
9,9-диметил-2-оксо-8а,9-дигидро-2Н-тиохромено[2,3d]тиазол-5,8(3Н,4аН)-диилидендикарбамата и диметил 2-оксо-9арил-3,9-дигидро-2Н-тиохромено[2,3-d]тиазол-5,8-диилдикарбама
тов.
3. Показана возможность синтеза азометинов и этенов конденсацией
метил N-(4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-ил)карбамата соответственно
с
алкил-N-(4-нитрозофенил)карбаматами
и
арил(гетарил)
карбальдегидами в суперосновной среде.
4. Взаимодействие
монозамещенных
ацетиленов
с
N,Nди(метоксикарбонил)-1,2-бензохинондиимином
протекает
по
механизму с обращенными электронными требованиями и приводит
к получению замещенных хиноксалинов.
5. Установлено,
что
взаимодействие
ацетофенонов
с
метоксикарбониламиногруппой в положениях 2,3 или 4 с
фенилглицином в присутствии двух экв. иода и 0.5 экв.
сульфаниловой кислоты приводит к получению метил N-[2(3,4)-(2фенил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]карбаматов. Предложен и обоснован
вероятный механизм превращения. Впервые была исследована
конденсация нингидрина с ароматическими карбаматами с
образованием новых функционально замещенных пиридазинов и
фталазинов.
22
23
практической конференции (24–27 апреля 2017 г., г. Астрахань) – Астрахань :
24
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
7
Размер файла
1 569 Кб
Теги
функциональная, синтез, замещенных, арил, гетарилкарбаматов, превращения, новый
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа