close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Состояние клеточного энергообмена у детей с нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
ЗИГАНШИНА
Арина Алексеевна
СОСТОЯНИЕ КЛЕТОЧНОГО ЭНЕРГООБМЕНА У ДЕТЕЙ С
НАРУШЕНИЯМИ МОТОРИКИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
14.01.08 – педиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Казань – 2018
2
Работа
выполнена
в
Федеральном
государственном
бюджетном
образовательном
учреждении
высшего
образования
«Казанский
государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения
Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Булатов Владимир Петрович
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор Сухоруков Владимир Сергеевич
Официальные оппоненты:
Щербаков Петр Леонидович – доктор медицинских наук, профессор,
заместитель генерального директора по лечебной работе – главный врач ФГБУ
«Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины
Федерального медико-биологического агентства»
Печкуров Дмитрий Владимирович – доктор медицинских наук, профессор,
заведующий кафедрой детских болезней ФГБОУ ВО «Самарский
государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения
Российской Федерации
Ведущая
организация:
Федеральное
государственное
бюджетное
образовательное
учреждение
высшего
образования
«Нижегородская
государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения
Российской Федерации
Защита состоится «______» ___________ 2018 года в «___» часов на заседании
диссертационного совета Д 208.034.03 при ФГБОУ ВО «Казанский
государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения
Российской Федерации (420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д.49).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке (420012, г. Казань,
ул. Бутлерова, д. 49Б) и на сайте (http://www.kazangmu.ru) ФГБОУ ВО
Казанский ГМУ Минздрава России.
Автореферат разослан «____» _________________ 2018 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, доцент
Г.Р. Хасанова
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования. В последние десятилетия
гастроэнтерологическая патология занимает одну из лидирующих позиций в
структуре общей заболеваемости детей и подростков. Расстройства органов
пищеварения стоят на второмместе среди детского населения от 0 до 14 лет, а в
возрастной группе 15-17 лет – занимают третье место (Дубровская М.И. и
соавт., 2013; Бельмер С.В. и соавт., 2013). В структуре заболеваний
пищеварительного
тракташироко
распространеныгастроэзофагеальная
рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и функциональный запор (ФЗ). Доказано, что
основным патогенетическим фактором формирования данных расстройств
является двигательная дисфункция желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
(Щербаков П.Л. и соавт., 2015; Печкуров Д.В. 2017).
На сегодняшний день доказана роль наследственного, нейрогенного,
алиментарного, психогенного, инфекционного, аллергического и других
факторов в формировании нарушений моторики ЖКТ (Приворотский В.Ф. и
соавт., 2011; Бельмер С.В. и соавт., 2013; A. Rybak et al., 2017). Предложены
клинические рекомендации и протоколы диагностики и лечения
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ФЗ у детей (Vandenplas Y. et al.,
2009; Бельмер С.В. и соавт., 2013; Хавкин А.И. и соавт., 2014). Тем не менее, до
сих пор остается актуальным целый ряд вопросов: недостаточная
эффективность традиционных терапевтических схем, склонность процессов к
хронизации, трансформация функциональных расстройств в органические,
формирование осложнений. Вероятно, эти проблемы связаны с тем, что
существующие диагностические и лечебные алгоритмы не учитывают всех
механизмов патогенеза нарушений моторики пищеварительного тракта.
Согласно современным научным представлениям, реализация многих
заболеваний происходит на уровне клетки и во многом определяется функцией
органелл. В частности, расширяется круг доказательств важной роли
митохондриальной недостаточности в патогенезе расстройств различных
органов и систем (Брин И.Л. и соавт., 2015; Жлоба А.А. и соавт., 2015).
Умеренная дисфункция клеточной биоэнергетики не всегда является
самостоятельной нозологической формой, однако сказывается на характере
течения других хронических соматических заболеваний (Frye R.E. et al., 2013;
Laat P. et al., 2015). Чаще всего патологические изменения затрагивают ткани с
высокой потребностью в энергии, в том числе представленные в ЖКТ
(Никитина Л.П. и соавт., 2012; Frye R.E. et al., 2015). Для характеристики риска
возникновения энергодефицита было предложено понятие «энергодефицитного
диатеза», который представляет собой скрытую форму относительной
индивидуальной недостаточности цитоэнергетического статуса организма,
проявляющейся специфическим характером энзимных реакций (Сухоруков
В.С. и соавт., 2011). Учет персональных особенностей энергетических
процессов может быть существенной основой, как для повышения
эффективности терапии, так и для проведения профилактических мероприятий.
4
Степень разработанности темы. Применяются различные варианты
лабораторных методов выявления энергодефицитного диатеза и дисбаланса
клеточного энергообмена, при этом, нет четких критериев или алгоритмов
диагностики данных состояний у пациентов с заболеваниями органов
пищеварения.
Согласно
литературным
данным,
для
оценки
цитоэнергетического статуса детей с нарушениями двигательной активности
ЖКТ ранее определяли уровень лактата и пирувата в биологических жидкостях,
проводили цитохимическую оценку активности митохондриальных ферментов:
сукцинатдегидрогеназы,
α-глицерофосфатдегидрогеназы
и
лактатдегидрогеназы, в лейкоцитах периферической крови (Семенова Г.Ф. и
соавт., 2007, Каламбет Е.И. и соавт., 2012). Высокоинформативно изучение
значений карнитинов, так как именно эти метаболиты отвечают за транспорт
жирных кислот в митохондрии с последующим их окислением,
сопровождающимся выработкой энергии (Marcovina S.M. et al., 2013, Murata S.
et al., 2017). Однако на сегодняшний день в литературе нет данных о
карнитиновом профиле детей с нарушениями моторики ЖКТ.
Все вышеперечисленное обуславливает актуальность проведения
комплексного исследования показателей клеточного энергообмена у детей с
моторной дисфункцией пищеварительного тракта, как потенциальных
представителей группы риска в отношении развития дисбаланса клеточного
энергообмена, с последующей оптимизацией диагностических и лечебнопрофилактических алгоритмов.
Цель исследования: оптимизация диагностики и лечения нарушений
моторики желудочно-кишечного тракта у детей с учетом оценки показателей
клеточного энергообмена.
Для достижения цели необходимо решение следующих задач:
1.
Изучить клинико-анамнестические характеристики у детей с
функциональным запором и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.
2.
Оценить состояние клеточного энергообмена пациентов с
различными вариантами нарушений двигательной активности желудочнокишечного трактана основанииопределения в крови лактата, пирувата,
показателя энергодефицита, карнитинов;
3.
Выявить особенности метаболизма аминокислот у детей с
моторной дисфункцией кишечника и пищевода;
4.
Оценить возможную связь показателей клеточного энергообмена с
клинико-анамнестическими особенностями пациентов с нарушениями
двигательной активности пищеварительного тракта;
5.
Разработать алгоритм ранней диагностики дисбаланса клеточного
энергообмена у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и
функциональным запором.
Научная новизна. Впервые на основе комплексного исследования
биохимических показателей клеточного энергообмена и аминокислотного
профиля установлена частота энергодефицитного диатеза и дисбаланса
клеточного энергообмена у пациентов с определенными вариантами нарушений
5
двигательной активности органов пищеварения. Энергодефицитный диатез
выявлен у 36,7% больных с функциональным запором и 42,8% детей с
гастроэзофагеальной
рефлюксной
болезнью.
Дисбаланс
клеточного
энергообмена установлен у 21,7% пациентов с нарушениями моторики
кишечника и у 27,7% наблюдаемых с рефлюкс-эзофагитом.
Определены наиболее значимые лабораторные показатели для оценки
состояния клеточного энергообмена у детей с функциональным запором и
гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. На энергодефицитный диатез у
таких пациентов указывают значения пирувата 0,04-0,05 ммоль/л, показателя
энергодефицита 22-37, свободного карнитина 16-23 мкмоль/л и 41-48 мкмоль/л.
Установлены пороговые значения лабораторных маркеров, свидетельствующие
о наличии дисбаланса клеточного энергообмена у детей с нарушениями
двигательной активности пищевода и кишечника: пируват <0,04 ммоль/л,
показатель энергодефицита>37, свободный карнитин >48 мкмоль/л.
Выявлено, что изменения показателей клеточного энергообмена
коррелируют со степенью тяжести функционального запора и ГЭРБ.
Доказано, что особенности клеточного энергообмена пациента
определяются характером течения функционального запора, морфологическим
вариантом гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, зависят от пола и
возраста ребенка, отягощенной наследственности и перинатального анамнеза, а
также от наличия сопутствующей патологии (хронический гастрит, дуоденит).
Установлены различия аминокислотного состава крови пациентов с
нарушениями двигательной активности пищеварительного тракта по
сравнению со здоровыми детьми. В исследуемой группе в наибольшей степени
подвержен количественным изменениям лейцин, значения которого
превышают возрастную норму у 45% детей с сократительной дисфункцией
желудочно-кишечного тракта. Выявленные изменения коррелируют со
степенью тяжести исследуемых заболеваний, а также с показателями
клеточного энергообмена.
Доказана
возможность
использования
клинико-анамнестических
признаков для оценки состояния клеточного энергообмена у детей с
гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и функциональным запором.
Теоретическая и практическая значимость работы
Выявленные изменения состояния клеточного энергообмена у
большей части детей с функциональным запором и гастроэзофагеальной
рефлюксной болезнью обосновывают необходимость учета индивидуальных
особенностей цитоэнергетических процессов для персонифицированного
ведения таких пациентов.
Определены
наиболее
значимые
показатели
клеточного
энергообмена (пируват, показатель энергодефицита и свободный карнитин) и
диапазоны значений, указывающие на энергодефицитный диатез и дисбаланс
клеточного энергообмена у больных с нарушениями двигательной активности
кишечника и пищевода.
6
Выделены основные клинико-анамнестические диагностические
критерии, позволяющие с высокой вероятностью определить наличие
дисбаланса клеточного энергообмена у детей с нарушениями моторики ЖКТ
при первичном врачебном осмотре (группирующий признак – «уровень
пирувата»).
Сформулированы алгоритмы обследования детей с установленным
диагнозом «функциональный запор» и «ГЭРБ», включающие оценку состояния
клеточного энергообмена.
Доказано, что изменения показателей клеточного энергообмена и
аминокислот (лактата, пирувата, показателя энергодефицита, лейцина,
тирозина, орнитина, глутамата) коррелируют с клиническими и
эндоскопическими маркерами заболеваний, обусловленных нарушениями
моторики пищеварительного тракта.
Полученные данные позволили определить диагностические
группы, характеризующие предполагаемое состояние клеточного энергообмена
пациента, на основе признака «уровень пирувата».
Основные положения, выносимые на защиту
1.
У детей с нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта имеет
место высокая частота энергодефицитного диатеза и дисбаланса клеточного
энергообмена.
2.
Нарушения
двигательной
активности
органов
пищеварения
сопровождаются
изменениями
аминокислотного
профиля,
которые
ассоциированы с выраженностью функционального запора и ГЭРБ, а также с
активностью клеточного энергообмена.
3.
Предложенный
алгоритм,
основанный
на
оценке
клиникоанамнестических признаков, позволяет установить дисбаланс клеточного
энергообмена у детей с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и
функциональным запором.
Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность
полученных данных обеспечивается достаточным объемом выборки и
использованием современных методов проведения статистического анализа с
использованием программ GraphPadInStat (версия 3.05; 2000), Statistica 10.0.
Полученные данные были подвергнуты анализу с применением
параметрических или непараметрических методов статистики в зависимости от
соответствия вида распределения признака закону нормального распределения
по результатам теста Шапиро-Уилка. Методики исследования современные,
выводы логичны и вытекают из содержания работы.
Первичная документация и материалы статистической обработки
проверены и признаны достоверными. Результаты проведенного исследования
иллюстрированы таблицами, рисунками и клиническими случаями, наглядно
показывающими степень обоснованности и доказательности выводов,
практических рекомендаций и основных положений, выносимых на защиту.
В диссертации отсутствуют заимствования материала без ссылки на
автора и (или) источник заимствования, результатов научных работ,
7
выполненных соискателем ученой степени в соавторстве, без ссылок на
соавторов.
Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на III и
IV Всероссийском научном медицинском форуме студентов и молодых ученых
с международным участием (Казань, 2016-2017), Восточноевропейской летней
школе Европейской ассоциации детских гастроэнтерологов, гепатологов и
нутрициологов (ESPGHAN) (Казань, 2016), форуме молодых ученых
Европейской ассоциации детских гастроэнтерологов, гепатологов и
нутрициологов (ESPGHAN) (Берген, 2016), XXI форуме «Национальные дни
лабораторной медицины России» (Москва, 2017), IV Российской научнопрактической конференции «Детское здоровье и питание» (Казань, 2017).
Основные материалы диссертации опубликованы в 10 научных работах, в
том числе - 5 статей - в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной
комиссией для публикации результатов диссертационных исследований.
Внедрение результатов диссертационной работы в практику.
Материалы диссертационного исследования используются в педагогическом
процессе при обучении студентов, ординаторов и врачей-педиатров на кафедрах
госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии ФГБОУ ВО
Казанский ГМУ Минздрава России, на кафедре педиатрии и неонатологии
КГМА – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. Научные
положения диссертации внедрены в работу диагностического отделения ГАУЗ
«Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ».
Личное участие диссертанта в получении научных результатов.
Автором был проведен анализ современной отечественной и зарубежной
литературы по изучаемой проблеме, на основании чего был разработан дизайн
исследования. Набор пациентов, сбор анамнеза, проведение физикального
осмотра, а также наблюдение в условиях стационара, анализ медицинской
документации, забор, хранение и транспортировка материала для проведения
специальных
методов
исследования,
разработка
индивидуальных
регистрационных карт и составление базы данных были осуществлены лично
автором. Диссертант принимала непосредственное участие в определении
лактата и пирувата в плазме методом фотоколориметрии, а также - в
статистической обработке материала и в составлении диагностических моделей
и алгоритмов. Автором лично проанализированы данные специальных методов
исследования. Диссертантом сформулированы основные научные положения
работы, выводы и практические рекомендации, оформлены к печати
публикации по результатам проведенных исследований.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 141
странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы,
описания клинического материала и методов исследования, клинической
характеристики исследуемых групп, трех глав, содержащих результаты
собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций,
списка иллюстративного материала, библиографии и списка используемых
сокращений. В работе содержатся 37 таблиц, 14 рисунков и 2 клинических
8
примера. Список литературы включает в себя 168 источников, в числе которых
104 отечественных и 64 зарубежных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования. Диссертационная работа
выполнена на клинической базе кафедры госпитальной педиатрии с курсом
поликлинической педиатрии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России,
ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ»,
педиатрического отделения ГАУЗ «Клиника медицинского университета»в г.
Казань. Определение кислот в плазме крови осуществлялось с помощью
колориметрии на базе ЦНИЛ ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России.
Применялся простой метод определения лактата в биологических жидкостях
В.А. Храмова (1996), а также модифицированный метод Умбрайта для
измерения концентрации пирувата. Определение уровня ацилкарнитинов
методом тандемной хромато-масс-спектрометрии с ионизацией в электроспрее
проводилось на базе научно-исследовательской лаборатории общей патологии
ОСП НИКИ педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО
РНИМУ им. Пирогова Минздрава России, г. Москва. Исследование проведено с
одобрения локального этического комитета ФГБОУ ВО Казанский ГМУ
Минздрава России при условии получения добровольного информированного
согласия детей и/или их родителей.
Диссертационное исследование состояло из следующих этапов:

отбор детей с нарушениями моторики ЖКТ согласно критериям
включения и исключения при условии получения добровольного
информированного согласия детей и/или их родителей,

анализ медицинской документации: истории развития ребенка (форма
№112/у), медицинских карт стационарного больного (форма №003/у), выписок
из медицинских карт (форма №027/у),

сбор анамнеза,

проведение физикального осмотра,

забор крови для выполнения специальных методов исследования
(фотоколориметрии, жидкостной тандемной хромато-масс-спектрометрии),

определение лактата и пирувата в крови с помощью фотоколориметрии,

исследование карнитинового и аминокислотного профиля в сухих каплях
крови методом хромато-масс-спектрометрии.
Под наблюдением находилось 150 пациентов диагностического
отделения ГАУЗ «ДРКБ МЗ РТ» с наиболее часто встречающимися в детском
возрасте проявлениями нарушения двигательной активности органов
пищеварения.
Критериями включенияпациентов в исследование являлись:
1.
наличие у ребенка установленного диагноза «функциональный запор»
или эндоскопически верифицированная «гастроэзофагеальная рефлюксная
болезнь»,
2.
возраст 2 года – 17 лет,
9
3.
добровольное согласие на участие в исследовании детей и/или их
родителей/опекунов,
4.
проживание на территории Республики Татарстан.
Критерии исключения пациентов из исследования были следующие:
1.
несоответствие критериям включения,
2.
отсутствие родителей/законных опекунов, проживание в «доме ребенка»,
3.
наличие «симптомов тревоги»: резкого снижения массы тела, наличия
крови в стуле, сохраняющегося фебрилитета/субфебрилитета, воспалительной
активности по данным анализа крови,
4.
наличие врожденных анатомических аномалий желудочно-кишечного
тракта, скользящей грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, опухолевых
образований, воспалительных заболеваний кишечника, эндокринных и
метаболических расстройств, установленных неврологических заболеваний,
аллергии на белок коровьего молока, острых инфекционных процессов, болезни
Гиршпрунга, клинических признаков соединительнотканной дисплазии или
иных болезней и синдромов, ассоциированных с митохондриальной
недостаточностью,
5.
наличие любых сопутствующих соматических заболеваний вне состояния
стойкой ремиссии,
6.
прием лекарственных препаратов, влияющих на моторику кишечника на
момент осмотра.
По данным критериям в исследование включены 100 детей в возрасте от 2
до 17 лет, полностью соответствующие критериям включения. В основную
группу были включены 80 пациентов с различными вариантами нарушений
моторики органов пищеварения. В числе которых 40 пациентов с диагнозом:
К59.0 Запор, согласно Международной классификации болезней 10 пересмотра
и 40 пациентов с диагнозом: К21.0 гастроэзофагеальный рефлюкс с эзофагитом
(рефлюкс-эзофагит). Группу контроля составили 20 условно здоровых детей.
Половая и возрастная характеристика исследуемых детей представлена в
таблице 1.
Таблица 1 – Сопоставление исследуемых групп по полу и возрасту
Пол
Группа обследуемых Мальчики
Девочки
абс.
%
абс.
%
Основная, в т.ч.:
54
67,50%
26
32,50%
- ФЗ
27
60,0%
18
40,0%
- ГЭРБ
27
77,14%
8
22,86%
Контрольная
10
50,0%
10
50,0%
Всего
64
64,0%
36
36,0%
Примечание - M – среднее значение, m – ошибка средней.
Возраст
(в годах)
M±m
9,15±0,57
6,62±0,73
12,4±0,56
9,3±1,12
9,18±0,51
Обработка информации проводилась с использованием программ
GraphPadInStat (версия 3.05; 2000), Statistica 10.0. Полученные данные были
10
подвергнуты анализу с применением параметрических или непараметрических
методов статистики в зависимости от соответствия вида распределения
признака закону нормального распределения по результатам теста ШапироУилка (Зайцев В.М. и соавт., 2006; Медик В.А. и соавт., 2007). При сравнении
средних величин в совокупностях с нормальным распределением признака
рассчитывался t-критерий Стьюдента. U-критерий Манна-Уитни использовался
при распределении признака отличном от нормального.
Статистическая значимость различий между группами в случае
множественных сравнений оценивалась путем расчета критерия F Фишера. При
условии Fнабл. больше Fкр. делался вывод о статистической значимости различий
между группами с определенной вероятностью безошибочного прогноза
p(0,05).
Взаимосвязь
между
признаками
оценивалась
посредством
корреляционного анализа: параметрическим методом Пирсона при нормальном
распределении величин. Для распределения переменных, отличного от
нормального, был применен непараметрический ранговый метод Спирмена (r).
Для классификации многомерных наблюдений, изучения различий между
группами
и
диагностического
прогнозирования
был
применен
дискриминантный анализ. В связи с тем, что изучаемые переменные измерены
в разных единицах и имеют различные стандартные отклонения, для
классификации было применено выборочное расстояние Махаланобиса.
Точность процедуры была оценена по доле правильно классифицированных
объектов.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клинико-анамнестические особенности детей с функциональным запором и
гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью
Анализ информации, полученной в результате изучения медицинской
документации, а также беседы с детьми и их родителями, позволил выделить
клинико-анамнестические особенности у детей с функциональным запором и
гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Наиболее значимые показатели
представлены в таблице 2.
Таблица 2 – Клинико-анамнестические характеристики
исследования
Характеристика
ФЗ
Длительность заболевания (мес.): M±m
40,4±5,69
Тяжелое течение заболевания, абс. (%)
8 (20)
Отягощенная наследственность по заболеваниям ЖКТ, 12 (30)
абс. (%)
Сопутствующие заболевания ЖКТ, абс. (%)
7 (17,5)
Перинатальное поражение ЦНС, абс. (%)
12(30)
Примечание – M – средние значения, m – ошибка средней.
участников
ГЭРБ
26,05±4,31
4 (10)
16 (40)
40 (100)
7(17,5)
11
Осложнения в форме энкопреза наблюдались у 20% детей с
функциональным запором. Внепищеводные проявления ГЭРБ (кашель,
першение в горле, осиплость голоса, нарушения сна, аритмия, кариес)
зарегистрированы у 15% пациентов.
Результаты исследования показателей клеточного энергообмена
В соответствии с поставленными задачами в рамках диссертационного
исследования нами были определены значения показателей клеточного
энергообмена: лактата, пирувата, показателя энергодефицита (ПЭД),
свободного и связанного карнитина и карнитинового коэффициента, у детей с
различными вариантами нарушений моторики ЖКТ с последующим
проведением сравнительного и корреляционного анализа полученных данных.
Результаты пациентов с функциональным запором в зависимости от степени
тяжести основного заболевания представлены в таблице 3.
Таблица 3 – Показатели клеточного энергообмена у детей с функциональным
запором
Показатели Компенсированный Субкомпенсированный Декомпенсированный
запор (M±m) n=2
запор (M±m) n=29
запор (M±m) n=9
Лактат,
0,86±0,05
1,03±0,49
1,12±0,34
ммоль/л
Пируват,
0,05±0,01
0,05±0,02*
0,03±0,02*
ммоль/л
ПЭД
18,50±6,36
22,14±10,49
45,00±15,32*
Свободный 47,92±15,44
37,47±2,12*
36,75±2,34
карнитин,
мкмоль/л
Связанный 15,36±2,43
15,80±0,87*
13,40±1,93
карнитин,
мкмоль/л
Связанный/ 0,33±0,02
0,44±0,02*
0,36±0,04*
свободный
карнитин
Примечание – n – число пациентов, * - статистически значимые различия с
группой условно здоровых детей (р<0,05), M – средние значения, m – ошибка
средней
При проведении корреляционного анализа было выявлено повышение
значений пирувата и ПЭД у пациентов по мере нарастания степени тяжести ФЗ
(r=0,66, р=0,04; r=0,42, р=0,01, соответственно). Кроме того, были установлены
корреляции данных показателей с клиническими проявлениями заболевания:
лактата с наличием «овечьего кала» (r=0,42, р=0,04), ПЭД с отсутствием
самостоятельного стула (r=0,31, р=0,02).Зарегистрировано закономерное
нарастание содержания свободного карнитина в крови по мере взросления
ребенка (r=0,30, р=0,04).
12
Показатели клеточного энергообмена пациентов с ГЭРБ в зависимости от
степени тяжести основного заболевания представлены в таблице 4.
Таблица 4 – Показатели клеточного энергообмена у детей с ГЭРБ
Показатели
Катаральный Эрозивный
Язвенный
эзофагит n=18 эзофагит n=19
эзофагит n=3
Лактат, ммоль/л
1,28±0,07*
1,17±0,33
1,27±0,06*
Пируват, ммоль/л
0,05±0,005*
0,05±0,005*
0,04±0,006*
Лактат/пируват
39,57±7,84*
34,87±6,11*
33,00±9,5*
Свободный
42,03±2,10*
42,04±2,13*
39,85±8,07
Карнитин, мкмоль/л
Связанный карнитин, 16,53±1,29*
17,26±1,18*
12,89±0,58
мкмоль/л
Связанный/
0,41±0,04
0,44±0,04
0,34±0,08
свободный карнитин
Примечание – n – число пациентов, * - статистически значимые различия с
группой условно здоровых детей (р<0,05), M – средние значения, m – ошибка
средней
Статистический анализ выявил нарастание содержания пирувата и ПЭД в
крови в зависимости от степени тяжести эзофагита (r=0,41, р=0,04; r=0,53,
р=0,04, соответственно). Кроме того, была установлена корреляция
исследуемых показателей с клиническими проявлениями основного
заболевания: лактата с осиплостью голоса и болью в животе (r=0,33, р=0,04;
r=0,35, р=0,04, соответственно), пирувата со вздутием живота и чувством
горечи во рту (r=−0,33, р=0,04; r=−0,34, р=0,04, соответственно), ПЭД с
абдоминальной болью (r=0,38, р=0,04). Данные закономерности указывают на
взаимосвязь выявленных метаболических изменений с ГЭРБ. Среди
эндоскопических признаков прямая корреляция была зарегистрирована между
эрозиями желудка и лактатом (r=0,30, р=0,02). Показатели ПЭД ассоциированы
с наличием сопутствующей патологии в форме хронического дуоденита
(r=0,30, р=0,04). Установлено нарастание значений карнитинового
коэффициента у детей с дефицитом массы тела (r=0,32, р=0,04). Данная
закономерность объясняется тем, что отставание в физическом развитии
является клиническим проявлением нарушений клеточного энергообмена.
В связи с наличием статистически значимых различий показателей
пирувата, ПЭД и свободного карнитина между представителями основной
группы и условно-здоровыми детьми было изучено распределение значений
данных маркеров дисбаланса клеточного энергообмена для последующего
выявления частоты энергодефицитного диатеза и дисбаланса клеточного
энергообмена у данной группы пациентов. Полученные результаты для
больных с функциональным запором представлены на рисунках 1, 2 и 3.
13
0.1
+2σ
0.09
М
0.08
0.07
пируват, ммоль/л
-2σ
0.06
0.05
0.04
0.03
0.02
0.01
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
число наблюдений
Рисунок 1 – Распределение
функциональным запором
значений
пирувата
в
группе
детей
с
У 32,5% детей значения пирувата (n=13) находятся в пределах нормы: М2σ (0,06-0,08 ммоль/л), 37,5% - расположены в диапазоне М-4σ (0,04-0,05
ммоль/л), что соответствует энергодефицитному диатезу (n=15). При этом,
30,0% значений (n=12) находятся вне диапазона М-4σ (<0,04 ммоль/л), что
указывает на дисбаланс клеточного энергообмена (рисунок 1).
70
Значения ПЭД
60
50
40
30
+2σ
20
М
10
-2σ
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Число наблюдений
Рисунок 2 – Распределение значений показателя энергодефицита в группе детей
с функциональным запором
14
У 37,5% пациентов с ФЗ (n=15) значения ПЭД соответствуют норме
М±2σ (5-21), 37,5% (n=15) - расположены в диапазоне М+6σ (22-37), что
соответствует энергодефицитному диатезу. 25,0% значений (n=10) превышают
интервал М+6σ (>37), что указывает на дисбаланс клеточного энергообмена.
При этом, все дети, чьи показатели пирувата и ПЭД соответствуют
энергодефицитному диатезу, имеют субкомпенсированный запор, а также
отягощенную наследственность по заболеваниям ЖКТ. Значения пирувата и
ПЭД пациентов с декомпенсированным течением заболевания относятся к
диапазону «дисбаланс клеточного энергообмена» (рисунок 2).
90.0000
Свободный карнитин, мкмоль/л
80.0000
70.0000
60.0000
50.0000
40.0000
+2σ
М
30.0000
-2σ
20.0000
10.0000
0.0000
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
число наблюдений
Рисунок 3 – Распределение значений свободного карнитина в группе детей с
функциональным запором
У детей с ФЗ 55,0% значений свободного карнитина (n=22)
соответствуют норме М±2σ (24-40 мкмоль/л), 35,0% (n=14) –расположены в
пределах М±4σ (16-23 мкмоль/л и 41-48), что указывает на энергодефицитный
диатез. 10,00% (n=4) значений превышают диапазон М±4σ: >48 мкмоль/л
(дисбаланс клеточного энергообмена). При этом, все пациенты, чьи показатели
выходят за пределы М±2σ, имеют субкомпенсированный запор, а также
отягощенную наследственность по заболеваниям ЖКТ (рисунок 3).
Результаты пациентов с ГЭРБ представлены на рисунках 4, 5 и 6.
15
0.12
0.1
Пируват, ммоль/л
+2σ
М
0.08
-2σ
0.06
0.04
0.02
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
число наблюдений
Рисунок 4 – Распределение значений пирувата в группе детей с ГЭРБ
У детей с ГЭРБ 20,0% значений пирувата (n=8) находятся в пределах
M±2σ (0,06-0,10 ммоль/л), 50,0% (n=20) - расположены в диапазоне М-4σ (0,040,05 ммоль/л), что соответствует энергодефицитному диатезу. 30,0% (n=12)
значений находятся за пределами М-4σ: <0,04 ммоль/л (дисбаланс клеточного
энергообмена) (рисунок 4).
140
120
Значения ПЭД
100
80
60
40
+2σ
20М
-2σ
0
0
5
10
15
20
25
30
35
число наблюдений
Рисунок 5 – Распределение значений ПЭД в группе детей с ГЭРБ
40
45
16
У детей с ГЭРБ 27,5% значений ПЭД (n=11) соответствуют норме M±2σ,
40,0% (n=16) – находятся в пределах M+3σ (22-37), что указывает на
энергодефицитный диатез. 32,5% (n=13) значений превышают диапазон M+6σ:
>37 (дисбаланс клеточного энергообмена). При этом, все пациенты, чьи
показатели выходят за пределы M±2σ, имеют сопутствующую патологию в
форме хронического дуоденита, эрозивный или язвенный вариант эзофагита
(рисунок 5).
свободный карнитин, мкмоль/л
80.0000
70.0000
60.0000
50.0000
40.0000
+2σ
М
30.0000
-2σ
20.0000
10.0000
0.0000
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
число наблюдений
Рисунок 6 – Распределение значений свободного карнитина в группе детей с
ГЭРБ
У детей с ГЭРБ 41,0% значений свободного карнитина (n=16)
соответствуют норме: М±2σ (24-40 мкмоль/л), 38,46% (n=15) - расположены в
диапазоне М+4σ (41-48 мкмоль/л), что указывает на энергодефицитный диатез.
20,5% (n=8) значений находятся за пределами М+4σ: >48 мкмоль/л (дисбаланс
клеточного энергообмена). При этом, все пациенты, чьи показатели выходят за
пределы М±2σ, имеют эрозивный или язвенный эзофагит, а также
сопутствующую патологию в форме хронического дуоденита.
Согласно полученным результатам, можно сделать вывод о высокой
частоте энергодефицитного диатеза и наличии дисбаланса клеточного
энергообмена у детей с определенными вариантами моторных дисфункций
ЖКТ.
Результаты исследования профиля аминокислот
Биосинтез аминокислот (АК) является одной из функций митохондрий.
Диагностическая значимость этих метаболитов обусловлена их участием в
транспорте жирных кислот и ацилкарнитинов. В связи с этим, в рамках
проведения комплексной оценки клеточного энергообмена у детей с
17
нарушениями моторики ЖКТ был проанализирован профиль АК наблюдаемых
пациентов. Сравнение средних значений в основной и контрольной группе
представлено в таблице 5.
Таблица 5 – Средние значения аминокислот в крови детей с различными
вариантами нарушений моторики ЖКТ
Исследуемые показатели
ФЗ
ГЭРБ
Контроль
(M±m)
n=40
n=40
n=20
Аспарагиновая кислота (Asp),
89,14±8,06
91,17±14,31
98,29±13,16
мкмоль/л
Глутаминовая кислота (Glu ),
299,79±10,46
332,78±16,42* 272,76±14,48
мкмоль/л
Тирозин, мкмоль/л
64,56±3,79
85,89±5,19*
66,94±6,78
Аргинин, мкмоль/л
39,78±2,33*
48,29±4,31*
27,73±3,19
Цитруллин, мкмоль/л
30,82±1,30
28,82±1,43
26,83±1,89
Фенилаланин (Phe) , мкмоль/л
61,79±2,72
62,75±3,32
52,35±4,93
Метионин (Met) , мкмоль/л
13,25±1,12
13,93±0,99
10,80±1,33
Орнитин, мкмоль/л
73,72±5,03
83,70±7,85*
64,25±4,29
Xle (Лейцин/Изолейцин),
214,72±11,43* 198,04±15,19* 154,66±15,77
мкмоль/л
Валин, мкмоль/л
258,42±16,15
254,86±12,09 239,80±20,81
Аланин, мкмоль/л
251,37±20,99
294,86±14,54 309,48±32,45
Глицин, мкмоль/л
219,89±15,13
248,24±17,59 205,13±15,19
Примечание – n – число пациентов, * - статистически значимые различия с
группой условно здоровых детей (р<0,05), M – средние значения, m – ошибка
средней.
Как следует из таблицы 5, показатели АК в основной группе находятся в
пределах референтного диапазона за исключением лейцина, уровень которого
незначительно превысил норму (66-102мкмоль/л) у 45% пациентов с ФЗ и у
33% – с ГЭРБ. При этом, сравнение средних значений с группой контроля
показало более высокое содержание аргинина и лейцина у детей с
нарушениями моторики и пищевода, и кишечника, глутамина, тирозина и
орнитина – у больных с ГЭРБ (р<0,05). Единственным значимым различием
между аминокислотным составом детей с функциональным запором и ГЭРБ
является более низкий уровень тирозина у пациентов с нарушениями
дефекации (р<0,01). Вероятно, это обусловлено участием данной АК в
патогенезе
гастроэзофагеального
рефлюкса
посредством
оказания
расслабляющего действия на нижний пищеводный сфинктер.
По результатам статистического анализа, содержание ряда АК
коррелирует с клиническими проявлениями нарушений моторики ЖКТ:
орнитин с отсутствием позывов на дефекацию (r=0,39, p=0,04), тирозин с болью
в животе (r=0,31, p=0,04), лейцин с наличием «овечьего кала», отсутствием
самостоятельного стула и нерегулярной дефекацией (r=0,35, p=0,04; r=0,33,
18
p=0,04; r=0,33, p=0,04, соответственно), а также – с эндоскопическими
признаками: глутамата и орнитина – с наличием эрозий в пищеводе (r=0,32,
p=0,04; r=0,31, p=0,04, соответственно); тирозином – с гипотонией кардии
(r=0,42, p=0,04). Выявлена прямая корреляция содержания лейцина с
основными показателями энергообмена: пируватом (r=0,35, p=0,01), свободным
и связанным карнитином (r=0,44, p=0,01; r=−0,31, p=0,04, соответственно) и
соотношением СК/С0 (r=0,44, p=0,04). Кроме того, значения данной АК в крови
повышаются по мере нарастания степени тяжести эзофагита (r=0,43, p=0,03).
Уровень аргинина, в свою очередь, обратно пропорционален карнитиновому
коэффициенту (r=-0,30, p=0,04).
Таким образом, можно сделать вывод об изменении содержания
определенных АК у детей с различными вариантами моторной дисфункции
ЖКТ, ассоциированном с нарушениями клеточного энергообмена.
Установленные закономерности могут объясняться возможной задержкой
катаболизма данных АК вследствие митохондриальной недостаточности, а
также их
специфическими
функциями:
протеиногенной (лейцин),
энергетической (лейцин, аргинин, глутамат), регенетаторной (аргинин,
глутамат, орнитин), антиоксидантной (глутамат, аргинин); расслабление
гладкой мускулатуры (тирозин).
Алгоритмы ранней диагностики дисбаланса клеточного энергообмена
Полученные нами результаты специальных методов исследования
указывают на высокую частоту дисбаланса клеточного энергообмена у детей с
различными вариантами моторной дисфункции ЖКТ. Следовательно,
существует потребность в разработке диагностических алгоритмов,
предназначенных для проведения скрининга на наличие нарушений
цитоэнергетического статуса, подразумевающих возможность использования в
работе участкового педиатра и детского гастроэнтеролога.
С
целью
диагностического
моделирования
был
применен
дискриминантный анализ и рассчитаны канонические дискриминантные
функции. Получаемые значения выступили в качестве коэффициентов
координат, а точка совпадения, в зависимости от расстояния к центроиду,
показывает к какой диагностической группе относится пациент. Взаимосвязь
между факторами оценивалась методом корреляционного анализа.
Проведенные математические расчеты в обеих исследуемых группах показали,
что наиболее чувствительным фактором является «пируват». Принимая во
внимание данный факт, «уровень пирувата» был использован в качестве
результирующего признака.
В результате пошагового дискриминантного анализа в модель «ФЗ»
вошли 9 факторов: тошнота – z16; нерегулярный стул – z7; возраст – х2;
перинатальное поражение центральной нервной системы (ПП ЦНС) – z3;
отягощенная наследственность – z1; отрыжка – z17; хронический гастрит – z5;
дефицит массы тела – z6; боли в животе – z9.
19
В результате математических расчётов нами были получены
канонические дискриминантные уравнения для основной группы исследования
«ФЗ»:
КЛКФ1=
КЛКФ2 =
4,47+z16*(-3,13)+z7*(-2,07)+х2*0,22+z3*(-4,47+z16*(1,89)+z1*(1,49)+z17*1,41+z5*0,24+z6*1,33+z9*0,88
4,19+z16*(-0,66)+z7*(-0,23)+x2*(-1,26)+z3*1,20+z17*(-0,61)+z5*(1,58)+z6*0,12+z9*1,18
Дальнейшая диагностика осуществляется путем подставления в каждое
уравнение значений расчетных факторов конкретного пациента. Решение
задачи выполняется по графику, на который нанесены центроиды 3
диагностируемых групп (уровень пирувата). По минимальному расстоянию от
полученной точки, координаты которой соответствуют значениям y1 и y2 до
соответствующего центройда на графике, пациента следует отнести к
определенной группе. Схема алгоритма действий педиатра на этапе первичного
приема пациента представлена на рисунке 7.
Рисунок 7 – Алгоритм ранней диагностики
энергообмена у детей с функциональным запором
дисбаланса
клеточного
20
В результате дискриминантного анализа в модель «ГЭРБ» вошли 15
факторов: пол – x1; тошнота – z16; возраст – х2; дуоденит – z4; осиплость
голоса –z19; боли в животе – z9; ПП ЦНС – z3; отягощенная наследственность
– z1; тяжесть в животе –z25; горечь во рту – z23; нарушения сна – z26; вздутие
живота – z10; отрыжка – z17; снижение аппетита – z18; изжога –z13.
В результате математических расчётов были получены канонические
дискриминантные уравнения для группы исследования «ГЭРБ»:
КЛКФ1 = 4,68+x1*(-0,85)+x2*0,15+z4*(-0,51)+z19*3,06+z9*(-1,37)+z1*(-1,86)+z25*(-1,54)
+z23*2,86+z26*(-5,01)+z10*2,34+z17*0,33+z18*(-0,85)+z16*(-0,48)+z13*(-0,28)+z3*0,95;
КЛКФ2 = 1,59+x1*(-0,05)+x2*(-0,72)+z4*(-0,40)+z19*0,74+z9*(-2,53)+z1*(1,35)+z25*0,56+
z23*(-0,58)+z26*4,81+z10*(-0,67)+z17*1,16+z18*0,19+z16*(-0,48)+z13*0,19+z3*(-1,69).
Схема алгоритма ранней диагностики дисбаланса
энергообмена у детей с ГЭРБ представлена на рисунке 8.
клеточного
Рисунок 8 – Алгоритм ранней
энергообмена у детей с ГЭРБ
клеточного
диагностики
дисбаланса
21
Предложенная статистическая модель позволяет выявить дисбаланс
клеточного энергообмена на основе изучения клинико-анамнестических
данных у 84% пациентов с функциональным запором (Se 89%, Sp 81%) и у 82%
пациентов с ГЭРБ (Se 90%, Sp 79%). Принадлежность ребенка к 3
диагностической группе, согласно разработанному методу, требует решения
вопроса о включении энерготропных препаратов в план лечения.
ВЫВОДЫ
1.
Для пациентов с функциональным запором характерно:
длительность заболевания 40,4±5,69 мес., декомпенсированное течение и
осложнения в форме энкопреза у 20% наблюдаемых, отягощенный
перинатальный анамнез и наследственность по заболеваниям ЖКТ у 30%
больных; в группе детей с ГЭРБ - длительность заболевания 26,05±4,31 мес.,
отягощенный перинатальный анамнез у 17,5% больных, заболевания ЖКТ у
близких родственников 40% наблюдаемых. Внепищеводные проявления ГЭРБ
(кашель, першение в горле, осиплость голоса, нарушения сна, аритмия, кариес)
зарегистрированы у 15% пациентов.
2.
Согласно результатам комплексной оценки состояния клеточного
энергообмена (пирувата, показателя энергодефицита, свободного карнитина)
частота энергодефицитного диатеза у больных с функциональным запором
составляет 36,7%, с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью - 42,8%.
Дисбаланс клеточного энергообмена имеет место у 21,7% пациентов с
нарушениями моторики кишечника и у 27,7% наблюдаемых с рефлюксэзофагитом.
3.
Наиболее значимыми лабораторными показателями для оценки
состояния клеточного энергообмена у детей с функциональным запором и
гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью являются пируват, показатель
энергодефицита и свободный карнитин. На энергодефицитный диатез у таких
пациентов указывают значения пирувата 0,04-0,05 ммоль/л, показателя
энергодефицита 22-37, свободного карнитина 16-23 мкмоль/л и 41-48 мкмоль/л.
Пороговыми
концентрациями
биохимических
маркеров
в
крови,
свидетельствующими о дисбалансе клеточного энергообмена у пациентов с
нарушениями двигательной активности пищевода и кишечника, являются:
пируват <0,04 ммоль/л, показатель энергодефицита>37, свободный карнитин
>48 мкмоль/л.
4.
Изменение содержания ряда аминокислот (аргинина, глутамина,
тирозина и орнитина, лейцина) у наблюдаемых пациентов ассоциировано с
моторной дисфункцией органов пищеварения, а также с нарушениями
клеточного энергообмена. Лейцин крови превышает возрастную норму (>102
мкмоль/л) у 40% больных с функциональным запором и у 33% детей с ГЭРБ
(р<0,05 при сравнении с группой условно здоровых детей). Уровень лейцина
имеет прямую корреляцию с основными показателями энергообмена:
пируватом, свободным карнитином и карнитиновым коэффициентом ( =0,35,
p=0,01;
=0,44, p=0,01;
=0,44, p=0,04, соответственно) и обратную
корреляцию со связанным карнитином ( =-0,31, p=0,04).
22
5.
Состояние клеточного энергообмена зависит от степени тяжести
основного заболевания, пола, возраста ребенка, наличия заболеваний ЖКТ у
близких родственников и отягощенного перинатального анамнеза, а также от
наличия сопутствующей патологии (хронический гастрит, дуоденит).
Изменения клеточного энергообмена присутствуют у детей с эрозивным и
язвенным
эзофагитом.
Энергодефицитный диатез
ассоциирован с
субкомпенсированным течением запора. Дисбаланс клеточного энергообмена
регистрируется при декомпенсированном запоре.
6.
Предложенные диагностические модели позволяют установить
дисбаланс клеточного энергообмена на основе изучения клиникоанамнестических данных у 84% пациентов с функциональным запором (Se 89%,
Sp 81%) и у 82% пациентов с ГЭРБ (Se 90%, Sp 79%). Принадлежность ребенка
к группе риска требует решения вопроса о включении энерготропных
препаратов в план лечения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
На этапе первичного осмотра ребенка с функциональным запором
или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью педиатрам и детским
гастроэнтерологам рекомендовано проведение оценки состояния клеточного
энергообмена с использованием одного из следующих методов:

предложенный клинико-анамнестический метод ранней диагностики
дисбаланса клеточного энергообмена,

биохимическое определение лактата и пирувата в плазме крови с
последующим
расчетом
показателя
энергетического
дефицита
(соотношение «лактат/пируват»).
2.
Значения пирувата 0,04-0,05 ммоль/л свидетельствуют о наличии
энергодефицитного диатеза у пациента с нарушениями двигательной
активности пищевода или кишечника.
3.
Уровень пирувата в крови ниже 0,04 ммоль/л, или показатель
энергодефицита выше 10 или принадлежность ребенка к группе риска согласно
клинико-анамнестическому методу указывает на дисбаланс клеточного
энергообмена у наблюдаемого пациента.
4.
Установленный энергодефицитный диатез или дисбаланс
клеточного энергообмена у детей с различными вариантами нарушений
моторики пищеварительного тракта требуют включения курса энерготропных
препаратов в терапию функционального запора и гастроэзофагеальной
рефлюксной болезни.
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ
Перспективной является оценка эффективности энерготропных
препаратов у детей с нарушениями моторики пищеварительного тракта.
Целесообразно исследовать влияние препаратов левокарнитина и убихинона на
выраженность клинических проявлений сократительной дисфункции
желудочно-кишечного тракта, установить оптимальную терапевтическую дозу
для данной группы пациентов.
23
На сегодняшний день остается открытым вопрос выбора определенного
энерготропного препарата или их комбинации. В какой дозировке необходимо
назначить лекарственное средство: минимальной, средней или высокой?
Насколько необходимо проведение курсов противорецидивной энерготропной
терапии? Эти вопросы, безусловно, требуют детальной проработки.
Дальнейшего изучения требует и тема причинно-следственной связи
нарушений моторики ЖКТ и дисбаланса клеточного энергообмена, в частности,
влияния исходного состояния клеточного энергообмена детей на формирование
хронических заболеваний пищеварительной системы с позиций доказательной
медицины. Что следует предпринять в качестве возможной профилактики? И
есть ли в этом необходимость?
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1.
Современные рекомендации по ведению детей с функциональным
запором / В. П. Булатов, А. А. Камалова, А. А. Созинова [и др.] //
Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2015. –Т. 60, №5. −
С.188-192.
2.
Зиганшина А. А. Рефлюкс-эзофагит и нарушения клеточного
энергообмена у детей / А. А. Зиганшина // Материалы 90-ой Всероссийской
научно-практической конференции студентов и молодых ученых. – Казань,
2016. – С. 296-297.
3.
Ziganshina A. Mitochondrial dysfunction in children with motility disorders
in Russia / A. Ziganshina, V. Bulatov // Programme & abstracts of ESPGHAN
Young investigator forum. – Bergen, 2016. – P.53.
4.
Зиганшина А. А. Состояние клеточного энергообмена у детей с
функциональным запором / А. А. Зиганшина // Материалы XII научнопрактической конференции молодых учёных и студентов ТГМУ им. Абуали
ибни Сино с международным участием, посвящённой «Году молодёжи». −
Душанбе, 2016. – С. 253-254.
5.
Зиганшина
А.
А.
Гастроинтестинальные
проявления
митохондриальной дисфункции / А. А. Зиганшина // Российский вестник
перинатологии и педиатрии. – 2016. –Т. 61, № 6. – С. 38–42.
6.
Медикаментозная коррекция функциональных запоров у детей / В.
П. Булатов, А. А. Зиганшина, А. А. Камалова [и др.] // Казанский
медицинский журнал. − 2017. − Т. 98, №1. − С. 9-13.
7.
Зиганшина А. А. Дисбаланс клеточного энергообмена у детей с
заболеваниями желудочно-кишечного тракта / А. А. Зиганшина // Материалы
91-ой Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых
ученых. – Казань, 2017. – С. 331.
8.
Зиганшина А. А. Митохондриальная дисфункция у детей с рефлюксэзофагитом / А. А. Зиганшина, В. С. Сухоруков, В. П. Булатов //
Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2017. – Т. 62, № 2. – С.
88–92.
9.
Зиганшина А. А. Дисбаланс клеточного энергообмена у детей с
заболеваниями желудочно-кишечного тракта / А. А. Зиганшина // Материалы
24
IV Международной научно-практической конференции студентов и молодых
ученых «Наука и медицина: современный взгляд молодежи» − Алматы, 2017. −
С. 162-163.
10. Зиганшина А. А. Лабораторные предикторы заболеваний желудочнокишечного тракта у детей / А. А. Зиганшина, В. С. Сухоруков //
Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2017. – Т. 62, № 5. – С.
29–36.
Список сокращений
АК - аминокислота
ВО – высшего образования
ГАУЗ – государственное автономное учреждение здравоохранения
ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ГМУ – государственный медицинский университет
ДПО – дополнительного профессионального образования
КЛКФ - канонические линейные классификационные функции
МЗ – Министерство здравоохранения
НИКИ – научно-исследовательский клинический институт
ОСП – обособленное структурное подразделение
ПП – перинатальное поражение
ПЭД – показатель энергодефицита
РМАНПО
–
Российская
медицинская
академия
непрерывного
профессионального образования
РНИМУ – Российский национальный исследовательский медицинский
университет
РТ – республика Татарстан
С0 – свободный карнитин
СК – связанный карнитин
ФГБОУ – федеральное государственное бюджетное образовательное
учреждение
ФЗ – функциональный запор
ЦНИЛ – центральная научно-исследовательская лаборатория
ЦНС – центральная нервная система
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
9
Размер файла
1 379 Кб
Теги
детей, кишечного, трактат, желудочно, состояние, энергообмена, нарушения, клеточной, моторики
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа