close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Технология получения углеродного сорбента для медицинских целей

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Лузянина Людмила Семеновна
ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ МЕЗОПОРИСТОГО УГЛЕРОДНОГО
СОРБЕНТА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ
В МЕДИЦИНСКИХ ЦЕЛЯХ
05.17.01 - Технология неорганических веществ
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата технических наук
Омск-2018
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении
науки Институте проблем переработки углеводородов Сибирского отделения
Российской академии наук
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор, член-корреспондент РАН
Лихолобов Владимир Александрович
Официальные оппоненты:
Мухин Виктор Михайлович, доктор технических наук, профессор,
ОАО
«Электростальское
научно-производственное
объединение
«Неорганика», начальник лаборатории активных углей;
Губайдуллина Альфия Максутовна, кандидат технических наук,
Федеральное государственное унитарное предприятие «ЦНИИгеолнеруд»,
заведующая отделом аналитических исследований
Ведущая организация:
Обособленное подразделение Федерального государственного бюджетного
научного
учреждения
«Федеральный
исследовательский
центр
«Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии
наук» Институт химии и химической технологии Сибирского отделения
Российской академии наук, г. Красноярск.
Защита диссертации состоится «20» июня 2018 года в 14 часов на
заседании диссертационного совета Д 212.080.10 на базе ФГБОУ ВО
«Казанский национальный исследовательский технологический университет»
(420015, г. Казань, ул. К.Маркса, д. 68, Зал заседаний Ученого совета - каб.
330).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВО «Казанский
национальный исследовательский технологический университет» и на сайте:
http://www.kstu.ru/servlet/contentblod?id=188147.
Автореферат диссертации разослан _________________2018 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета
Д 212.080.10
Межевич Жанна Витальевна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Применение углеродных сорбентов в медицинских целях
привело к созданию нового направления – сорбционной медицины, основанной на
выведении токсических веществ из организма больных путем их сорбции на
поверхности (Стрелко В.В., Лопухин Ю.М., Николаев В.Г.).
Адсорбционную емкость углеродных сорбентов, неспецифических по характеру
сорбции, в первую очередь определяет пористая структура, соответствие размера пор
и молекул адсорбируемого вещества (Терновой К.С.).
Классические технологии производства углеродных сорбентов на основе
углеродсодержащего
сырья
формируют
их
полидисперсную
структуру,
представленную всеми разновидностями пор в различном соотношении для разных
марок. Такая структура ограничивает эффективность применения сорбентов для
лечения заболеваний, связанных с образованием и накоплением токсинов средней
молекулярной массы (от 500 Да до 5000 Да), определяющих тяжесть их протекания.
Отсутствие в
медицинской практике качественного углеродного сорбента
мезопористой структуры, эффективного для сорбции и удаления из организма
токсинов данной молекулярной массы, определило необходимость и
актуальность
его разработки.
Степень разработанности темы. Над проблемой создания сорбентов с
однородной мезопористой структурой работали ученые разных стран (A.Vinu, M.
Hartmann, О.Н. Ставинская, D.J. Malik). Однако практически ее удалось решить
ученым
ВНИИ технического углерода
(с 2003 г. - ИППУ СО РАН),
которые
разработали основы синтеза и создали уникальную технологию матричного синтеза
нового класса пористых углерод-углеродных композиционных материалов разного
назначения (Суровикин В.Ф.).
Интерес к разработанным материалам вызван их высокой химической чистотой,
механической
прочностью
гранул,
однородной
структурой,
возможностью
регулирования ее в процессе синтеза. Из данных материалов предполагалось выбрать
в качестве основы
для изготовления медицинских сорбентов гранулированный
углеродный пористый материал с преимущественным содержанием
зарегистрированный под торговой маркой СибунитТМ.
3
мезопор,
Данная работа выполнялась вначале во ВНИИТУ МНХП СССР по программе,
тема 044. «Иммунология» (следуя Решению МНХП СССР и Президиума АН СССР №
76-ДСП/3 от 22.01.87 г.), Постановлению Правительства Российской Федерации от
28.05.1996 г. и Постановлению Президиума РАН от 13.01.1998 г. № 7 в рамках
проблемы «Синтез и исследование новых высокоэффективных углеродных сорбентов
медицинского назначения на основе угленефтепродуктов»; а затем в ИППУ СО РАН в
рамках
программы фундаментальных научных исследований государственных
академий наук на 2007-2014 гг.: приоритетное направление «Современные проблемы
химии материалов, включая наноматериалы»; программа «Научные основы создания
новых материалов с заданными свойствами и функциями, в т.ч. высокочистых и
наноматериалов»; проекты «Научные и технологические основы создания новых
материалов на основе наноглобулярного углерода для наноиндустрии и медицины»
(2014-2017 гг., 2018-2020 гг.).
Цель диссертационной работы :
углеродного материала СибунитТМ
разработка технологии получения на основе
качественного мезопористого углеродного
сорбента для применения в медицинских целях.
Основные задачи исследования:
● Изучить формируемые в процессе синтеза характеристики углеродного пористого
СибунитТМ
материала
(химическая
чистота,
текстура,
физико-химические
и
прочностные характеристики); оценить их соответствие требованиям медицинских
стандартов.
● Разработать способы доведения характеристик углеродного материала СибунитТМ,
не соответствующих
значений, требуемого
отнести:
медицинским стандартам,
до оптимального уровня их
для медицинских сорбентов. К таким характеристикам
рН физиологического раствора (раствор натрия хлорида концентрацией
0,15 моль/дм3), контактирующего с гранулами углеродного материала; прочность
гранул;
содержание
углеродной
пыли
на
поверхности
гранул;
значение
стационарного потенциала (СП) поверхности гранул.
● Разработать опытную технологию получения углеродного сорбента в готовой для
применения форме; определить условия сохранения достигнутых значений рН и СП
сорбента.
4
Изготовить опытную партию медицинского сорбента; изучить его физикохимические и медико-биологические характеристики.
● Определить перспективные области применения полученного по разработанной
технологии углеродного сорбента (по результатам клинических испытаний).
Научная новизна
1. Впервые проведена оценка характеристик углеродного пористого материала
СибунитТМ, сформированных в процессе его синтеза, и установлена эффективность
его применения в качестве основы для производства мезопористого углеродного
сорбента с целью сорбции и выведения из организма веществ средней молекулярной
массы. По химической чистоте (содержание углерода более 99 %), текстурным (не
менее 80 % мезопор в суммарном объеме размером 40 нм ÷ 60 нм) и прочностным
характеристикам (прочность отдельных гранул от 1 Н до 40 Н), форме (округлая) и
размеру гранул (от 0,5 мм до 1,0 мм) выбранный материал соответствует требованиям
медицинских стандартов.
2. Найдено, что гидромеханическая обработка углеродного материала в
псевдоожиженном слое его характеристики, не соответствующие медицинским
нормативам (присутствие пыли более 0,2 мг/г, значение рН 10 ÷ 12 и стационарного
потенциала не более 150 мВ), доводит до требуемых значений: полное отсутствие
пыли на поверхности (менее 0,2 мг/г), значение рН от 6,0 до 6,8; значение
стационарного потенциала поверхности не менее 250 мВ.
3. Установлена
оптимальная величина прочности гранул материала для
получения углеродного сорбента:
от
10 Н до 20 Н, обеспечивающая
продолжительность процесса гидромеханической обработки 8-10 ч при доведении его
характеристик до медицинских нормативов.
Практическая значимость работы.
1. Разработана технология получения мезопористого углеродного сорбента
медицинского назначения на основе материала СибунитТМ. Создана и успешно
прошла испытания опытная установка для обработки материала СибунитТМ в
псевдоожиженном слое. Получена опытная партия углеродного сорбента для
медицины в количестве 60 кг.
2. Показано, что углеродный сорбент, изготовленный по разработанной
5
технологии, превосходит известные углеродные сорбенты медицинского назначения
по гемосовместимости и адсорбционной активности по отношению к соединениям со
средней молекулярной массой. По итогам клинических испытаний рекомендовано
его
применение при лечении заболеваний, протекающих с образованием и
накоплением именно токсинов данной молекулярной массы.
Новизна работы подтверждена патентом (RU 2211727).
Методология
использованы
и
методы
теоретические
В
исследования.
обобщения
диссертационной
современных
знаний
о
работе
качестве
применяемых в медицине углеродных сорбентов, технологий их получения и
способах достижения совместимости с биологическими средами организма. В рамках
проведенных
исследований
использовались
стандартные
методы
(ГОСТ,
Государственной Фармакопеи Российской Федерации) и частные специальные:
электронномикроскопические
«ЛОМО», РФ),
(микроскоп
биологический
Биолам
М-1,
ОАО
спектрофотометрические (спектрофотометр CECIL 1021, “Cecil
Instruments Limitid”, США; спектрометр IRPrestige-21, «Shimadzu», Япония),
аналитические (экспресс-анализатор Gemini-2380, «Micromeritics», США) методы
исследования.
Положения, выносимые на защиту:
1. Обоснование
применения
углеродного
гранулированного
материала
СибунитТМ в качестве матрицы для получения медицинского мезопористого сорбента.
2. Обоснование
гидромеханического
метода
доведения
рН
матрицы,
«обеспылевания» поверхности гранул и ее стационарного потенциала до принятых
для медицинских сорбентов нормативов.
3. Механизмы протекающих с участием гранул углеродной матрицы, воздуха и
воды процессов, формирующих
свойства медицинского сорбента (физико-
химические, прочностные, медико-биологические).
4. Технология получения мезопористого углеродного сорбента медицинского
назначения.
Степень достоверности результатов. Достоверность результатов обеспечена не
противоречащими между собой экспериментальными данными.
6
Личный вклад автора: планирование, выбор направлений и проведение
экспериментальных исследований по разработке основ технологии получения
гранулированных мезопористых медицинских углеродных сорбентов; определение
значений технологических параметров проводимых операций и их влияния на
характеристики матрицы.
Апробация работы.
1. Результаты
работы
представлены
в
материалах
конференций,
всероссийских симпозиумах 1999-2015 гг.; в виде 5 публикаций; 6 патентов.
2. Созданы нормативные документы:
- Технические условия ТУ 38 41515 - 92 «Гемосорбент углеродный ВНИИТУ-1»
(ныне ТУ 9398-002-71069834-2004
«Гемосорбент углеродный в физиологическом
растворе стерильный ВНИИТУ-1»);
- Инструкция по применению гемосорбента углеродного ВНИИТУ-1;
3. Технологический регламент производства гемосорбента
ВНИИТУ-1 РВПП
№ 04-8-91 (ныне ПР 00152170-003-01).
4. Проведены квалификационные испытания опытных партий углеродного
гемосорбента с участием представителя Всесоюзного научно-исследовательского и
испытательного института медицинской техники (ВНИИИМТ, г. Москва) (акт от
14.01.1993 г.).
5.
Реализация гемосорбента углеродного ВНИИТУ-1 в клиники Москвы
(больница № 52, НИИ СП им. Н.В. Склифосовского и др.), Омска (городская
больница скорой медицинской помощи, кожно-венерологический диспансер),
Новосибирска (областная клиническая, институт патологии кровообращения), СПетербурга (городская больница № 15), Краснодара, Екатеринбурга, Перми, Вологды
и других городов.
Публикации. Материалы диссертации изложены в 5 печатных работах, в том
числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов
диссертации и входящих в перечень Scopus; 6 патентов РФ, тезисов докладов на
конференциях различного уровня.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения,
четырех глав, заключения, списка литературы, приложения. Материалы диссертации
7
изложены на 141 страницах и включают
30 таблиц,
26 рисунков, приложение;
библиографический список включает 159 наименований,
в том числе 38 на
иностранном языке.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Во введении обоснована актуальность темы исследования, сформулированы
цель и задачи диссертационной работы; отражены научная новизна и практическая
значимость полученных результатов.
В первой главе приведена историческая справка о создании и становлении на
основе углеродных сорбентов сорбционной медицины. Представлены основные
характеристики медицинских углеродных сорбентов и методы их оценки; технологии
производства,
включая
способы
производства
углеродной
матрицы
из
углеродсодержащего сырья разной природы (традиционные и нетрадиционные) и
технологические приемы
медицины;
создания на ее основе углеродных сорбентов для
основные механизмы их воздействия на эндоэкологию человека. По
результатам литературного обзора сделан вывод о необходимости создания
однородного мезопористого углеродного сорбента, эффективного для сорбции и
удаления из организма наиболее вредных для него токсинов средней молекулярной
массы.
Во второй главе приведено описание объекта исследования - мезопористого
углеродного материала (А.с. 1150941, 1983; А.с. 1352707, 1984; pat. US 4978649,
1989), разработанного и производимого ВНИИТУ МНХП СССР (с 2003 г. - ИППУ
СО РАН), зарегистрированного под торговой маркой СибунитТМ (свидетельство на
товарный знак № 195575 от 29.07.1999 г.), как матрицы для изготовления
медицинского сорбента. Представлены основные стадии технологии его получения:
высокотемпературный
синтез из жидких углеводородов дисперсного углерода с
заданными характеристиками, формирование гранул определенной формы и размера;
уплотнение гранул глобулярного дисперсного углерода пиролитическим углеродом,
полученным
термическим
углеводородов;
создание
разложением
на
гранулированного
их
поверхности
газообразных
углерод-углеродного
композита,
состоящего из двух модификаций графитоподобных материалов, различающихся при
близкой
кристаллографической
структуре
8
по
реакционной
способности
к
кислородсодержащим активирующим агентам;
(газификация)
гранул
углерод-углеродного
термоокислительная активация
композита
водяным
паром
при
температуре 800-900 оС. Селективное выгорание глобулярного углерода, наиболее
реакционноспособного, формирует развитую мезопористую структуру полученного
композиционного материала СибунитТМ.
Приведены методы определения
характеристик матрицы и
сорбента на ее
основе (стандартные и разработанные исследовательские физико-химические методы,
методы Государственной Фармакопеи).
В третьей главе приведены результаты изучения характеристик углеродной
матрицы СибунитТМ, сформированных в процессе ее синтеза, проведена оценка их
соответствия требованиям медицинских стандартов, выбран способ доведения не
соответствующих им характеристик до принятых для медицинских сорбентов
нормативов. Изучены и приведены результаты влияния достигнутых показателей
матрицы на медико-биологические свойства полученного на ее основе сорбента для
медицины.
1. Результаты исследования характеристик матрицы, сформированных в
процессе синтеза, показали, что химическая чистота (содержание углерода более 99
%), однородный гранулометрический состав (размер гранул от 0,5 мм до 1,0 мм),
насыпная плотность (682 кг/м3 ± 61 кг/м3), округлая форма гранул с гладким
рельефом поверхности соответствуют
требованиям медицинских стандартов.
Значения удельной внешней поверхности по адсорбции ПАВ (65 м2/г ÷ 145 м2/г) и
йодного числа (175 мг/г ÷ 245 мг/г) соответствуют уникальной однородной
мезопористой текстуре матрицы с преимущественным содержанием пор размером
40 нм ÷ 60 нм (более 80 %) и доказывают перспективность ее применения в качестве
основы для создания медицинских сорбентов с востребованной структурой.
В тоже время ряд характеристик матрицы, также формируемых в процессе
синтеза, медицинским стандартам не соответствует:
- присутствие на поверхности гранул значительного, более 0,2 мг/г, количества
ультрадисперсных углеродных частиц (пыли), представляющих собой продукт
неполного пиролиза углеводородного сырья в виде рыхлых слоистых углеродных
образований, повторяющих ее рельеф;
9
- щелочной характер поверхности: рН от 10 до 12 (вместо требуемого ~ 7,4);
- значение стационарного потенциала поверхности менее 150 мВ, не достаточное для
медицинского сорбента;
- неоднородная по величине прочность гранул (от 1 Н до 40 Н) в составе матрицы,
определяемая силой раздавливания единичной гранулы.
Контакт матрицы такого качества с кровью может иметь ряд негативных
последствий: переход пыли с поверхности гранул в кровь; нарушение ее кислотнощелочного баланса со смещением рН в сторону снижения (развитие ацидоза) или
увеличения
(развитие
алкалоза), ведущие
к смерти больного;
разрушение
непрочных гранул с переходом образующейся пыли в кровь; разрушение (гемолиз)
эритроцитов микровыступами (микрошероховатость) на поверхности гранул
с
выделением избыточного свободного гемоглобина.
2. Для решения проблемы исключения негативных последствий выбран способ
доведения
характеристик
матрицы,
не
соответствующих
медицинским
стандартам, до оптимального уровня их значений, требуемого для медицинских
сорбентов – гидромеханическая обработка
гранул в псевдоожиженном слое,
Значения объемной скорости потока
воды 0,5 м3/ч и воздуха 8 м3/ч
создаваемом восходящим под слой матрицы потоком воды и воздуха (рис. 1).
Водно-пылевая
суспензия с воздухом
Факторы:
Воздействие воздуха
(окисление)
Механическое
соударение гранул
Воздействие воды
Воздействие
кавитации
Цели, достигаемые
гидромеханической
обработкой гранул в псевдоожиженном
слое:
- удаление ультрадисперсных углеродных
частиц (пыль) с поверхности прочных
гранул;
-
доведение
физико-химических
характеристик поверхности прочных гранул
(рН, стационарный потенциал) до норм,
регламентируемых
для
медицинских
сорбентов;
Рис. 1 - Схема создания
псевдоожиженного слоя в реакторе
- удаление непрочных гранул путем их
механического разрушения.
10
Гидромеханическая обработка гранул в псевдоожиженном слое
реакторе диаметром
проводилась в
d = 0,4 м, высотой h =1,8 м, объемом рабочей зоны 0,2 м3 при
комнатной температуре и атмосферном давлении.
2.1
Установлено, что
скорость и степень освобождения поверхности
прочных гранул от углеродной пыли определял параметр процесса обработки –
объемная скорость воздуха (Vвозд.), поступающего в реактор.
Эксперименты проводились при вариации объемной скорости воздуха (Vвозд) от
6 м3/ч до 15 м3/ч при постоянной скорости потока воды 0,5 м3/ч через реактор.
Степень освобождения поверхности гранул от пыли контролировали по величине
коэффициента светопропускания раствора поверхностно-активного вещества ПАВ1019 (КПАВ), концентрацией
4 г/л, после контакта с пробой матрицы в течение
30 мин. Нами установлено, что при КПАВ ≥ 85 % концентрация пыли в водной
суспензии не превышала 0,2 мг/г.
Влияние объемной скорости воздуха на удаление пыли с поверхности гранул
оценивали по времени достижения заданной степени ее освобождения (КПАВ ≥ 85 %)
при разных значениях параметра. Процесс удаления пыли контролировали
по величине коэффициента светопропускания воды
(Кс) после контакта с матрицей, пробы которой
отбирали каждый час обработки (рис. 2).
продолжительность обработки, ч
Рис. 2 - Изменение значений коэффициента
светопропускания воды (Кс) на выходе из реактора с
увеличением продолжительности обработки матрицы
при Vвозд = 6 м3/ч, 8 м3/ч и 10 м3/ч
Установлено, что в отсутствие псевдоожижения (Vвозд = 6 м3/ч) удаления пыли с
поверхности матрицы не происходило.
Характер
изменения значений Кс воды
определял частичный переход пыли из пространства
между гранулами,
с
их
поверхности, снижаемый с увеличением продолжительности процесса. Обработка в
псевдоожиженном слое, созданном при Vвозд = 8 м3/ч, практически полностью
освободила поверхность гранул матрицы от пыли. Увеличение
Vвозд до 10 м3/ч
сократило продолжительность данного процесса. При Vвозд = 15 м3/ч нарушение
11
сплошности потока воды и удаления пыли из псевдоожиженного слоя снизили
эффективность процесса обработки.
Наблюдаемую разницу результатов обработки матрицы при Vвозд = 6 м3/ч ÷
10 м3/ч можно объяснить тем, что увеличение Vвозд сглаживало недостатки контакта
гидрофобной по
природе
поверхности
гранул с
водой: повышалась ее
смачиваемость, скорость проникновения воды в поры и удаления из них пыли, а
также усиливало воздействие факторов самого процесса (воздуха, воды, кавитации,
механического соударения гранул).
Практически полное освобождение поверхности гранул матрицы от пыли
обработкой в псевдоожиженном слое подтвердили ее микрофотографии (рис. 3).
Последующие испытания проводились при объемной скорости воздуха через реактор
Vвозд = 8 м3/ч и потока воды 0,5 м3/ч.
Нами установлено, что удаление
пыли с поверхности матрицы (при
Vвозд = 8 м3/ч) сопровождалось
некоторыми
изменениями
ее
текстурных характеристик: объема
углеродная
пыль
углеродная
а
мезопор (Vмезо) и поверхности по
б
азоту
Рис. 3 – Электронно-микроскопические
снимки гранулы углеродной матрицы до (а) и
после (б) обработки в псевдоожиженном
слое
SБЭТ,
практически
без
изменения объема микропор (Vмикро)
(табл. 1).
Таблица 1.
Текстурные характеристики матрицы
Образец
Текстурные характеристики
Vмикро, cм3/г
Vмезо, см3/г
SБЭТ, м2/г
исходный
0,0156
0,2388
281±7
подвергнутый
гидромеханической обработке
0,0159
0,2837
307±12
2.2 Установлено, что обработка матрицы в псевдоожиженном слое привела
к изменению ее физико-химических характеристик. Характер изменения рН и
12
стационарного потенциала поверхности матрицы при гидромеханической обработке
иллюстрируют рис. 4-6.
Ест
рН матрицы
Рис. 4 – Снижение значений рН воды и матрицы в процессе ее гидромеханической
обработки.
Рис. 5 – Повышение значений равновесного потенциала матрицы с увеличением
продолжительности ее обработки.
Рис. 6 – Зависимость значений равновесного потенциала поверхности матрицы от
величины ее рН.
Анализ данных рисунков показал, что в течение всего процесса обработки
значения рН матрицы равномерно снижались от исходного значения рН=10-11 до
заданного значения рН=6,0-6,8 (рис. 4) при таком же равномерном повышении
значений равновесного потенциала поверхности от - 30 мВ (при щелочном ее
характере: рН > 9,5) (рис. 6) до стационарного значения Ест = 85 мВ с перезарядкой в
первые минуты процесса (изменение знака потенциала с «-» на «+») (рис. 5).
Таким образом, результаты исследований показали возможность обработкой в
псевдоожиженном слое довести характеристики матрицы, не соответствующие
медицинским стандартам, до требуемых нормативов:
- значения рН поверхности до 6-7 ед. рН (рис. 4);
- значения стационарного потенциала поверхности до 85 мВ и более (рис. 5).
По результатам исследования процесса обработки матрицы в псевдоожиженном
слое нами сделан вывод о взаимодействии углеродной поверхности с водой и
кислородом воздуха по наиболее вероятной схеме, предложенной в ряде публикаций:
О2
[Сn]
+δе
- δе
[Сn ..О2 ]
+
2Н2О
-
[Сn ..О2 ]
[Сn+4..4ОН-]
[Сn(О)m(Н)к]
Т.е. образование переходного донорно-акцепторного комплекса при хемосорбции
13
молекулы кислорода на поверхности матрицы; далее - отрицательно заряженного
иона О2-, в воде образующего гидроксилы с последующим формированием С=О,
С-ОН или СООН групп окисленной матрицы [Сn(О)m(Н)к].
По данным титриметрии после гидромеханической обработки на поверхности
матрицы несколько увеличилась (на 10-15 %) концентрация кислородных групп
кислотного характера (карбоксильных, фенольных) и их суммарное содержание до
0,107 мэкв/г (в исходном 0,081 мэкв/г).
По
результатам
исследования
кислородных
групп
ИК-спектроскопией
установлено, что качественного изменения в их составе до и после обработки
матрицы не происходило. Однако несколько повысилась концентрация групп
структуры С-О (спирты, фенольные структуры, широкие полосы поглощения в
интервале 1000-1200 см-1).
Электрохимическое окисление матрицы
можно отнести к
при гидромеханической обработке
основной причине снижения величины рН ее поверхности до
требований медицинских сорбентов, а также повышения значений ее стационарного
потенциала.
2.3 Определены оптимальные значения прочностной характеристики (под
«прочностной характеристикой» гранул матрицы принята сила раздавливания
единичной гранулы, т.к. из-за сферичности гранулы площадь ее контакта с «пятой»
прибора определить невозможно).
Оптимальные значения прочности гранул матрицы, требуемые при ее выборе в
качестве основы для получения медицинского сорбента, определены по результатам
обработки 3-х ее образцов с прочностью гранул 5 Н, 15 Н и 20 Н, соответственно
(рис.7).
Рис. 7 – Изменения значений коэффициента
светопропускания воды Кс при обработке образцов
матрицы с прочностью гранул 5 Н, 15 Н и 20 Н.
По
результатам эксперимента установлено,
что одинаковая форма
кривых «коэффициент
светопропускания
–
Кс
продолжительность
обработки» не отражала реальные результаты
14
процесса. С
поверхности
гранул
прочностью
15 Н и 20 Н углеродная пыль
практически полностью (КПАВ = 90 %) удалена в течение 12 ч и 8 ч их обработки,
соответственно. С поверхности гранул прочностью 5 Н удалить углеродную пыль в
полном объеме практически невозможно: коэффициент светопропускания воды Кс и
после 44 ч обработки не достиг заданного значения.
По результатам исследований определены нормативные
значения прочности
гранул
матрицы
для получения
медицинских сорбентов - от 10 Н до 20 Н (рис. 8).
Рис. 8 - Нормативные значения прочности гранул матрицы
для получения медицинского сорбента
(n/no – отношение количества гранул определенной прочности к
суммарному количеству исследованных гранул)
Гранулы
такой прочности не разрушались в процессе
обработки; определили
оптимальную его продолжительность (рис. 7).
На основании изменения после обработки гранулометрического состава образца
с прочностью гранул менее 10 Н, определяемого ситовым методом, сделан вывод о
разрушении «слабых» гранул прочностью не более 1 Н; выравнивании («шлифовка»)
микронеровностей (микрошероховатость) поверхности гранул прочностью до 5 Н,
наряду с ее освобождением от пыли. «Шлифовка» поверхности гранул несколько
уменьшила их размер и увеличила продолжительность процесса обработки.
2.4 Определены условия стабилизации
значений рН, стационарного
потенциала поверхности матрицы на достигнутом уровне.
По результатам исследований возникла необходимость перед выполнением
последующих технологических операций изготовления медицинского сорбента в
готовой (стерильной) форме стабилизировать
физико-химические характеристики
матрицы (рН, стационарный потенциал поверхности) на уровне, достигнутом ее
обработкой
в
псевдоожиженном
слое.
Оптимальный
способ
стабилизации
характеристик установлен по результатам анализа экспериментальных данных:
- обработка гранул матрицы 5 %-ным раствором азотной кислоты в течение 7 ч при
температуре 20-25 оС;
15
- сушка обработанных гранул матрицы при температуре 200 оС в течение 12 ч.
Установлен характер воздействия данных процессов на углеродную матрицу:
-
некоторое
соотношения
увеличение
концентрации
карбоксильных и
карбоксильных
фенольных
групп
в
групп
и
изменение
суммарном
количестве
кислородных групп кислотного характера на ее поверхности;
- повышение значений стационарного потенциала поверхности матрицы;
- снижение электрохимической активности матрицы и ее способности к окислению
воздухом при выполнении последующих технологических операций.
2.5
Установлены
условия
сохранения
величины
рН
матрицы
при
стерилизации.
По результатам исследований установлены стадии технологического процесса
стерилизации, при выполнении которых возможно изменение величины рН матрицы:
стадия насыщения ее порового пространства физиологическим раствором (раствор
NaCl концентрацией 0,15 моль/дм3) и непосредственно стерилизации упакованной в
массообменное устройство под слоем раствора (водяным паром при температуре
121 оС, давлении 0,11 МПа). Установлено, что изменения рН матрицы на данных
стадиях обусловлены процессом ее перемешивания в растворе воздухом. Найдены
условия сохранения значений рН матрицы при их выполнении:
- исключение перемешивания гранул воздухом на стадии насыщения порового
пространства физиологическим раствором. Процесс насыщения завершали
достижении равновесного состояния и
по
выравнивании значений рН матрицы и
раствора;
- герметичность укупорки массообменного устройства, наполненного матрицей под
слоем физиологического раствора, исключающей поступление воздуха внутрь.
2.6 Определены основные стадии формирования медико-биологических
свойств, биосовместимости углеродного сорбента в процессе его получения.
Установлено, что формирование медико-биологических свойств (токсичность,
пирогенность,
стерильность)
и
гемосовместимости
углеродного
сорбента
происходило на всех стадиях его изготовления.
На стадии синтеза углеродной матрицы достижение высокой химической
чистоты
формировало
нетоксичность
сорбента.
16
В
процессе
обработки
в
псевдоожиженном слое доведением значений рН до 6-8 - рН-совместимость,
практически полным удалением
повышением
углеродной пыли с поверхности гранул;
потенциала поверхности до стационарного значения и интервала
совместимости
медицинских
сорбентов
-
гемосовместимость;
исключением
присутствия органических соединений, удаляемых с поверхности сорбента с пылью апирогенность (рис. 9).
Стерильность достигалась стерилизацией сорбента, подготовленного к контакту
с биологическими средами организма и герметично упакованного в массообменное
устройство.
рН
рН-совместимость
КПАВ
ЕСТ
отсутствие
пыли
гемосовместимость
Рис. 9 – Изменение основных характеристик матрицы (рН, присутствие пыли,
стационарный потенциал), формирующих медико-биологические свойств матрицы и
сорбента на ее основе, при обработке в псевдоожиженном слое
Гемосовместимость полученного на основе матрицы углеродного сорбента,
определяемая постоянством состава крови (количество тромбоцитов, лейкоцитов)
после контакта с ним, подтвердили результаты испытаний во Всесоюзном научноисследовательском и испытательном институте медицинской техники (ВНИИИМТ,
г. Москва) Минздрава СССР (табл. 2).
Таблица 2.
Состав крови после контакта с углеродным гемосорбентом
Углеродный гемосорбент
Показатели крови
на основе матрицы
СКН*
снижение числа лейкоцитов
не более (6 ± 2) %
не более 10 %
снижение числа тромбоцитов
не более (10 ± 3) %
не более 15 %
прирост свободного гемоглобина
не более (4 ± 1) мг/%
не более 6 мг/%
*Эталон при испытаниях
17
2.7 По результатам испытаний установлена высокая адсорбционная
активность углеродного сорбента, полученного на основе выбранной матрицы,
соединениям средней
молекулярной
альбумина
из
массы
к
(степень извлечения витамина В12,
модельных растворов составила от
63%
до 87 %), а также к более крупным объектам (рис.10).
Бактерии E.coli
Рис. 10 - СЭМ снимок адсорбированных из плазмы крови
бактерий E.coli на поверхности углеродного сорбента
(х 15000)
Высокую адсорбционную активность углеродного сорбента к соединениям со
средней молекулярной массой подтвердили результаты технических испытаний,
проведенных ВНИИИМТ (табл. 3). В качестве аналогов выбраны углеродные
сорбенты медицинского применения СКН и Адсорба.
Таблица 3.
Характеристики углеродных сорбентов
Показатели качества
Тип сорбента
Коэффициент удаления:
- средних молекул, %
- бактерий, %
Приращение свободного
гемоглобина в плазме
крови после перфузии,
мг/литр
Испытуемый
Гемосорбент
образец ВНИИТУ-1
СКН
Углеродный
Углеродный
гранулированный
гранулированный
не покрытый
не покрытый
77 – 95
74
75
Адсорба, «Гамбро»,
Швеция
Углеродный
гранулированный
покрытый
55 – 70
-
25 – 35
-
30 - 100
300
В главе четвертой дается решение поставленной задачи, основанное на
результатах проведенных исследований.
4.1
Выбрана
последовательность
стадий
технологии
получения
медицинского сорбента на основе матрицы СибунитТМ:
• гидромеханическая обработка гранулированной углеродной матрицы СибунитТМ в
псевдоожиженном слое;
• обработка гранул матрицы раствором азотной кислоты;
18
• тепловая обработка гранул матрицы;
• насыщение гранул углеродного сорбента физиологическим раствором;
• герметичная укупорка сорбента под слоем физиологического раствора в
массообменные устройства;
• стерилизация упакованного под слоем физиологического раствора сорбента
водяным паром;
• маркировка, упаковка углеродного сорбента для медицины в тару (индивидуальную,
групповую).
4.2 Разработана
технологическая схема гидромеханической обработки
углеродной матрицы в псевдоожиженном слое (рис. 11).
Сжатый воздух
Углеродная
матрица
7
Водно-пылевая
суспензия с воздухом
1
2
Воздух
3
Матрица после
обработки
6
4
Вода
дистиллированная
Вода
дистиллированная
11
Вода
питьевая
8
9
Воздух
сжатый
матрица на
сушку
10
вода
Вода в
канализацию
12
5
Рис. 11 – Технологическая схема обработки углеродной матрицы в
псевдоожиженном слое: питатель (1), реактор (2), фильтр-накопитель (3) с
фильтрующим устройством и фильтром (4); запорные устройства (6-10); приборы
измерения расхода воздуха (5) и воды (11), приемное устройство (12).
Углеродную матрицу СибунитТМ вносили в реактор (2), снизу под ее слой
подавали воду и воздух для создания псевдоожиженного слоя. В условиях
интенсивного перемешивания гранул углеродная пыль переходила с их поверхности в
воду и в составе водно-пылевой суспензии с воздухом поступала на фильтр
фильтрующего устройства (4) фильтра-накопителя (3). В состав суспензии также
19
входили частицы матрицы меньше 0,4 мм, способные проходить через сетку 04,
ограничивающую рабочую зону реактора сверху. Из фильтра-накопителя (3)
очищенный от пыли и частиц фильтрат самотеком поступал в систему канализации.
Углеродные частицы по мере накопления снимали с поверхности фильтра (4) и
утилизировали. По завершении процесса обработки прекращали подачу воздуха в
реактор (2), промывали слой матрицы водой до достижения коэффициента
светопропускания Кс =100 %, отключали воду,
обрабатывали слой матрицы
дистиллированной водой из питателя (1) и выгружали на сито приемного устройства
(12).
Процесс
обработки
контролировали
по
величине
коэффициента
светопропускания Кс и рН воды на выходе из реактора после контакта с матрицей.
4.3 Создана опытная установка для гидромеханической обработки углеродной
матрицы в псевдоожиженном слое (рис. 12).
1 – питатель,
2 – реактор,
3 – фильтр-накопитель,
4 – приемное устройство
1
2
3
4
Рис. 12 – Опытная установка для обработки матрицы в псевдоожиженном слое
Основное
оборудование установки (питатель,
реактор, сита, фильтр -
накопитель, приемное устройство, пробоотборники) не стандартно, разработано и
изготовлено ВНИИТУ (ныне ИППУ СО РАН) из специальной стали, стойкой к
коррозии при контакте с рабочими и дезинфицирующими растворами.
Разработана
в
соответствии
с
требованиями
ГОСТ,
Государственной
Фармакопеи РФ, отраслевых стандартов Министерства здравоохранения РФ
(Минздрав РФ) документация на углеродный сорбент медицинского применения:
проект технических условий, инструкции по применению, технологического
20
регламента на производство. Основой документов стали результаты проведенных
нами исследований: характеристики углеродной матрицы и полученного на ее основе
углеродного сорбента для медицинского применения, особенности технологии его
получения;
технологическое
оборудование,
схема
производства;
стадии
технологических процессов, методы анализа и другие.
4.4
(по
Определены
итогам
медицинских
испытаний
профильными
медицинскими центрами Минздрава РФ) перспективные области применения
углеродного сорбента: при экзотоксикозах, связанных с отравлениями соединениями
различной природы; лечении заболеваний с выраженной интоксикацией с целью
ускоренного
выведения
из
организма
токсических
соединений
со
средней
молекулярной массой.
Разработанный сорбент поступил в медицинскую практику под маркой ВНИИТУ
(Всесоюзный Научно-Исследовательский Институт Технического Углерода).
Как
варианты
развития
разработанной технологии,
некоторых
других
направлений
использования
на основе углеродной матрицы СибунитТМ создано
производство лекарственного средства (энтеросорбент ВНИИТУ-2) и ветеринарного
препарата
ЗООКАРБ.
Разработанный
сорбент
является
основой
модифицирования (ε-аминокапроновая кислота, бетулин, оксикислоты
для
и др.) и
создания новых препаратов биоспецифического действия.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ:
1. Впервые проведена оценка характеристик углеродного пористого материала
СибунитТМ, сформированных в процессе его синтеза, и установлена эффективность
его применения в качестве основы для производства мезопористого углеродного
сорбента с целью сорбции и выведения из организма веществ средней молекулярной
массы. По химической чистоте (содержание углерода более 99 %), текстурным (не
менее 80 % мезопор в суммарном объеме размером 40 нм ÷ 60 нм) и прочностным
характеристикам (прочность отдельных гранул от 1 Н до 40 Н), форме (округлая) и
размеру гранул (от 0,5 мм до 1,0 мм) выбранный материал соответствует требованиям
медицинских стандартов.
Установлены
характеристики материала СибунитТМ, не допускающие его
контакта с кровью, другими биологическими жидкостями и тканями организма:
21
присутствие
пыли
несовместимость),
на
поверхности,
недостаточное
щелочной
для
характер
практического
поверхности
применения
(рН-
значение
стационарного потенциала, предложены методы доведения этих характеристик до
необходимых с точки зрения медицинских нормативов.
2. Разработан технологический прием – гидромеханическая обработка матрицы
СибунитТМ в псевдоожиженном слое - с целью разрушения непрочных гранул и
удаления с поверхности прочных гранул углеродной пыли; достижения принятых для
медицинских сорбентов физико-химических характеристик (рН, стационарный
потенциал поверхности).
3. Разработана технологическая схема обработки углеродной матрицы в
псевдоожиженном слое и создана опытная установка изготовления сорбента.
Разработаны проекты нормативной документации на сорбент,
опытная
партия,
физико-химические,
прочностные
изготовлена его
характеристики
которого
соответствуют ее требованиям. Качество изготовленного сорбента подтверждает
достаточность
разработанной
технологии
для
получения
стандартизованной
продукции – углеродных мезопористых сорбентов медицинского применения.
4. Определены (по результатам клинических испытаний) перспективные области
применения полученного по разработанной технологии углеродного сорбента:
лечение
заболеваний,
сопровождающихся
накоплением
токсинов
средней
молекулярной массы (острая и хроническая печеночная и почечная недостаточность,
онкология и др.), лечении эндо- и экзотоксиказов.
Основные результаты диссертации представлены в публикациях, в том
числе 3 статьи в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень ВАК и в
перечень Scopus:
1. Суровикин В. Ф. Новые гемо- и энтеросорбенты на основе нанодисперсных
углерод-углеродных материалов / В. Ф. Суровикин, Л. Г. Пьянова, Л. С. Лузянина //
Российский химический журнал. - 2007. - Т. LI, № 5. - С.159-165.
2. Лихолобов В. А. Регулирование адсорбционной способности углеродного
сорбента по отношению к белковым молекулам модифицированием его поверхности
аминокапроновой кислотой / В. А. Лихолобов, Л. Г. Пьянова, О. Н. Бакланова, В. А.
Дроздов, Л. С. Лузянина [и др.] // Журнал прикладной химии. - 2010. - Т.83, № 3. С. 407-414.
3. Пьянова Л. Г. Изучение воздействия ряда окислителей на изменение состава
поверхностных функциональных групп, пористой структуры и адсорбционных
22
свойств композиционного углерод-углеродного сорбента / Л. Г. Пьянова, Л. С.
Лузянина, В. А. Дроздов, А. В. Веселовская, А. Б. Арбузов, В. А. Лихолобов //
Физикохимия поверхности и защита материалов.- 2010.- Т. 46, № 3.- С.272-275.
4. Пат. РФ 2211727, МПК 7B01J 20/20, C01B 31/08 Способ обработки гранул
углеродного материала для гемо- и энтеросорбции и реактор для его осуществления /
Суровикин В. Ф., Лузянина Л. С., Пьянова Л. Г., Земцов А. Е., Никитин Ю. Н.,
Спектор А. М., патентообладатель ИППУ СО РАН. - № 2001123511/12; заяв.
22.08.2001; опубл. 10.09.2003, Бюл. № 25. -5 с.
5. Пат. РФ 2331581, МПК С01В 31/08, А61К 33/44, А61Р 39/00 Углеродный
мезопористый гемосорбент / Суровикин В. Ф., Пьянова Л. Г., Лузянина Л. С.,
Суровикин Ю. В.; патентообладатель ИППУ СО РАН.- № 2007116375/15;
заяв.02.05.2007; опубл. 20.08.2008, Бюл. № 23.- 7 с.
6. Пат. РФ 2362733, МПК С01В 31/08, В01J 20/20 Способ обработки
углеродного мезопористого гемосорбента / Лузянина Л. С., Пьянова Л. Г., Суровикин
В. Ф., Долгих Т. И.; патентообладатель ИППУ СО РАН.-№ 2008119879/15; заяв.
19.05.2008; опубл. 27.07.2009, Бюл. № 21.-6 с.
7. Пат. РФ 2440844, МПК В01J 20/20 Способ модифицирования углеродного
сорбента / Пьянова Л. Г., Лихолобов В. А., Бакланова О. Н., Княжева О. А., Лузянина
Л. С., Веселовская А. В., Долгих Т. И.; патентообладатель ИППУ СО РАН.№ 2010113406/05; заяв. 06.04.2010; опубл. 27.01.2012, Бюл. № 3.-10 с.
8. Пат. РФ 2477125, МПК А61К 31/045, А61К 36/185, А61К 47/00, А61Р 43/00
Композиционный ветеринарный препарат и способ его получения / Пьянова Л. Г.,
Лавренов А. В., Лузянина Л. С., Лихолобов В. А.; патентообладатель ИППУ СО
РАН.- № 2011142366/15;заяв.19.10.2011; опубл. 10.03.2013, Бюл. № 7.-10 с.
9. Пат. РФ 2534805, МПК В01J 20/20, А61К 33/44 Способ модифицирования
углеродного сорбента / Пьянова Л. Г., Лузянина Л. С., Седанова А. В., Долгих Т. И.,
Лихолобов В. А.; патентообладатель ИППУ СО РАН.-№ 2013116171/05;
заяв.09.04.2013; опубл. 10.12.2014, Бюл. № 34.-11 с.
10. Суровикин В. Ф. Новые углеродные сорбенты медицинского назначения /
В. Ф. Суровикин, Л. Г. Пьянова, Л. С. Лузянина // Материалы IX научнопрактической конференции «Химия XX век: новые технологии, новые продукты».Кемерово. - 2006.- С.168-169.
11. Долгих Т. И. Исследование эффективности использования нового
углеродного гемосорбента при лечении больных перитонитом / Т. И. Долгих, В. Т.
Долгих, В. Ф. Суровикин, Л. Г. Пьянова, С. И. Филиппов, Б. А. Рейс, Л. С. Лузянина
[и др.] // Эфферентная терапия. – 2006 - Т.XII, № 3.- С.36-37.
12. Суровикин В. Ф. Углеродные гемо- и энтеросорбенты на основе
нанодисперных углерод-углеродных материалов и использование их в медицине при
критических состояниях / В. Ф. Суровикин, Л. Г. Пьянова, Л. С. Лузянина, В. Т.
Долгих // Эфферентная терапия. - 2008. – Т.14, № 1-2. – С.4-8.
13. Суровикин В. Ф. Применение углеродного гемосорбента ВНИИТУ-1 для
детоксикации организма в клинической практике как медицинского сорбента нового
поколения / В. Ф. Суровикин, П. И. Червяков, Л. Г. Пьянова, А. Е. Земцов, Л. С.
Лузянина // Тезисы докладов Региональной научно-практической конференции
«Химическая и химико-фармацевтическая промышленность в современных
условиях». – Новосибирск.- 1999. – С. 52-53.
23
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
12
Размер файла
1 579 Кб
Теги
сорбенты, целей, технология, получения, медицинских, углеродного
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа