close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Язвенный колит прогнозирование течения и сроков очередной атаки

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Федосова Мария Андреевна
ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ:
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ И СРОКОВ ОЧЕРЕДНОЙ АТАКИ
14.01.04 Внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Саратов-2018
2
Работа
выполнена
в
Федеральном
государственном
бюджетном
образовательном
учреждении высшего образования Саратовский государственный медицинский университет
имени В.И. Разумовского Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научный руководитель:
Кашкина Елена Игоревна, доктор медицинских наук,
профессор
Официальные оппоненты:
Абдулганиева Диана Ильдаровна,
доктор медицинских наук, доцент;
ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский
университет» Минздрава России; кафедра госпитальной
терапии; заведующий кафедрой
Тарасова Галина Николаевна,
доктор медицинских наук, профессор;
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский
университет» Минздрава России; кафедра пропедевтики
внутренних болезней; профессор
Ведущая
организация:
«Московский
Государственное
клинический
научный
центр
бюджетное
имени
учреждение
А.С.
здравоохранения
Логинова»
Департамента
здравоохранения города Москвы
Защита состоится «____» __________ 2018 года в ____ часов на заседании диссертационного
совета Д.208.094.05 ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ имени В.И. Разумовского Минздрава
России по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112.
С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале библиотеки по адресу: г. Саратов,
ул. 53-й Стрелковой Дивизии, 6/9, к. 5 и на сайте (http://www.sgmu.ru/sci/dissov) ФГБОУ ВО
Саратовский ГМУ имени В.И. Разумовского Минздрава России.
Автореферат разослан «___» ________ 2018 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, доцент
Т.Е. Липатова
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования
Проблема язвенного колита (ЯК), несмотря на длительное изучение, не
теряет
своей
актуальности,
что
обусловлено
значительной
его
распространенностью и ростом заболеваемости в последние десятилетия
[Комаров Ф.И., 2008; Ahn J., 2013; García-López S., 2015]. Причины развития
ЯК до настоящего времени окончательно не установлены, в связи с чем
основой его адекватной терапии является правильный выбор лекарственных
средств, соответствующих распространенности и активности воспалительного
процесса [Головенко О.В., 2010; Ивашкин В.Т. и др., 2015; Conrad K. et al.,
2014]. Следует отметить, что эффективность лечения в значительной мере
определяется также своевременностью обращения больного за медицинской
помощью. В то же время среди больных ЯК встречаются лица, которым
свойственно обращаться к врачу на поздних сроках заболевания, поэтому
факторы, способствующие несвоевременному обращению за медицинской
помощью, требуют детального анализа [Румянцев В.Г., 2009; Vidal A. et al.,
2008; Hernández-Tejero М. et al., 2017].
Оценка эффективности проводимой при ЯК терапии в первые 3–5 дней
представляет значительные сложности в связи с незначительной
выраженностью ее результатов, что требует разработки новых количественных
подходов, позволяющих динамически оценивать минимальные изменения в
состоянии больного и своевременно вносить коррекцию в лечение.
С начала изучения ЯК психосоматический подход к его развитию
претерпевал существенные различия от полного принятия данного направления
до его отрицания [Mawdsley J.E., Rampton J.E., 2005; López-Sanromán A. et al.,
2017]. В настоящее время считается, что психосоциальные факторы
способствуют развитию ЯК и его рецидивов [Бодрягина Е.С., 2014; Keegan D.et
al., 2015; Larsson K. et al. 2017]. В рамках данной проблемы представляет
интерес рассмотрение вопроса о том, в какой мере психологические
особенности личности определяют структуру и выраженность жалоб пациента
в период очередной атаки ЯК, какие изменения происходят в его
психовегетативном статусе с увеличением длительности заболевания, и
оказывают ли эти изменения влияние на клиническое течение ЯК.
В большинстве случаев течение ЯК характеризуется периодами ремиссии
и обострения. Причины возникновения очередной атаки ЯК многогранны и
могут быть связаны с нарушением режима питания, стрессом и другими
4
факторами, и в большинстве случаев выявить и устранить их невозможно
[Birrenbach T., Bocker U., 2004; Roose L. et al., 2016]. В связи с этим требуется
разработка надежных методов прогнозирования вероятности очередной атаки
ЯК в ближайшее время с целью коррекции терапии, необходимой для ее
предупреждения.
Результаты медикаментозного лечения ЯК за последние годы
существенно улучшились, но это не исключает риск развития побочных
неблагоприятных эффектов. Развитие побочных эффектов заставляет снижать
дозу препаратов, может приводить к полной его отмене, что в конечном счете
снижает эффективность лечения [Белоусова Е.А., 2002; Ford A.C. et al., 2011;
González-Altamirano J., Paz-Delgadillo J., Bosques-Padilla F., 2013]. Таким
образом, поиск критериев, позволяющих оценить риск развития побочных
эффектов медикаментозной терапии, имеет большое значение с целью
своевременной профилактики их развития и выбора оптимальной тактики
лечения пациентов с ЯК.
Перечисленные и нерешенные задачи в области своевременности
диагностики, анализа причин развития атак ЯК, прогнозирования его течения и
побочных эффектов медикаментозной терапии обусловливают актуальность и
практическую значимость выбранного направления исследования.
Степень разработанности темы
В настоящее время причины развития ЯК окончательно не установлены,
несмотря на значительное количество исследований в указанной области, что
заставляет вернуться к изучению его развития с позиций психосоматической
медицины. Недостаточно разработаны критерии и методы оценки
эффективности его лечения на ранних этапах. Отсутствуют надежные методы
прогнозирования сроков развития очередной атаки и возможных побочных
эффектов медикаментозного лечения, что определило необходимость
проведения настоящего исследования.
Цель исследования – разработка критериев и методов прогнозирования
течения и сроков развития очередной атаки язвенного колита с учетом
особенностей медико-социального и психовегетативного статуса пациентов.
Задачи исследования:
1. Проанализировать медико-социальные факторы, способствующие
позднему обращению больных язвенным колитом за медицинской помощью и
тяжелому его течению при манифестации.
5
2. Разработать количественный подход к оценке эффективности
проводимой терапии на ранних этапах лечения язвенного колита.
3. Изучить влияние особенностей психологического профиля личности
больных язвенным колитом на структуру и выраженность жалоб в период
очередной атаки и его изменений с увеличением длительности заболевания.
4. Предложить критерии и методы прогнозирования развития очередной
атаки язвенного колита и неблагоприятных побочных эффектов
медикаментозного лечения на основе комплексного анализа качества жизни
больных язвенным колитом и особенностей их психовегетативного статуса.
Научная новизна
Разработанный новый подход к оценке терапевтического ответа в течение
первых 3–5 дней лечения больных ЯК позволяет количественно оценивать
изменения в состоянии пациента, что невозможно достигнуть традиционными
методами.
Пациентам с высоким показателем алекситимии свойственно значительно
чаще отмечать высокий уровень болевых ощущений, чем при низких ее
значениях, а также предъявлять на 18–20% жалоб меньше, чем
неалекситимичным больным при сопоставимой тяжести и активности
очередной атаки ЯК.
Уровень стресса по шкале Холмса и Раге более 200 баллов является
прогностически неблагоприятным фактором для развития первичной атаки ЯК
в тяжелой форме. У пациентов старше 50 лет тяжелая форма первичной атаки
ЯК может сформироваться при уровне стрессогенной нагрузки менее 150
баллов.
Снижение показателей качества жизни по шкалам опросника оценки
качества жизни Health Status Survey SF-36 на 20–30% в первые 7–10 дней
приема сульфасалазина может выступать в качестве прогностического критерия
развития его побочных эффектов в ходе дальнейшего лечения ЯК.
Теоретическая и практическая значимость работы
Показано, что несвоевременная диагностика легких и среднетяжелых
первичных атак ЯК обусловлена слабой информированностью населения о
данной патологии и недостаточным вниманием к ней врачей, что диктует
необходимость целенаправленной разъяснительной работы медицинских
работников о клинических проявлениях заболевания, а также включения
дополнительных разделов, посвященных его диагностике в систему
последипломного обучения врачей-терапевтов.
6
Предложенный количественный метод оценки результатов лечения
язвенного колита в первые 3–5 дней может найти широкое применение в
практической гастроэнтерологии, поскольку его информативность выше
стандартных качественных подходов к оценке эффективности проводимой
терапии.
Проведенные исследования показали, что при сопоставимой тяжести и
активности очередной атаки ЯК структура предъявляемых жалоб
существенным образом определяется психологическими особенностями
личности пациента, что необходимо учитывать в практической деятельности
при оценке течения заболевания.
В связи с высокой надежностью предложенные методы прогнозирования
сроков развития очередной атаки ЯК и формирования побочных эффектов
медикаментозного лечения может найти широкое применение при
динамическом наблюдении пациентов.
Методология и методы исследования
В основу исследования положен комплексный подход к анализу
клинических, социальных и психофизиологических данных, характеризующих
развитие, течение и эффективность лечения ЯК, что позволило предложить
методы прогнозирования сроков его очередной атаки и возможности появления
побочных эффектов медикаментозного лечения.
Положения, выносимые на защиту:
1. При первой атаке ЯК в виде легкой и среднетяжелой форм заболевание
длительное время остается не диагностированным, что обусловлено слабой
информированностью населения о клинических проявлениях данной патологии
и недостаточным вниманием к ней врачей.
2. Разработанный метод оценки эффективности терапии ЯК в первые 3–
5 дней ее проведения, в отличие от стандартных подходов, позволяет
количественно оценить выраженность изменений в состоянии больного и
своевременно провести коррекцию лечения.
3. При сопоставимой тяжести очередной атаки ЯК психологические
особенности личности пациентов накладывают отпечаток на характер и
структуру предъявляемых ими жалоб.
4. Психоэмоциональные нарушения у больных ЯК формируются в
первый год после его манифестации и предшествуют развитию дисфункции
вегетативной нервной системы, которая в наибольшей степени проявляется в
последующие два года болезни. После четырех лет течения ЯК
7
психовегетативные нарушения сохраняются, и дальнейшая отрицательная
динамика слабо выражена.
5. Разработанные методы прогнозирования сроков развития очередной
атаки ЯК и вероятности развития неблагоприятных побочных эффектов
медикаментозной терапии в связи с достаточным уровнем надежности могут
быть использованы в работе практических врачей-гастроэнтерологов.
Степень достоверности работы
Достоверность результатов
выполненной работы определяется
достаточным и репрезентативным объемом исследований, использованием
современных высокоинформативных методов исследования. Все научные
положения подтверждены адекватными поставленным цели и задачам
методами статистической обработки.
Апробация результатов исследования
Основные результаты диссертационного исследования представлены на
Юбилейной объединенной 20-й Российской гастроэнтерологической неделе
(Москва, 2014), 21-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва,
2015); 22-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2016),
23-й
Российской
гастроэнтерологической
неделе
(Москва,
2017),
ХI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2016), Всероссийской научнопрактической конференции «Боткинские чтения» (Санкт-Петербург, 2017).
Внедрение результатов исследования
Материалы диссертационного исследования используются при
проведении практических занятий, чтении лекций у студентов 5-х и 6-х курсов
на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета ФГБОУ ВО
«Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, а также
внедрены в лечебную и диагностическую работу ГУЗ «Областная клиническая
больница» (г. Саратов).
Личный вклад автора в получение научных результатов
Автором самостоятельно сформулированы цель и задачи исследования,
изучена современная научная литература по теме диссертации, проведены сбор
научного материала, статистическая обработка и анализ полученных данных.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе
5 статей в печатных изданиях, входящих в Перечень ведущих рецензируемых
8
научных изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для
публикации основных научных результатов диссертационного исследования.
Связь темы диссертации с планом научно-исследовательских работ
университета
Работа выполнена на базе ГУЗ «Областная клиническая больница»
г. Саратова и кафедры госпитальной терапии лечебного факультета ФГБОУ ВО
«Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России по
индивидуальному плану в рамках научного направления кафедры
«Фундаментальные и клинические аспекты патогенеза, профилактики, создания
новых технологий диагностики, лечения и организации специализированной
медицинской помощи больным терапевтического профиля» (рег. №
115021010145).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит
из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований,
заключения, выводов, практических рекомендаций и списка используемой
литературы, включающего 90 отечественных и 125 зарубежных источников.
Диссертационная работа иллюстрирована 26 таблицами и 9 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Обследование пациентов с ЯК проводилось на базе отделения
гастроэнтерологии ГУЗ «Областная клиническая больница» г. Саратова в
период с 2013 по 2017 г.
Проведение диссертационного исследования одобрено Локальным
этическим комитетом ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского»
Минздрава России (протокол № 18 от 18.04.2015).
Критерии включения: наличие установленного диагноза ЯК (первая и
повторные атаки), возраст пациентов от 18 до 60 лет, подписанное
информированное согласие больного на участие в исследовании.
Критерии исключения: осложненное, непрерывное течение и наличие
внекишечных проявлений ЯК, применение глюкокортикостероидов в течение
месяца до госпитализации и в течение недели после нее, прием
иммуносупрессоров и биологических препаратов в течение трех месяцев до
госпитализации, онкологические заболевания, сопутствующая патология
органов пищеварения и почек в фазе обострения, сахарный диабет и
9
заболевания сердечно-сосудистой системы в фазе декомпенсации, активные
или хронические заболевания инфекционного генеза с риском обострений,
беременность и кормление грудью, отказ пациента от участия в исследовании.
Всего под наблюдением в течение четырех лет находилось 138 больных с
ЯК, из которых 73 женщины и 65 мужчин. У 62 пациентов заболевание было
выявлено впервые, у 76 – его длительность варьировала от 1 года до 7 лет.
Группу сравнения составили 25 практически здоровых человека, не имеющих
патологии толстой кишки.
Диагностика ЯК осуществлялась в соответствии с клиническими
рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации по
диагностике и лечению взрослых больных ЯК (2013).
Верификация ЯК основывалась на оценке жалоб больного, данных
анамнеза, объективного осмотра, изменений, выявленных при ирригоскопии,
характерной эндоскопической картины, результатах гистологического
исследования биоптатов слизистой оболочки толстой кишки.
Для определения тяжести текущего обострения (атаки) ЯК применялась
классификация Truеlove и Witts.
Количество и объем проведенных исследований определялись целями и
задачами конкретного раздела исследований.
В ходе выполнения первого раздела исследования проводилось
сопоставление тяжести первой атаки ЯК со сроками обращения больных за
медицинской помощью у 62 больных. Для анализа причин, способствующих
формированию тяжести очередной атаки, оценивалась выраженность
стрессогенной нагрузки по методике Холмса и Раге. Разрабатывался
количественный подход к оценке тяжести состояния больного.
Второй раздел исследования посвящен анализу качественных и
количественных соотношений психовегетативных особенностей личности
больного с клиническими проявлениями очередной атаки ЯК, изменением
психического и вегетативного статуса пациентов с учетом длительности
заболевания. Анализировались выраженность болевого синдрома и
алекситимия – сниженная способность или затрудненность в вербализации
эмоциональных состояний. По данным авторов Торонтской шкалы,
«алекситимический» тип личности получает 74 балла и выше.
«Неалекситимический» тип личности набирает 62 балла и ниже.
Производился расчет индекса Кердо, отражающего состояние
вегетативной нервной системы (ВНС). Если коэффициент положительный, то
преобладает симпатическое влияние, если получены значения со знаком
10
«минус», отмечается ваготония. В сочетании с индексом Кердо оценивался
коэффициент
Хильдебрандта.
Коэффициент
Q
в
пределах
2,8–
4,9 свидетельствует о нормальных межсистемных соотношениях.
Личностная и реактивная тревожность оценивалась с помощью
опросника Ч.Д. Спилбергера и Ю.Л. Ханина (1973). Выраженность болевого
синдрома определялась с помощью визуально-аналоговой шкалы.
Динамика
частоты
сердечных
сокращений
(ЧСС)
в
ходе
ортоклиностатической пробы оценивалась с помощью комплекса «Реакор»
НПО «Медиком МТД» (Таганрог).
В заключительном, третьем, разделе исследования приведена разработка
методов прогнозирования развития очередной атаки ЯК у 138 больных с
использованием описанных ранее методов исследования и опросника SF-36.
Данный опросник использовался также для прогнозирования побочных
эффектов медикаментозного лечения у 67 больных ЯК.
Для статистической обработки результатов исследования применяли
пакеты программ «MICROSOFT EXCEL 2010» и «STATISTICA-6.0».
Определяли среднюю арифметическую (М) ошибку средней арифметической
(m), применяли параметрические (t-критерий Стьюдента) и непараметрические
(U-критерий Манна – Уитни) методы. Взаимосвязь между изучаемыми
количественными параметрами оценивали с помощью ранговой корреляции
Спирмана (r). Различия оценивались как достоверные при вероятности 95% (р <
0,05) и выше.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Эффективность лечения ЯК в значительной мере определяется не только
адекватностью выбранной терапии, но и своевременностью обращения
пациента за медицинской помощью. Проведенные исследования показали, что
среди больных ЯК часто встречаются лица, которым свойственно обращаться к
врачу на поздних сроках заболевания (табл. 1).
Таблица 1. Сроки обращения пациентов с манифестацией ЯК
за медицинской помощью с учетом тяжести атаки
Тяжесть клинических
проявлений ЯК
Легкая атака
Среднетяжелая атака
Тяжелая атака
Количество
пациентов,
n
11
42
9
Длительность периода от момента появления
первых признаков заболевания до обращения
за медицинской помощью, сутки
5,1 ± 1,5
4,3 ± 0,8
2,8 ± 0,6*
Примечание. * – достоверность различий с первой группой (p < 0,05).
11
Как следует из табл. 1, у 14,5% обследованных ЯК манифестировал
в виде тяжелой атаки, в 67,8% случаев наблюдалось среднетяжелое течение,
и у 17,7% дебют заболевания протекал в легкой форме. При этом между
тяжестью ЯК и сроками обращения пациентов за медицинской помощью
обнаруживалась четкая зависимость. При легкой атаке ЯК за медицинской
помощью пациенты обращались в среднем через 5,1 ± 1,7 суток, в то время как
при среднетяжелой атаке этот период снижался до 4,3 ± 0,8 дней, а при тяжелой
– сокращался до 2,8 ± 0,6 дней (р < 0,05).
Было установлено, что при слабо выраженной симптоматике ЯК поздние
сроки обращения за медицинской помощью в значительной мере определяются
особенностями медико-социального статуса пациентов (табл. 2).
Таблица 2. Соотношение сроков обращения за медицинской
помощью больных ЯК с особенностями социального статуса
Анализируемые показатели
Мужчины
Женщины
Возраст, лет:
< 30
30–40
> 40
Уровень образования:
высшее
среднее
Место проживания:
село
город
Количество
пациентов, n
29
33
Сроки обращения за
медицинской помощью, сутки
4,2 ± 0,4
3,8 ± 0,2
19
22
21
5,0 ± 0,6
4,1 ± 0,2
3,2 ± 0,3*
25
37
3,7 ± 0,1
4,3 ± 0,4
27
35
5,6 ± 0,6
4,8 ± 0,5*
Примечание. * – достоверность различий в анализируемых группах (р < 0,05).
Как следует из табл. 2, женщины при манифестации ЯК раньше
обращались за медицинской помощью, чем мужчины (3,8 ± 0,2 сут и 4,2 ± 0,4
сут соответственно). С увеличением возраста срок обращения больных в
медицинские учреждения достоверно снижался. В возрасте до 30 лет пациенты
обращались к врачу в среднем через 5,0 ± 0,6 дней, в то время как после 40 лет
– через 3,2 ± 0,3 сут (р < 0,05). При наличии высшего образования сроки
обращения к врачу сокращались на 27%. Сельские жители достоверно позже
обращались к врачу, чем городские, что, по-видимому, связано с доступностью
медицинской помощи.
Суммируя полученные данные, можно констатировать, что среди
факторов, увеличивающих сроки обращения за медицинской помощью, можно
выделить мужской пол, возраст менее 30 лет, среднее образование и
проживание в сельской местности.
12
Важно отметить, что у 62 пациентов в течение одного года – двух лет до
постановки диагноза ЯК наблюдался 21 случай появления симптомов,
характерных для легкой атаки ЯК, тогда как количество обращений к врачу не
превысило 6, что составляет 28,5%. Кроме того, всем 6 пациентам,
обратившимся к врачу с симптомами, свойственными проявлениям ЯК,
углубленное обследование не проводилось, и данный диагноз не был
своевременно установлен, что указывает на недостаточное внимание врачей к
проблеме диагностики этого заболевания. Низкая обращаемость к врачам по
поводу симптомов, характерных для легких атак ЯК, по результатам
проведенного нами опроса, показала, что в 95% случаев диарею больные
относили к «пищевым отравлениям», а незначительные примеси крови в кале –
к наличию «геморроя».
В настоящем исследовании мы попытались установить соотношение
между уровнем стрессогенной нагрузки, определенной по методике Холмса и
Раге, и частотой манифестации ЯК в форме тяжелой атаки.
Рис. 1.
Соотношение между возрастом больных, уровнем стрессогенной нагрузки
и частотой первичных тяжелых атак ЯК
Как следует из рис. 1, уровень стресса по шкале Холмса и Раге более 200
баллов является прогностически неблагоприятным фактором для развития
первичной атаки язвенного колита в тяжелой форме. С одной стороны, если в
возрасте > 50 лет у 12,6% больных уже при стрессогенной нагрузке в 50 баллов
регистрировались тяжелые формы ЯК, то в возрасте до 30 лет при данном
уровне стресса тяжелые формы ЯК не наблюдались ни в одном случае.
13
С другой стороны, из данного рисунка следует, что после 50 лет тяжелые
формы ЯК формируются при уровне стресса < 150 баллов, в то время как у лиц
молодого возраста большая часть тяжелых атак развивается при уровне стресса
> 200 баллов.
В соответствии с полученными данными, можно констатировать, что при
сопоставимом уровне стресса, определяемого по методике Холмса и Раге,
у лиц, достигших 50-летнего возраста, риск развития тяжелой атаки ЯК в 1,4
раза выше, чем у пациентов в возрасте до 30 лет.
В первые 3–5 дней лечения одни симптомы ЯК, клинико-лабораторные
признаки заболевания могут исчезать, другие оставаться без изменения, а также
появляться новые, что затрудняет оценку его эффективности. В связи
с указанным, по нашему мнению, в ходе лечения при оценке общего состояния
пациента с ЯК на текущий момент необходимо учитывать не только количество
жалоб, лабораторных и инструментальных признаков заболевания, но и
длительность их существования. При таком подходе интегральную оценку
общего состояния пациента с ЯК можно определить по предложенной
формуле: S =
m
ån x ,
i i
где S – интегральная характеристика тяжести состояния
i
больного (усл. ед), n – длительность сохранения i признака заболевания, хi –
выраженность признака заболевания (1 – незначительная, 2 – умеренная,
3 – выраженная); m – момент обследования (сутки).
Согласно
проведенным
исследованиям,
предложенный
метод
количественной оценки тяжести состояния пациента позволяет выявить
минимальный терапевтический ответ на ранних стадиях лечения в отличие от
стандартных подходов, а также прогнозировать вероятность достижения
клинической ремиссии через две недели при выбранном методе лечения.
В частности, снижение S в первые 3–5 дней терапии ЯК на 50 % и более
с высокой степенью вероятности указывает на формирование клинической
ремиссии ЯК после двух недель лечения, в то время как при положительной
динамике S, не превышающей 30%, вероятность достижения клинической
ремиссии составляет 20% и менее.
С начала изучения ЯК ученые всего мира среди важнейших аспектов
развития ЯК указывали особенности психики пациентов, но до настоящего
времени окончательно не определено, какую роль они играют в формировании
и течении этого заболевания. В рамках указанной проблемы в ходе лечения
у 59 больных ЯК оценивалась выраженность болевого синдрома согласно
графической рейтинговой шкале, а также уровень алекситимичности с
помощью Торонтской алекситимической шкалы (табл. 3).
14
Таблица 3. Субъективная оценка болевых ощущений больными ЯК
при сопоставимых уровнях тяжести его очередной атаки
Тяжесть атаки
по критериям
Truelove-Witts
Легкая
Среднетяжелая
Тяжелая
Частота встречаемости у больных ЯК, абс/%
КолиНеалекситимичные (n = 31)
Алексимичные (n = 22)
чество
пациИнтенсивность боли
Интенсивность боли
ентов,
УмеренУмеренСильная
Сильная Слабая
Слабая
n
ная
ная
3
9
2 (18,2)
0 (0)
4 (44,4)*
2 (22,3)*
20
(33,3)*
(81,8)
2
8
10 (52,6)
1 (15,3)
4 (36,3)
5 (45,4)*
30
(18,1)*
(42,1)
9
6 (100,0)
1 (33,3)
0 (0,0)
2 (67,7)
–
–
Примечание. * – достоверность различий между группами (р < 0,05).
Как следует из табл. 3, при сопоставимой тяжести атаки ЯК
алекситимичные больные гораздо чаще отмечали сильные болевые ощущения,
чем неалекситимичные пациенты. При легкой атаке ЯК пациенты из первой
группы (неалекситимичные) не указывали на наличие сильных болевых
ощущений, в то время как во второй группе (алекситимичные) их отмечали
22,3% обследованных. При средней тяжести атаки ЯК пациенты из первой
группы в 15,3% случаев указывали на сильные болевые ощущения, в то время
как во второй группе этот показатель достигал 45,4%. При тяжелой атаке ЯК
неалекситимичные больные в 100% указывали на умеренные болевые
ощущения, в то время как во второй группе у 33,3% пациентов отмечались
слабые и у 66,7% – сильные болевые ощущения.
Согласно современным представлениям, акт дефекации является
согласованным действием произвольного и непроизвольного компонентов
нервной регуляции. Изменение межсистемного взаимодействия между
произвольным и непроизвольным центром дефекации, обусловленное
особенностями психовегетативного статуса больного (уровнем алекситимии,
состоянием ВНС и выраженностью тревожности, по нашему мнению, может в
значительной мере определять частоту стула у больных ЯК при сопоставимой
тяжести атаки, что подтверждают проведенные исследования (табл. 4).
Таблица 4. Особенности психовегетативного статуса у больных ЯК
при среднетяжелой атаке в дебюте заболевания
Анализируемые показатели
Алексимичность, баллы
Индекс Кердо, ед.
Личностная тревожность, ед.
Реактивная тревожность, ед.
Группы обследованных
Контрольная
Больные ЯК
58,7 [31,6; 71,8]
67,2 [49,2; 80,6]
0,24 [0,13; 0,37]
16,7 [11,2; 21,4]*
48,3 [31,2; 59,6]
54,7 [38,3; 66,4]
53,7 [34,6; 71,2]
79,8 [56,2; 89,9]*
Примечание. * – достоверность различий между группами (р < 0,05).
15
Как видно из табл. 4, алекситимичность у больных ЯК была
незначительно выше, чем в контрольной группе (p > 0,05). В то же время
у больных в период очередной атаки наблюдалась существенная активация
симпатического отдела ВНС (индекс Кердо был равен 16,7 [11,2; 21,4] ед. при
норме 0,24 [0,13; 0,37] ед.), а также повышена реактивная тревожность
(79,8 [56,2; 89,9] ед.) при нормальных значениях личностной тревожности
(54,7 [38,3; 66,4] ед.).
В ходе дальнейшего анализа полученных данных нами был выполнен
парный корреляционный анализ между представленными в табл. 3
показателями и частотой стула, тенезмами у больных ЯК, а выявленные
взаимосвязи отражены на рис. 2.
Большие показатели лексимичности
Вегетативная нервная система
Большие полушария, гипоталамус,
продолговатый мозг
Непроизвольная регуляция
Произвольная регуляция
Опорожнение прямой кишки
Повышенная эффективная импульсация
Повышенная эффективная импульсация
Высокая реактивная тревожность
Рис. 2. Механизм формирования вариабельности частоты стула и тенезмов
у больных ЯК при сопоставимой тяжести воспалительного процесса по
данным корреляционного анализа, стрелками обозначено наличие достоверных
корреляционных зависимостей, значком
– нарушение координации
Как следует из рис. 2, повышенная эфферентная импульсация,
обусловленная воспалительным процессом в прямой кишке, направляется в
высшие отделы центральной и вегетативной нервной систем. При отсутствии
заболевания согласование их деятельности обеспечивает нормальный акт
дефекации. Однако высокая реактивная тревожность у больных ЯК в сочетании
с повышенной алекситимичностью на фоне симпатикотонии приводит к их
дискоординации и, как следствие, возникновению тенезмов и повышению
частоты дефекации.
Представленные данные показывают, что психологические особенности
личности пациентов с ЯК в определенной степени могут оказывать влияние на
структуру и характер предъявляемых ими жалоб, что необходимо учитывать в
16
практической деятельности врачей-гастроэнтерологов. При этом не вызывает
сомнения, что не только психологические особенности личности больного
определяют субъективную картину болезни, но и наличие заболевания
оказывает влияние на психологический профиль его личности.
В рамках указанной проблемы при выполнении работы анализировались
изменения психовегетативного статуса по мере увеличения длительности ЯК
(рис. 3).
ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ЯК
ДЛИТЕЛЬНОСТЬ
ЯК
<1
ШКАЛЫ ОПРОСНИКОВ, БАЛЛЫ
ИПОХОНДРИЯ
ДЕПРЕССИЯ
ИСТЕРИЯ
ПСИХОПАТИЯ
2–3
ПАРАНОЙЯЛЬНОСТЬ
ПСИХОАСТЕНИЯ
ШИЗОИДНОСТЬ
>4
ГИПОМАНИЯ
ЛИЧНОСТНАЯ ТРЕВОЖНОСТЬ
РЕАКТИВНАЯ ТРЕВОЖНОСТЬ
Рис. 3. Достоверно повышенные значения по шкалам опросника MMPI
(мини-мульт) и Спилбергера – Ханина по сравнению с группой контроля
у больных ЯК с учетом длительности заболевания
Как показано на рис. 3, в первый год болезни психологические
особенности личности пациента характеризуются повышенными значениями
показателей истерии, паранойяльности, психастении и реактивной тревожности
в сочетании с астеническими и эйфорическими элементами. Для второго этапа
(2–3-й год болезни) характерен тревожно-депрессивный и обсессивнофобический тип реагирования на болезнь. После четырех лет течения ЯК
психологический профиль личности пациента представлен преимущественно
ипохондрическими и паранойяльными элементами реагирования.
Рассматривая проблему трансформации психологического профиля
личности человека на фоне различных заболеваний, необходимо выделить, что
эти изменения неизбежно находят отражение в состоянии ВНС, а структура и
характер этих изменений у больных ЯК требует анализа.
Анализируя выявленные нами изменения со стороны ВНС у больных ЯК,
в первую очередь следует отметить, что в первый год болезни после его
17
манифестации отмечается выраженная симпатикотония. Если в контрольной
группе величина индекса Кердо указывала на состояние, близкое к эйтонии
(т.е. вегетативному равновесию), то у пациентов с ЯК индекс Кердо составил
11,6 [9,4; 13,6] ед., что указывает на умеренную симпатикотонию.
Данное состояние было также характерно и для последующих двух лет
болезни. Однако в период заболевания от 4 до 5 лет наличие симпатикотонии
сменялось умеренной ваготонией, на что указывают отрицательные значения
индекса Кердо (–2,4 [–1,6; –3,2] ед.). После пяти лет болезни продолжался
дальнейший рост ваготонии до –4,8 [–3,6; –5,8] ед. Характерным для больных
ЯК оказался рост показателей реактивности ВНС за весь анализируемый
период. Так, глазосердечный рефлекс в группе контроля составил 3,7
[2,5; 4,4] ед, синокардиальный рефлекс 4,3 [3,6; 5,2] ед. и солярный 2,7
[1,8; 3,1] ед. У больных эти показатели в первые три года болезни возрастали до
6,3 [5,1; 7,3] ед., 8,7 [7,3; 9,2] ед. и 7,1 [6,2; 8,1] ед соответственно (р < 0,05) и
сохранялись в указанных пределах в ходе дальнейшего течения болезни. Среди
показателей
вегетативного
обеспечения
деятельности
отмечалась
разнонаправленная реакция. Ортостатический и клиностатический индексы
лабильности ВНС увеличивались, в то время как ортоклиностатическое
ускорение снижалось с 11,7 [9,4; 13,6] ед. в первый год болезни до 6,1
[5,6; 7,8] ед. после 5 лет и более.
Суммируя
полученные
данные,
можно
утверждать,
что
психоэмоциональные нарушения у больных ЯК формируются в первый год
после его манифестации и предшествуют развитию дисфункции ВНС, развитие
которой в наибольшей степени связано с периодом 2–3-го года болезни. После
четырех лет течения ЯК сформировавшиеся психовегетативные нарушения
сохраняются, и дальнейшая отрицательная динамика слабо выражена.
Язвенный колит в большинстве случаев характеризуется хроническим
течением с чередованием периодов обострений и ремиссий. Как правило, даже
на фоне лечения ЯК избежать рецидива не удается, в связи с чем необходима
разработка надежных методов прогнозирования сроков очередного обострения
заболевания,
позволяющих
своевременно
проводить
коррекцию
поддерживающей терапии. До настоящего времени в качестве критериев
прогнозирования возможных атак ЯК показатели качества жизни больного не
использовались.
Проведенные исследования показали (табл. 5), что у пациентов с
очередной атакой заболевания в течение ближайших 12 месяцев после
наступления ремиссии значения опросника SF-36 достоверно различались от
18
показателей в группе контроля (отсутствие рецидива) по трем из восьми шкал.
При наличии обострения значения по шкале ролевого физического
функционирования составляли 26,4 [20,4; 31,6] ед., социального
функционирования – 22,4 [18,7; 30,4] ед., ролевого эмоционального
функционирования – 27,1 [20,6; 39,2] ед., в то время как у пациентов
с отсутствием рецидива эти показатели выражались величинами 40,2 [31,5;
50,4] ед., 32,4 [26,1; 40,8] ед. и 39,7 [30,1; 45,4] ед. соответственно (р < 0,05).
Важно отметить, что показатель психического здоровья у пациентов
с наличием рецидива также был существенно ниже, но не достигал
статистически значимых различий с группой контроля.
Таблица 5. Показатели качества жизни больных ЯК в периоде
клинической ремиссии
Шкалы опросника SF-36
Физическое функционирование (РF)
Ролевое физическое функционирование (RP)
Боль (ВР)
Общее состояние здоровья (GH)
Жизнеспособность (VТ)
Социальное функционирование (SF)
Ролевое эмоциональное
функционирование (RE)
Психическое здоровье (МН)
*
Значение показателей
Наличие рецидива
Отсутствие
(n = 77)
рецидива (n = 61)
34,7 [28,6; 43,1]
32,4 [27,5; 41,9]
26,4 [20,4; 31,6]
40,2 [31,5; 50,4]*
38,9 [29,7; 46,3]
41,8 [30,2; 48,6]
37,1 [30,9; 44,8]
35,7 [29,1; 43,8]
31,8 [27,2; 41,6]
42,1 [30,0; 49,6]
22,4 [18,7; 30,4]
32,4 [26,1; 40,8]*
27,1 [20,6; 39,2]
39,7 [30.1; 45,4]*
34,1 [29,8; 41,6]
43,8 [35,7; 49,8]
Примечение. – достоверность различий между группами (р < 0,05).
Таким образом, низкие значения по перечисленным шкалам опросника
SF-36 являются прогностически неблагоприятным фактором для развития
очередной атаки ЯК в течение 12 месяцев после наступления ремиссии.
В качестве других факторов, которые могут выступать в качестве
прогностических критериев риска развития атаки ЯК, были рассмотрены
индекс Кердо и коэффициент Хильдебрандта. Установлено, что при развитии
рецидива ЯК в ближайшие 12 месяцев индекс Кердо перед началом
наблюдения составил 44,6 [38,7; 50,4] ед., в то время как у больных с наличием
рецидива выражался величиной, равной 16,2 [14,2; 20,8] ед. и ниже (р < 0,05).
Коэффициент Хильдебрандта у больных без обострения заболевания был
несколько ниже контрольных значений (2,2 [1,6; 3,1] ед., р > 0,05), в то время
как при развитии атаки был достоверно выше 5,6 [4,3; 6,1] ед. (р < 0,05). Таким
образом, пониженные значения индекса Кердо и повышение коэффициента
Хильдебрандта также служат факторами риска для развития атаки ЯК в течение
года.
19
Результаты исследования показали, что при отсутствии и наличии атаки
ЯК уровень стрессогенной нагрузки исходно имел сопоставимые значения и
составлял 152 [131; 186] ед. и 168 [131; 187] ед. соответственно (р > 0,05).
В группе с длительностью ремиссии > 12 месяцев этот показатель существенно
не менялся. Через 6 месяцев был равен 168 [131; 187] ед., к концу наблюдения
159 [126; 171] ед. В тех случаях, когда развивался рецидив заболевания,
показатель стресса непосредственно в момент очередной атаки составлял
314 [248; 361] ед. (р < 0,05). По данным корреляционного анализа между
уровнем стрессогенной нагрузки и длительностью ремиссии обнаруживалась
отрицательная зависимость, равная −0,69 (р < 0,05), что подтверждает влияние
стрессогенных факторов на риск развития обострений.
Важно отметить, что прогностическая значимость перечисленных
факторов для развития атаки ЯК у конкретного пациента носит случайный
характер по частоте их встречаемости и выраженности. В рамках данной
неопределенности решение поставленной задачи возможно только
с использованием методов многомерной математической статистики. В нашем
случае оптимальным является пошаговый метод регрессионного анализа
с последовательным исключением переменных, результат которого отражает
полученное нами уравнение: Т = 1,1 х1 – 0,01 х2 – 0,12 х3 + 0,14 х4 – 16,8, где
Т – длительность ремиссии после очередного обострения заболевания, х1 –
коэффициент Хильдебрандта (балл), х2 – уровень стрессогенной нагрузки по
Холмсу – Раге (ед.), х3 – индекс Кердо (ед.), х4 – шкала RP опросника SF-36 (ед).
Оценка надежности разработанного метода прогнозирования на
контрольной выборке из 18 больных ЯК показала, что полное расхождение
между прогнозом и реальностью наблюдалось в 24,8%.
При лечении ЯК не всегда возможно осуществить индивидуальный
подбор лекарственных средств в дебюте лечения, в связи с чем в большинстве
случаев в реальной клинической практике при легкой и среднетяжелой атаках
заболевания терапия начинается с назначения сульфасалазина. Следует указать,
что сульфасалазин, наряду с высокой эффективностью, в 20–40% случаев дает
побочные реакции. Поиск критериев, позволяющих оценить риск развития
побочных эффектов сульфасалазина у больных ЯК на начальных стадиях его
применения, представляет значительный практический интерес. Для решения
поставленной задачи нами была предпринята попытка использовать показатели
качества жизни по шкалам опросника SF-36.
Было установлено, что побочные эффекты сульфасалазина развивались
значительно чаще у лиц с низкими значениями качества жизни по большинству
20
шкал опросника SF-36. При отсутствии побочных эффектов сульфасалазина на
фоне лечения показатель ролевого физического функционирования составил
44,7 [35,7; 50,2] ед., общего состояния здоровья – 32,7 [29,1; 40,7] ед.,
социального функционирования – 39,7 [30,7; 45,2] ед. и психического здоровья
– 38,7 [30,4; 45,6] ед. При развитии побочных эффектов эти показатели
составляли 31,2 [23,7; 41,1] ед., 24,0 [18,4; 30,2] ед., 27,7 [20,0; 34,4] ед.,
26,3 [18,9; 32,7] ед. соответственно (различия статистически значимы, р < 0,05).
Однако в связи с высокой вариабельностью отдельных показателей
опросника SF-36 они не могут выступать в качестве четкого прогностического
критерия развития побочных эффектов сульфасалазина у конкретного больного
ЯК. Для устранения данного недостатка нами была предложена формула
n
n
1
1
2: S m = 100 - (å x j / å xi ) , где Sm – снижение интегрального показателя качества
жизни в процентах от исходного уровня за 7–10 дней наблюдения, n –
количество шкал опросника SF-36, хi – значение шкал опросника, i, j – момент
исследования. Данная формула учитывает не отдельные показатели шкал
опросника SF-36, а их интегральные значения.
Установленные зависимости между изменением качества жизни больных
ЯК в первые 7–10 дней монотерапии сульфасалазином и риском возникновения
его побочных эффектов могут быть использованы для прогнозирования их
развития.
ВЫВОДЫ
1. Сроки обращения за медицинской помощью и своевременность
постановки диагноза при манифестации язвенного колита в значительной мере
ассоциированы с тяжестью атаки, а также полом, возрастом, образованием и
местом проживания пациента.
2. Развитие тяжелых атак язвенного колита характерно для лиц молодого
возраста только при высоком уровне стрессогенной нагрузки > 200 баллов, в то
время как после 50 лет язвенный колит в форме тяжелой атаки может
манифестировать при уровне стресса, не превышающем 150 баллов. У лиц,
достигших 50-летнего возраста, риск манифестации язвенного колита в форме
тяжелой атаки в 1,4 раза выше, чем у пациентов в возрасте до 30 лет, даже при
низком уровне стресса.
3. Количественная оценка изменения суммарной выраженности
клинической симптоматики в течение первых 3–5 дней лечения больных
язвенным колитом позволяет выявить минимальные изменения в состоянии
21
больного, а также прогнозировать вероятность достижения клинической
ремиссии заболевания через две недели.
4. При сопоставимой тяжести очередной атаки язвенного колита
пациенты с высокими показателями алекситимии при описании своего
состояния предъявляют на 18–20% жалоб меньше, чем неалекситимичные, а
наиболее выраженные изменения в их психовегетативном статусе характерны
для первых трех лет болезни.
5. В периоде ремиссии к прогностически неблагоприятным факторам
риска рецидива язвенного колита в течение ближайших 12 месяцев относятся
низкие значения опросника SF-36 по шкалам ролевого физического
функционирования,
социального
функционирования
и
ролевого
эмоционального функционирования, значения коэффициента Хильдебрандта >
5,6 ед. и индекса Кердо < 16,2.
6. Риск развития побочных эффектов сульфасалазина у больных
язвенным колитом связан с низкими значениями ролевого физического
функционирования,
общего
состояния
здоровья,
социального
функционирования и психического здоровья по шкалам опросника SF-36.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для оценки эффективности медикаментозной терапии в течение
первых 3–5 дней лечения язвенного колита рекомендуется использовать
предложенный количественный подход к оценке тяжести состояния больного в
связи с тем, что он позволяет выявить минимальные изменения клинической
симптоматики заболевания, что не удается сделать при стандартном
качественном подходе.
2. Для 30% пациентов с легкой и среднетяжелой атаками язвенного
колита характерно позднее обращение за медицинской помощью (через 5–
7 дней), в связи с чем медицинскими работниками должна проводиться
целенаправленная разъяснительная работа среди населения о симптомах
данной патологии и ее возможных осложнениях при несвоевременно начатом
лечении.
3. При оценке эффективности лечения язвенного колита алекситимичные
больные при сопоставимой тяжести и активности очередной атаки заболевания
предъявляют жалоб на 18–20% меньше, чем без алекситимии, в связи с чем
у данного контингента пациентов рекомендуется в ходе лечения в большей
мере ориентироваться на динамику лабораторных и инструментальных методов
исследования.
22
4. Разработанные методы прогнозирования очередной атаки язвенного
колита
и
возникновения
неблагоприятных
побочных
эффектов
медикаментозного лечения обладают высокой надежностью, что позволяет
рекомендовать их для применения в практической гастроэнтерологии.
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ
Изучение язвенного колита с позиций психосоматической медицины
может способствовать пониманию факторов, лежащих в основе его развития,
а в дальнейшем существенно улучшить результаты лечения заболевания
с использованием хронотерапевтических подходов.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Неспецифический язвенный колит: прогнозирование обострений в
течение года / Е.И. Кашкина, М.А. Федосова // Российский журнал
гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2014. – Т. XXIV, № 5
(прил. № 44). – С. 40.
2. Язвенный колит: критерии и метод прогнозирования очередного
обострения / Е.И. Кашкина, М.А. Федосова // Саратовский научномедицинский журнал. – 2014. – Т. 10, № 3. - С. 404–407.
3. Медико-социальные
аспекты
своевременной
диагностики
язвенного колита / М.А. Федосова, Е.И. Кашкина, В.Н. Шемятенков //
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2015. – Т. 124,
№ 12. – С. 53–56.
4. Соотношение качества жизни с риском развития побочных
эффектов сульфасалазина при монотерапии у больных язвенным колитом
[Электронный ресурс] / Е.И. Кашкина, М.А. Федосова, М.А. Куницына //
Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 5. – Электрон.
науч.
журн.
–
Режим
доступа:
https://www.scienceeducation.ru/ru/article/view?id=22653. – Загл. с экрана.
5. Язвенный колит: медико-социальные аспекты развития депрессии /
М.А. Федосова, Е.И. Кашкина, В.Н. Шемятенков // Российский журнал
гастроэнтерологии,
гепатологии,
колопроктологии:
материалы
21 Объединенной Российской гастроэнтерологической недели. – 2015. –
Т. XXV, № 5. – С. 49.
6. Количественный подход к оценке терапевтического ответа на
ранних этапах лечения язвенного колита / М.А. Федосова, Е.И. Кашкина,
23
М.А. Куницына // Архивъ внутренней медицины. – 2016. – Т. 6, № 6. –
С. 30–33.
7. Оценка ответа на проводимую терапию у больных язвенным колитом
в первые дни лечения / М.А. Федосова, Е.И. Кашкина, М.А. Куницына //
Сборник материалов XI Национального конгресса терапевтов. – М., 2016. –
С. 152.
8. Стрессогенные факторы и риск развития рецидива язвенного колита в
течение ближайших 12 месяцев / Е.И. Кашкина, М.А. Федосова // Российский
журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2016. – Т. XXVI,
№ 5 (прил. № 46). – С. 49.
9. Прогнозирование атаки и анализ причин несвоевременнной
диагностики язвенного колита / М.А. Федосова, Е.И. Кашкина // Боткинские
чтения: материалы Всерос. науч.-практ. конференции. – СПб., 2017. –
С. 257–258.
10.Соотношение выраженности болевого синдрома с показателем
алекситимии у больных язвенным колитом / М.А. Федосова,
Е.И. Кашкина, М.А. Куницына // Экспериментальная и клиническая
гастроэнтерология. – 2017. – Вып. 139, № 3. – С. 28–31.
11.Соотношение уровня алекситимии и ваготонии с частотой стула при
атаке язвенного колита / М. А. Федосова, Е.И. Кашкина // Российский журнал
гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2017. – Т. 27, № 5
(прил. № 50). – С. 43.
24
Научное издание
Федосова Мария Андреевна
ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ:
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ И СРОКОВ ОЧЕРЕДНОЙ АТАКИ
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Подписано в печать 14.08.2018. Формат 60 × 84 1/16.
Бумага офсетная. Гарнитура Таймс. Объем печ. л. 1.
Тираж 100 экз. заказ №
Типография
Адрес
Тел.
e-mail
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
3 495 Кб
Теги
атаки, очередной, коли, прогнозирование, сроков, язвенным, течение
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа