close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

bd000100051

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
АВЗАЛЕТДИНОВА ДИАНА Ш А М И Л Е В Н А
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 1 В Р Е С П У Б Л И К Е БАШКОРТОСТАН
13.00.04-биохимия
13.00.15 - генетика
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Уфа-2005
.^^^ф^
Работа выполнена в Институте биохимии и генетики
Уфимского научного центра Российской Академии наук
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор
Моругова Татьяна Вячеславовна
доктор биологических наук
Мустафина Ольга Евгеньевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Гильмиярова Фрида Насыровна
доктор медицинских наук, профессор
Викторова Татьяна Викторовна
Ведущая организация:
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального об­
разования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального
агентства по здравоохранению и сохщальному развитию Российской Федера­
ции»
Защита диссертации состоится «ггу/ декабря 2005 г. в 10°" часов на за­
седании диссертационного совета Д.208.006.03 при Государственном образова­
тельном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский
государственный медицинский университет Федерального агентства по здраво­
охранению и социальному развитию Российской Федерации» (450000, Уфа, ул.
Ленина, 3).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного об­
разовательного учреждения высшего профессионального образования «Баш­
кирский государственный медицинский университет Федерального агентства
по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации».
Автореферат разослан «--^
«-^ »» Hi
ноября 2005 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
Г.Х. Мирсаева
u^^c^H
zmx'i!.
I'iHOl-
^
О Б Щ А Я ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. СД типа 1 представляет собой одну из акту­
альных проблем медицины, поскольку характеризуется развитием тяжелых
хронических осложнений, приводящих к ранней инвалидизации и летальности.
Этиопатогенез СД типа 1 изучен недостаточно. Общепринятой является
копенгагенская модель аутоиммунной деструкции /3-клеток, центральное место
в которой отводится антигенам главного комплекса гистосовместимости (HLA)
и цитокинам ИЛ-1, ФНО, ИФу. Согласно современной концепции, СД типа 1
развивается вследствие воздействия факторов внешней среды на генетически
предрасположенный организм, причем вклад генетических факторов в развитие
данного заболевания составляет 60-80% (Дедов И.И. и др., 1998; Дедов И.И. и
др., 2002).
Распространенность СД типа 1 в разных странах неодинакова. Неизвест­
но, что является причиной данного феномена. Наибольшая частота СД типа 1
обнаружена в Финляндии, несколько меньшая - в Швеции и Норвегии. Мини­
мальные значения распространенности СД типа 1 отмечены в Японии (Хоккай­
до) и Мексике. Более того, частота СД типа 1 среди представителей разных эт­
носов, проживающих на одной территории, различается. Например, в Эстонии
заболеваемость СД типа 1 выше у лиц коренной национальности (11,8 на 100
тыс. населения), чем у русских (7,6 на 100 тыс. населения). В Австралии при
высокой заболеваемости среди белого населения (12,3 на 100 тыс. в Сиднее) не
обнаружено случаев СД типа 1 среди аборигенов.
Распространенность СД типа 1 в Башкортостане среди взрослого населе­
ния в 2004 г. составила 140,0 на 100 тыс. населения, а среди детей - 49,11 на
100 тыс. детского населения (Аллабердина Д.У. и др., 2005; Байбурина Г.Г. и
др., 2005).
По-видимому, в детерминации различий по заболеваемости между раз­
ными народами большое значение имеют генетические факторы, обусловлен­
ные особенностями популяционно-генетической структуры этносов. Поэтому
представляют значительный интерес исследования молекулярно-генетической
природы СД типа 1 в разных этносах. Кроме того, заболеваемость СД типа 1
выше среди мужчин, чем среди женщин, и этот факт нуждается в специальном
исследовании.
I
.
.
COC. НАЦИОНАЛЬНАЯ ,
БИБЛИОТЕКА
I
о^'ягйС?!
4
В настоящее время разрабатываются подходы к первичной профилактике
СД типа 1, которая включала бы выявление генетических и иммунологических
маркеров заболевания и проведение превентивной терапии. Начальный этап
первичной профилактики предполагает формирование группы высокого риска
развития СД типа 1 с использованием молекулярно-генетических исследований
(Дедов И.И. и др., 2002).
Для популяций многих народов мира показаны ассоциации СД типа 1 с
полиморфизмом генов HLA. В Финляндии, где очень высокий уровень заболе­
ваемости СД типа 1, в рамках исследования "TRIGR" (Trial to Redlюe Ш В М in
the Genetically at Risk) проводят Я1/4-типирование новорожденных из семей с
одним больным СД типа 1 (Kimpimaki Т. et al., 2001). Подробно изучены HLAаллели, предрасполагающие к СД типа 1, и у этнических русских (Алексеев
Л.П. и др., 1998; Зилов А.В. и др., 1998; Кураева Т.Л. и др., 1998).
В РБ, население которой представлено главньш образом русскими, тата­
рами и башкирами, исследования по генетике СД типа 1 с привлечением поли­
морфных аллелей генов-кандидатов ранее не проводились, и подходы к пер­
вичной профилактике не разработаны.
Цель данной работы состояла в исследовании особенностей клинической
и метаболической картины СД типа 1 в сочетании с анализом полиморфизма
генов главного комплекса гистосовместимости класса // и провоспалительных
цитокинов и в оценке риска развития заболевания у населения Республики
Башкортостан.
Задачи исследования
1. Провести анализ ассоциаций аллельных вариантов генов HLA клас­
сов // и /// с особенностями клинической картины и с метаболическими пока­
зателями у больных С Д типа 1.
2. Исследовать полиморфизм гена HLA класса // DRB1 в основных эт­
нических группах населения Башкортостана (башкиры, русские, татары) и
оценить вклад аллельных вариантов этого гена в риск развития СД типа 1.
3. Выявить ассоциации полиморфизма гена HLA класса IIDQB1 с СД
типа 1 в этнических группах башкир, русских, татар.
4. Оценить значимость полиморфизма -308G/A гена HLA класса III
TNFA, кодирующего провоспалительный цитокин фактор некроза опухоли а,
в определении риска развития СД типа 1 в этнических группах башкир, рус­
ских, татар.
5
5. Провести анализ ассоциаций полиморфизма -511Т/С гена IL1B, ко­
дирующего провоспалительный цитокин интерлейкин 1/3, с СД типа 1 в эт­
нических группах башкир, русских, татар.
6. Определить вклад аллельных вариантов генов DRB1, DQB1, TNFA,
IL1B в детерминацию риска развития СД типа 1 в связи с половой принад­
лежностью.
Научная новизна работы. Впервые проведен анализ особенностей кли­
нической картины и метаболических показателей при СД типа 1 в связи с по­
лиморфизмом генов-кандидатов СД типа 1 {DRB1, DQB1, TNFA, IL1B) у жителей
Башкортостана. Показано, что полиморфизм гена HLA класса П DRB1 ассоции­
рован с возрастом манифестации заболевания и содержанием ХС-ЛПВП в
плазме крови у больных СД типа 1, а полиморфизм гена HLA класса IIDQB1
соотносится со степенью инсулинопении в дебюте заболевания. Установлено,
что полиморфизм -308G/A гена TNFA ассоциирован с диабетической нейропатией. Впервые проведен анализ ассоциаций с СД типа 1 и найдены маркеры от­
носительного риска заболевания по аллелям генов-кандидатов у этнических
русских, татар и башкир, проживающих в Башкортостане. Обнаружено, ч ю в
этнических группах башкир, русских и татар к СД типа 1 предрасполагают ал­
лели DRB1*04, DRBI*17 и генотип DRB 1*04/* 17 тепа HLA класса II DRB1. Ал­
лели DRB1*15 гена HLA класса U DRB1, DQB1*0301 и DQB 1*0602-08 гена
HLA класса // DQB1 снижают риск заболевания. Показано, что полиморфные
локусы -511 Т/С гена IL1B и -308G/A гена TNFA ассоциированы с СД типа 1.
Впервые по полиморфизмам генов-кандидатов в популяциях Башкортостана
установлены различия в предрасположенности к СД типа 1 в зависимости от
этнической принадлежности и пола.
Практическая значимость работы. Результаты работы могут быть ис­
пользованы для медико-генетического консультирования по СД типа 1 с целью
формирования групп высокого риска развития заболевания для проведения в
них превентивных мероприятий, особенно в семьях больных СД типа 1.
Внедрение в практику. Выявленные генетические маркеры используют­
ся для прогнозирования риска СД типа 1 у членов семей больных СД типа 1 в
эндокринологическом отделении ГКБ № 21 г. Уфы. Материалы исследования
внедрены в педагогический процесс на кафедре эндокринологии Башкирского
государственного медицинского университета.
6
Положения, выносимые на защиту
1.
Предрасположенность к СД типа 1 формируется в связи с полимор­
физмом гена HLA класса IIDRB1.
Повьппенный риск заболевания обусловлен в
этнических группах башкир, русских и татар общими аллелями, а пониженный
этноспецифическими аллелями.
2.
Полиморфизм гена HLA класса // DQB1 вносит вклад в развитие СД
типа 1 у населения Баппсорпостана. Башкиры, русские и татары имеют разные
предрасполагающие аллели и общие протективные. В этнических группах баш­
кир и русских характер ассовд1аций полоспецифичен.
3.
У этнических татар полиморфизм -308G/A гена TNFA сопряжен с
развитием СД типа 1 у женщин.
4.
Полиморфизм -511Т/С гена IL1B предрасполагает к СД типа 1 в эт­
нических группах башкир, русских и татар. Риск, обусловленный этим поли­
морфизмом у этнических башкир и татар, различается у мужчин и женщин.
5.
Возраст манифестации СД типа 1, содержание ХС-ЛПВП в плазме
крови, степень инсулинопении в дебюте заболевания и развитие диабетической
нейропатии ассоциированы с полиморфизмом генов HLA классов /7 и Ш.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы были пред­
ставлены на V I Международагой научно-практической конференции «Эколо­
гия. Человек. Общество» (Киев, 2003), Всероссийской научно-практической
конференции «Современные достижения клинической генетики» (Москва,
2003), Республиканских научно-практических конференциях эндокринологов
(Уфа, 2003; 2004; 2005), I X Всероссийской научно-практической конференции
«Молодые ученые в медицине» (Казань, 2004), Ш Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2004), 69-ой итоговой научно-практической конфе­
ренции «Вопросы теоретической и практической медициньп) (Уфа, 2004), The
10th Annual International Human Genome Meeting (Japan, 2005), V Съезде Рос­
сийского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), заседании Ученого Со­
вета И Б Г У Н Ц Р А Н (Уфа, 2005).
Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 13
печатных работ.
Cxpyicrypa и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на
200 страницах машинописного текста, включает в себя следующие разделы:
введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты
собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации,
7
Приложение. Работа иллюстрирована 64 таблицами и 20 рисунками. Список ци­
тированной литературы включает 236 источников (41 отечественных и 195 за­
рубежных авторов).
С в я з ь работы с научными программами. Работа выполнена в рамках
реализации Республиканской программы «Сахарный диабет».
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Материал исследования. Материалом исследования служили образцы
Д Н К и плазмы крови мужчин и женщин, русских, татар и башкир по этниче­
ской принадлежности.
Обследовано 323 пациента с диагнозом СД типа 1, в возрасте 10-55 лет
(средний возраст 30,8+0,8 лет). В контрольную группу вошли 683 практически
здоровых лиц в возрасте 1 5 - 5 7 лет (средний возраст 38,8±9,3 лет), неродст­
венные между собой, без клинических симптомов СД и наследственной отягощенности по изучаемому заболеванию.
Методы исследования. Обследование включало общепринятые физикальные методы исследования, измерение роста и массы тела, определение
уровня глюкозы в цельной капиллярной крови натощак и в течение дня (в 8*"',
П"**, 13"** и 15°*' часов), исследование уровня HbAic, общеклинические методы
исследования, изучение содержания липидов крови.
Оценка степени ожирения проводилась по И М Т согласно классификации
В О З (1997). Стадии Д Н устанавливали согласно классификации М.В. Шестаковой (2000). Стадии ДР определяли по классификации E.Kohner и М. Porta
(1991). С К Ф определяли по клиренсу эндогенного креатинина в ходе пробы Реберга-Тареева.
Уровень С-пептида у впервые выявленных больных определяли в плазме
венозной крови методом И Ф А при помощи коммерческих наборов (Diagnostic
System Laboratories), за норму принимали показатель 0,78-1,89 нг/мл. РГммунологические маркеры аутоиммунного СД типа 1 (GADab, I A A и I C A ) у больных
с впервые выявленным СД типа 1 определяли методом И Ф А с использованием
коммерческих наборов фирмы Biomerica.
Титр GADab >1,05, уровень I C A
>0,26, значение I A A >10,0 принимали за диагностически значимые.
8
Содержание липидов (ТГ, ОХС, ХС-ЛПВП) и креатинина в плазме крови
определяли спекгрофотометрическим методом при помощи диагностических
наборов фирмы Coraiay. Уровень ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП вычисляли по фор­
мулам Фридвальда (Friedewold W. et al., 1972). Прогностический К А определя­
ли по формуле, предложенной Климовым (Климов А.Н., 1989). Параметры липидного обмена оценивали согласно рекомендациям Н.У. Тица (2003) и Евро­
пейской группы по политике СД типа 1 (1998).
Определение содержания глюкозы в цельной капиллярной крови проводалось глокозооксидазным методом. HbAic исследовали методом аффинной
хроматографии. Адекватность контроля диабета оценивали согласно рекомен­
дациям Европейской группы по политике СД типа 1 (1998).
Образцы Д Н К получали методом фенольно-хлороформной экстракции
(Johns М . et al., 1989). Анализ полиморфизмов -511Т/С гена IL1B и -308G/A ге­
на TNFA осуществляли методом ПЦР-ПДРФ с использованием локусспецифичных олигонуклеотидных праймеров (Kato S. et al., 2001; Keso Т. et al., 2000).
Типирование генов HLA класса II (DRBl, DQBl)
проводили методом мультип-
раймерной ПЦР («ДНК-Технология»). Идентификацию продуктов амплифика­
ции проводили в ультрафиолетовом свете после электрофореза в 7%-ом полиакриламидном и 1 % агарозном гелях. При анализе электрофореграмм исполь­
зовали видеогельдокументирующую систему.
Статистический анализ результатов исследования. Использовался па­
кет прикладаых программ "Statistica for Windows 6.0" (StatSoft), M S Excel 98,
Genepop, RxC (Rows x Columns) (Roff P.A., 1989). При сравнении групп боль­
ных и здоровых лиц по частотам генотипов и аллелей применялся точный дву­
сторонний критерий Фишера. При необходимости вводили поправку Бонферони на множественность сравнений. Однородность групп больных СД типа 1 по
клиническим и метаболическим показателям оценивали по критерию КраскелаУоллиса. Силу ассоциаций оценивали в значениях показателя соотношения
шансов (odds ratio, O R ) , по формуле, предложенной Bland J . et al. (2000). При
статистически значимых различиях и величине OR>1,0 риск заболевания повьппен, а при OR<1,0 - снижен.
9
Результаты исследования и их обсуждение
Клинико-биохимическая характеристика больных СД типа 1. У
89,1% больных диабет манифестировал в возрасте 18-30 лет, у 10,9% - в 30 лет
и позже (в среднем в 19,5±0,7 лет). Дшггельность СД типа 1 у 33,5% пациентов
составляет менее 5 лет, из них у 7,3% больных заболевание выявлено впервые,
у 66,5% больных стаж диабета составляет 5 и более лет (в среднем 11,2±0,6
лет).
У 8,3% пациентов имеются родственники первой степени родства (роди­
тели, сибсы, дети), больные СД типа 1. У 11,2% пациентов есть страдаюпще
СД типа 1 родные 2 степени родства (бабушки, дедушки, дяди, тети, двоюрод­
ные братья и сестры). Родственников, больных СД типа 2, имеют 13,9% паци­
ентов. Родные с инсулинопотребным СД типа 2 есть у 5,0% пациентов.
Нормальную массу тела имеют 79,0% пациентов (ИМТ менее 25,0 кг/м^),
избыточную -12,9% пациентов (ИМТ от 25,0 до 29,9 кг/м^), ожирение выявлено
у 8,1% больных (ИМТ 30,0 кг/м^ и более). Средний ИМТ составил 24,4±1,1
КГ1У?.
Из осложнений диабета наиболее часто встречались микроангаопатии:
ДР - у 36,8% больных (стаж диабета 10,0±2,2 лет), ДН - у 34,4% (стаж диабета
12,0±2,8 лет). Среди всех больных с ДР у 36,0% пациентов диагаостирована ДР
1 стадии, у 55,9% - 2 стадии и у 8,1% больных - 3 стадии.
У 32,7% пациентов с ДН установлена 1 стадия данного осложнения, у
46,1% больных - 2 стадия, у 21,2% больных - 3 стадия.
СКФ была снижена у 44,1% больных, гиперфильтрация наблюдалась у
9,3% (в среднем 96,73±2,88 мл/мин при норме 80-120 мл/мин).
Полинейропатия выявлена у 19,9% человек, макроангиопатия нижних ко­
нечностей - у 9,3% пациентов, энцефалопатия - у 8,6% больных, гепатоз - у
6,3% обследованных, диабетическая катаракта - у 4,0% лиц, миокардиодистрофия - у 2,0% пациентов, хайропатия - у 4,0% больных, диабетическая стопа - у
1,3% обследованных. Из осложнений инсулинотерапии 1,7% лиц имели липодистрофии.
У больных диабетом по сравнению с контрольной выборкой содержание
ТГ было повьпыено (1,27 ммоль/л и 0,09 ммоль/л соответственно, р<0,001), а
содержание ХС-ЛПНП - понижено (2,58 ммоль/л и 2,82 ммоль/л соответствено,
р<0,05), однако данные показатели не отличались от нормативных значений.
10
Содержание аутоантител в сыворотке крови впервые выявленных боль­
ных СД типа 1 свидетельствовало о наличии аутоиммунного процесса против
|8-клеток поджелудочной железы и составило: GADab - 1,89±0,22, 1С А 0,28±0,06,1АА-5,47±1,02.
Уровень С-пептида натощак у впервые выявленных больных составил
0,68±0,08 нг/мл, что подтверждает наличие абсолютного дефицита инсулина.
Показатели углеводного обмена свидетельствовали о декомпенсации диа­
бета. Средний уровень гликемии натощак составил 9,71 ±0,40 ммоль/л, а сред­
ний показатель гликемии в течение суток - 11,40±0,46 ммоль/л. Уровень HbAic
составил 9,58±1,51%.
Анализ ассоциаций полиморфизма гена HLA класса IIDRBJ
с СД ти­
па 1. В этнической группе башкир (табл. 1) среди больных СД типа 1 по срав­
нению с контрольной выборкой чаще встречаются аллели DRBl *04 (Р=0,006) и
DRB1*]? (Р=0,006), а также генотип DRB1*04/*17 (Р=0,024). Это позволяет
считать их маркерами повышенного риска заболевания (OR=4,69, OR=3,32,
0R=11,13 соответственно). Аллель DRB1*15 обн^уживается среди больных в
меньшем числе случаев, чем среди здоровых лиц (Р=0,042). Показатель соот­
ношения шансов (ОКИ), 14) свидетельствует о пониженном риске СД типа 1 по
данному аллелю.
У больных СД типа 1, русских по этнической принадлежности (табл. 1), в
большем числе случаев, чем у здоровых лиц, обнаруживаются аллели DRB1*04
(Р=0,006), DRB1*17 (Р=0,006) и генотип DRB1*04/*17 (Р=0,006). Следователь­
но, их можно рассматривать как маркеры повьппенного риска заболевания
(OR=4,05, OR=3,15, OR=9,79 соответственно). В выборке больных также ниже
частота аилелей DRBl*!! (Р=0,042) и DRB!*!5 (Р=0,042). Оценки относитель­
ного риска по данным аллельным вариантам составляют соответственно 0,24 и
0,03, что позволяет считать их протективными.
Оценка частот аллелей и генотипов гена DRB! в этнической группе татар
показала следующее. Среди больных СД типа 1 (табл. 1) по сравнению со здо­
ровыми лицами повышена частота аллелей DRB1*04
(Р=0,028), DRB1*!7
(Р=0,014) и генотипа DRBI*04/*!7 (Р=0,022). Это позволяет считать их пред­
располагающими к заболеванию (OR=2,25, OR=2,42, OR=20,18 соответствен­
но).
11
Таблица 1
Результаты анализа ассоциаций полиморфизма гена HLA класса IIDRB1
с
С Д типа 1 у жителей Башкортостана
Этническая при­ Аллель/
надлежность
Башкиры
генотип
Pi±Sp,, %
п
Pi±Spi, %
OR(CI)
*04
22
9,9+2,0
49
34,0±4,0
4,69 (2,68-8,20)
23
10,4±2,0
40
27,8±3,7
3,32 (1,89-5,86)
3
2,7±1,5
17
23,6±5,0
11,13(3,13-39,61)
20
9,0±1,9
2
1,4±1,0
0,14 (0,03-0,62)
111
-
72
*04
22
-
11,0-±2,2
66
33,3±3,4
4,05 (2,28-6,89)
*17
18
9,0±2,0
47
23,7±3,0
3,15 (1,75-5,65)
*04/*17
9,79(2,83-33,81)
*04/*17
N
3
3,0±1,7
23
23,2±4,2
*!}
30
15,0*2,5
8
4,0±1,4
0,24(0,11-0,53)
*15
16
8,0±1,9
0
0,03 (0,00-0,47)
-
99
-
N
Татары
п
Больные
*17
*15
Русские
Контроль
100
*04
32
56
-
-
14,3±2,3
26,7±3,1
2,25(1,39-3,65)
*17
28
12,5±2,2
54
25,7±3,0
2,42(1,47-4,01)
1
0,9±0,9
16
15,2±3,5
20,18(2,63-155,15)
42
18,8±2,6
15
7,1±1,8
0,34 (0,18-0,64)
32
14,3+2,3
1
0,5±0,5
0,03 (0,00-0,22)
-
105
-
-
*04/*17
*01
*15
N
112
Примечание: представлены частоты тех аллелей и генотипов, по которым
различия между фуппами больных и здоровых лиц статистически значимы; р, частота встречаемости аллеля/генотипа; Sp, - ошибка частоты; O R - показатель
соотношения шансов; C I (confidence interval) - 9 5 % доверительный интервал; п
- численность аллеля или генотипа; N - объем выборки.
Аллели DRB1*01
(Р=0,006) и DRB1*15 (Р=0,006) обнаружены в группе
больных с меньшей частотой, чем в выборке здоровых лиц. Данные аллели
маркируют пониженный риск заболевания (OR=0,34, OR=0,03 соответственно).
12
Сравнительный анализ результатов генотипирования в связи с учетом
признака половой принадлежности показал, что между мужчинам и женщина­
ми, как среди больных, так и среди здоровых лиц, нет достоверных различий по
частотам аллелей. В то же время в группах и мужчин, и женщин направлен­
ность изменений по частотам аллелей в связи с заболеванием однотипна. Сле­
дует полагать, ассовд1ации гена HLA класса // DRB1 с СД типа 1 в этнических
группах башкир, русских и татар не зависят от половой принадлежности.
Обращает на себя внимание тот факт, что по результатам ассо1щативного
исследования у башкир, русских и татар, проживающих в Башкортостане, вы­
явлены те же самые аллели и генотипы повьппенного (DRB1*04,
DRB1*17,
DRB1*04/*17) и пониженного риска (DRB1*15, DRB1*11, DRB1*01) СД типа 1,
что и в других популяциях народов европеоидного, монголоидного и смешан­
ного европеоидно-монголоидного происхождения (Алексеев Л.П. и др., 1998;
Gillepsie К . М . et al., 2002; Petrone A. et al., 2001; Volpini W . M . et al., 2001; KawabataY.etal.,2002).
Анализ ассоциаций полиморфизма гена HLA класса // DQBI
с СД
типа 1. В этнической группе башкир (табл. 2) среди больных СД типа 1 с
большей частотой, чем среди здоровых, идентифицированы аллель DQB 1*0302
(Р=0,025) и генотип DQB1*0201/*0501 (Р=0,012). Данный факт позволяет счи­
тать их маркерами повышенно риска заболевания (OR=2,56, OR=5,86 соответ­
ственно). Аллели DQB1*0301 (Р=0,002) и DQB 1*0602-08 (Р=0,001) выявляются
в группе больных реже, чем в группе здоровых лиц. Следовательно, они явля­
ются маркерами пониженного риска СД типа 1 (OR=0,26, OR=0,06). Среди
больных мужчин меньше, чем среди здоровых, носителей аллелей DQB1 *0301
(Р=0,013) и DQB 1*0602-08 (Р=0,006). В подгруппе больных женщин выше, чем
у женщин контрольной группы, частота аллеля DQB 1*0302 (Р=0,005). Таким
образом, в этнической группе башкир обнаружены аллельные варианты гена
HLA класса II DQBI, определяющие риск СД типа 1 либо у мужчин, либо у
женщин. Аллель DQB 1*0302 соотносится с повышенным риском заболевания
только у женщин (OR=5,64), аллель DQB 1*0602-08 ассоциирован с понижен­
ным риском только у мужчин (OR=0,04). Аллель DQB1 *0301 сопряжен с пони­
женным риском заболевания вне связи с градацией по половому признаку.
13
Таблица 2
Результаты анализа ассоциаций полиморфизма гена HLA класса IIDQB1
с
СД типа 1 у жителей Башкортостана
Группа
Мужчины
и
Башкиры
женщины
Мужчины
Контроль
п P,±Sp„ % п p^Spi, %
*0302
20 10,0±2,2 32 22,5±3,5
*0201/*0501 5 5,1±2,2 17 23,9±5,1
2,56(1,39-4,70)
5,86(2,04-16,77)
41 20,9±2,9 9 6,3±2,0
0,26 (0,12-0,55)
"0602-08
20 10,2±2,2 1 0,7±0,7
0,06(0,01-0,47)
*0301
19 19,8±4.1 4 5,4±2,6
0,23 (0,08-0,71)
*0602-08
14 14,6±3,6 0
0,04 (0,00-0,65)
-
6 6,0±2,4 18 26,5±5,4 5,64(2,10-15,11)
N
98
71
-
Мужчины *0201/*050] 14 14,0±3,5 43 43,0±5,0
3,94 (2,00-7,80)
"0301
50 25,0±3,0 25 12,5±2,3
0,43 (0,25-0,73)
"0602-08
24 12,0±2,3 1 0,5±0,5
0,04 (0,00-0,28)
"0501
9 9,0±2,9 26 26,0±4,4
3,55(1,57-8,05)
"0602-08
20 20,0±4,0 1 1,0±1,0
0,04(0,01-0,33)
Женщины *0201/"0501 9 18,ui5,4 29 58,О±7,0
6,29(2,52-15,70)
и
женщины
Мужчины
N
100
Татары
OR(CI)
*030]
Женщины "0302
Русские
Больные
Аллель/
генотип
100
16 8,0±1,9 52 26,0±3,1
-
Мужчины
"0302
и
"0301
|38 19,0±2,8 11 5,5±1,6
0,25 (0,12-0,50)
"0602-08
31 15,5±2,6 4 2,0±1,0
0,11(0,04-0,32)
женщины
"0302
Женщины "0301
"0602-08
4,04 (2Д7-7,37)
1 1,0±1,0 22 22,0±4,0 27,93(3,68-211,74)
25 25,0±4,3 8 8,0±2,7
0,26(0,11-0,61)
16 16,0±3,7 1 1,0±1,0
0,05 (0,01-0,42)
N
100
100
-
Примечание: те же, что к табл. 1.
Результаты генотипирования в этнической группе русских (табл. 2) по­
зволили сделать следующее наблюдение. Среди больных СД типа 1 сравни­
тельно со здоровыми больше доля лиц с генотипом DQB1*0201/"0501
14
(Р=0,001). Высокая статистическая значимость различий позволяет оценить его
как определяющий повышенный риск заболевания (OR=3,94). В то же время
аллели DQB 1*0301 (Р=0,020) и DQB 1*0602-08 (Р=0,000, OR=0,05) выявлены в
выборке больных с меньшей частотой. Данные аллели можно охарактеризовать
как предохраняющие от СД типа 1, причем риск заболевания на порядок ниже
для аллеля DQB 1*0301 (OR=0,43), чем для DQB 1*0602-08 (OR=0,04). При ана­
лизе ассоциаций в отдельности у мужчин и женщин обнаружены статистически
значимые ассоциации с заболеванием у мужчин аллелей DQB 1*0501 (Р=0,045),
DQBl*0602-08 (Р=0,001) и у женщин генотипа DQB1*0201/*0501 (Р=0,003).
Таким образом, можно заключить, что в группе этнических русских имеются
«полоспецифические» маркеры СД типа 1 по аллельным вариантам гена HLA
класса // DQB1. Аллель DQB1 *0501 ассоциирован с повышенным риском СД
типа 1 (OR=3,55), а аллель DQBl*0602-08 - с пониженным риском (OR=0,01)
только у мужчин. Генотип DQB1*0201/*0501 нецелесообразно считать марке­
ром повышенного риска СД типа 1 только для женщин, поскольку в rpjTine
больных мужчин по сравнению со здоровыми наблюдается выраженная тен­
денция к увеличению его частоты (28,0% и 10,0% соответственно, Р=0,078).
Согласно результатам работы, в этнической группе татар (табл. 2) среди
больных СД типа 1, вьппе, чем среди здоровых лиц, частота аллеля DQB 1*0302
(Р=0,000), он предрасполагает к заболеванию (OR=4,04). В выборке больньк
реже, чем в выборке здоровых лиц, выявляются аллели DQB 1*0301 (Р=0,001) и
DQB 1*0602-08 (Р=0,000). Показатели соотношения шансов по данным аллелям
позволяют относить их к протективным (OR=0,25, OR=0,11, соответственно).
После разделения выборок по признаку половой принадлежности вектор разли­
чий между больными и здоровыми среди мужчин остается таким же, но они не
доспп-ают уровня статистической значимости, что, очевидно, связано с умень­
шением объемов сравниваемых фупп. Среди больных женщин вышеуказанные
различия остаются статистически достоверными. В целом, нет оснований к за­
ключению о различиях между мужчинами и женщинами относительно роли
полиморфизма гена HLA класса // DQB1 в развитии СД типа 1 этнической
группе татар.
Возможна следующая рациональная интерпретация наблюдаемых ассо­
циаций аллелей и генотипов гена HLA класса П DQB1 с СД типа 1. По совре­
менным представлениям, разные аллели данного гена кодируют различные
аминокислотные остатки в 57-ом положении /3-цепи молекулы H L A DQ, кото-
15
рая связывает и представляет антигены лимфоцитам. Те молекулы DQ, которые
не имеют в 57-ом положении /S-цепи аспарагин, обладают низким сродством к
аутоантигенам островковых клеток, что приводит к нарушению выработки им­
мунологической толерантности в процессе обучения Т-лимфоцитов в тимусе, а
в последующем - к развитию аутоагрессии против ;8-клеток.
Необходимо отметить, что у башкир, русских и татар выявлены аллели
повышенного риска СД типа 1 {DQB 1*0302, DQB 1*0501), которые также не ко­
дируют остаток аспарагина в 57-ом положении /3-цепи молекулы DQ. Аллеля­
ми и генотипами повышенного {DQB 1*0302, DQB 1*0501, DQB1*0201/*0501) и
пониженного риска (DQB 1*0301, DQB 1*0602-08) заболевания являются те же
самые аллели и генотипы гена HLA класса // DQB1, что и в других популяциях
европеоидного, монголоидного и смешанного
европеоидно-монголоидного
происхождения.
Анализ ассоциаций полиморфизма -308G/A гена TNFA с СД типа 1.
Учитывая ключевую роль Ф Н О а в аутоиммунной деструкции островко­
вых клеток, проведен анализ ассоциаций полиморфизма -308G/A гена TNFA с
СД типа 1.
В группе башкир и русских не было выявлено достоверных отличий в
спектре частот генотипов и аллелей по данному полиморфизму между лицами
контрольной группы и больными СД типа 1.
У больных СД типа 1, татар по этнической принадлежности (рис. 1), по
сравнению со здоровыми лицами, достоверно чаще выявляются генотипы AG
(Р=0,010, OR=2,59), АА (Р=0,026, OR=5,63) и аллель А (Р=0,000, OR=2,14), что
позволяет рассматривать их как маркеры повышенного риска заболевания. В
группе больных по сравнению с группой здоровых лиц ниже частота генотипа
GG (Р=0,001) и аллеля G (Р=0,000), поэтому они маркируют пониженный риск
СД типа 1 (OR=0,32 и OR=0,47 соответственно).
У мужчин отличия по частотам аллелей данного полиморфизма между
больными и здоровыми лицами носят характер вьфаженной тенденции. В под­
группе женщин различия между выборками больных и здоровых остаются на
уровне статистической значимости. Среди больных женщин чаще по сравне­
нию со здоровыми идентифицируются генотип AG (Р=0,020, OR=2,59) и аллель
А (Р=0,002, OR=3,03), что дает право отнести их к маркерами повышенного
риска заболевания. Генотип GG (Р=0,012, OR=0,32) и аллель G (Р=0,002,
16
OR=0,33) регистрируются в группе больных женщин с меньшей частотой, чем в
группе здоровых, маркируя, таким образом, пониженный риск СД типа 1.
■ Коетроль
В Больные
■ Контроль
(жеяпшны)
В Больные
(женщины)
D Контроль
(мужчины)
В Больные
(мужчины)
ORHI32
Частота, %
ОК°Ю,32
100-1
i 84,4
*^'^*Я62,9* 76,6
80
66,2
60
40
20
««=^'''
OR=2,59 I
OR=5,63
\
32,9*
,15,9
21,9 29,2
4,4* 4,3
4,6
"'**■ 0 — 1,5,
АА
Рис. 1 Диаграмма частот генотипов по полиморфизму -308G/A гена TNFA
у больных СД типа 1 и здоровых лиц, татар по этнической принадлежности.
Примечание: * - Р<0,05 по сравнению с контрольной группой
Таким образом, аллельные варианты полиморфизма -308G/A гена TNFA
вносят вклад в предрасположенность к СД типа 1 у женщин. Известно, что ал­
лель А ассоциирован с повышенным уровнем Ф Н О а в сыворотке крови (Wilson
A.G. et al., 1997; Kroeger К . М . et al., 1997). По всей видимости, лица, обладаю­
щие аллелем А и генотипом AG имеют склонность к повышенной секреции
Ф Н О а и более предрасположены к развитию СД типа 1.
Анализ ассоциаций полиморфизма -51IT/C гена IL1B
с С Д типа 1.
ИЛ-1, являясь провоспалительным цитокином, играет роль в модуляции ауто­
иммунного процесса. Поэтому весьма актуальным было провести анализ ассо­
циаций полиморфизма -511Т/С гена IL1B с СД типа 1.
17
В этнической группе башкир (табл. 3) различия по данному полиморфно­
му локусу между больными СД типа 1 и здоровыми лицами выражаются в воз­
растании частоты генотипа СС (Р=0,003, OR=3,00) и аллеля С (Р=Ч),000,
OR=2,31), на основании чего их можно считать маркерами повышенного риска
заболевания. В выборке больных по сравнению с выборкой сравнения просле­
живается снижение частоты генотипа ТТ (Р=0,026, OR=0,40) и аллеля Г
(Р=0,000, OR=0,43), поэтому данные маркеры можно отнести к протективным.
Однако после разделения выборок больных и здоровых лиц в зависимости от
пола ассоциации данного полиморфизма с СД типа 1 остаются значимыми и
сохраняют свою векторность лишь в подгруппе мужчин. Учитывая вышеизло­
женное, можно заключить, что ассоциация полиморфизма -511Т/С гена IL1B в
этнической группе башкир носит полоспецифический характер.
В выборке больных СД типа 1 русских (табл. 3) при сопоставлении со
здоровыми лицами вьппе частота генотипа СС (Р=0,000, OR=12,89) и аллеля С
(Р=0,000, OR=3,00). Правомерно заключение, что они вносят вклад в повьппенный риск заболевания. Среди больных менее распространенными, чем среди
здоровых, являются генотип ТТ (Р=0,001, OR=0,32) и ашхель Т (Р=0,000,
OR=0,33), на основании чего их можно отнести к маркерам пониженного риска
СД типа 1. При изучении частот аллелей и генотипов -511 Т/С полиморфизма
гена ТЫ В в выборках больных СД типа 1 и здоровых лиц в зависимости от пола
установлено, что как в подгруппе мужчин, так и в подгруппе женщин с высо­
ким уровнем значимости сохранялся тот же характер различий, что и в общей
выборке.
В этнической группе татар различия по частотам аллелей и генотипов
данного полиморфного локуса между больными диабетом и здоровыми лицами
в общей выборке не идентифицированы, а выявлены только среди мужчин. В
фуппе больных диабетом мужчин больше, чем в контрольной группе, облада­
телей аллеля С (Р=0,005, OR=l,98), но меньше лиц, имеющих генотип ТТ
(Р=0.000, OR=0,37) и аллель Т (Р=0,005, OR=0,S0). Ассоциация полиморфизма
-511 Т/С гена IL1B с СД типа 1 у этнических татар имеет характер полоспецифичности.
18
Таблица 3
Результаты анализа ассоциаций полиморфизма —511 Т/С гепа ТЫ В
с С Д типа 1 у жителей Башкортостана
Группа
Аллель/
генотип
ТТ
% п
Pi±Spi, %
OR(CI)
28 29,2±4,6 10 14,3±4,2
0,40(0,18-0,90)
СС
15 15,6±3,7 25 35,7±5,7
3,00 (1,44-6,27)
т
с
109 56,8±3,6 55 39,3±4,1
0,43 (0,28-0,68)
73 43,2±3,6 85 60,7±4,1
2,31 (1,47-3,62)
т
с
89 60,1±4,0 26 36,1±5,7
0,37 (0,21-0,67)
49 39,9±4,0 46 63,9±5,7
2,67(1,49-4,78)
Мужчины
N
ТТ
Мужчины и
женщины
Мужчины
Женщины
N
N
Р>±V
женщины
СС
Татары
п
Мужчины и
Башкиры
Русские
Больные
Контроль
Мужчины
СС
тс
т
с
10 13,5±4,0 15 41,7±8,2 4,57(1,79-11,70)
96
70
56 25,9±3,0 11 10,1±2,9
12 5,6±1,6
148 68,5±3,2 51 46,8±4,8
0,32 (0,16-0,64)
47 43,1±4,7 12,89 (6,43-28,82)
0,40 (0,25-0,47)
260 60,2±2,4 73 33,5±ЗД
0,33 (0,24-0,47)
172 39,8±2,4 145 66,5±3,2
3,00 (2,14-4,22)
ТТ
2
СС
6 7,6±3,0
4
7,4±3,6
0,21 (0,07-0,64)
22 40,7±6,7
8,36 (3,10-22,60)
Т
95 60,1±3,9 36 33,3±4,5
0,33 (0,20-0,55)
с
63 39,8±3,9 72 67,7±4,5
3,02(1,81-5,03)
СС
6
тс
т
с
97 70,8±3,9 23 41,8±6,7
0,30(0,15-0,57)
165 60,2±3,0 37 33,6±4,5
0,33 (0,21-0,53)
109 40,0±3,0 73 66,4+4,5
2,99(1,88-4,75)
тг
т
с
27,9±5,0
4,4±1,7
216
25 45,5±6,7 18,19(6,86-48,25)
109
-
40 39,2±4,8 11 19,3±5,2
0,37 (0,17-0,80)
124 60,8±3,4 50 43,9±4,6
0,50 (0,32-0,80)
80 39,2±3,4 64 56,1+4,6
1,98(1,25-3,16)
182
Примечание: те же, что к табл. 1.
112
-
19
Полиморфизм -5и т/с гена IL1B контролирует продукцию ИЛ-1. Аллель
С ассоциирован со сниженной секрецией ИЛ-1/3 (Nemetz et al., 1999). Показано,
что локальный избыток ИЛ-1 приводит к деструкции ^З-клеток, однако неболь­
шие его дозы способны подавлять аутоагрессию против островков Лангерганса
(Wilson С.А. et а!., 1990). Защитное действие небольших доз H H - I может быть
обусловлено прямым стимулирующим действием этого цитокина на продукцию
А К Т Г и секрецию кортизола, который индуцирует защитное иммуносупрессивное состояние (Imura И. et al., 1991).
В свете этих данных можно предположить, что гиперпродукция ИЛ-1)3 в
ходе диабетогенеза имеет компенсаторное значение и способна какое-то время
подавлять аутоиммунный процесс, стимулируя усиленный выброс кортизола.
Однако в последующем приспособительная реакция переходит в патологиче­
скую, и процесс аутоиммунной деструкции /З-клеток прогрессирует
С этой точки зрения полученные нами данные об ассоциаций -511 Т/С по­
лиморфизма гена 1ЫВ с СД типа 1 в популяциях Башкортостана являются
вполне логичными. Вероятно, обладатели аллеля С и тем более генотипа СС,
имея более низкий уровень продукции ИЛ-1/3, в меньшей степени способны
скомпенсировать начальный этап аутоиммунных нарушений, развивающихся
при СД типа 1.
Анализ ассоциаций цолиморфизмов генов-кандидатов СД типа 1 с
клнннко-метаболическимн показателями. В группе больных, имеющих ге­
нотип DRB]*04/DRB1*17, СД типа 1 манифестирует в более раннем возрасте
(16,0±7,4 лет против 20,7±7,5 лет в группе больных с другими генотипами,
Рк=0,003). Таким образом, этот генотип является маркером риска манифестации
СД типа 1 в детском и подростковом возрасте (Р=0,012, OR=2,52).
При наличии в генотипе больных лиц аллеля DJRB1*17 содержание ХСЛ П В П в плазме крови меньше, чем у тех больных, у которых аллель DRB1*17
не идентифицирован (1,41 ±0,49 ммоль/л и 2,54±2,23 ммоль/л, рк=0,001). В
группе больных, у которых уровень Х С - Л П В П бьш вьппе 1,2 ммоль/л, аллель
DRB1*17 идентифицирован у 14,1% лиц, а в группе больных, у которых ХСЛ П В П был ниже 1,2 ммоль/л, аллель DRB1*17 выявлен у 60,3% лиц (Р=0,035).
Следовательно, аллель DRB1*17 маркирует сниженный уровень ХС-ЛПВП
(<1,2 ммоль/л), а значит, и повьппенный риск ангиопатий (OR=2,18).
В ходе анализа ассоциаций полиморфизма гена HLA класса IIDQB1
с
уровнем С-пептида у впервые выявленных больных установлено, что лица с
20
генотипом DQB1*0201/DQB1*0302 имеют более низкий уровень С-пептида,
чем больные, имеющие любой другой генотип (0,44±0,08 и 0,65±0,32 соответ­
ственно, рк=0,002).
Учитывая важную роль провоспалительных цитокинов в патогенезе
поздних осложнений СД типа 1, осуществлен анализ ассоциаций полиморфиз­
ма -308G/A гена TNFA с хроническими осложнениями заболевания. Среди лиц,
имеющих нейропатию, по сравнению с пациентами без нейропатии, в большем
числе наблюдений обнаружен генотип АА (9,6±3,2% и 1,6±0,8% соответствен­
но, Р=0,005) и аллель А (18,1±3,0% и 10,4±1,4% соответственно, Р=0,000), что
позволяет считать их маркерами риска данного осложнения (OR=6,56 и
OR=1,90 соответственно).
Таким образом, отдельные аллельные варианты генов HLA классов II и III
ассоциированы с более агрессивным течением аутоиммунного процесса. Это
выражается в наличии связей генотипа DRB1*04/*I7
с более ранней манифе­
стацией СД типа 1, генотипа DQBl*0201/*0302 с более глубокой инсулинопенией в дебюте заболевания, аллеля А и генотипа А А полиморфизма -308G/A ге­
на TNFA с диабетической нейропатией.
Анализ ассоциаций гаплотипов HLA класса // DRB1-DQB1
с СД ти­
па 1. Проведен анализ неравновесности по сцеплению генов HLA класса II
DRB1 и DQB1
в грутшах больных СД типа 1 и здорювых лиц. Установлено, что
гены DRB1 и DQB1 сцеплены у этнических бащкир (х^=12,698, Р=0,013), рус­
ских (х^=18,179, Р=0,001), татар (%^=9,942, Р=0,041). В этнической группе баш­
кир выявлено 24, у татар - 32, у русских - 23 гаплотипа. Анализ неравновесно­
сти по сцеплению гена TNFA (-308G/A) с DRB1 (башкиры - х^=3,409, Р=0,492;
русские - Х^=5,210, Р=0,266; татары - х^=7,562, Р=0,109) и DQBI
(башкиры -
Х^=1,146, Р=0,887; русские - х^=2,885, Р=0,577; татары - х^=4,494, Р=0,343) по­
казал, что они не сцеплены.
Установлено, что в этнической группе башкир среди больных диабетом
выше, чем среди здоровых лиц, частота гаплотипа
DRB1*04-DQB1*0201
(Р=0,010). У этнических русских в выборке больных по сравнению с контроль­
ной группой больше доля лиц с гаплотипом DRB1*04-DQB 1*0201 (Р=О,000), но
меньше - с гаплотипом DRB1*07-DQB1*0201 (Р=0,001). В этнической группе
татар у больных СД типа 1 повышена частота гаплотипа DRB1*04-DQB 1*0303
(Р=0,023), понижена - гаплотипа DRB1 *01 -DQB1 *0501 (Р=0,010).
21
ВЫВОДЫ
1. СД типа 1 ассоциирован с полиморфизмомгенаHLA класса IIDRB1 в эт­
нических группах башкир, русских и татар. Общими для этих этнических
групп
маркерами повышенного риска заболевания являются аллели
DRBI*04, DRB1*17 и генотип DRBI*04/*17, маркером пониженного рис­
ка - аллель DRBI*15. Кроме того, пониженный риск заболевания в этни­
ческой группе русских предопределяет аллель DRB1*11, а в этнической
группе татар аллель DRB1 *01.
2. Полиморфизм гена HLA класса IIDQB1 вносит вклад в риск развития СД
типа 1. В этнических группах русских и башкир повышенный риск СД
типа 1 ассоциирован сгенотипомDQBI*0201/*050I. В этнических груп­
пах башкир и татар маркером повышенного риска является аллель
DQB 1*0302. Маркерами пониженного риска СД типа 1, общими для трех
этнических групп, являются аллели DQB 1*0301, DQB1*0602-08. Пред­
расположенность к СД типа 1 по данному локусу в этнических группах
башкир и русских различается в зависимости от половой принадлежно­
сти.
3. Полиморфный локус -308G/AгенаTNFA ассоциирован с СД типа 1 в эт­
нической группе татар у женщрш. Маркерами повьппешюго риска СД ти­
па 1 являютсягенотипAG w. аллель А, пониженного -генотипGG и ал­
лель G.
4 Полиморфизм -511Т/С гена 1ЫВ ассоциирован с СД типа 1. У этнических
русских повышенный риск заболевания соотносится с аллелем С и гено­
типом СС, пониженный риск - с аллелем Т. Предрасположенность к СД
типа 1 по данному локусу различается в зависимости от пола у этниче­
ских башкир и татар. Для мужчин, башкир и татар, маркером повышенно­
го риска является аллель С, а пониженного риска - аллель Т.
5. Полиморфизм генов HLA II DRB1 и DQB1 ассоциирован с клиникометаболическими показателями, характеризующими агрессивность ауто­
иммунного процесса. Генотип DRBI*04/*17 маркирует манифестацию
заболевания в детском и подростковом возрасте. Аллель DRB1*17 ассо­
циирован с уровнем ХС-ЛПВШ!,2 ммоль/л, что для больных СД типа 1
является
фактором
риска
развития
ангиопатий.
Генотип
22
DQB]*0201/*0302 соотносится с более выраженной инсулинопенией в
дебюте заболевания.
6. Аллельные варианты -308G/A гена TNFA ассоциированы с диабетической
нейропатией. Генотип АА и аллель А являются маркерами повышенного
риска нейропатии. Аллель G маркирует пониженный риск нейропатии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для оценки риска развития СД типа 1 в популяциях башкир, русских и
татар Башкортостана целесообразно исследовать полиморфные варианты
геновНЫ
класса//(1)Л5Л DQB1), TNFA (-308С/А) и IL1B (-5ПТ/С).
2. При выявлении генетических маркеров повьппенного риска заболевания у
членов семей больных СД типа 1 рекомендуется проводить ежегодный
иммунологический мониторинг (определение титра GADab, I C A , I A A ) , а
при необходимости гормональное обследование (определение содержа­
ния С-пептида), определение гликемии и превентивную терапию.
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО Т Е М Е ДИССЕРТАЦИИ
1. Анализ ассоциаций полиморфизма G308A в промоторной области гена
фактора некроза опухоли альфа с сахарным диабетом 1-го типа / Д.Ш.
Хамзина-Каримова, Т.В. Моругова, Г.Х. Тулякова, О.Е. Мустафина // М е ­
дицинская генетика. - 2003. - № 10 - С. 445.
2. Генетические аспекты сахарного диабета 1 типа в Республике Башкорто­
стан / Д.Ш. Хамзина-Каримова, Ж.Р. Балхиярова, О.Е. Мустафина, Т.В.
Моругова // Материалы Республиканской научно-практической конфе­
ренции эндокринологов. - Уфа, 2003. - С. 54-56.
3. Хамзина-Каримова, Д.Ш. Полиморфизм гена интерлейкина у больных
инсулинзависимьпи сахарным диабетом и здоровых лиц, проживающих в
экологически неблагоприятном регионе / Д.Ш. Хамзина-Каримова // Эко­
логия. Человек. Общество: тез. докл. V I Междунар. науч.-практич. конф. Киев, 2003. - С. 84-85.
4. Авзалетдинова, Д.Ш. Полиморфизм гена DRB1 и риск сахарного диабета
1 типа у татар Башкортостана / Д.Ш. Авзалетдинова, A . M . Бикмеева //
Молодые ученые в медицине: тез. докл. I X Всерос. науч.-практич. конф. Казань, 2004.-С. 115-116.
23
5. Авзалетдинова, Д.Ш. Связь сочетаний полиморфного маркера -511Т/С
гена интерлейкина 1 и специфичностей гена DRB1 с сахарным диабетом 1
типа у татар Башкортостана / Д.Ш. Авзалетдинова, Ж.Р. Балхиярова //
Вопросы теоретической и практической медицины: матер. 69-ой итоговой
науч.-практич. конф. - Уфа, 2004. - С. 5-7.
6. Анализ ассоциаций специфичностей гена DRB1 с инсулинзависимым са­
харным диабетом в этнической группе башкир / Д.Ш. Авзалетдинова,
Т.В. Моругова, О.Е. Мустафина, И.М. Хидиятова // Тезисы докладов I I I
Всероссийского диабетологического конгресса. - М., 2004. - С. 27.
7. Генетические маркеры сахарного диабета типа 1 у жителей Республики
Башкортостан / Д.Ш. Авзалетдинова, Т.В. Моругова, С.Н. Куликова, О.Е.
Мустафина // Материалы Республиканской научно-практической конфе­
ренции эндокринологов. - Уфа, 2004. - С. 6-12.
8. Связь полиморфных маркеров Т-511С гена интерлейкина 1 и G-308A гена
фактора некроза опухоли а с сахарным диабетом типа 1 / Д.Ш. Авзалет­
динова, Т.В. Моругова, О.Е. Мустафина [и др.] // Тезисы докладов Ш
Всероссийского диабетологического конгресса. - М., 2004. - С. 28.
9. The G-308A polymorpMsm of tumor necrosis factor-a gene and type 1 diabe­
tes mellitus in Bashkirs, Russians and Tatars fixim Bashkortostan / D.Sh.
Avzaletdinova, G.H. Tuljakova, T.V. Morugova [et al.] // B J M G . - 2004. Vol. 7.-P. 55-60.
10.Авзалетдинова, Д.Ш. Прогнозирование риска развития сахарного диабета
типа 1 в популяциях народов Башкортостана / Д.Ш. Авзалетдинова, Т.В.
Моругова, О.Е. Мустафина // Здравоохранение Башкортостана. - 2005. № 5 . - С . 13-19.
11 .Авзалетдинова, Д.Ш. Специфичности гена DQB1 и риск сахарного диабе­
та типа 1 в популяции башкир / Д.Ш. Авзалетдинова, О.Е. Мустафина,
Т.В. Моругова // Медицинская генетика. - 2005. - № 4. - С. 145.
12.Полиморфизм гена главного комплекса гистосовместимости класса //
DRB1 и риск развития сахарного диабета типа 1 в этнических фуппах
Башкортостана / Д.Ш. Авзалетдинова, Т.В. Моругова, А.Н. Аглямова [и
др.] // Сах£фный диабет. - 2005. - № 1. - С. 2-4.
24
13.Avzaletdinova, D.Sh. The genetic susceptibility to type 1 diabetes mellitus in
Bashkirs / D.Sh. Avzaletdinova, T.V. Morugova, O.E. Mustafina // The 10-th
Annual International Human Genome Meeting. - Kyoto (Japan), 2005. - P.
123.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И У С Л О В Н Ы Х ОБОЗНАЧЕНИЙ
ДН
диабетическая нефропатия
ДР
диабетическая ретинопатия
ИЛ-1
интерлейкин 1
имт
индекс массы тела
ИФА
иммуноферментный анализ
ИФу
у-интерферон
КА
коэффициент атерогенности
ОХС
общий холестерин
ПДРФ
полиморфизм длины рестрикционных фрагментов
ПНР
полимеразная цепная реакция
СДтипа 1
сах^ный диабет типа 1
СКФ
скорость клубочковой фильтрации
тг
триглицериды
хс-лпвп
хс-лпнп
холестерин липопротеидов высокой плотности
ФИО
фактор Heiqposa опухолей
холестерин липопротеидов низкой плотности
ХС-ЛПОНП
холестерин липопротеидов очень низкой плотности
GADab
glutamic acid decarboxylase autoantibodies (аутоантитела к глютаматдекарбоксилазе)
НЬА,с
гликозилированный гемоглобин
IAA
insulin autoantibodies (аутоантитела к инсулину)
ICA
islet cell autoantibodies (аутоантитела к цитоплазме островковых
клеток)
Рк
уровень значимости различий по Краскелу-Уоллису
Авзалетдинова Диана Шамилевна
Молекулярво-генетическне исследование
сахарного диабета типа 1 в Республике Башкортостан
13.00.04 - биохимия
13.00.15 -генетика
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Лицензия № 0177 от 10.06.96 г.
Подписало в печать 31.10.2005 г.
Отпечатано на ризографе.
Формат 60x84 Vij. Усл.-печ. л. 1,5. Уч.-изд. л. 1,7
Тираж 100 экз. Заказ № 324.
450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3,
Г О У В П О «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА»
f'2 17 15
РНБ Русский фонд
2006-4
19407
. i-
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
1 069 Кб
Теги
bd000100051
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа