close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

bd000100110

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
ВЕЛИШСЕВИЧ
Анна Дмитриевна
ОКСИДАНТНЫЙ СТРЕСС ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ МОЗГА
14.00.13 - Нервные болезни
14.00.16 - Патологическая физиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва-2005
Работа выполнена в Г О У В П О «Российский государственный
медицинский университет» Федерального агенства по здравоохранению и
социальному развитию.
Научный руководители:
доктор медицинских наук,
профессор
Федин Анатолий Иванович
доктор медицинских наук,
профессор
Болевич Сергей Бранкович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор
доктор медицинских наук,
профессор
Лобов Михаил Александрович
Пирожков Сергей Викторович
Ведущая
организация:
ГОУ
ВПО
стоматологический универсигет» Росз^ава
«Московский
медико-
Защита диссертации состоится «
^»
2005 г. в
часов
на
заседании диссертационного
совета Д 001.006.01 при
Государственном учреждении Научно- исследовательском институте
неврологии
Российской
академии
медицинских
наук
по
адресу:125367,Москва, Волоколамское шоссе,80
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Г У НИИ неврологии
PANffl
Автореферат разослан «
»
У ч е н ы й секретарь диссертационного совета
Г У Н И И неврологии Р А М Н
Доктор медицинских наук,
профессор
^2005 г
С.Н.Иллариошкин
ipcref
'
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Сосудистые заболевания
проблемой
проблеме
современной
нервной системы являются
клинической неврологии.
основной
Интерес
к этой
объясняется большой заболеваемостью, нередко в молодом
возрасте, высокой смертностью и инвалидностью. В структуре смертности
взрослого населения, смертность от цереброваскулярных заболеваний в
большинстве экономически развитых стран стоит на втором-третьем месте,
составляя 12- 15% всех причин смерти (Н.К.Боголепов, 1971; Е.В.111мидг
1975; Н.К.Верещагин,
1980; Е.И.Гусев,
1986; Б.С.Виленский,
1999).
Показатели заболеваемости и смертности от инсульта в России являются
одниьга из самых высоких в развитых странах мира (Saiti et al.,2000;
А.И.Федин, 2004). Общая
летальность при
инсульте составляет по
различным данным от 25 до 54%, лишь 10-15% больных после инсульта
возвращаются к
прежнему
труду, стойкая утрата
трудоспособности
(инвалидность) после инсульта доходит до 80% (Е.В,111мидт, 1975;
М.М.Одинак
с
Н.В.Верешагин
соавт..
с
1997;
Н.В.Верещагин,
Н.Я.Вфакин,
2001.
соавт., 2002). Вследствие этого, важное значение
пр1юбретает равнее выявление и изучение начальных (доинсультных) и
фонических форм ишемии мозга (дисциркуляторная энцефалопатия), при
которых возможно эффективное лечение и проведение профилактических
мероприятий.
Несмотря
на
применение
целого
^>сенала
современных
фармакологических средств и реконструктивных операций на церебральных
артериях ,проблема профилактики инсульта остается актуальной.
Атеросклеротические стенозирующие и окклюзирующие процессы в
прецеребральных и церебральных артериях, поражения ^ггерий мелкого
калибра при гипертонической болезни приводят к редукции кровотока н
хронической
ишемии,
способствую£(«1)С. 11АйМй№йЬ'^^%вгенсивности
I
БИБЛИОТ1.КЛ
БИБЛИОТЕКА
!I
! i°^^xi
I
■ —_———^^ш
г*
2
свободнорадикального перекисного окисления липидов и оксидантному
стрессу.
Образование
универсальных
свободных
механизмов
происходящих
в
А.И.Арчаков,
1972;
свободнорадикальное
радикалов
является
жизнедеятельности
межклеточном
клеток
пространстве
Ю.А.Владимиров,
1998).
С
окисление
является
одним
и
из
процессов,
(Ю.А.Владимиров,
другой
стороны,
распространенным
патофизиологическим феноменом при многих патологических состояниях, в
том числе при церебральной патологии (А.М.Коровин с соавт., 1991;
А.Н.Ерин с соавт., 1994; И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1996; Н.К.Зенсков с
соавт., 1999; Ю.А.Зозуля с соавт., 2000).
Оксидатяый стресс подразумевает избыточное внутриклеточное
накопление свободных радикалов, активацию процессов и накопление
продуктов перекисного окисления липидов (Ю.А.Владимиров, 1998). Этот
патологический процесс, ведущий к пш^продукции свободных радикалов и
деструкции мембран, связанной с активацией фосфолипазного гидролиза,
активации
процессов
перекисного
окисления
липидов
и
снижения
антиоксидантной активности играет в патогенетических влияниях ишемии
мозга особо значимую роль, усугубляющую ее патогенное действие
(П.В.В0Л0ПШН с соавт., 1989; Floyd, 1990; Ito et al., 1993; Imre, 1994;
В.И.Шмырев с соавт., 1996; М.Ю.Болдырев с соавт., 2001). В связи с этим
перспективно комплексное лечение хронической ишемии мшга (ХИМ) с
коррекцией оксидантного стресса.
Щюпараты со свойствавга автиоксидантов в настоящее время широко
применяются в клинической, в том числе в неврологической практике.
К
препаратам с таким действием относится аск<фбиновая кислота, витамин Е,
каротин, убихинон, эмоксипин. Все указанные препараты применяются
достаточно давно, но обладают недостаточно выраженной антиоксидантной
фармакокинетикой. В последние годы предложено использование препаратов
- автиоксидантов - производных янтарной кислоты. Одним из таких
препаратов
является
отечественный препарат
«Мексидол».
Мексидол
3
обладает также противоишемическими свойствами, улучшает церебральный
метаболизм и кровоток, ограничивает зону ишемического повреждения и
стимулирует репаративяые процессы (Л.Д.Смирнов, К.М.Дюмаев, 1982;
К.М.Дюмаев, 1995; ТАВоронина, 2000).
Комплексное использование антиоксидантов при Х И М с целью
уменьшения выраженности ишемических
повреявдений до настоящего
времени является недостаточно изученным, что обусловило цель и задачи
настоящего исследования.
Цель исследования
Целью настоящей работы является изучение свободнораднкальных
кислородных
и
липидных
процессов,
а
также
эффективности
антиоксидантной терапии при ХИМ.
Задачи исследования
1.
Изучение свободнорадикальных
кислородных и липидных
процессов у больных с Х И М в сравнении с донорами в различных стадиях
заболевания.
2.
Изучение
свободнорадикальных
кислородных
и
липидных
процессов в различных стадиях Х И М
3.
Изучение влияния антиоксидантной терапии мексидолом на
показатели свободнорадикальных кисж^юдных и липидных процессов
в
различных стадиях заболевания.
4.
Анализ результатов антиоксидантной терапии Х И М по данным
клинического
обследования
с
применением
количественных
неврологических шкал.
5.
Анализ результатов антиоксидантной терапии Х И М по данным
экспериментально-психологического
обследования
электроэнцефалографии.
Научная новизна
и
компьютерной
4
Впервые изучена роль оксидантного стресса в патогенезе Х И М .
Впервые
проведены юшнические корреляции между
выраженностью
свободнорадикальных кислородных и липидных процессов
и стадиями
заболевания. Впервые в неврологической практике использовался метод
антиоксидангной терапии с применением мексидола у больных с Х И М в
различных стадиях заболевания с комплексной оценкой его влияния на
клинические проявления заболевания, функциональное состояние мозга и
показатели свободнорадикальных кислородных и липидных процессов.
Практическая значимость
1.
Результаты настоящего комплексного исследования позволили
получить углубленное представление о процессах, происходящих на
биохимическом уровне в различных стадиях Х И М .
2.
Показана
целесообразность
применения
антиоксидавтной
терапии в лечении ХИМ.
3.
функций
Представлены
мозга
по
доказательства
количественным
эффективности
мониторинга
неврологическим
ппсалам
и
нейропсихологическим тестам при комплексном лечении ХИМ.
Основные положения, выносимые на защиту
1.
Оксидантный
стресс,
проявляющийся
в
увеличении
свободнорадикальных кислородных и липидных процессов, играет важную
роль в патогенезе ХИМ.
2.
Выраженность
оксидантного
стресса
по
свободнорадикальных кислородных и липидных процессов
показателям
коррелирует с
клиническими стадиями ХИМ.
3.
Антиоксидантная
терапия
с
применением
мексидола
способствует уменьшению свободнорадикальных кислородных и липидных
процессов, что положительно влияет на клинические проявления ХИМ.
5
Внедрение в практику
Полученные
результаты
внедрены
в
практику
работы
неврологических отделений Центральной клинической больницы Российской
академии наук, клинической больницы №
хирургического
1 Национального медико-
центра им. НИ.Пирогова
и
Центральной городской
больницы г. Королева Московской области, используются в педагогическом
процессе, в лекциях и практаческнх занятиях при подготовке слушателей на
кафедрах неврологии и нейрохирургии факультета усовершенствования
врачей Российского государственного медицинского университета и кафедры
патофизиологии Московской медицинской академии им. И М.Сеченова
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены на н^'чной конференции кафедфы
неврологии и
нейрохирургии факультета
усовершенствования
врачей
Российского государственного медицинского университета. Центральной
клинической больницы Российской академии наук и Центральной городской
больницы г. Королева Московской области, кафедре патофизиологии
Московской
медицинской академии им. И.М.
Сеченова.
Апробация
состоялась 22 сентября 2005 года на объединенной научно-практической
конференции сотрудников кафе;фы неврологии и нейрохирургии факультета
усовершенствования врачей Росснйского госуд^)ственного медицинского
университета
и
сотрудников
кафефы
патофизиолох^ш
Московской
медицинской академии им.И.М.Сеченова, врачей неврологических отделений
Центральной
клинической
больницы
Российской
академии
Центральной городской больницы г. Королева Московской области
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.
Объем и структура диссертации
наук
и
б
Диссертация изложена на 128 страницах и состоит из введения,
литературного
обзора,
главы
с
описанием
материалов
и
методов
исследования, глав с изложением результатов исследования и их обсуждения,
выводов, практческих рекомендаций и списка литературы, включающего
152 отечественных и 77 иностранных источников. Диссертация содержит 19
таблиц и 18 диаграмм.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование
проводилось в 2002-2005 гг. в клинике неврологии
Российского государственного медицинского университета в Центральной
клинической больнице Российской академии наук и Цешральной городской
больнице г. Королева Московской области. Лабораторные исследования по
изучению оксидантиого стресса осуществлялись совместно с сотрудниками
кафедры патофизиологии (заведующий - профессор 11.Ф.Литвицкий) ГОУ
ВПО «Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова» Федерального
агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Нами обследовано 90 больных с Х И М (формулрфовка диагноза в
соответствии
с
МКБ-10),
ранее
соответствз'ющей
термину
«дисциркуляторная энцефалопатия». Основная группа состояла из 60
больных в возрасте от 42 до 80 лет, В контрольную группу включено 30
больных в возрасте от 46 до 77 лет.
В зависимости от жалоб и данных неврологического осмотра в
соответствии с классификацией стадий дисциркуляторной энцефалопатии
Е.В.Шмидта и Г.А.Максудова (1971) в основной
группе распределение
больных по стадиям заболевания было следующим: с I стадией Х И М - 9, П 32 и Ш - 19 больных, из них мужчин - 27, женщин - 33. Преобладающий
возраст обследованных составляла возрастная группа старше 60 лет,
наиболее многочисленной была группа больных со П стадией заболевания.
У более половины больных с I стадией Х И М заболевание в анамнезе
прослеживалось до 5 лет. Во П и Ш стадиях заболевания его длительность
7
возрастала Длительность заболевания более 10 лет отмечалась у 57,9%
больных с Ш стадией заболевания
У 47 (78,3 % ) больных в анамнезе определялась
гипертоническая
болезнь. 1-я степень ^хгериальной гипертензии («мягкая» АГ) определялась у
9 (19,1%), 2-я степень (умеренная АГ) -
у 15 (31,9%), 3-я степень
(выраженная АГ) - у И (23,4%) и изолированная систолическая АГ - у 12
(25,5%) больных.
Системное атеросклеротическое поражение наряду с атеросклерозом
мозговых
артерий
проявлялось
в
большой
частоте
в
анамнезе
у
обследованных больных ишемической болезни сердца и атеросклероза
артерий нижних конечностей. Так, ишемическая болезнь сердца выявлялась
у 56,7% больных. Течение Х И М осложняли шейная дорсопатия (63,3%
больных) и ожирение (10,0% больных)
Острые нарушения мозгового кровообращения, преимущественно по
типу "малого" инсульта, в анамнезе бьши у 28 больных (46,7%) во П и ПП
стадиях
заболевания.
Транзиторная
ишемическая
атака
в
анамнезе
отмечалась у 1 больного.
В контрольной группе с I стадией Х И М бьшо 4, I I - 18 и Ш - 8
больных, из них мужчин - 13, женщин - 17. Распределение больных по
возрасту, длительности
заболевания
и
сопутствующим
заболеваниям
существенно не отличалось от основной группы.
Всем
больным
неврологического
проводилось
изучение
соматического
и
статуса. С целью количественной оценки динамики
клинических проявлений при лечении Х И М применялась адаптированная
количественная неврологическая шкала А.И.Федина (1995). Использованная
шкала
позволяла
в
баллах
оценивать
выраженность
очаговой
неврологической симптоматики в разделах «общемозговые симптомы»,
«патология
черепных
нервов»,
«двигательная
чувствительности» и «вегетативная система».
система»,
«анализатор
8
Дополнительно использовались количественная шкала субъективной
оценки астении и анкета Шпигеля субъективной оценки н^)ушений сна.
Экспериментально-психологическое
обследование
включало
компьютеризированный тест «Отыскивание чисел» (таблицы Шульте), тест
АРЛурия запоминания 10 слов и компьютеризированную шкалу тревоги
Спилбергсра.
Методы функциональной диагностики включали ультразвуковое
дуплексное сканирование прецеребральных
артерий и
компьютерную
электроэнцефалографию.
Ультразвуковое
позвоночных
дуплексное
артерий в
сканирование
(УЗДС)
области шеи осуществлялось
сонных
и
при помощи
ультразвуковой системы «ATL HDI 5000» компании «А Philips Medical
Systems» с
использованием расширенного (широкополосного) датчика с
частотным диапазоном 5-10 МГц Исследовались общие сонные артерии
(ОСА), внутренние сонные артерии (ВСА) и позвоночные артерия (ПА).
УЗДС проводились по общепринятьпл стандартным методикам.
Изменения в экстракраниальных магистральных ^ггериях в той или
иной степени выявлены у 56 (93,3%) больных с Х И М , что преимущественно
выражалось в диффузном атеросклеротическом поражении различной
степени. Критериями атеросклеротического поражения артерий при УЗДС
являлись изменения спектра кровотока и диффузное утолщение их стенок.
Признаки изолированного диффузного атеросклероза
прецеребральных
магистральных артгерий выявлены у 7 больных (12,5%). В 49 случаях (87,5%)
определялся паттерн стеноза различной степени.
По степени стеноза распределение 49 больных было следующим:невыраженный стеноз (менее 30%) наблюдался в большинстве случаев (33
больных -6 7,4%); - умеренный стеноз (от 30 до 70 % диаметра артерии)
отмечен у 9 больных (18,4%); - су&готальный стеноз (более 70% диаметра
артерии) обнаружен у 2 больных (4,1%); - тандемный стеноз общей и
внутренней сонных артерий регистрировался у 5 больных (10,1%).
9
Поражения
каротндных
бифуркаций
и
начальных
сегментов
внутренней сонной артерии наблюдались в 38 случаях (77,5%). Частота
поражений правой и левой внутренних сонных ^ггерий существенно не
различалась.
Изменения позвоночных артерий выявлены у 11 больных (22,5%) без
существенной
разницы
стороны
поражения.
У
2
больных
было
изолированное утолщение «интима-медиа» стенок ^терий. У 9 больных
выявленные стенозы были гемодинамически незначимые с признаками
диффузного
атеросклероза.
В
4
случаях
одновременно
отмечалось
вертеброгенное влияние на позвоноч^ные артерии.
Запись
ЭЭГ
npoBOZDfflacb
электроэнцефалографического
с
помощью
компьютерного
16-канального анализатора «Альфа-УЭБ-Т-
16-01». Применялся метод компьютерной Э Э Г с соблюдением стандартных
международных
критериев
Результаты
спектрального
анализа
представлялись в виде распределения абсолютных и относительных ритмов
по каждому частотному спектру по всей конвекситальной поверхности мозга.
При
ХИМ
более
информативны
были
количественные
показатели
биоэлектрической активности мозга в виде отношения мощностей быстрых и
медленных диапазонов спектров (F/S) и отношения мопщостей альфадиапазонов к тета-диапазонам (А/Т).
Всем
больным при поступлении и в динамике проводилось
комплексное исследование свободнорадикальных кислородных и лнпидных
процессов. С этой целью исследовались базальная и стимулированная
интенсивность
хемилюминесценции
лейкоцитов
1фови,
являющиеся
показателями генерации активных форм кислорода . Лейкоцитарную массу
из цельной крови выделяли по методике, описанной А.Х. Коганом с соавт.
10
Использовалась метгодика исследования антиперекисной активноста
плазмы,
основанная
на
измерении
и
сопоставлении
показателей
индуцированной перекисью водорода хемилюминесценции плазмы и ее
спонтанной хемилюминесценции.
Вторичный продукт свободнорадикального перекисного окисления
липидов - малоновый диальдегид плазмы определяли по методике Douest
(1983).
Больным основной и контрольной групп по показаниям назначались
антигипертензивные и антиагрегантные препараты по стандартным схемам.
Цереброваскулярные и нейрометаболические преп^аты не применялись.
Больным основной группы назначался мексидол 6 мл (300 мг) внутривенно
капельво на 200 мл 0,9% физиологического раствора в течение 7 дней, затем
мексидол перорально по 125 мг 3 раза в день в течение 3-х недель.
Из
исследования
исключались
больные
с
явлениями острых
нарушений функций печени или почек, язвенной болезни желудка или 12перстной кишки, сахарного диабета, недостаточности кровообращения и
наличии повышенной чувствительности к исследуемому препарату.
Результаты исследования подвергались статистической обработке
путем
вычисления
средних
арифметических
показателей,
их
среднеквадратичных ошибок и достоверности различий между ними, с
использованием t-критерия Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1. Динамика генерации активных форм кислорода лейкоцитами,
свободнорадикального
перекисного
окисления
липидов
и
антиперекисной активности плазмы под влиянием антиоксидантной
терапии.
При исследовании показателей свободнорадикальных кислородных и
липидных процессов у больных с различными стадиями ХИМ, полученные
данные свидетельствуют о тон, что в цепом в группе больных исходные
значения
интенсивносга
базальной
хемилюминесценции
лейкоцитов
11
(ПИХЛб) варьировали в пгароких пределах, но эти показатели отличались
в зависимости от выраже1шости заболевания. Так, в I и II стадиях Х И М
уровень ПИХЛб был повышен, но его разница по сравнению с донорами
существенно не различалась (р>0,05). В III стадии Х И М этот показатель бьш
значительно повышен по сравнению с показателем доноров (р<0,05).
Неоднозначны были межгрупповые различия в 3-х стадиях заболевания.
Показатели у больных с I и П стадиями Х И М между собой существенно не
различались, в то время как при III стадии заболевания уровень ПИХЛб был
более повышен по сравнению с предыдущими стадиями заболевания (р<
0,05).
Значения
стимулированной
хемилюминесценции
лейкоцитов
(ПИХЛс) у больных с Х И М варьировали в широких пределах и во I I и П1
стадиях Х И М его показатели превышали показатели доноров (р<0,05).
Показатель ПИХЛс у больных с различными стадиями Х И М между собой
существенно различался и был максимально выражен при Ш стадии
заболевания (р<0,05).
Содержание малонового диальдегида (МДА) в плазме составляло от
1,2 до 10,4 МкМ/л и во всех стадиях Х И М его показатели превышали
показатели доноров (р<0,05). Межгрупповые различия содержания МДА в
плазме были неоднородны. Так, его содержание в плазме больных с I I
стадией заболевания существенно не отличалось от показателя I стадии Х И М
(р>0,05). В наибольшей степени повышение этого показателя отмечалось у
больных с III стадией Х И М по сравнению с двумя предыдущими стадиями
заболевания (р<0,05).
Величина показателя отношения индуцированной к спонтанной Х Л
вторичной плазмы (К/АПА), являющегося обратно пропорциональным
антиперекисной активности плазмы, колебалась в пределах от 0,7 до 27 и
существенно превышала такой же показатель доноров только в Ш стадии
заболевания (р < 0,05). Его содержание в плазме больных с I и П стадиями
заболевания было одинаковым. В наибольшей степени повышение этого
12
показателя отмечалось у больных с Ш стадией Х И М по сравнению с двумя
предыдущими стадиями заболевания (р<0,05).
Исследование
кислородных
и
липидных
свободнорадикальных
процессов у больных с Х И М показало их связь с выраженностью АГ, что
проявлялось в достоверных межгрупповых различиях. Так, величины
ПИХЛб и ПИХЛс у больных с «мягкой» и умеренной А Г
в среднем
существенно не отличались от аналогичных показателей доноров (р>0,05) В
тоже время у больных с Х И М при Ш степени АГ и ИСАГ показатели ПИХЛб
и ПИХЛс были соответственно выше показателей доноров в 3,5 и 6,3 раза
(Р<0,05).
Содержание МДА в плазме у больных с «мягкой» и умеренной АГ в
1,6 раза превышало среднее содержание МДА в плазме у доноров (р<0,05). У
больных с Х И М при Ш степени АГ и ИСАГ было ввппе показателя доноров в
1,8 раза (р<0,05).
Показатель К/АПА у больных с 1-й подфуппы практически не
отличался от доноров (р>0,05). У больных с выраженной АГ и ИСАГ
показатель К/АПА в 3 раза был выше, чем у доноров (р<0,05).
Таким образом, у больных Х И М с выраженной А Г и ИСАГ
достоверно увеличивался как базапьный, так и стимулированный ПИХЛ,
содержание МДА в плазме крови и снижалась анпшерекисная активность
плазмы
Если судить по состоянию антиперекисной резистентности плазмы,
компенсаторные
возможности плазмы
в
достаточной
степени
были
сохранены в группе больных с «онягкой» и умеренной АГ (близкие по
значению к показателям доноров). У больных с Ш степенью А Г содержание
продуктов свободнорадикального окисления указывает на значительную
активацию
процессов
перекисного
окисления липидов и
истощение
антиперекисной активности.
Полученные результаты исследования согласуются с данными
литературы,
в
которых
выявлено
повышение
активности
13
свободнорадикальных процессов в зависимости от тяжести течения АГ
(Phabha, 1990; Е.В.Меньшикова, 1996) Показано, что уже при «мягкой» АГ
происходит снижение активности основного фермента физиологической
антиоксидантной системы - супероксидисмутазы плазмы крови, что в свою
очередь
связано
с
накоплением
продуктов
свободнорадикального
перекисного окисления липидов в эндотелии сосудов (Л.Л.Прилипко, 1982;
Pahner, 1984;, Н.Н Кушнаренко, 2002) Кроме того, высокая вариабельность
АГ, недостаточное снижение ночного АД и гипертонические кризы
осложняют течение АГ и прямо коррелируют с развитием оксидантного
стресса (Н.АГрацианский, 1998).
В тоже время показано, что длительная ишемия мозга способствует
истощению антиоксидантных систем и накоплению продуктов перекисного
окисления липидов (Domiandy, 1989; М.В.Кения с соавт., 1993). Активация
свободнорадикального
перекисного
агрегацию и адгезию тромбоцитов
окисления
липидов
стимулирует
посредством влияния на синтез
тромбоксана и простацикпина, ухудшая реологию крови (М.М.Танашян с
соавт.,
2001).
Поэтому
степень
активности
свободнорадикального
перекисного окисления липидов в ишемизированном головном мозге часто
коррелирует с объемом и тяжестью поражения (Steinberg D., 1997;
А.А.Болдырсв, 2000), что дает право рассматривать МДА плазмы как
биохимический маркер липопероксидации в постишемическнх
тканях
(Goldstein, 1990). В нашем исследовании эти положения подтверждаются при
изучении процессов свободнорадикального окисления в зависимости от
вьфаженности и стадии ХИМ. По мере усугубления выражешюсти ишемии
мозга происходит усиление активации ПОЛ, в то время как уровень
антиоксидантной защиты снижается. В I стадии Х И М на фоне резкого
повышения окислительной активности уровень обшей антиокислительной
активности был снижен незначительно
В последующих стадиях Х И М
прослеживаются более выраженные изменения: усугубление патологических
и снижение компенсаторно-защитных процессов. Это свидетельствует о
14
компенсаторных
возможностях
антиперекисной
и
физиологической
антиоксидантной систем организма в начальной стадии заболевания, при
которой
уровень
других
антиокислительных
ферментов
оказывается
достаточным, в то время как по мере прогрессирования процесса происходят
более выраженные нарушения метаболизма и резервные их возможности
истощаются.
Все исследованные показатели у больных с I стадией ХИМ после
лечения были сравнимы с аналогичными показателями доноров (р>0,05).
После
курса
антиоксидантной
терапии
нормализовалось
содержание
малонового диальдегида, выявлявшееся до лечения.
У больных
с I I стадией Х И М
после проведенного курса все
показатели лабораторного исследования также приблизились к показателям
доноров (р>0,05). Существенным является снижение увеличенных до
лечения стимулированной хемилюминесценции лейкощ1ТОв и малонового
диальдегида (р<0,05).
После курса лечения у больных с Ш стадией Х И М по сравнению с
фоновым исследованием обнаруживалось снижение показателей базальной и
стамулированной хемилюминесценции лейкоцитов, малонового диальдегида
и повышение антиперекисной активности плазмы крови (р<0,05).
На рис. 1 показана динамика исследовавшихся лабораторных показателей в
процентном отношении (Л % ) в 3-х стадиях заболевания. Как видно на рис. 1,
в наибольшей степени динамику во всех стадиях заболевания претерпевали
показатели малонового диальдегида. Наиболее выраженная динамика всех
показателей выявлена у больных с Ш стадией ХИМ.
15
3 стадия
0 1 стадия
Ш 2 стадия
D3 стадия
2 стадия
ПИХЛб
МДА
1 стадия
К/АПА
Рис.
1.
Динамика
после
лечения
показателей
(%)
свободнорадикальных процессов кислородного и липидного окисления
у больных с различными стадиями Х И М .
Проведенные исследования применения мексидола у больных с Х И М
подтверждают данные литературы о его выраженной антиоксидантнои
активности, поскольку
он является
производным янтарной кислоты
(К М.Дюмаев, 1995; Воронина ТА., 2000).
2.
Динамика
клинических
антиоксидантнои терапия.
проявлений
ХИМ
после
При комплексном лечении Х И М было изучено влияние антиоксидантнои
терапии на клинические проявления заболевания. При использовании шкалы
А.И.Фед1ша в основной группе с Х И М на фоне комплексного лечения
отмечена существенная динамика неврологических проявлений заболевания
(-56,3±4,6 баллов) по сравнению с контрольной (-24,8±3,1 баллов) фуппой
16
(р<0,05). Полученные результаты лечения по динамике основных
неврологических синдромов показаны на рис. 2. Как представлено на рис 2,
наибольший регресс отмечен в динамике общемозговых симптомов, таких
как головная боль и голово1фужение. Регресс патологии черепных нервов
происходил преимущественно за счет зрительных и глазодвигательных
расстройств, а также кохлеарных
нарушений. С
большой частотой
регрессировали координаторные нарушения, в основном, статическая
атаксия
У
почти
2/3 больных
вегетативных расстройств
Регресс
признаков
выявлена
положительная
динамика
в виде астенического симптомокомплекса
пирамидной
недостаточности
и
расстройств
чувствительности был незначительным.
ВДо лечения
О После лечения
Рис. 2. Динамика основныж неврологических синдромов по шкале
А.И.Федина после леченик
Обозначения: 1 - общемозговые симптомы, 2 -патология черепных
нервов, 4 - кортико-нуклеарная недостаточность, 3 - пирамидная
недостаточность, 4 - координаторные расстройства, 6 - астенический
синдром.
17
В большей степени положительная динамика отмечена в первых
двух
стадиях
ХИМ
Сравнительная
оценка
эффективности лечения
антиоксидантами больных с Ш стадией Х И М выявила менее выраженное его
влияние на динамику клинических проявлений заболевания. Вместе с тем,
существенное различие по сравнению с контрольной группой больных
проявлялось в общей количественной оценке по неврологической шкале,
динамике
общемозговых
симптомов,
координаторных
нарушениий и
вегетативных расстройств (р<0,05). Регресс патологии черепных нервов,
признаков пирамидной недостаточности и расстройств чувствительности был
также незначительным (р>0,05).
Динамика астении после лечения по данным ее субъективной шкалы
представлена в таблице 1.
Таблица 1,
Динамика баллов (М±т) по шкале астении после лечения.
Разделы пнсалы
Общая астения
Физическая астения
Пониженная активность
Сниженная мотивация
Психическая астения
До
лечения
После
лечения
17,9±3,1
11,4±2,0
18,4±3,5
13,1±1,9
16.3±2.9
12,5±1.7
14,3±2,6
13,3±1,8
15,9±3,1
13,8±1,6
Критерий
Стьюдента
<0,05
<0,05
<0,05
>0,05
>0,05
Опросник больных выявил ее признаки у 22 больных (36,7%) с ХИМ.
Симптомы общей астении по данным опросника определялись у 4 (6,7%),
физической астении -
8 (13,3%), пониженной активности - 3 (5,0%),
сниженной мотивации - 4 (6,7%) и психической астении - 5 (8,3%) больных.
Существенная динамика со снижением показателей прослеживалась в
18
разделах
«общая
астения», «физическая
астения»
и
«пониженная
активность» (р<0,05).
Исследование ночного сна по шкале Шпигеля показало, что признаки
инсомнии выявлялись у 38 больного
(63,3%) с ХИМ. Максимальная
выраженность инсомнии (от 25 до 30 баллов) была у 11 больных. Разница
по сравнению с показателем после лечения существенна (р<0,05).
3. Динамика
данных
экспериментально-психологического
исследования после антиоксцдантной терапии.
На рис. 3. представлена выраженность депрессии и тревожности по
шкале Спилбергера больных Х И М до и после лечения.
о До лечения
После лечения
Q После лечения
До лечения
Рис. 3. Динамика после лечения выраженности депрессии и
тревожности у больных Х И М .
Обозначения: 1- депрессия, 2 -ситуационная и 3 - личностная
тревожность
Так, показатель депрессии до лечения составлял 16,6±4,7, после
лечения - 8,5±2,2 баллов (р<0,05) Ситуационная тревожность с
43,6±4,0
снизилась до 24,3±3,1 баллов (р<0,05). Личностная тревожность с 56,2±6,8
баллов уменьшилась до 29,3±3,8 баллов (р<0,05).
19
В таблице 2 приведены данные о динамике когнитивных функций
по тестам «Отыскивание чисел» и «Запоминание 10 слов» в процессе лечения
больньк с Х И М в сравнении с контрольной группой. Как видно в таблице 2,
до лечения в обеих группах больных отмечались нарушения когнитивных
функций в виде расстройств памяти и внимания. В основной группе
проведенное лечение было достаточно эффективным при сравнении
показателей двух применявшихся тестов (р<0,05). Подобного действия
лечения в контрольной группе больных не было (р>0,05).
Таблица 2.
Показатели когнитивных функций в двух
группах больных до в после лечения.
Группы
больных
Тест «Отыскивание
чисел (среднее
время, сек)
Тест запоминания
10 слов (баллы)
М±т
Mim
1
2
1
2
Основная
79,4±5,0
58,2±4,6*
4Д±1,9
7,2±1,7*
Контрольная
78Д±6,3
71,9±4,7
4,5±2.4
5,1±1,9
>0,05
<0,05
>0,05
<0,05
Критерий
Стьюдента (Р1)
Обозначения: показатели (1 до и 2 - после лечения); * - существенное
(р<0,05) различие показателей основной грухшы до и после лечения; Р1 различие показателей основной и контрольной групп.
Результаты исследования показывают, что мексидол наряду с
антиоксидантным обладает нейрометаболическим действием, с чем, повидимому, связаны частичная нолозкительная динамика общемозговых, веге­
тативных и очаговых неврологических симптомов, а также положительное
влияние на тревожно-депрессивные и когнитивные расстройства. Это
20
согласуется с данными литературы, указывающие на то, что мексидол
имеет
опосредованное
модулирующее
влияние
на
различные
нейромедиаторные системы (Т.А.Воронина, 2000).
Мексидол по химической структуре
является солью янтарной
кислоты (2- этил, 6-метил, 3- оксипиридина сукцинат) и относится к группе
синтетических ангаоксидантов. Он имеет сходство с пиридоксином (витамин
В6), а также в его состав входит сукцинат, который является в организме
субстратом для повьппения энергетического обмена в клетке (Л.Д.Смирнов,
КМ.Дюмаев,
1982).
Таким
образом,
противоишемические
и
нейрометаболические эффекты мексидола объясняются его структурным
сходством с явтфной кислотой и пиридоксином.
По данным литературы янтарная кислота в организме нормализует
содержание гистамина и серотонина, а также повышает микроциркуляцию в
органах и тканях, прежде всего в тканях мозга, не оказывая влияния на
артериальное
давление
и
показатели
работы
сердца
(А.Ю.Петров,
М.Г.Романцов, 2001). Противоишемический эффект янтарной кислоты связан
восстановлением ключевого окислительно- восстановительного фермента
дыхательной цепи - цитохромоксидазы.
4. Динамика данных компьютерной электроэнцефалографии.
Выявленные изменения К Э Э Г
в процессе лечения претерпевали
существенную динамику. Положительными признаками при динамическом
анализе ЭЭГ являлись уменьшение диффузных изменений электрической
активности
мозга
выраженности
в
виде
снижения
медленноволновой
частотно-энергетического
дезорганизации
альфа-ритма,
активности, усиления
стабильности
распределения
мощности
ритмов,
а
также
признаков дисфункции стволовых структур. В ряде наблюдений изменялась
принадлежность к типу ЭЭГ. По данным математического анализа у 9
бол1лых из
14 больных с признаками межполушарной асимметрии
21
отмечалось ее исчезновение за счет уменьшения мощности тета-диапазона
в одном из полушарий мозга.
Наиболее информативными были динамика суммарной мощности
спектра, а также мощности основных частотных диапазонов и частопшх
индексов. У 9 больных с I стадией Х И М при фоновом исследовании оба
индекса Э Э Г в основной группе больных были существенно снижены по
сравнению с контрольной группой лиц соответствующих возрастных групп
без церебральной патологии (р<0,05). Через 4 недели после лечения эти
показатели возросли по сравнению с фоновым исследованием, но их разница
была несущественной (р>0,05). Так, индекс F/S увеличился после лечения на
19,3%, А/Т - на 6,9% После проведенного лечения величины частотных
индексов приближались показателям контрольной группы (р>0,05).
У 32 больных со П стадией ХИМ, как и в предыдущей группе
больных, после лечения также выявлялось повышение индексов F/S и А/Т
ЭЭГ с существенной их разницей по сравнению с показателями до лечения
(р<0,05). После проведенного курса лечения индекс F/S
увеличился на
35,3%, А/Т - 38,6%. В этих случаях индексы ЭЭГ приближались к
показателям контрольной группы (р>0,05).
У
19 больных с Ш
стадией заболевания полученные данные
свидетельствуют о том, что индекс F/S после курса антиоксидантной терапии
увеличился на 65,8%, А/Т - 103,4% с существенной разницей показателей до
лечения (р<0,05). Как и в других группах больных, индексы увеличивались за
счет увеличения мощности быстроволновой части спектра на фоне депрессии
всех компонентов спектра при достоверном снижении суммарной мощности
спектра и мощности тета-активности.
На рис. 4 дана суммарная оценка динамики индексов ЭЭГ в трех
стадиях заболевания. Как видно на рис. 4, выраженность динамики индексов
ЭЭГ была связана со стадией заболевания. В наибольшей степени она
определялась у больных с Ш стадией ХИМ, в меньшей - с I стадией
заболевания, что связано со выраженностью этих изменений при фоновых
22
исследованиях. В
первых двух стадиях заболевания после лечения
исследованные индексы ЭЭГ приближались к показателям котрольной
группы лиц соответствующих возрастных грутт без церебральной патологии
(р>0,05)
DF/S
ВАЯ
2 стадия
3 стадия
Рис. 4. Динамика (А % ) индексов Э Э Г после лечения в трех
стадиях Х И М .
Результаты
динамического
исследования
компьютерной
электроэнцефалографии с положительным влиянием на функциональное
23
состояние мозга также, по-видимому, объясняются противоишемическим и
нейрометаболическим действием мексидола.
ВЫВОДЫ
1.
в
патогенезе
хронической
ишемии мозга
у
больных с
атеросклерозом и артериальной гипертензией по данным исследования
базальной
и
стимулированной
интенсивности
хемилюминисценции
генерации активных форма кислорода лейкоцитами, содержания малонового
диальдегида и антиперекисной активности плазмы большую роль играют
оксидантный стресс и свободнорадикальные кислородные
и липидныс
процессы.
2 Выраженность интенсивности свободнорадикальных процессов
влияла на выраженность артериальной тршертензии. У больных с «мягкой» и
умеренной артериальной гипертензией увеличивалось только содержание
малонового диальдегида в плазме 1фови, в тоже время у больных с Ш
степенью
артериальной гипертегоин и изолированной
систолической
гипертензией наряду с этим увеличивались показатели базальной и
стимулированной
интенсивности
хемилюминисценции
лейкоцитов
и
процессов
в
снижалась антиперекисная активность плазмы.
3.
Степень
ишемизированном
вьфаженностью
количественных
психологического
активности
головном
свободнорадикальных
мозге
хронической
коррелировала
ишемией
неврологических
мозга
с
клинической
по
показателям
шкал и данных экспериментально-
обследования. По мере усугубления выраженности
рппемии мозга происходит усиление активации ПОЛ, в то время как уровень
антиоксидантной защиты снижается, что свидетельствует о компенсаторных
возможностях антиперекисной
и антирадикальной систем организма в
начальной стадии заболевания и их истощении в вьфаженньгх случаях
заболевания.
24
4. Проведенное опфытое сравнительное клиническое исследование
комплексной терапии с использованием антиоксиданта «Мексидол» выявило
существенную динамику неврологических проявлений заболевания в первых
двух стадиях хронической ишемии мозга, что возможно связано с
противоишемическим действием янтарной кислоты и восстановлением
ключевого окислительно- восстановительного фермента дыхательной цепи цитохромоксидазы, а также ее влиянием на транспорт медиаторных
аминокислот и микрогемициркуляцию в органах и тканях.
5. Комплексная терапия с применением мексидола оказывает влияние
на свободнорадикалъные кислородные и липидные процессы
и систему
антиоксидантной защиты у больных с хронической ишемией мозга, что
проявляется
в
положительной динамике
исследованных
показателей
хемилюминисцешщи лейкоцитов, малонового диальдегида и антиперекиснои
акгавносга плазмы.
6.
Нщ)яду
неврологических
с
шкал
положительной
и
данных
динамикой
количественных
экспериментально-психологического
исследования положительное действие антиоксидантной терапии у больных
с хронической ишемией мозга проявлялось в увеличении сумм^ной
мощности спектра и мощности основных частотных диапазонов, также
нормализации частотных индексов ЭЭГ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
Результаты исследования позволяют предложить внедрение
дополнительных методов оценки тяжести течения артериальной гипертензии
и выраженности хронической ишемии мозга посредством комплексного
тестирования
генерации
активных
форм
кислорода
лейкоцитами
и
содержания малонового диальдегида плазмы.
2. Использование в качестве антиоксидантной терапии мексидола дает
возможность наряду с уменьшением процессов свободнорадикального
25
окисления оказывать положительное нейрометаболическое воздействие
при хронической ишемии мозга.
3 Для оценки эффективности проведенной антиоксидантной терапии
у
больных с хронической ишемией мозга возможно использование
лабораторных показателей оксидашного
стресса, что коррелирует с
положительной динамикой количественных неврологических шкал и данных
экспериментально-психологического исследования.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Миронова О.П., Велинкевич А.Д., Федин А.И. Оксидантный стресс
при атеросклеротической хронической ишемии мозга // Диагностика и
лечение заболеваний на nopoi* третьего тясячелетия. М., 2004. С. 126-128.
2. А.Д.Велинкевич, СБ.Болевич, А.И.Федин. Оксидантный стресс и
антиоксидантная
терапия
при
хронической
ишемии
мозга
//
Неврологический вестник. Казань «Медицина». 2005. Выпуск 3-4, С.12-17.
3. Велинкевич А.Д., Миронова О.П., Федин А.И. Антиоксидантное
действие мексидола при лечении хронической ишемии мозга. ХП
Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы
докладов. М., 2005. С.337-338.
4. Миронова О.П., Велинкевич А.Д., Федин А.И. Применение
мексидола в лечении хронической ишемии мозга. ХП Российский
национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. М.,
2005. С.337-338.
5. Федин А.И., Болевич СБ., Велинкевич АД. Антиоксидантная
терапия в комплексном лечении хронической ишемии мозга // Сборник
статей,
посвященных
юбилею
медико-биологического
факультета
Российского государственного медицинского университета. Москва, 2005 С,
94-95.
26
Список сокращений
АГ-артериальная гипертензия
АКР- активные кислородсодержащие радикалы
АПА- антиперекисная активность плазмы
АФК- активные формы кислорода
ВОЗ- Всемирная Организация Зравоохранения
ГАФКП-генерация активных форм кислорода лейкоцитами
крови
ДАД- диастолическое артериальное давление
ИИ- ишемический инсульт
ИСАГ-изолированная систолическая артериальная гипертензия
КЭЭГ- компьютерная электроэнцефалография
МДА- малоновый диальдегид
ПИХЛ-показатель интенсивности хемилюминисценции
лейкоцитами крови
а)ПИХЛб- базальная
б) ПИХЛс- стимулированная
ПОЛ- перекисное окисление липидов
САД-систолическое артериальное давление
СПОЛ- свободнорадикальное перекисное окисление липидов
СР- свободные радикалы
ФАОС- физиологическая антиоксидантная система
ХИМ - хроническая ишемия мозга
ХЛ-хемилюминесценция
ЦВЗ-_церебро-васкулярные заболевания
ЭЭГ-электроэнцефалофафия
-' -^ q
РНБ Русский фонд
2006-4
19467
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
1 028 Кб
Теги
bd000100110
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа