close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

bd000101694

код для вставкиСкачать
на правах рукописи
Шпитонков
М И Х А И Л ИВАНОВИЧ
М А Т Е М А Т И Ч Е С К О Е ОБОСНОВАНИЕ
МЕТОДОВ К О Р Р Е Л Я Ц И О Н Н О Й
АДАПТОМЕТРИИ Б И О Л О Г И Ч Е С К И Х
ПОПУЛЯЦИЙ
Специальность 05.13.18-теоретические основы математического
моделирования, численные методы и комплексы программ
АВТОРЕФЕРАТ
диссертация на соискание ученой степени
кандидата физико-математических наук
Москва
2005
Работа выполнена в Вычислительном Центре им. А.А. Дородницына
Российской академии наук
Научный руководитель:
доктор физико-математических наук
В.Н.Разжевайкин
Официальные оппоненты:
доктор физико-математических наук, профессор
кандидат физико-математических наук
В.И.Цурков
Л.Л.Овсянников
Ведущая организация: Институт математического моделирования Р А Н
Защита диссертации состоится " "
2005 г. в
часов на
заседании диссертационного совета Д 002.017.04 при В Ц РАН.
Адрес: 117967, ГСП-1, Москва, ул. Вавилова, 40.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке В Ц Р А Н .
Автореферат разослан " "
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 002.017.04
доктор физико-математических наук
2005 г.
Новикова Н.М.
^оо^-Ч
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы.
В настоящее время в связи с глобальными и быстрыми изменениями
среды обитания все более актуальным становится изучение ответных
реакций биологических объектов на внешние факторы. Большинство из
этих реакций имеет адаптационный характер, в изучении которого
использование возможностей математического моделирования играет
не последнюю роль.
В последнее время были разработаны теории, позволяющие на
основе общих биологических принципов, связанных с процессами
естественного отбора, строить модели биологических объектов и
находить их характеристики. Эти принципы получили название
принципов
эволюционной
оптимальности. Разработка теории,
описывающих эти принципы предоставила исследователям новый
математический аппарат для моделирования различных явлений в
области биологии. Одним из многочисленных приложений принципов
эволюционной оптимальности является обоснование методики
корреляционной адаптометрии. Эта методика основана на анализе
корреляций между физиологическими параметрами и позволяет
оценивать воздействие различных факторов на биологические системы.
Общей неспецифической реакцией в группах организмов на
неблагоприятные изменения внешних факторов является синергичное
взаимодействие всех физиологических систем, характеризующееся
повышением уровня корреляций индивидуальных параметров и их
дисперсий. Следует отметить, что сами физиологические параметры
широко варьируют, а приспособительный эффект ярко наблюдается на
системе взаимосвязей между ними. Введя оценку связности
физиологических параметров получаем критерий сравнения популяций
по степени адаптированности к условиям среды. Этот показатель
обладает такими достоинствами, как вычисляемость, адаптивность к
новьпй задачам и условиям, конструктивность.
Впервые обоснование метода корреляционной адаптометрии на
основе использования принципов эволюционной оптимальности и
адаптации в условиях полифакториальности было сделано в работах
А.Н.Горбаня с соавторами, где помимо чисто теоретических
результатов была представлена также и методика корреляционного
анализа конкретных медико-биологических данных.
rs
<Ч»С НАЦИОНАДЬМАЯ J
СИБЛИОТеКА
I
Принципиальное отличие рассматриваемого в диссертации подхода
состоит в том, что используется совершенно иной подход к
математическому моделированию процесса адаптации. В основе этого
подхода лежит идея структурированности популяции по наблюдаемым
признакам, что служит основой для сопоставления теоретических
результатов с наблюдаемыми явлениями. Так, например, для
равномерной хаотической модели с трендовой трактовкой внешних
воздействий эффект повышения корреляций при возрастании внешних
нагрузок может служить интерпретацией возрастания подходящего
функционала от установившихся распределений.
Цели и задачи настоящей работы:
1)
Модельное
обоснование
изменения
корреляционных
характеристик физиологических параметров организмов в условиях их
адаптации к внешним воздействиям.
2)
Построение
и
исследование
математической
модели
антиоксидантной системы клетки при неблагоприятном внешнем
воздействии.
3) Апробация возможностей применения методов корреляционной
адаптометрии для изучения реакций конкретных биологических систем.
Результаты, выносимые на защиту соответствуют приводимым
ниже пунктам выводов и поэтому здесь опускаются.
Методика исследования.
В работе использованы методы теории уравнений с частными
производными,
и
качественной
теории
обыкновенных
дифференциальных уравнений. Для статистической обработки данных
использовались пакеты прикладных программ SPSS v. 12.0 и Statistica
V5.773.
Научная новизна работы.
В работе строится математическая модель диффузионного типа на
основе
которой
показывается
изменение
корреляционных
характеристик параметров биологических систем в условиях их
адаптации к воздействиям внешних факторов. Указывается способ
использования
принципов
эволюционной
оптимальности
для
построения модели, в которой границы области могут рассматриваться
как непроницаемые. Кроме того, построена и исследована
математическая модель антиоксидантнои системы клетки, включающая
в себя быстрые и медленные процессы. Исследованы результаты
применения метода корреляционной адаптометрии к популяции
травянистых растений и к оценке эффективности лечения болезни
Жильбера.
Теоретическая и праю-ическая ценность.
Результаты работы могут найти теоретическое применение:
1) при исследовании процессов свободнорадикального окисления и на
этой основе более обстоятельное изучении таких заболеваний, как рак,
лучевая болезнь, атеросклероз, сахарный диабет, катаракта и др.;
2) при исследовании влияний внешних воздействий на биологические и
экологические системы;
Применение метода корреляционной адаптометрии к оценке
эффективности лечения болезни Жильбера может быть рекомендовано в
практических исследованиях.
Публикации.
Основные результаты диссертации опубликованы в 6
работах.
печатных
Апробация работы.
Результаты исследования докладывались на научных семинарах
отдела проблем моделирования В Ц РАН, лаборатории возобновимых
источников энергии географического факультета М Г У , Институте леса
РАН, Института эволюционной морфологии и экологии животных РАН,
лаборатории клинической биохимии Института питания РАМН.
Структура и объем диссертационной работы.
Диссертационная работа содержит введение, три главы, заключение
и список литературы. Объем работы составляет 92 страницы
машинописного
текста,
иллюстрирована
двумя
рисунками.
Библиография включает
зарубежных авторов.
77 наименований
работ
российских
и
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
Первая глава носит вводный характер. Вначале приводится обзор
работ, посвященных экстремальным принципам в математической
биологии, в том числе рассматриваются принципы эволюционной
оптимальности в различных формулировках. Далее рассматривается
обзор работ по методам корреляционной адаптометрии, использующие
идею о лимитирующих факторах и представление об обобщенном
адаптационном ресурсе особи. Описаны особенности адаптации групп,
возникающих при реальной организации систем факторов: для систем,
организованных в соответствии с принципом Либиха, в которых все
наиболее существенные процессы определяются одним фактором или
небольшим их числом; и для синергичных систем взаимно
усиливающихся факторов, в которых эффект группового стресса
нарушается. Далее приведены полученные разными авторами
некоторые важные результаты практического применения метода
корреляционной адаптометрии в различных разделах биологии и
медицины. В заключительном параграфе рассмотрены работы,
посвященные свободнорадикальным процессам в организме, в том
числе и свободнорадикальной патологии, с указанием на основные
проблемы их исследования.
Во второй главе формулируется основная задача. Рассматривается
абстрактная популяция, особи которой отличаются
значениями
некоторых индивидуальных параметров. Считается, что число этих
параметров, предполагаемых непрерывными, конечно и их значения
ограничены, так что каждый их набор может быть описан элементом X
е Q С Ш" (п - число рассматриваемых параметров). Область Q ,
описывающая
область
гомеостазиса
популяции,
считается
ограниченной и имеющей достаточно гладкую границу
dCi.
Предполагается, что изменение
распределения
численности
популяции и{х, t) в области П имеет характер случайных блужданий,
так что для нее будет выполнено уравнение Колмогорова - Фоккера Планка:
d,u = -{y,bu) + aAu
(1)
Здесь a > О коэффициент диффузии, b - вектор направленного сноса,
V - градиент, а А - оператор Лапласа по X .
Рассматриваются изменения корреляционных характеристик в
системе частиц, совершающих случайные блуждания в выпуклой
ограниченной области с гладкой непроницаемой границей в случае
возникновения направленного сноса.
Такая система также может быть описана уравнением (1), с
постоянными параметрами а и b .
Граничное условие непроницаемости через границу в этом случае
имеет вид:
(Ьи - а V M,v)|go = 0
(2)
где V - вектор внешней нормали к границе.
Пусть s{b)
V (s(by)
общего
е
да
- такая точка границы, что векторы b
параллельны и имеют одинаковое направление.
положения такая точка
существует
и только
ортогональной системе координат с центром в s{b),
(х ^,...,x ^_j,x ^)
такими
что
-д: ^
было
и
В случае
одна.
В
компонентами
направлено
вдоль
^> существует стационарное решение и{х) задачи (1), (2) вида:
и(х) = v(x„) = Vo ехр(-*х„ / а)
(З),
где V(,- произвольная постоянная выбирается при вероятностной
трактовке м(х) из условия нормировки
1 м ( х ) ^ = 1.
п
Для расчета модельного коэффициента корреляции
функции распределения выбирается решение и{х)
в качестве
из (3). Далее
рассчитывается коэффициент корреляции по стандартной формуле:
М[(<р - M^)(if/ - Mif/)]
к(<Р,ч^)=,...;
.::zz
~ ::^.....
(4)
где М^(х,,...,х^)= \(p{x)u(x)dx, - функционал "математического
п
ожидания" по решению м(х) вида (3).
Рассмотрим малую окрестность точки 5'(6). В этой окрестности
граница 5 f i может быть представлена в параболическом виде Э О =
{х:
х„
Область
и-1
= 2^^1^> '^"(•'^
1=1
Q
)}' ^Д^ ^'^ а, > 0
представляется
в
виде
в силу выпуклости.
П = { х : x„ > ^ ( х ' ) } ,
где
л-1
х' = (х,,..., х „ _ , ) , ^ ( х ' ) = Y, а,х] .
1=1
п-\
Пусть ^ = ^ ^ , х , , V' = Z ^ ' * ' ' ^('P'V^) = Z ~ ^ ~ ^ •
1=1
1=1
1=1
^,
Для параболической аппроксимации области П в окрестности точки
s{b) справедлива:
Теорема 1.2..
1) при 6 ^ О
2)
К(^, щ) -^ signi(p„y/„);
при 6 -> +00 К((р, у/) ->
S((p,if/)
^S((p,(p)Si}i/,\i/)
Следствие. При « = 2 и 6 -> +оо А ' ( ^ , ^^/^) ^ sign{(Pi, ^^,).
Замечание. При малых 6 существенное влияние на К
форма области, с чем связаны соответствующие
результаты.
Так,
например,
если
Q
- круг,
оказывает
этому
то
при
случаю
6 =0
К{д), ^ ) = О для ортогональных р и у/. Поскольку малая дуга
окружности достаточно точно в окрестности одной из своих точек
аппроксимируется подходящей параболой, то для такой области при
увеличении Ь
наблюдается увеличение абсолютной величины
коэффициента корреляции от О до 1.
Во втором параграфе данной главы показывается, как на основе
принципов эволюционной оптимальности можно построить модель, в
которой
границы
области
могут
с
некоторой
точностью
рассматриваться как непроницаемые. Идея состоит в том, что в
окрестности этой границы предполагаются включенными механизмы
отталкивания от нее, которые интерпретируются как механизмы
реализации адаптационных свойств организма при приближении его
параметров к границе области гомеостазиса.
Рассматривается следующее уравнение:
д,и = а^и + еи-(У,Ь{х)и)
(5)
с краевыми условиями Дирихле
«1ап=0
Здесь
(6)
b{x) = Q при d{x,dCl)>5>Q, b(x) = bVd{x,dQ.) при
d{x, 5 Q ) < б;
d{x, дС1) - расстояние от точки X области Q до ее
границы, b = const >0,S
условия S
^
границы в точке
= const > О . При этом S
max I k{s) I, где k{s)
sedCi
S .Член
ей
выбирается из
- максимальная кривизна
задает механизмы воспроизводства,
функция Ь{х) соответствует адаптационным механизмам отталкивания
от границы.
Адаптация
особей
учитывается
посредством
члена
направленного сноса от границы области вовнутрь ее, причем он
отличен от нуля лишь в достаточно малой окрестности границы. Для
малой
толщины
слоя,
составляющего
такую окрестность, с
увеличением сноса от границы в пределе возникает ситуация, когда при
отсутствии
внешних
воздействий
в
правой части уравнения
присутствует
только диффузионный член, а краевые условия на
10
границе несколько
непроницаемости.
меньшей
области
соответствуют
условиям
Далее рассматривается задача эволюционной оптимальности. Пусть
Я
характеризует
эволюционного
некоторый
отбора,
так
допустимый
что
набор
оптимальному
параметров
значению
Я
соответствует стационарное решение Щ{х)
задачи (5), (6), которое
является собственной функцией оператора
Xj
правой части (5),
отвечающей максимальному собственному значению ^{Я)
= О . При
этом другой допустимый набор значений популяционных параметров
Я не должен давать большего значение х{Я),
Х(Я)<х(Я)
так что
= 0, ЯеА
(7)
Выбирая в качестве исходного двухпараметрическое семейство Л
параметров
{^,Ь}
мы
в
качестве допустимого
выбираем
однопараметрическое семейство, выделяя взаимосвязь типа равенства
между е и b иа основе принципа "сохранения энергии" для
индивидуальной особи популяции:
Р(е, Ь) = К^е + KJjRg (b) = const
(8)
Здесь AT, - удельные энергозатраты на воспроизводство популяции, ATj
- на восстановление ресурса, затраченного на адаптацию в условиях
нахождения
в
пограничной
зоне
(т.е.
в
области
n,={xeQ.d(x,dQ)<S}),
R,(b) = UtlU„
Uf = \щ(х)ск,
Rj
C/j = | M J ( J C ) £ & , M J ( X ) - положительное стационарное решение
a
линейной задачи (5), (6), полученное для е =- ;f (0,Z>) .
Возникающая задача поиска оптимального значения параметра b
сводится к поиску Я
задаче:
из (7) при ограничениях (8), что эквивалентно
Fib) = K,z(0,b) - K,bRsib) -^ max
о
(9)
11
с ограничением LJ^u^ = zi^)^x
^'^ ^ ~ С^»^) ■
Рещение поставленной задачи проводится для сл)^ая, когда область
С1 является п - мерным шаром радиуса R .
Для случая шаровой области имеет место теорема 2.2.
Теорема 2.2.
При фиксированном К2 и неограниченно возрастающем ^ j
параметра Ь,
значение
при котором достигается максимум функции
F(b),
будет неограниченно увеличиваться, а соответствующее ему значение
XiO,b)
стремиться к нулю.
Следствие. В условиях теоремы 2.2 краевые условия, возникающие на
границе области Clg,
будут приближаться к краевым условиям
непроницаемости.
В
главе 3
рассматривается
применение
методики
корреляционной адаптометрии к исследованию конкретных медико биологических систем.
В первом параграфе этой главы исследуется математическая модель
антиоксидантной системы клетки и вычисляются веса корреляционных
графов (см. ниже) до и после большой холестериновой нагрузки,
которой подвергались испытуемые кролики.
Схема модели антиоксидантной системы (АОС) клетки такова:
Ог
t н^о
t
СОД
t
КАТ
-^ Аг t^
ГП
t -> ROOHfj^^
Н,0,
i
ВС ->ВЕ
■^МДА
ДК
12
Здесь Oj - кислородный радикал, h • постоянная скорость притока
О2 извне в клетку, СОД - фермент супероксиддисмутаза, Н2О2 перекись водорода, К А Т - фермент каталаза, ROOHffjf^^
гидроперекись жирных кислот, Г П - глютатионпероксидаза, ДК диеновые конъюгаты, МДА - малоновый диальдегид, В С - витамин С,
B E - витамин Е.
В
этой цепочке ферментативных реакций устанавливается
следующая цепочка характерных времен:
а) реакция взаимодействия СОД с О2 очень быстрая - время реакции
порядка 10" сек.
б) реакция взаимодействия каталазы с перекисью водорода быстрая 10"'-10-" сек.
в) остальные реакции порядка 10" —10 сек.
Поскольку нас интересуют процессы, проходящие в организме за
достаточно длительный промежуток времени, то реакции типа а) и б)
можно считать быстрыми, что существенно упрощает математическое
исследование данной системы.
Вначале рассматривается цепочка взаимодействия O j с СОД:
h
^
О2+ СОД -» [О2СОД]
->■ СОД + O j , где ^ 1 ,
^2 -
скорости реакций.
Исследование соответствующей математической модели показало,
что стационарное решение будет устойчиво в линейном приближении в
случае выполнения следующего неравенства:
А < ^2 СОД о, где СОД о = [ О г ^ С Д ] + [СОД]
Далее рассматривается
каталазы:
02+
Н2О
-X
взаимодействие
= const
перекиси
водорода
Н2О2 + КАТ -4 [КАТН2О2]
Н2О
Здесь стационарное решение будет устойчиво
приближении, когда выполнено соотношение:
л
в
и
КАТ +
линейном
13
h<kji^lk^ +k^kj,
где k^ = k^KATo,KATo = [KATH202] + [KAT] = const,
k,=k,H^O.
При этом всегда выполняется условие устойчивости, полученное для
более быстрых процессов.
Затем рассматривается последняя цепочка реакций:
Н^О^ + ROH^i,
-^ ROOHfj^j^ + Г П -4
[КООН„^^ГЩ
-> Г П + ROHff^ic
^''^10
ROOHffjgj^ + B E <- В С
Последняя стрелка отражает тот факт, что витамин Е
восстанавливается в результате реакции с витамином С. Считается что
регенерация витамина Е витамином С является причиной отсутствия
дефицита витамина Е у человека и в то же время легкости
возникновения дефицита витамина С. Витамин С в организме человека
не синтезируется, поэтому необходимо поступление его извне с пищей.
Стационарное решение устойчиво в линейном приближении, если:
f(u)-k,gih)-k,,>0.
где
/(и)
- скорость поступления витамина С, ^g = к^ ROH,
g{h) = Н2О2 ■ При этом всегда удовлетворяются полученные ранее
условия устойчивости.
Анализ биохимических данных показал хорошую адекватность
построенной математической модели реальным биохимическим
показателям.
Далее был вычислен вес корреляционного графа для кроликов до и
после холестериновой нагрузки. Вес графа рассчитывался как сумма
весов его ребер
14
G=
^
\^i,j\' ^Д^ ^i,j -коэффициент корреляции между / -м и j -м
|г,^|го.5
показателями. В качестве показателей брались: Г П , М Д А , B E , В С , К А Т
и СОД. Активности показателей измерялись в микромолях на
миллилитр эритроцитов. Было установлено, что значение веса
корреляционного графа до нагрузки - 8.2, после - 10.7, что
подтверждает
выводы
предыдущей
главы
об
увеличении
кореляционных
взаимосвязей
параметров
организма
при
неблагоприятных внешних воздействиях.
В о втором параграфе главы 3
рассматриваются
популяции
травянистых растений (вороньего глаза, копытня, медуницы и
зеленчука)
произрастающих
при
разной
интенсивности
антропогенного пресса и при
различной
густоте. У растений
замерялись следующие параметры: высота побегов, общее число
корней, число корней первого порядка, число корней второго порядка,
длина корней, диаметр корней, площадь листвы.
В
результате
применения метода корреляционной адаптометрии было показано
увеличение
весов
корреляционных
графов, вычисленные на
измеренных параметрах для растений подвергшихся разной степени
антропогенной
нагрузке (умеренное
и
сильное вытаптывание),
причем чем сильнее было внешнее воздействие, тем больше было
значение веса корреляционного графа для соответствующей популяции
растений.
В последнем третьем параграфе главы 3 исследуется применение
метода корреляционной адаптометрии к оценке проведенного лечения
на больных болезнью Жильбера. Показано, что веса корреляционных
графов, вычисленные на измеряемых у больных биохимических
показателях (билирубин в желчи, билирубин в крови, холиевая кислота,
холестерин, липофосфаты) уменьшаются в результате лечения. Таким
образом показано, что этот метод позволяет оценивать и эффективность
проведенного лечения.
ВЫВОДЫ
1.Построена математическая модель,
параболического типа, описывающая
основанная на уравнениях
изменение корреляционных
15
характеристик параметров биологических систем в условиях их
адаптации к внешним воздействиям.
2.На основе применения принципов эволюционной оптимальности
показана
возможность
использования
граничных
условий
непроницаемости построенной математической модели.
3.Построена и исследована математическая модель антиоксидантной
системы клетки. Определены и исследованы на устойчивость
стационарные решения данной модели. Показана адекватность
построенной модели реальным биохимическим данным.
4.Проведено сопоставление модельных результатов с результатами
численных исследований изменения корреляционных характеристик
реальных биологических систем под воздействием внешних нагрузок.
СПИСОК
РАБОТ,
ДИССЕРТАЦИИ
ОПУБЛИКОВАННЫХ
ПО
ТЕМЕ
1 .Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И., Мальцев Г.Ю. Моделирование
метаболических процессов, связанных с факторами среды. М.; ВЦ РАН,
1994,18 с.
2. Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И. Вопросы эволюционного
моделирования в задачах корреляционной адаптометрии. М.: ВЦ РАН,
1995, 38 с.
3. Карманова И.В., Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И. Применение
методики корреляционной адаптометрии к оценке реакции травянистых
видов к стрессовым нагрузкам. // ДАН, сер. биол., т.346, №3, 1996, с.
424-426.
4. Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И. Оценка уровня адаптации
травянистых видов в условиях стресса на основе метода
корреляционной адаптометрии. // Исследование операций (модели,
системы, решения). М.: В Ц РАН, 2001, с. 108-116.
5. Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И., Герасимов А.Н. Применение
метода корреляционной адаптометрии в медико-биологических задачах.
// Исследование операций (модели, системы, решения). М.: ВЦ РАН,
2002, с. 51-55.
6. Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И. Эволюционное моделирование в
задаче корреляционной адаптометрии. // Жур. вычислит, матем. и
математич. физ., 2003, т.43, №2, с. 318-330.
Шпитонков Михаил Иванович
Математическое обосиоваяне
методов корреляционной ацапгометрии биологических популяций
Подписано в печать 03.03 ZOOS
Формат бумаги 60x84 1/16
У ч -изд л 0,6 Уел -печ л 1
Тираж 100 экз. Заказ 19
Отпечатано на ротапринтах в Вычислительном центре
им А А Дородницына Российской академии наук
119991, Москва, ул Вавилова, 40
I
и
р-8675
РНБ Русский фонд
2006-4
20879
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
520 Кб
Теги
bd000101694
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа