close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

bd000101704

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
БАЛАСАНЯН Виктория Олеговна
СОЧЕТАННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ
УВЕАЛЬНЫХ МЕЛАНОМ
14.00.08 - глазные болезни
14.00.19 - лучевая диагаостика, лучевая терапия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Москва-2005
Работа выполнена в Г О У ДПО «Российская Медицинская Академия
последипломного образования Росздрава»
Научные руководители:
доктор медицинских наук,
академик РАМН,
профессор Бровкина А. Ф.
доктор медицинских наук
Кешелава В. В.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Гусева М . Р.
доктор медицинских наук
Сотников В.М.
Ведущая организация:
Московский Областной
Научно-Исследовательский
Клинический Институт
им. М.Ф. Владимирского
2005 г. в
Защита состоится «
часов на
заседании диссертационного совета Д. 208.071.03 при ГОУ ДПО «Российская
Медицинская Академия последипломного образования Росздрава» по адресу:
128995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.
С диссертацией можно ознакомится в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО
«Российская Медицинская Академия последипломного образования Росздрава»
по адресу: г. Москва, ул. Беломорская, д. 19.
Автореферат разослан «_
2005 г.
Учёный секретарь
диссертационного совета
Мосин И.М.
^ ^
^0)ЧЯ^З
Общая характеристика работы
Актуальность темы. Одной из наиболее сложных и актуальных проблем
современной
медицины
является
лечение
больных
злокачественными
опухолями.
Увеальная меланома - первичная злокачественная опухоль - занимает
первое место по частоте среди внутриглазных новообразований [Бровкина
А.Ф., 1981; 1999-2003; Гришина Е.Е. и соавт., 1998; Когелянский Э.О., 1979;
Мапьковская Е.Е., 1987; Ausburger J . , 1999; Egan K.M.et al., 1988; Ruiz R.,
1998]. Пик заболевания (57%) приходится на 5-6-е десятилетие жизни. Однако
в последние годы отмечается тенденция к увеличению числа больных среди
молодого населения в возрасте от 20 до 30 лет [Ширина Т.В., 2001]. В связи с
этим лечение увеальной меланомы помимо медицинской, представляет также
и социальную проблему.
В России заболеваемость увеальной меланомой по обращаемости в
различных регионах колеблется от 6,23 до 8 человек на 1 млн. взрослого
населения в год [Бровкина А.Ф. 1998-2003]. В Москве частота случаев
заболевания меланомой хориоидеи в последние годы увеличилась и составляет,
по последним данным, 13,3 случая на 1 млн. взрослого населения [Гришина
Е.Е., 1998].
Увеальная меланома характеризуется агрессивным течением с плохим
прогнозом. Процент метастазирования высок, как при отсутствии лечения, так
и после энуклеации [Абрамов В.Г., 1990; Аветисов С.Э. и соавт., 2004;
Бровкина А.Ф., 1983, 2002; Волков В.В., 1985; Mauschot W.A., 1980; Packard
R.B., 1980].
Мнение о возможности лечения увеальной меланомы энуклеацией,
существовавшее на протяжении 4 веков, было поколеблено в конце 20 века
[Zimmerman L E , McLean IW, 1978-1979]. Было показано, что энуклеация не
является радикальной, поскольку
она не предупреждает
гематогенное
метастазирование. Процент гибели больных от метастазов после удаления глаза
3
ГОС НАЦИОНАЛЬНАЯ {
СНБЛИОТиЛ
J
лиотшял
I
СП«
OS
"а^^Уй
достигает 50%-76% в течение первых 5 лет после энуклеации [Бровкина
А.Ф. 1998,2003, ЙолевЭ.Н., 1998, Терентьева Л . С , 1998].
Учитывая частоту встречаемости увеальной меланомы, нерадикальность
энуклеации, молодой возраст больных, продолжает оставаться актуальным
решение вопросов органосохранного лечения этих опухолей. Локальное
лечение меланом хориоидеи, как альтернатива энуклеации, в настоящее время
никем не оспаривается. В последнее время все большее применение находит
брахитерапия - локальная лучевая терапия увеальных меланом с помощью
радиоактивных офтальмоаппликаторов [Бровкина А.Ф. с соавт., 1981, 19972003; Зарубей Г.Д., 1981; Finger Р. et al., 2000; Hermann R., 2002; Kaulich Т.,
2001; Laube T.et al., 2000].
В нашей стране брахитерапия, как органосохранное лечение увеальных
меланом, применяется с 70-х годов прошлого столетия. В качестве источника
излучения
используются
отечественные
стронциевые
и
рутениевые
офтальмоаппликаторы.
За рубежом брахитерапия применяется с использованием йодных С^Т),
палладиевых (^"'Pd), золотых "*Au офтальмоаппликаторов [Caminal-Matjana J . ,
2002; Diener-West М. et al., 2001; Melia В. et al., 2001; Packer K., 2001; Puchalsb
I. et al., 2003; Sia. S. et al., 2000].
В настоящее время не вызывает сомнения эффективность брахитерапии,
однако она зависит, в первую очередь, от размеров опухоли, и в некоторой
степени - от её локализации [Бровкина А.Ф. с соавт., 1993, 1997-1999; Pecold
К., 2000; Кшптек V. et al., 1994; Seregard S.., 2001; Shields C.L. et al., 1998;
Stoffelns B, et al., 2002;
Uffer S., 1997]. Применение брахитерапии
ограничивается
диаметром
наибольшим
опухоли, который
не должен
превышать 15 мм, и проминенцией до 5 мм. При локализации увеальной
меланомы в области экватора и центральной зоне глаза полную регрессию её
наблюдают в 72% случаев, а при юкстапапиллярной локализации опухоли только в 20% [Бровкина А.Ф. с соавт., 1993].
■4
с целью повьппения эффективности брахитерапии предлагают поиск более
мощных источников облучения или использование ббльших доз при облучении
имеющимися аппликаторами [Kreissing J . et al., 1996; Missota L., 1998]. Однако
это увеличивает возможность возникновения тяжелых лучевых повреждений
здоровых тканей глаза. Помимо этого, местное разрушение даже маленьких
меланом, не исключает возможности появления гематогенных метастазов.
Вопросы о частоте и сроках их появления после брахитерапии дискутируются
в литературе [Бровкина А.Ф. с соавт., 1997-1998; Вожов В.В., 1985-1986;
Либман Е.Е. с соавт., 1989; Терентьева Л.С, 1982; Pecold К., 2000; Shields J.A.
et al., 1991].
Накопленный опыт в мировой практике свидетельствует о том, что
применение брахитерапии позволяет в целом снизить частоту метастазирования
до 12%-18% [Бровкина А.Ф. с соавт., 1999,2003; Pecold К., 2000; Stoffelns В. et
al., 2002]. В сроки от 5 до 10 лет этот показатель снижается и составляет до
8,8% [Бровкина А.Ф., 1998-2003; Терентьева Л.С., 1998; СЬагг D., КгоП S., 2002;
Damato в., 1998].
Таким образом, увеличивается значимость таких методов лечения,
которые бы потегащровали локальное разрушение опухоли, позволили
сохранить зрительные или косметические функции глаза и в то же время
обладали бы способностью превентивного лечения метастазов.
В конце 90-х годов прошедшего столетия появились сообщения о
возможности
лечения
онкологических
больных
малыми
дозами
радиоф^мацевтического препарата, содержащего *'ре, за счет его способности
избирательно накапливаться в некоторых злокачественных опухолях, таких как
рак молочной железы, пищевода, почек [Keshelava V.V., 1996; Кешелава В.В.,
2000]. Принцип действия препарата заключается в распространении железа
током крови в организме больного, избирательном накоплении его в
опухолевой ткани, клетках и воздействии на них в-излучением. Используемый
таблетированный препарат, как показали медико-биологические исследования.
радиохимически чист, имеет период полураспада 45 суток и период
полувыведения 36 часов, что позволяет использовать его у достаточно
обширной группы пациентов, включая детей и лиц пожилого возраста.
Интракорпоральное
облучение
проводится
амбулаторно,
и
больные
продолжают вести достаточно активный образ жизни.
Позднее были показаны результаты сочетанного лечения больных
увеальной меланомой [Бровкина А.Ф., 1997, 2001; Brovkina A.F., Keschelava
V.V., 1997]. По мнению авторов, сочетание брахитерапии с интракорпоральным
ведением радионуклида, расширяет показания к органосохранному лечению
увеальных меланом. Было высказано также предположение о возможной
профилактике гематогенного метастазирования.
Таким образом, в литературе имеются противоречивые данные в тактике
лечения
увеальных
меланом
больших
размеров,
когда
монотерапия
радиоактивными офтальмоаппликаторами не показана, а использование
дополнительных методов лечения необоснованно или чревато необратимыми
осложнениями.
Недостаточно
изучена
эффективность
использования
радиофармацевтического препарата ^'Ре в лечении больных увеальной
меланомой. Отсутствуют данные, указывающие на зависимость динамики
регрессии опухоли от ее исходной проминенции и локализации. В частности не
показано влияние сочетанной лучевой терапии на скорость регрессии "малых"
опухолей и степень регрессии опухолей больших размеров.
Не проанализирована также зависимость процесса резорбции увеальной
меланомы от схемы приема радионуклида "ре и обоснованность длительного
приема препарата.
В
лнггературе
отсутствуют
отдаленные
результаты
сочетанного
облучения, а именно его влияние на продолжительность лучевой реакции в
опухоли и роль в профилактике отдаленного метастазирования.
Цель исследования.
потенцировании
Изучить возможности интракорпорального облучения в
эффективности
брахитерапии, расширить
6
показания
к
проведению органосохранного лечения и изучить роль сочетанной лучевой
терапии в профилактике метастазирования и улучшения качества жизни
пациентов.
Задачи исследования.
1.
Выявить роль интракорпорального облучения радиофармацевтическим
препаратом *'Ре в потенцировании эффективности брахитерапии, оценить
влияние сочетанной лучевой терапии на скорость и степень регрессии У М
с учетом их исходного размера.
2.
Разработать рациональную методику приема радионуклида ^'Ре, как
составляющего
сочетанной лучевой терапии с
целью
увеличения
продолжительности лучевой реакции в увеальной меланоме после лечения
и улучшения прогноза.
3.
Изучить
характер
и
особенности
распространения
радиофармацевтического препарата в опухолевой ткани.
4.
Оценить возможности сочетанной лучевой терапии в профилактике
метастазирования увеальных меланом в отдаленные сроки и улучшения
качества жизни больных.
Научная
новизна
полученных
результатов.
Впервые
доказана
обоснованность сочетания локального и интракорпорального облучения в
лечении увеальных меланом. Основываясь
на результатах
лечения
и
обследования значительной группы больных, доказана целесообразность
расширения показаний к органосохранному лечению данных опухолей.
Установлены
лшогочисленные
статистически
достоверные
прямые
корелляционные связи между схемой приема "ре и эффективностью лечения. С
применением сочетанной лучевой терапии удалось не только увеличить
продолжительность жизни больных увеальной меланомой, но и существенно
улучшить её качество.
Практическая
значимость
полученных
результатов.
Разработана
оптимальная схема приема радиофармпрепарата '^Pe больными увеальной
меланомой.
Обоснована
необходимость
своевременного
начала
интракорпорального облучения с целью насыщения опухолевых клеток
радиофармпрепаратом ^'Ре, что с одной стороны потенцирует эффективность
брахитерапии, с другой - увеличивает продолжительность лучевой реакции и
улучшает витальный прогноз.
Подтверждена обоснованность длительного приема препарата в течение
1-1,5
лет
с
целью
увеличения
продолжительности
лучевой реакции.
Продолжительный прием радионуклида *'ре имеет также существенное
значение
в
предупреждении
рецидивирования увеальной
меланомы
и
профилактике её метзстазирования.
Внедрение основных результатов в практику. Сочетанная лучевая терапия
увеальных меланом широко применяется в Московской офтальмологической
клинической
больнице
Департамента
здравоохранения Москвы, отделе
офтальмоонкологии и радиологии Московского НИИ глазных болезней им.
Гельмгольца. Результаты исследования опубликованы в научно-практических
журналах и сборниках в виде статей и тезисов.
Основные положения выносимые на защиту.
1.
Предварительное начало интракорпоральной лучевой терапии (за 10 до
брахитерапии) способствует лучшему насыщению опухолевых клеток
радиофармацевтическим
препаратом
^'Ре, что
с
одной
потенцирует эффективность брахитерапии, с другой -
стороны
увеличивает
продолжительность лучевой реакции и улучшает витальный прогноз.
2.
При
монобрахитерапии
увеальных
меланом
больших
размеров
глублежащие участки опухоли могут оставаться «недооблученными». Это
касается и опухолей юкстапапиллярной локализации, когда имеет
значение не только доза облучения на верхушке опухоли, но и полное
совпадение
зоны
офтальмоашшикатора у
облучения
с
активной
поверхностью
края диска зрительного нерва. Сочетание
брахитерапии с интракорпоральной лучевой терапией *'Ре, приводит к
накоплению радиофармацевтического препарата и дополнительному
облучению опухоли по всей площади.
8
3.
Эхографически выявляемые гипоэхогенные участки в толще опухоли, при
отсутствии таковьк до лечения, можно расценивать как появление зон
лучевого некроза и свидетельство начала регрессии опухоли, что можно
использовать
как один из скрининговых
методов эффективности
проводимой терапии.
4.
Прием радионуклида ^'Ре в течение 12-18 месяцев после начала лечения
способствует
длительному
его
накоплению
в
ткани
опухоли
и
продолжительной концентрации в общем сосудистом русле, что не только
увеличивает продолжительность лучевой реакции в опухоли, но и может
играть превентивную роль в развитии метастатической болезни.
Личный вклад соискателя. Соискатель проанализировал результативность
лечения 23 больных, получавших сочетанную лучевую терапию в период с
1995 по 2000 год. Лично участвовал в лечении и последующем динамическом
наблюдении за 70 больными (50 больным проведена сочетанная лучевая
терапия, 20 - монобрахитерапия) в период с 2000 по 2005 год.
Соискатель
потенцирование
показал
влияние
эффективности
интракорпорального
брахитерапии
при
облучения
лечении
на
увеальных
меланом.
Соискателем доказана оптимальность приема радиофармацевтического
препарата ^*Fe за 10 дней до брахитерапии.
Соискатель
показал
целесообразность
пролонгированного
приема
радионуклида ^'Ре с целью увеличения продолжительности лучевой реакции и
профилактики развития метастазов в отдаленные сроки.
Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на совместной
конференции кафедры офтальмологии с курсом детской офтальмологии, с
курсом офтальмоонкологии и орбитальной патологии ГОУ ДПО РМАПО
Росздрава и отделения онкологии, радиохирургического отделения и отдела
лучевой терапии Ф Г У «Российский Научный Центр рентгенорадиологии»
Росздрава 24.06.05.
Публикадии. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ,
изданных в отечественной печати.
Структура и объём диссертадии. Диссертация изложена на 169 страницах
машинописи и состоит из введения, четырех глав, содержащих обзор
литературы и собственные наблюдения, заключения, выводов, практических
рекомендаций. Библиографический указатель включает 179 ссылок (в том
числе 70 отечественных и
109 зарубежных публикаций). Диссертация
иллюстрирована 33 таблицами, 56 рисунками и описаниями клинических
наблюдений.
СОДЕРЖАНИЕ Р А Б О Т Ы .
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
КЛИНИЧЕСКОГО
МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ И
МАТЕРИАЛА.
ЛЕЧЕНИЯ
В ходе выполнения настоящей работы сочетанная лучевая терапия в виде
транссклерального
(радиоактивными
офтальмоаппликаторами)
и
интракорпорального (радиофармацевтическим препаратом ^'Ре) облучения
проведена у 73-х больных увеальной меланомой. Из них мужчин - 41 (56,2%) и
женщин - 32 (43,8%). Обследование, лечение и наблюдение за пациентами
проводили
в
офтальмоонкологическом
центре
Офтальмологической
клинической больницы г. Москвы.
Средний возраст больных составил 51,5±11,6 лет (от 18 до 78 лет). Срок
наблюдения - от 18 до 122 месяцев. До 1,5 лет наблюдаются 17 больных, более
1,5 лет - 56 человек, из них 23 пациента имеют срок наблюдения более 5 лет.
Обследование пациентов проводили в динамике: один раз в 3 месяца в
течение первых 1,5 лет, затем один раз в полгода.
В наших наблюдениях исходная проминенция опухоли у пациентов,
которым проводили сочетанную лучевую терапию колебалась от 2,0 мм до 11,6
мм. Средняя доза облучения на верхушке опухоли составила 117,7±44,0 Гр (от
82 до 185 Гр),
10
с учетом проминенции опухоли больные были разделены на три группы:
I группа - толщина опухоли до 5,5 мм;
П группа - толщина опухоли от 5,6 до 7,5 мм;
П группа - толщина опухоли более 7,6 мм.
В таблице 1 представлено распределение больных, которым проведена
сочетанная лучевая терапия с учетом исходной проминенции, локализации
увеальной меланомы, а также времени начала интракорпорального облучения в
разных группах.
Таблица 1
Распределение больных, получивших сочетанную лучевую терапию, с
учетом исходной проминенции увеальной меланомы, ее локализации и
схемы приема
Группы
Исходная проминенция
увеальной меланомы, мм
преэкваториальная
Локализация постэкваториальная
юкстапипилляркая
за 10 дней
Прием ^^Fe
после брахитерапнн
I группа
(п=18)
П группа
(11=27)
Шгруппа
(п=28)
3,9+1,0
6,6+0,6
8,8±0,95
2
8
8
15
3
8
14
5
23
4
15
12
1
17
11
Таким образом, в наших наблюдениях у основного количества больных 55 человек (75,3%) увеальная меланома была больших размеров - от 5,6 до 11,6
мм (в среднем 7,7±1,4 мм). Преэкваториально опухоль располагалась в 25
глазах, постэкваториально -
в
34 и у
14 пациентов имела место
юкстапапиллярная локализация опухоли. Как видно из таблицы 1, увеальная
меланома больших размеров чаще встречалась в преэкваториальной зоне. Это
связано с расположением
опухоли в так называемой «немой зоне», при
которой снижение зрительных функций появляется лишь, когда опухоль
достигает значительных размеров.
Для сравнительной оценки эффективности сочетанной лучевой терапии в
течение первых
1,5 лет после ее проведения была проанализирована
11
результативность монобрахитерапии у 20 больных (11 женщин и 9 мужчин).
Средний возраст пациентов составил 57,8±11,4 года (от 34 до 76 лет). Исходная
проминенция опухоли при монобрахитерапии была 3,0-8,2 мм. Средняя
апикальная доза облучения составила 109,5±27,6 Гр.
Больные, которым была проведена монобрахитерапия, с учетом исходной
проминенции были также разделены на аналогичные три группы: в I группе
(п=9) толщина увеальной меланомы до 5,5 мм (средняя 4,4±0,9 мм); во П группе
(п=8) - от 5,6 до 7,5 мм (средняя 6,3±0,3 мм) и I I I группу составили пациенты
(п=3) с опухолью больших размеров - более 7,6 мм (7,9±0,3 мм).
В
15-ти
глазах
при
монобрахитерапии
увеальная
меланома
локализовалась постэкваториально, в 4-х - преэкваториально и только в одном
глазу мы наблюдали юкстапапиллярную её локализацию (таблица 2).
Таблица 2
Средние значения исходной проминенции увеальной меланомы в
зависимости от ее локализации
Локализация
постэкваториальио
юкстапапиллярио
преэкваториально
Сочетавная лучевая
терапия (п=73)*
h, м м *
п*
6,7±1,8
34
5,2±1,8
14
7,8±2,1
25
Брахитерапия
(п=20) *
h, м м *
п*
5,6±1,4
3,2
6,8±1,0
15
1
4
♦Пояснения к табдшце: h-проминенция увеальной мелангомы, п-число больных
Лучевую
терапию
проводили
после
тщательного
клинического
обследования пациентов с целью исключения гематогенного метастазирования.
Проводили рентгенографию
необходимости,
органов грудной клетки, эхографию и, при
сцинтиграфию
или
магнитно-резонансную
томографию
органов грудной клетки и брюшной полости. Всем больным проводили полное
клиническое офтальмологическое обследование, включающее: визометрию,
компьютерную
периметрию,
тонометрию,
биомикроскопию,
прямую
и
обратную офтальмоскопию, биомикроофтальмоскопию, диафаноскопию.
При обследовании больных увеальной меланомой, важным в выборе
тактики лечения было ультразвуковое исследование с целью тонометрии
12
опухоли и для планирования лечения. Для контроля за положением
офтальмоаппликатора и оценки эффективности лечения, эхографию проводили
непосредственно через день после операции. Одним из обязательных условий
эффективности брахитерапии является контакт излучающей поверхности
аппликатора со склерой по всей области проекции опухоли.
Транссклеральное облучение меланом хориоидеи проводили с помощью
отечественных
родий-рутениевых
офтальмоаппликаторов
в
офтальмоонкологическом центре Офтальмологической клинической больницы
г.Москвы.
Фиксацию аппликатора производили в операционной в условиях общей
анестезии,
с
использованием
операционного
микроскопа
и
микрохирургической техники. Подготовку к операции проводили по общим
правилам.
Интракорпоральное
облучение
проводили
с
использованием
радиофармацевтического препарата ^'Ре сульфата, который представляет собой
облученные потоком нейтронов таблетки "ферро-градумет", содержащих 0,650,90 мкКи железа ^Ve, красного цвета, покрытые оболочкой. Препарат
принимают внутрь утром натощак за 40 минут до еды в течение 10 дней
ежедневно до начала локального облучения. После начала брахитерапии
препарат принимают через день в течение 1-1,5 лет.
СТАТИСТИЧЕСКАЯ
ОБРАБОТКА
Математическая обработка фактического материала вьщолнена на П Э В М
с применением пакета прикладных статистических программ. Во всех группах
был проведен статистический анализ данных в пакетах программы Microsoft
Office 2000, SPSS 12.0 for Windows. Количественные показатели представлены
средними арифметическими значениями и их стандартньгега отклонениями. Для
сравнения парных средних абсолютных величин оценивался t-критерий
Стъюдента и его р-^начимость. Рассчитывался г-коэффициент линейной
корреляции Пирсона и его р-значимость для исследования зависимостей. В
13
автореферате приводятся и обсуждаются только статистически значимые
различия по величине р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
ИССЛЕДОВАНИЙ
И ИХ
ОБСУЖДЕНИЕ
В литературе на протяжении нескольких десятилетий дискутируется
критерий оценки эффективности брахитерапии при лечении увеальных
меланом [Бровкина А.Ф. с соавт., 1993, 1997; Бровкина А.Ф., 2002; Charr D.,
KroU S., 1997, 2002; De-Potter P.,Shields C.L., 1996, 2003]. По мнению авторов
единых критериев такой оценки нет. Эффективность брахитерапии оценивается
не ранее, чем через 6-8 месяцев после начала лечения, когда появляются
офтальмоскопические и эхофафические признаки уплощения опухоли, вокруг
нее формируется постлучевой хориоретинальный рубец.
При анализе характера регрессии увеальной меланомы у всех пациентов,
получивших сочетаннуго лучевую терапию, в первые 1,5 года после лечения,
выявлено достоверное снижение проминенции опухоли в разные сроки (6
месяцев, 1 и 1,5 года) после начала лечения (4,949<t<l 5,637 при р=0,0001).
Кроме
того,
множественные
при
составлении
сильные
корреляционной
корреляционные
матрицы
выявлены
между
исходной
связи
проминенцией опухоли и её размерами в различные сроки наблюдения (6
месяцев, 1 и 1,5 года) после сочетанной лучевой терапии (0,566<г<0,901 при
р=0,0001).
При аналогичной исходной проминенции увеальной меланомы у больных
I и I I фупп положительная динамика наблюдалась как после сочетанной
лучевой терапии, так и после проведения монобрахитерапии. Однако в первом
случае степень рефессии увеальной меланомы в течение первых 1,5 лет после
начала лечения оказалась больше. Опухоль резорбировалась на 2/3 после
проведения
сочетанной
лучевой
терапии,
а
после
монобрахитерапии
рефессировала только на половину. В Ш фуппе, после сочетанной лучевой
терапии опухоли больших размеров (в среднем 8,8±0,95) рефессировали на
67%. После монобрахитерапии только у одного больного III фуппы опухоль
уменьшилась на 40,2%, у двоих же положительная динамика отсутствовала.
14
Результаты регрессии увеальных меланом в исследуемых группах в
различные сроки после сочетанной лучевой терапии и брахитерапии (6 месяцев,
1 и 1,5 года) представлены на рисунках 1 и 2.
Рис. 1 Динамика регрессии увеальной меланомы в различные сроки
после сочетанной лучевой терапии
1 группа
^ ^ ^ ^ П rpyjuu
А^у
^Ф^
■ 6.3
•Ц(4^
S .
Ш груап 1
6.5
■■
- А . 6.2
^
^
3.2
2.9
"ii™"4i2.9
3
2.1
исх. h
Рис.
2
6 и ее.
Динамика
1год
1,5 года
регрессии
увеальной
меланомы
после
монобрахитерапии
Оценка регрессии увеальной меланомы в каяадой группе больных с
учетом исходной проминенции показала, что изначально большие опухоли
(уровень проминенции более 5,6 мм) в различные сроки после сочетанной
15
лучевой терапии (6 месяцев, 1 и 1,5 года) регрессировали в большей степени.
Заслуживает внимание тот факт, что у пащ1ентов II и Ш группы, через 1 и 1,5
года после проведения сочетанной лучевой терапии средние размеры опухолей
были одинаковые и статистически не различались (р>0,05). Это ещё раз
подтверждает тот факт, что опухоли больших размеров после сочетанной
лучевой терапии резорбируются в большей степени. Заметим, что апикальные
дозы облучения при сравнении малых и средних опухолей не различались, в то
же время при малых и больших, а так же больших и средних опухолях
доказаны их достоверные различия. Это подтверждает адекватность доз
облучения
в
исследуемых
группах.
Таким
образом, есть
основание
предположить, что на увеличение степени регрессии оказывает влияние не
только брахитерапия, но и интракорпоральное облучение. Основанием для
такого предположения является хорошо известная проникающая способность Визлучения рутениевых офтальмоаппликаторов не более 6,0 мм облучаемой
поверхности.
Таким образом, в наших наблюдениях, из 73 больных увеальной
меланомой,
которым
была
проведена
сочетанная
лучевая
терапия,
положительная динамика, в виде резорбции опухоли более чем на 50% от её
исходных размеров в течение первых 1,5 лет после лечения наблюдалась у 65
больных (89%). Полная резорбция опухоли отмечена у 27 больных (37%) со
средней исходной её проминенцией 5,9±2,0 мм. Частичную регрессию
увеальной меланомы (на 62,2%) в течение первых 1,5 лет после проведения
сочетанной лучевой терапии отмечали у 38 больных (52,1%). Средняя исходная
проминенция опухоли в данной группе составила 7,4±1,9 мм. На глазном дне
отмечалось формирование постлучевого хориоретинального рубца, в центре
которого сохранялся очаг остаточной опухоли толщиной 2,8±1,1 мм.
Стабилизация процесса была отмечена у 7 больных (9,6%) при
проминенции увеальной меланомы от 2,8 до 8,9 мм (средняя 6,3±2,3 мм).
Только в одном глазу, с исходной элевацией опухоли 8,3 мм, через 1,5 года
после сочетанной лучевой терапии был диагностирован ее продолженный рост.
16
в 14 глазах после проведения сочетанной лучевой терапии, при оценке
сонограммы до и после лечения, были выявлены гипоэхогенные зоны в
опухоли в количестве 3-5, которые не определялись до лечения и появились в
сроки от 3 до 9 месяцев после начала лечения. В
12 глазах опухоль через
полтора года после сочетанной лучевой терапии полностью резорбировалась. В
двух случаях наличие остаточной увеальной меланомы потребовало повторной
брахитерапии с конечным удовлетворительным исходом (уменьшилась более
чем на 2/3 от её исходной толщины). Полагаем, что появление гипоэхогенных
участков в опухоли при отсутствии таковых до лечения, можно расценивать как
появление зон лучевого некроза и свидетельство начала регрессии опухоли, и
использовать как один из скрининговых методов эффективности проводимой
терапии.
Проанализировав динамику регрессии увеальной меланомы в группе
больных, получивших сочетанную лучевую терагопо, мы обратили внимание на
тот факт, что степень резорбции опухоли напрямую зависит от схемы приема
радионуклида ^'Ре (таблица 3).
Таблица 3
Регрессия увеальной меланомы в разные сроки после сочетанной
лучевой терапии с учетом схемы приема ^ е
Динамика регрессии
увеальной меланомы
Схема приема ЖFe
за 10 дней до
брахитерапии
55 (75,3%)
N(%)
исходная проминенция,
мм
проминенция через б
месяцев, мм
проминенция через 1 год,
мм
проминенция через 1,5
года, мм
Регрессия (%)
♦Пояснения к таблице: t-критерий Стъюдента, р-его згачимость
17
Как видно из таблицы, исходная средняя проминенция увеальной
меланомы в группе больных, начавших прием ^'ре за 10 дней или
одновременно с брахитерапией составила 6,5±1,9 мм. Опухоль в течение 1,5 лет
регрессировала на 71,9% от её исходной толщины. В группе больных,
начавших прием ''Ре в среднем спустя 8,7±7,5 месяцев после проведения
брахитерапии, опухоль за 1,5годарезорбировалась на 56,4%.
Следует отметить, что исходные проминенции в рассматриваемых двух
группах больных с учетом схемы приема радионуклида ^'Ре различались
(t=2,369 при р=0,021). Однако дальнейшее сравнение степени регрессии
увеальной меланомы в этих группах в разные сроки после лечения (6 месяцев, 1
и 1,5 года) показало более значимое снижение проминенции опухоли у
пациентов, начавших прием радиофармацевтического препарата за 10 дней до
брахитерапии. Полученные результаты позволяют утвердиться во мнении, что
предварительное интракорпоральное облучение потенцирует эффективность
локального облучения при увеальных меланомах.
При
анализе
процесса
резорбции
увеальных
меланом различной
локализации после сочетанной лучевой терапии и монобрахитерапии, были
получены следующие результаты. Через
1,5 года после лечения как
постэваториальные, так и преэкваториальные опухоли после сочетанного
облучения регрессировали в большей степени, чем после монобрахитерапии.
Так, постэкваториально локализованные опухоли после сочетанной лучевой
терапии резорбировались на 65,7%, после монобрахитерапии - на 48,2%.
Степень регрессии преэкваториальных опухолей после сочетанной лучевой
терапии и монобрахитерапии составила 72,7% и 52,9%, соответственно.
Поскольку при юкстапапиллярных опухолях монобрахитерапия проведена
только в одном случае, полученные нами результаты мы сравнили с данными
литературы. Так, при юкстапапиллярной локализации увеальной меланомы
полной резорбции удается достичь в 20-28,6% случаев, частичная регрессия
имеет место в 40,5%, отсутствие динамики - в 3 1 % [Бровкина А.Ф., 1999,2002;
Damato В. et al.,1998; De-Potter P., Sliields C.L., 1994]. Помимо этого показано,
18
что при исходной средней проминенции опухоли 3,7 мм в 44% был отмечен её
рецидив. В напшх наблюдениях, из 14 случаев юкстапапиллярной увеальной
меланомы со средней исходной проминенцией 5,2±1,8 мм, полную регрессию
мы наблюдали в 9 глазах. У 4 больных опухоль резорбировалась более чем на
2/3 и только в одном глазу положительная динамика отсутствовала. А
последующее динамическое наблюдение (более 4,25 лет) за данной группой
признаков рецидивирования не выявило.
При сравнении эффективности сочетанной лучевой терапии в группах с
учетом локализации опухоли выявлены достоверные различия в степени её
регрессии. Причем, данные различия более выражены при сравнении
преэкваториальных
постэкваториальных
с
с
юкстапапиллярными
юкстапапиллярными
опухолями,
и
нежели
преэкваториальных
с
постэкваториальными. Таким образом, можно заключить, что опухоли
имеющие преэкваториальную локализацию после сочетанной лучевой терапии
регрессируют в большей степени, чем опухоли других локализаций. Это
вероятнее всего связано с лучшим кровоснабжением опухолей данной
локализации и большим насыщением ткани опухоли радионуклидом *'ре.
В работе также проанализировано влияние сочетанной лучевой терапии на
продолжительность лучевой реакции в опухоли после её локального облучения.
По данным отечественной и зарубежной литературы процесс резорбции
увеальной меланомы после проведенного локального транссклерального
облучения длится 8-12, реже 13-15 месяцев [Бровкина А.Ф. с соавт., 1997-2003;
McLean J . , 1983; Nelson С.С, 1992; Pecold К., 2000; Reese А.В., 1976; Shields
J.A., 2000].
Динамическое наблюдение за пациентами, которым была проведена
сочетанная лучевая терапия, показало, что в 19 глазах (из 56-ти) через 1,5 года
после лечения отмечалось завершение лучевой реакции, с формированием
плоского хориоретинального рубца.
В 37 глазах, сохранялся проминирующий в стекловидное тело «рыхлый»
очаг опухоли толщиной 2,9±1,1 мм, окруженный хориоретинальным рубцом. У
19
21 больного (из 37) на глазном дне отмечали продолжающуюся до 24 месяцев
лучевую реакцию. К
этому сроку в
7 случаях увеальная меланома
резорбировалась полностью, в 10 глазах - уменьшилась на 1/3 от исходной
толщины. В 16 глазах к 1,5 годам отмечалось уменьшение лучевой реакции.
Толщина остаточной опухоли в этих случаях составила в среднем 3,1 ±1,1 мм. О
недостаточном эффекте после первого курса облучения свидетельствовали
офтальмоскопическая
картина
и
эхографическое
исследование.
Так,
определяемый очаг имел <фыхлую» структуру, поверхность его была
бугристой, неравномерно пигментированной, а в 1/3 случаев просматривались
собственные сосуды опухоли. В связи с чем, в 13 глазах проведена повторная
брахитерапия. В 7 глазах, в среднем через год после повторной брахитерагош,
была достигнута полная регрессия опухоли, в 6 глазах остаточный очаг
проминенции регрессировал на 1/3 и толщина его составила 1,7±0,5 мм.
Несмотря на очевидную положительную роль сочетанной лучевой
терапии в лечении увеальных меланом, 6 глаз были энуклеированы в сроки от 9
до 24 месяцев (в среднем через 19±5,9 месяцев). Изначально опухоли в этих
глазах были большими - исходная проминенция опухоли колебалась от 7,2 до
11,6 мм (средняя 9,3±1,5 мм). Причиной энуклеации в половине случаев
послужил продолженный рост опухоли, в половине - вторичная глаукома.
Следует подчеркнуть, что 4 из 6 больных прием радиофармацевтического
препарата начали спустя 4-12 месяцев после проведения брахитерапии.
Как
показали
морфологические
исследования
во
всех
случаях,
независимо от гистологического строения опухоли, имело место распределение
радионуклида ^'ре как внутриклеточно, так и внеклеточно, преимущественно в
зонах лучевого некроза. Это подтвердило высказанное ранее предположение об
избирательном
накоплении
радиофармацевтического
препарата
в
злокачественных опухолевых клетках [Бровкина А.Ф., Кешелава В.В., 1997,
1998; Кешелава В.В., 2000].
Отдаленные метастазы в наших наблюдениях были выявлены у 7
больных (4 женщины, 3 мужчин) в сроки от 18 до 90 месяцев. У 4 больных
20
после проведения сочетанной лучевой тератга метастазы обнаружены через
21,75+2,9 месяцев (18-24 месяцев), у 2 - через 36 и 48 месяцев. Только у одного
больного метастазирование выявлено в отдаленные сроки (через 90 месяцев
после сочетанной лучевой терапии). Таким образом, наши наблюдения
подтвердили мнение большинства авторов о том, что частота метастазирования
достаточно высока в первые 30-40 месяцев от начала лечения и обусловлена
тем, что метастазы могут появляться задолго до начала лечения [Бровкина
А.Ф., 1997,2000; Либман Е.Е. с соавт., 1989; Терентьева Л.С, 1982].
Из 7 случаев выявленного метастазирования, только в двух - прием
радионуклида "ре бьш начат за 10 дней до проведения брахитерапии. Тогда как
5 больных прием радиофармацевтического препарата начали спустя 4-15
месяцев (в среднем 10,4±4,0 месяцев) после проведения локального облучения.
Что позволяет высказать предположение не только о влиянии сочетанной
лучевой терапии на предупреждение метастазирования увеальных меланом, но
и о целесообразности своевременного начала интракорпоральной лучевой
терапии. Применение сочетанной лучевой терапии позволило снизить частоту
метастазирования увеальных меланом до 10,3% в течение первых 5 лет после
лечения. Через пять лет после сочетанной лучевой терапии вероятность
выявления метастазов уменьшилась наполовину (4,4%), по сравнению с
брахитерапией. Причем в наших наблюдениях сочетанная лучевая терапия
проводилась при опухолях больших размеров.
Из 23 пациентов, которые находятся под нашим наблюдением уже более 5
лет (в среднем 99,6±11,6 месяцев), гематогенное метастазирование выявлено
только у одного больного через 90 месяцев после проведенной сочетанной
лучевой терапии.
Таким образом, анализ результатов исследования, показал необходимость
начала интракорпорального приема радиофармацевтического препарата до
проведения брахитерапии с целью потенцирования её эффективности. Доказана
также обоснованность длительного приема радионуклида ^'Ре с целью
21
увеличения
продолжительности
лучевой
реакции
и
предупреждения
возникновения рецидивов.
Руководствуясь полученными результатами, позволим себе заключить, что
сочетанная лучевая терапия играет роль не только в потенцировании
эффективности брахитерапии, но и, вероятно, в предупреждении развития
отдаленных метастазов.
Выводы.
1. В
процессе
исследования
доказано,
что
включенный
в
план
органосохранного лечения увеальных меланом радиофармацевтический
препарат ^'Ре потенцирует эффективность брахитерапии: увеличивается
скорость регрессии небольших увеальных меланом в 2 раза, возрастает
частота и степень резорбции больпшх опухолей. При исходной qзeднeй
проминенции увеальной меланомы 7,7±1,4 мм, у 1/3 больных опухоль
полностью резорбировалась, более чем у половины больных (58%) регрессировала на 2/3.
2. Разработана
рациональная
методика
использования
радиофармацевтического препарата *'Ре. Доказана большая эффекгавность
методики лечения с предварительным ежедневным (за 10 дней до
брахитерапии)
приемом
радионуклида
"Ре,
с
последующим
интермитирующим его приемом через день в течение 1-1,5 лет.
3. Морфологические исследования показали распределение гранул *'Ре в
меланоме внутри- и внеклеточно, что объясняет потенцирующее действие
радиофармацевтического препарата.
4. Частота метастазирования в течение первых 5 лет после проведения
сочетанной лучевой терапии составила 10,3%, через 5 лет - 4,4%. По
данным литературы этот показатель после проведенной монобрахитерапии
составил 12-18% и 8,8%, соответственно.
Практические рекомендации.
1. При планировании сочетанной лучевой терапии необходима правильная и
точная оценка таких показателей как: проминенция опухоли, ее диаметры
22
(радиальный и меридианный), точная локализация, состояние склеры над
опухолью, расчет оптимальных доз на верхушку опухоли и на склеру.
2. Важен
регулярный
динамический
контроль
за
эффективностью
проведенного лечения каждые три месяца в течение 1-1,5 лет, далее каждые
полгода. Это позволит своевременно выявить рецидив опухоли и провести
дополнительное лечение.
3. Прием радиофармацевтического препарата необходимо начинать за 10 дней
до проведения брахитерапии ежедневно и продолжать в течение 12-18
месяцев через день, без длительных необоснованных перерывов между
приемами.
Снсок опубликованных работ.
1. Баласанян В.О. Первый опыт использования сочетанной лучевой терапии
увеальных меланом // Материалы IV Всероссийской конференции молодых
ученых
«Актуальные
вопросы
клинической
и
экспериментальной
онкологии». Москва, 10-12 сентября, 2003 г. С. 14 -15.
2. Баласанян В.О. ^'Ре - как составляющая сочетанной лучевой терапии
увеальных меланом // Материалы Ш конференции молодых ученых России с
международным
участием
«Фундаментальные
науки
и
прогресс
клинической медицины». Москва, 20 - 24 января, 2004г. С. 224 - 225.
3. Бровкина А.Ф., Баласанян В.О., Кешелава В.В. Роль радионуклида *'Ре в
потенцировании
эффективности
брахитерапии
// Тезисы
научно
-
практической конференции с международным участием «Современные
возможности диагностики и лечения витрео-ретинальной патологии».
Москва, 27 мая 2004 г. С. 82 - 85.
4. Бровкина А.Ф., Кешелава В.В., Баласанян В.О. Отдаленные результаты
сочетанной
лучевой
терапии
увеальных
меланом.
// Клиническая
офтальмология. 2004. Том 5. № i. с. 32 - 34.
5. Баласанян В.О. Характеристика зрительных функций после сочетанной
лучевой терапии У М // Сборник научных трудов IV Всероссийской школы
офтальмолога. Москва, 2005. - С. 404-410.
23
6. Бровкина А.Ф., Баласанян В.О., Кешелава В.В. Сочетанная лучевая терапия
в лечении и профилактике метастазирования увеальных меланом. //
Материалы
Всероссийской
"Междисциплинарный
научно-практической
подход к
диагаостике
и
конференции
лечению
опухолей
орофарингеальной зоны, головного мозга и органа зрения". Челябинск, март
2005 г., С. 80.
7. Баласанян В.О., Кешелава В.В., Добросердов А.В., Иванова А.Н., Минаева
И.В. Значение В - сканирования для прогнозировании эффективности
лечения увеальной меланомы // Тезисы докладов VIII съезда офтальмологов
России. Москва, 1-4 июня 2005 г., С. 495-496.
8. Баласанян
В.О.
Регрессия увеальных
меланом после
монотерапии
радиоактивными офтальмоаппликаторами. // Тезисы докладов У1П съезда
офтальмологов России. Москва, 1-4 июня, 2005г, С. 496.
24
|г211бв
РЫБ Русский фонд
2006-4
20893
Заказ №821. Объем 1 ал. Тираж 100 экз.
Отпечатано в ООО «Петроруш»
г. Москва, ул. 11аляхя-2а, тел. 250-92-06
www.po8tator.ni
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
970 Кб
Теги
bd000101704
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа