close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

bd000101778

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
ЛИВШИЦ
Маргарита Семеновна
ВЛИЯНИЕ ПОСТЦИТОСТАТИЧЕСКИХ ЛЕЙКО-НЕЙТРОПЕНИЙ И
ОБУСЛОВЛЕННЫХ ИМИ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ НА
РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТСКОГО ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО
ЛЕЙКОЗА (ПРОТОКОЛ РЕСО-92)
14.00.09-Педиатрия
14.00.29 - ГематСлогия и переливание крови
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2005
Работа выполнена на кафедре педиатрии Ф П К и ПП с курсами
перинатологии
и
эндокринологии
ГОУВПО
«Санкт-Петербургская
государственная педиатрическая медицинская академия» Федерального
агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Научные руководители:
Заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор Шабалов Николай Павлович
кандидат медицинских наук
Бойченко Эльмира Госмановна
Официальные оппоненты:
Заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор Воронцов Игорь Михайлович
доктор медицинских наук
Белогурова Маргарита Борисовна
Ведущая организация:
Санкт-Петербургский государственный
И.П.Павлова
медицинский
университет
им.
Защита состоится
«12» сентября 2005 г. в 13 часов на заседании
диссертационного совета Д 208.087.03 при ГОУВПО «Санкт-Петербургская
государственная педиатрическая медицинская академия» Росздрава (194100,
Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2)
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке «СанктПетербургской государственной педиатрической медицинской академии»
Росздрава (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16)
Автореферат разослан « S»
OOU^a/t'CL- 2005 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Чухловина М.Л.
100.^4
IIVIKSO
%кк\ъ
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Современные методы программной терапии
острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей позволили значительно
улучшить прогноз этого заболевания (Rivera G.K., 1993; Harms D.O., JankaSchaub G.E., 2000; Schrappe M., 2000; Румянцев А.Г., 1998; Карачунский A.M.,
1999; Алейникова O.B., 1997). В настоящее время в Санкт-Петербурге
десятилетняя безрецидивная выживаемость у детей с ОЛЛ составляет 65 % , при
уровне общей выживаемости 72 % (Бойченко Э.Г„ 2003).
Проведение
интенсивной
химиотерапии
с
использованием
цитостатических препаратов в высоких дозах вызывает длительные эпизоды
гипоплазии кроветворения, сопровождающиеся лейко-нейтропенией. Доказана
прямая взаимосвязь между степенью нейтропении и риском развития
инфекционных осложнений (Bodey G.P., 1966).
При этом тяжелые
инфекционные осложнения являются ведущей причиной смерти детей с ОЛЛ
после достижения ремиссии, что существенно снижает показатели
выживаемости
(Карачунский
А.И.,
1997;
Бойченко
Э.Г.,
2003).
Прогностические факторы развития инфекционных осложнений на различных
этапах терапии ОЛЛ у детей изучены недостаточно. Поэтому актуальной
является задача распределения пациентов на группы риска по вероятности
осложненного течения инфекции. Данная стратификация необходима для
выработки оптимальной тактики сопроводительного лечения.
Не менее важным фактором, значимо ухудшающим результаты лечения
ОЛЛ, являются рецидивы. Существуют достоверные признаки (исходное
количество лейкоцитов, иммунофенотип, специфические хромосомные
поломки, ответ на инициальную терапию), на основании которых
прогнозируется вероятность развития рецидива (Smith М., et.al. 1996). Однако
влияние постцитостатической лейко-нейтропении, тяжелых инфекционных
осложнений и связанного с ними удлинения сроков лечения на качество и
продолжительность ремиссии изучено недостаточно. Единичные литературные
данные свидетельствуют о том, что в группе пациентов низкого риска
отсутствие эпизодов нейтропении в ходе интенсивной химиотерапии приводит
к повышению вероятности развития рецидива ОЛЛ (Gobrecht 0.,et,al., 1992).
Также
не
решены
вопросы
целесообразности
увеличения
продолжительности поддерживающего лечения в случае удлинения фазы
интенсивной химиотерапии, обусловленного осложнениями проводимого
лечения.
Изучение этих вопросов легло в основу настоящей работы.
r o c ИАЦИОНАДЫ1АЯ j
ВИБЛМОТЕМ
I
_i°3^!
Цель работы: определение влияния частоты, продолжительности и
глубины неитропений
на развитие
инфекционных
осложнений
и
долговременную выживаемость детей с ОЛЛ.
Задачи исследования
1.
Изучить частоту и тяжесть лейко-нейтропений и структуру
инфекционных осложнений на различных этапах интенсивной химиотерапии.
2.
Выявить влияние осложненных и неосложненных лейконейтропений на продолжительность
интенсивной фазы лечения и
долговременную выживаемость больных с ОЛЛ.
3.
Установить
прогностические
факторы
развития
тяжелых
инфекционных осложнений при использовании цитостатических препаратЬв
(метотрексата, цитозара) в высоких дозах.
4.
Определить
необходимость
увеличения
продолжительности
поддерживающей терапии в случаях превышения установленных протоколом
сроков интенсивной химиотерапии, а также целесообразность применения
стимуляторов миелопоэза при неосложненных цитопеииях.
Научная новизна работы. Показано, что максимальная длительность и
тяжесть осложненных неитропений отмечается на этапе консолидации.
Установлен универсальный фактор риска и разработана таблица для
прогнозирования вероятности развития и тяжести инфекционных осложнений
на этом этапе терапии. Выявлено, что на результаты лечения ОЛЛ у детей не
влияет удлинение сроков проведения фазы интенсивной химиотерапии. В
группе низкого риска установлена взаимосвязь между тяжестью инфекционных
осложнений и улучшением показателей долговременной безрецидивной
выживаемости.
Практическая
значимость
работы.
Разработана
система
прогнозирования инфекционных осложнений и их тяжести у детей на этапе
консолидации. Показано, что удлинение сроков проведения фазы интенсивной
химиотерапии не влияет на результаты лечения ОЛЛ у детей. В связи с этим,
увеличение продолжительности поддерживающей терапии и использование
факторов стимуляции миелопоэза для сокращения неосложненной лейконейтропений представляется нецелесообразным. Продемонстрировано, что
блоки с использованием метотрексата в высоких дозах характеризуются
наибольшей тяжестью инфекционных осложнений, что позволяет проводить
адекватные профилактические мероприятия и сопроводительную терапию.
,8.
Ч?
*■
I
Апробация и внедрение результатов работы. Основные результаты
проведенных исследований были представлены в докладах: на V I I
Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы
клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном стационаре»
(Санкт-Петербург, 20-21 апреля, 2005); на научно-практической конференции
«Педиатрия из X I X в X X I век», посвященной 140-летаю кафедры детских
болезней В М А и 120-летию со дня рождения профессора М.С.Маслова (СанктПетербург, 1 июля, 2005).
Диссертация апробирована на заседании кафедры педиатрии Ф П К и ПП с
курсами перинатологии и эндокринологии СПбГПМА (Санкт-Петербург, 2005).
Результаты работы внедрены в практику отделения химиотерапии
лейкозов Детской Городской больницы № 1 (главный врач - Каган А.В.,
заведующая отделением - Бойченко Э.Г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.
Объем и структура работы
Диссертация состоит из введения, трех глав, обсуждения полученных
результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Список литературы включает 182 источника, из которых 44 отечественных и
138 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована
36 рисунками и 23
таблицами. Приведены выписки из историй болезни 7 пациентов.
Основные положения, выносимые на защиту
1.
Максимальная тяжесть лейко-нейтропений и обусловленных ими
инфекционных осложнений отмечается на этапе консолидации протокола
РЕСО-92.
2.
Абсолютное число нейтрофилов менее 100 в 1 микролитре крови
является универсальным фактором риска инфекционных осложнений у детей.
3.
Удлинение фазы интенсивной химиотерапии не влияет на
результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Исследование проведено на базе отделения химиотерапии лейкозов
Детской городской больницы №1 г. Санкт-Петербурга. В анализ было
включено 147 первичных пациентов с ОЛЛ, поступивших на отделение за
период с 01.09.92 по 29.12.98. Первичными считались пациенты с впервые в
жизни установленным диагнозом ОЛЛ, не получавшие химиотерапии до начала
лечения по протоколу РЕСО-92 или получившие лечение преднизолоном
длительностью не более 7 дней.
Возраст больных варьировался в пределах от 9 месяцев до 14 лет 10
месяцев, медиана возраста составила 5 лет 3 месяца. Среди больных
преобладали мальчики: 93 мальчика (63,3 % ) по сравнению с 54 девочками
(36,7 % ) . Соотношение мальчиков и девочек составило 1,7 : 1,0.
Диагностика ОЛЛ
Диагноз ОЛЛ устанавливали по совокупности клинических данных,
анализов
периферической
крови,
результатов
морфологического,
цитохимического, иммунологического исследований клеток костного мозга при
наличии > 25 % бластов. Части больных было проведено цитогенетическое
исследование мононуклеаров костного мозга.
Поражение ЦНС диагностировали при цитозе ликвора более
5 клеток /мкл и наличии лимфобластов в цитопрепарате и/или при выявлении
очаговой неврологической симптоматики.
Тестикулярное поражение предполагали при увеличении и/или
уплотнении яичек без признаков воспаления.
Вовлечение лимфоузлов средостения диагностировали на основании
данных рентгенологического исследования и подтверждали проведением
компьютерной томографии грудной клетки.
Распределение по группам риска
На основании исходных клинико-лабораторных данных пациенты были
разделены на группы низкого (LR) и высокого (HR) риска.
К неблагоприятным прогностическим факторам, каждый из которых имел
самостоятельное значение, относились следующие:
•
•
•
•
•
исходный лейкоцитоз > 25 х 10 '/л,
первичное вовлечение средостения и/или ЦНС,
Т-клеточный иммунологический вариант ОЛЛ,
выявление филадельфийской хромосомы,
отсутствие костномозговой ремиссии на 28 день от начала индукции.
В соответствии с установленными критериями к группе L R было
отнесено 90 пациентов (61,2 % ) , к группе H R - 57 пациентов (38,8 % ) .
Протокол терапии РЕСО-92
Протокол
РЕСО-92
явился
первой
программой
интенсивной
химиотерапии детского ОЛЛ в Санкт-Петербурге и был разработан на
основании опыта исследовательской группы COALL (протокол COALL-05-92)
в рамках международного сотрудничества с Университетской клиникой
детской гематологии и онкологии г. Гамбурга.
Протокол РЕСО-92 предполагал проведение этапа интенсивной
полихимиотерапии с последующим переводом на поддерживающую терапию
до исполнения 2 лет от начала лечения. Продолжительность этапа интенсивной
химиотерапии в группе L R составляла 134 дня, в группе HR - 176 дней, а с 1996
года - 204 дня.
До начала химиотерапии больным проводились диагностическая пункция
костного мозга и лечебно-диагностическая люмбальная пункция с
интратекальным введением метотрексата. На 28 день от начала терапии
выполнялась контрольная миелограмма, на основании которой устанавливалось
достижение костномозговой ремиссии. На протяжении фазы интенсивной
химиотерапии пациенты обеих групп риска получали по 10 интратекальных
введений метотрексата.
Фаза интенсивной терапии ОЛЛ состояла из 4 этапов: индукция
ремиссии, консолидация, этап профилактики нейролейкемии и реиндукция.
Терапевтический план для пациентов группы низкого риска
1.
Этап индукции предполагал 4 еженедельных введения винкристина
1,5 мг/м^ и рубомицина 36 мг/м^ на фоне ежедневного приема дексаметазона
6 мг/м^в течение 28 дней.
2.
Этап консолидации состоял из 4 блоков; первые три включали
метотрексат 1 r V (HDMTX), L-аспарагиназу 25000 Ед/м и прием 6-МП
100 мг/м^ в течение 7 дней; четвертый блок включал цитозар 8 г/м^ (ШОАС) и
L-аспарагиназу 25000 Ед/м^.
3.
Этап профилактики нейролейкемии включал 4 еженедельных
интратекальных введения метотрексата в возрастной дозировке на фоне
ежедневного приема 6-МП 50 мг/м^ в течение 28 дней.
4.
Этап реиндукции предусматривал 2 еженедельных введения
винкристина 1,5 мг/м^ и рубомицина 36 мг/м^, L-аспарагиназу 25000 Ед/м^
однократно, дексаметазон 6 мг/м^ 7 дней.
Терапевтический план для пациентов группы высокого риска
дополнительно включал циторедуктивную профазу (предпизолон 60 мг/м^
7 дней), два введения циклофосфамида 1 г/м^ и второй блок с HIDAC и Lаспарагиназой на этапе консолидации; профилактика нейролейкемии
предусматривала краниальное облучение в СОД = 18 Гр с параллельными
интратекальными введениями метотрексата и приемом 6-МП (с 1996 года
облучение ЦНС проводилось только пациентам с исходным лейкоцитозом
более 100 х Ю' /л и всем больным с Т-клеточным вариантом ОЛЛ); этап
реиндукции был усилен за счет дополнительных введений винкристина,
рубомицина, L-аспарагиназы, а с 1996 года циклофосфана и цитоэара.
Поддерживающая химиотерапия у всех пациентов состояла из
ежедневного приема 6-МП 60 мг/м^ и еженедельного приема метотрексата в
дозе 25 мг/м^ с коррекцией доз препаратов в зависимости от уровня
лейкоцитов.
Критерии оценки результатов лечения ОЛЛ
Полная ремиссия считалась достигнутой при снижении уровня бластов в
костном мозге менее 5 % , нормальном анализе периферической крови и
отсутствии экстрамедуллярных проявлений ОЛЛ.
Поздний ответ на терапию
(Late responder) регистрировался при
отсутствии ремиссии на 28 день от начала терапии индукции, но в случае
достижения ремиссии до 56 дня от начала лечения.
Отсутствие ответа на терапию (Non-responder) фиксировалось в случае
отсутствия ремиссии на 56 день терапии.
Изолированный рецидив:
- костномозговой рецидив диагностировали при появлении более 20 %
бластов в костном мозге;
- внекостномозговой рецидив регистрировали при обнаружении
экстрамедуллярных проявлений ОЛЛ при нормальном количестве бластов в
костном мозге.
Комбинированный
рецидив
устанавливали
при
наличии
экстрамедуллярных проявлений ОЛЛ в сочетании с повышением уровня
бластов в костном мозге более 5 % .
Ранняя смерть определялась как летальный исход на этапе профазы или
в ходе индукции.
Смертью в полной ремиссии считали смерть от любых причин,
наступившую после достижения ремиссии.
Потерянным для наблюдения (LFU) считался пациент при отсутствии
сведений о нем более 1 года.
Статистический анализ выживаемости проводился по методу KaplanMeier с построением кривых выживаемости при помощи пакета прикладных
программ Statistica 6.0 (StatSoft, USA).
При подсчете показателей общей выживаемости (Overall Survival, OS) в
качестве события учитывалась только смерть в результате всех возможных
причин.
Безрецидивная выживаемость (Relapse-Free Survival, RFS) в качестве
события учитывала возникновение рецидива заболевания, при этом в анализ
были включены только пациенты, достигшие ремиссии. Умершие в полной
g
ремиссии выбывали из дальнейшего анализа на дате смерти. Пациенты L F U
выбывали из анализа на дате последнего осмотра.
При анализе бессобытийной выживаемости (Event-Free Survival, E F S )
учитывались следующие события: ранняя смерть, огсутствие ответа на
начальную терапию, рецидив, смерть в полной ремиссии в результате
осложнений химиотерапии, вторичная злокачественная опухоль и выход из-под
наблюдения. Ранняя смерть и отсутствие ответа на терапию индукции
считались событиями на момент времени 0.
Для сравнения кривых выживаемости использовался непараметрический
log-rank критерий. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.
Проверка достоверности различий двух выборок по процентному
соотношению проводилась методом углового преобразования Фишера.
Значение одностороннего критерия р < 0,05 считалось достаточным для
признания отличий между выборками достоверными.
Для прогнозирования вероятности наступления события по имеющимся
данным (факторам риска) был использован метод логистической рефсссии с
расчетом отношения шансов (ОШ) с помощью пакета прикладных программ
Statistica 6.0 (StatSoft, USA). О Ш определялось как отношение вероятностей
события в группе с определенным фактором риска и без такового.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Анализ клинико-лабораторпых данных показал, что в группе L R
преобладали дети в возрасте от 3 до 10 лет (65,6 % по сравнению с 47,4 % в
группе HR, р = 0,015) с умеренно выраженным пролиферативным синдромом и
Сошшоп-иммунофенотипом.
Группа HR отличалась большей долей детей старше 10 лет (26,3 % по
сравнению с 14,4 % в фуппе L R , р = 0,039) и детей раннего возраста (оба
ребенка до 1 года были отнесены к группе HR) с выраженным
пролиферативным синдромом, исходным лейкоцитозом более 25 х 10* /л (у
73,7 %) и Т-клеточным иммунофенотипом (у 31,6 % ) .
Сравнительный анализ исходных клинико-лабораторных данных у
мальчиков и девочек выявил отсутствие различий по клиническим проявлениям
ОЛЛ, морфологическим вариантам и иммунофенотипу.
В табл. 1 представлены 8-летние результаты лечения (на 01.01.01)
пациентов исследуемой выборки по протоколу РЕСО-92.
Длительность наблюдения за детьми варьировалась от 70 до 146 месяцев.
Медиана длительности наблюдения составила 80 месяцев.
Результаты лечения ОЛЛ
Показатель
Общая группа
LR
п=147
п = 90
Ранняя смерть
1
(0,7 % )
0
Ремиссия на 28 день
140 (95,2 % )
90 (100%)
Поздний ответ на терапию*
6
(4,1 % )
0
Отсутствие ответа на терапию ** 0
0
Достигли ремиссии
146 (99,3 % )
90 (100%)
Смерть в полной ремиссии
б
(4,1 % )
2 (2,2 % )
Рецидивы
43 (29,5 % )
23 (25,6%)
LFU
4
(2,7 % )
3 (3,3 % )
Количество больных в первой
94 (63,9%)
62 (68,9%)
продолжительной ремиссии
OS (обшая выживаемость)
74,9 ± 4 , 1 %
83,5 ±4,6 %
RFS (безрецидивная выживаемость)
64,5 ± 4,7 % 68,4 ±5,8 %
EFS (бессобытийная выживаемость)
60,2 + 4,6 % 64,6 ±5,8 %
Таблица 1
HR
1
50
6
0
56
4
20
1
32
п = 57
(1,8 % )
(87,7%)
(10,5%)
(98,2 % )
(7%)
(35,7 % )
(1,8 % )
(56,1 % )
61,3 ±7,0%
59,3 ±7,3 %
54,9 ±7,1%
* - отсутствие ремиссии на 28-й день лечения, но ремиссия достигнута к 56
дню;
- отсутствие ремиссии на 56-й день от начала терапии.
В табл.1 показано, что на 28 день от инициирования этапа индукции
костномозговая ремиссия достигнута у 140 больных, еще у 6 пациентов
ремиссия была зафиксирована позже, но до 56-го дня от начала лечения. Ни
одного пациента, не ответившего на проводимую терапию после 56 дней, в
изучаемой группе не было. Таким образом, костномозговая ремиссия была
достигнута у 146 пациентов (99,3 % ) .
Один ребенок погиб на этапе индукции (ранняя смерть) вследствие
сепсиса на фоне лекарственной гипоплазии кроветворения после однократного
введения винкристина. После достижения костномозговой ремиссии на разных
этапах протокольной терапии умерло 6 пациентов, из них 5 (83,3 % ) от
инфекционных осложнений на фоне лекарственной гипоплазии кроветворения.
Один ребенок погиб в результате несчастного случая.
Рецидивы заболевания развились у 23 пациентов группы L R и у 20
пациентов группы HR, что составило в общей группе 29,5 % от достигших
ремиссии больных.
Потеряно для наблюдения 4 пациента (2,7 %). В эту группу вошли
иногородние дети, которые после окончания фазы интенсивной или
поддерживающей терапии наблюдались по месту жительства.
10
Первая продолжительная ремиссия наблюдалась у 68,9 % больных
группы L R и у 56,1 % больных группы HR.
Общая 8-летняя выживаемость исследуемой выборки
составила
74,9 ±4,1 % . При этом были выявлены существенные различия OS в группах
риска: OS в группе L R составила 83,5 ± 4,6 % , а в группе HR - 61,3 ± 7,0 %
(р < 0,001). Показатели безрецидивной и бессобытийной выживаемости также
были выше в группе LR: RFS в фуппе L R составила 68,4 ± 5,8 % , в группе HR 59,3 ± 7,3 % (р = 0,033), EFS в группе L R достигла 64,6 ± 5,8 % , в группе HR 54,9 ± 7,1 % ( р = 0,018).
Анализ эпизодов нейтропении на различных этапах химиотерапии
В соответствии с классификацией комитета экспертов ВОЗ, выделяют 4
степени нейтропении: I - с абсолютным числом нейтрофилов (ANC) от 2000 в 1
микролитре (мкл) крови до 1500 /мкл, I I - ANC от 1500 /мкл до 1000 /мкл,
III - ANC от 1000 /мкл до 500 /мкл, IV - ANC менее 500 /мкл.
Учитывая прогностическую значимость снижения ANC < 1000 /мкл в
отношении риска инфекционных осложнений, в проведенном анализе
термином «нейтропения» обозначалась только нейтропения III и IV степени.
Анализ нейтропенических эпизодов у детей на фоне интенсивной фазы
протокола РЕСО-92 показал, что нейтропения Ш - I V степени развивалась у
100% детей.
Частота эпизодов нейтропении в ходе проведения фазы интенсивной
химиотерапии отражена на рисунке.
•'""■1Д11'*'И~тд''""К''°°''и11 I 'BiiHiitfHiwaiiiffW'''' *
[ДЦМ68,2ШИ
mm
нЕЗ
60-1
4оа
70-В
оР
индукция
консолидация
профилактика
нейролейкемии
1^^71
^Н
■ LR
DHR
рвиндукция
Рис. Частота эпизодов нейтропении III - IV степени на различных этапах
интенсивной химиотерапии
Наибольшая гематологическая токсичность (более чем у 80 % больных)
наблюдалась на этапах индукции ремиссии и консолидации в обеих группах
риска, а также в ходе реиндукции у пациентов HR. При этом на этапе индукции
у пациентов развивалась истинная гипоплазия кроветворения, обусловленная
редукцией патологического бластного клона и временной несостоятельностью
11
нормального гемопоэза. На последующих этапах химиотерапии, проводимых
после достижения костномозговой ремиссии, развитие лейко-нейтропении
было
обусловлено
миелотоксическим
воздействием
цитостатических
препаратов, в том числе и на нормальное кроветворение. Поэтому данные
гипоплазии трактовались как токсические (лекарственные).
Нейтропения на этапе индукции ремиссии
Период истинной гипоплазии кроветворения на этапе индукции
характеризовался длительной и глубокой лейко-нейтропенией в обеих группах
риска. Так, нейтропения более 14 дней наблюдалась у 81,5 % пациентов группы
L R и у 66,7 % в группе HR (р = 0,03). Нейтропения I V степени была
зафиксирована у 85,3 % больных в группе L R и у 70,2 % в группе HR
Ср = 0,016). Длительная нейтропения в сочетании с кортикостероидной
терапией являются главными факторами риска грибковых осложнений, что
нашло отражение в структуре инфекционных осложнений этапа индукции.
Микотические инфекции играли лидирующую роль среди причин лихорадки
инфекционного генеза на данном этапе (25,5 % от всех осложнений). Среди
других инфекционных осложнений наиболее значимыми были следуюпще:
гнойные инфекции кожи и мягких тканей (15,7 % ) , инфекции верхних
дыхательных путей (13,7 % ) , пневмония (11,8 % ) . Развитие сепсиса смешанной
бактериально-грибковой природы имело место у 2 (3,9 % ) пациентов. 64,8 %
детей вообще не имели инфекционных осложнений на данном этапе.
Нейтропения на этапе консолидации
Анализ эпизодов нейтропении был проведен с учетом использованных
высокодозных
цитостатических
препаратов
в
блоке химиотерапии,
предшествовашем развитию гипоплазии. При этом были выявлены значимые
различия в характере нейтропении после метотрексата (HDMTX) и цитозара
(HIDAC). Так, развитие нейтропении чаще наблюдалось после HIDAC: 88,9 %
по сравнению с 64,1 % после HDMTX (р < 0,001). Кроме того, HIDAC вызывал
более глубокую и длительную нейтропению по сравнению с HDMTX:
ANC < 100 /мм^ отмечалось у 50,5 % детей после HIDAC, а после HDMTX - у
15,9 % (р < 0,001). Длительность нейтропении III - IV степени более 14 дней
имела место у 32,6 % больных после HIDAC и только у 8,5 % пациентов после
HDMTX (р< 0,001).
Несмотря на более глубокую и длительную нейтропению, обусловленную
HIDAC, инфекционные осложнения в группе HR встречались достоверно чаще
после блоков с HDMTX (41,1 % по сравнению с 23,7 % после блоков с HIDAC,
р = 0,025), а в группе L R с одинаковой частотой (32,4 % и 30,2 % ,
соответственно). Несомненной причиной данного факта было токсическое
воздействие HDMTX на кожу и слизистые с развитием дерматитов и
12
мукозитов, что приводило к нарушению целостности естественных
противоинфекционных барьеров.
Под термином мукозит подразумевалось повреждение слизистой
оболочки различных отделов желудочно-кишечного тракта, обусловленное
токсическим действием цитостатических
препаратов. В соответствии с
критериями ВОЗ, выделяли четыре степени мукозитов в зависимости от
выраженности поражения слизистых оболочек.
Мукозиты разной степени тяжести занимали первое место в структуре
инфекционных осложнений после блоков с HDMTX, составив 63% от всех
причин лихорадки на фоне нейтропении.
Частота развития мукозитов после различных блоков с HDMTX
варьировала от 65,1 % до 97,8 %. При этом тяжелые мукозиты встречались
достоверно чаще после первого блока с HDMTX: в группе HR мукозиты III - IV
степени выявлены у 37 % больных после HDMTX № 1, у 19,5 % после HDMTX
№ 2 (р = 0,019) и у 13 % после HDMTX № 3 (р < 0,001); в фуппе LR,
соответственно, у 34,8 % - 10,8 % - и 6,5 % (р < 0,001). Одновременно с
уменьшением тяжести мукозитов с каждым последующим блоком HDMTX
было вьывлено и снижение частоты инфекционных осложнений. Так,
осложненными являлись 61,5 % всех эпизодов нейтропении после HDMTX № 1
в группе HR, по сравнению с 42,9 % после HDMTX № 2 (р = 0,023) и с 18,8 %
после HDMTX № 3 (р < 0,001). В группе LR частота осложненных нейтропении
составила 45,6 % после 1ГОМТХ № 1; 30,9 % после HDMTX № 2 (р = 0,021) и
20,7 % после HDMTX № 3 (р < 0,001).
После блоков терапии с HIDAC основным осложнением (45,3 % ) была
фебрильная нейтропения. Диагноз фебрильная нейтропения устанавливали в
случае повышения температуры тела, измеренной в ротовой полости, > 38,3 °С,
однократно, или > 38,0 °С в течение 1 часа и более, на фоне нейтропении
< 500 /мкл (или <1000 /мкл с предполагаемым дальнейшим снижением
абсолютного числа нейтрофилов) при отсутствии других клиниколабораторных признаков инфекции.
Среди других инфекционных осложнений как после HDMTX, так и после
HIDAC значимую роль играли инфекции верхних дыхательных путей,
составившие 17 % и 34 % , соответственно. Развитие сепсиса имело место у 3
(3 % ) пациентов после HDMTX и у 1 (1,9 % ) после HIDAC.
Выявленные различия в характере инфекционных осложнений после
IIDMTX и HIDAC относились не только к частоте и структуре, но и к срокам
возникновения. Блоки терапии с HDMTX характеризовались более ранними
инфекционными осложнениями. 83,8 % из них наблюдались в сроки менее 7
дней от начала введения HDMTX, в то время как после HIDAC 76,7 %
инфекционных осложнений развились после 10 дней от начала блока. Это
связано как с развитием мукозитов на ранних этапах после HDMTX, так и с
13
отсроченным характером нейтропении, обусловленной HIDAC. Данное
обстоятельство необходимо учитывать при профилактике инфекций, принимая
во внимание периоды максимального риска осложнений.
Различия по тяжести инфекционных осложнений после HDMTX и ШОАС
были изучены по косвенному признаку: частоте комбинированной
антибактериальной терапии и монотерапии. При этом, было выявлено, что
комбинированная антибактериальная терапия после HDMTX в объединенной
группе (HR и L R ) составила 48,1 % , а после НТОАС - 27 % (р = 0,004).
Таким образом, наличие мукозита является фактором, утяжеляющим
течение инфекций на фоне нейтропении, и чаще требует назначения
комбинированной антибактериальной терапии.
Факторы риска инфекционных ослоокнеиий на этапе консолидации
Принимая во внимание отсутствие общепринятых критериев риска
развития и тяжести инфекционных осложнений для детей с ОЛЛ, нами были
проанализированы факторы риска, используемые во взрослой практике
(Hughes W.T., et al., 2002; Klastersky J . , et al., 2000; Link H.,et al., 1994). При
этом описанные выше особенности инфекционных осложнений после HDMTX
и HIDAC привели к необходимости проведения анализа с учетом характера
предшествующей химиотерапии.
С помощью метода логистической регрессии рассчитывалось отношение
шансов (ОШ) развития инфекционных осложнений в группе пациентов с
наличием определенного фактора риска и в группе больных без такового.
Наиболее значимыми факторами риска инфекционных осложнений после
блоков с HDMTX были абсолютное число нейтрофилов менее 100 /мкл,
длительность нейтропении более 7 дней, тяжелый мукозит, а также наличие
центрального венозного катетера, лейкопения менее 1000 /мкл, моноцитопения
менее 100 /мкл (табл. 2).
Таблица 2
Факторы риска инфекционных осложнений после блоков с HDMTX
Фактор риска
ОШ
Достоверность
Абсолютное число нейтрофилов < 100 /мкл 12,5
р < 0,001
Длительность нейтропении > 7 дней
10,0
р < 0,001
Мукозит Ш - IVcreneHH
9,8
р < 0,001
Центральный венозный катетер
6,4
р = 0,004
6,3
р < 0,001
Лейкоциты < 1000/мкл
Абсолютное число моноцитов < 100 /мкл
3,7
р = 0,002
Для каждого из выделенных факторов риска инфекционных осложнений
после блоков с HDMTX были определены диагностические коэффициенты (ДК)
с использованием методики непараметрической процедуры распознавания. ДК
14
представляет собой увеличенный в 5 раз логарифм отношений частостей
изучаемого признака при альтернативных состояниях. В результате удалось
ранжировать
6 признаков
по
их роли в
прогностическую таблицу (табл. 3).
прогнозировании
и
построить
Информативность признаков определялась с помощью информационной
меры Кульбака. Наиболее информативным признаком оказалась нейтропения
менее 100 /мкл' Оценка распределения сумм Д К на основе угрозометрического
подхода
позволила
выработать
решающее
правило
для
определения
вероятности развития инфекционных осложнений у больных с О Л Л после
блока с H D M T X . Были выделены 2 группы риска: «высокий» (сумма Д К равна
или больше " - 2") и «низкий» (сумма Д К меньше " - 2").
Таблица 3
Таблица для выделения групп риска по развитию инфекционных
осложнений после блоков с H D M T X
Признаки и их градации
1). Абсолютное число нейтрофилов
<100/мкл
100-500/мкл
> 500 /мкл
2). Длительность нейтропении
< 7 дней
> 7 дней
ДК
Информативность ( J )
+4
0
-4
3,3
-3
2,7
+3
3). Мукозит
-2
+3
2,4
+3
-1
1,1
I - I I степени
I I I - I V степени
4). Минимальное число лейкоцитов
51000/мкл
>1000/мкл
5). Абсолютное число моноцитов
< 100 /мкл
100-500/мкл
> 500/мкл
+ 1
-1
-2
6), Центральный катетер
есть
нет
+4
0
0,9
0,8
Способ применения: определение риска инфекционных осложнений у
конкретного больного производится с помощью выделения Д К для каждого
признака, а затем суммирования баллов найденных градаций.
В случае суммы Д К > " - 2 " риск инфекций высокий, при сумме Д К
меньше " - 2" - низкий.
15
Ретроспективная проверка показала, что недооценка факторов риска при
прогнозировании происходит в 8,5 % случаев, а 17,7
составляют
перестраховочные ошибки.
Аналогичный анализ, проведенный для прогнозирования инфекционных
осложнений после блоков с использованием bUDAC, выявил единственный
значимый фактор: абсолютное число нейтрофилов < 100 /мкл (ОШ = 3,7,
р = 0,004). При этом отсутствие влияния других факторов риска на развитие
инфекционных осложнений после HIDAC отражает значимость поражения
слизистых в осложненном течении нейтропении после HDMTX.
Факторы риска осложненного течения инфекций у больных на этапе
консолидации
Актуальной представляется задача ранжирования пациентов по тяжесТи
данных осложнений с целью выбора тактики антимикробной и
сопроводительной терапии. В связи с тем, что лихорадка часто является
единственным проявлением инфекции у больных с нейтропенией, в качестве
критерия тяжести инфекционных осложнений нами была выбрана длительность
лихорадки более 7 дней.
Методом логистистической регрессии было выявлено, что максимальное
влияние на развитие тяжелых инфекционных осложнений после блоков с
HDMTX оказывают глубина и длительность гипоплазии кроветворения, а также
тяжесть поражения слизистьк (табл. 4).
Таблица 4
Факторы риска инфекционных осложнений с длительной лихорадкой
(более 7 дней) после fTONfTX
Фактор риска
Достоверность
ОШ
36,0
р < 0,001
Лейкоциты < 1000/мкл
Абсолютное число моноцитов < 100 /мкл
Мукозит III - 1Устепени
Длительность нейтропении > 7 дней
Пик температуры > 38,5 °С
Абсолютное число нейтрофилов < 100 /мкл
Лейкоциты при начале лихорадки < 2,0 х Ю'/л
Центральный венозный катетер
29,2
29,2
12,4
10,0
р < 0,001
р < 0,001
р = 0,006
р = 0,003
7,3
5,6
р = 0,004
р = 0,013
5,4
р = 0,04
Построенные
прогностические
таблицы
с
использованием
непараметрической
процедуры
распознавания
выявили
наибольшую
информативность лейкопении менее 1000 /мкл и наличия тяжелого мукозита
(табл. 5).
16
Таблица 5
Таблица по выделению групп риска длительной лихорадки при
инфекционных осложнениях после блоков с H D M T X
ДК
Информативность (J)
<1000/мкл
+6
-2
4,7
>1000/мкл
I - I I степени
-5
4,2
-4
2,0
Признаки и их фадации
1). Минимальное число лейкоцитов
2). Мукозит
+2
I I I - I V степени
3). Длительность нейтропении
< 7 дней
+ 1
> 7 дней
4). Пик температуры
2,0
+ 1
< 38,5 ° С
-3
> 38,5 "С
5). Лейкоциты при начале лихорадки
1,5
+2
й2000/мкл
-2
> 2000 /мкл
6). Абсолютное число моноцитов
<100/мкл
+2
>100/мкл
-5
1,5
7). Абсолютное число нейтрофилов
1,2
+2
< 100/мкл
-2
> 100/мкл
8). Центральный катетер
есть
+3
нет
-1
1,1
Бьши выделены 2 группы риска: «высокого риска длительной лихорадки
(> 7дней)»: сумма Д К равна или больше "- 2";
группа «низкого риска
длительной лихорадки»: сумма Д К меньше " - 2".
Ретроспективная проверка работоспособности таблицы показала, что
неправильный прогноз тяжести инфекционных осложнений составляет 5,9 % .
Факторов риска, определяющих тяжелые инфекционные
после блоков с H I D A C , выявить не удалось.
17
осложнения
Нейтропения на этапе профилактики нейролейкемии
На данном этапе анализ гематологической токсичности был проведен
только среди пациентов, не подвергавшихся облучению ЦНС, т.е. больных
фуппы L R и части (22 из 57) больных группы HR. Всем пациентам, не
подлежащим краниальному облучению, проводилась терапия в одинаковом
объеме. Тем не менее, у большинства пациентов (68,2 % ) группы HR
развивалась нейтропения IV степени, в то время как основная часть больных
L R (65,5 % ) переносила этот этап без нейтропении. Данный факт, вероятно, был
обусловлен глубоким воздействием на кинетические процессы клеточной
регенерации в ходе более интенсивной терапии консолидации у пациентов HR.
Длительность эпизодов нейтропении не отличалась в группах риска и не
превышала 14 дней у 80 % пациентов HR и у 86,6 % пациентов LR. Этап
профилактики поражения ЦНС характеризовался наименьшим числом
инфекционных осложнений за весь период интенсивной химиотерапии.
Нейтропепические инфекции имели место у 9,2 % (10) пациентов. В структуре
осложнений были выявлены фебрильная нейтропения, пневмония и легкие
инфекции верхних дыхательных путей.
Нейтропения на этапереиндукции
На этапе реиндукции более глубокая нейтропения развивалась в группе
HR (частота нейтропении TV степени составила 85,7 % у пациентов HR и 30,7 %
у пациентов LR, р < 0,001). Этому способствовала большая интенсивность и
продолжительность предшествовавшей химиотерапии в группе HR.
По длительности эпизоды нейтропении не имели достоверных
статистических различий в группах риска, несмотря на большую
продолжительность данного этапа в группе HR. Данный факт, по-видимому,
обусловлен малым числом пациентов L R с нейтропенией на этапе реиндукции.
У 47,7 % пациентов группы HR и у 36,7 % группы L R длительность
нейтропении превышала 14 дней.
В структуре осложнений преобладали легкие инфекции верхних
дыхательных путей (30,4 % ) , фебрильная нейтропения (30,4 % ) и грибковые
поражения желудочно-кишечного тракта (17,4 % ) . Значимая роль микотических
инфекций среди других осложнений на этапе реиндукции объясняется глубокой
и длительной нейтропенией у пациентов HR, длительной иммуносупрессией и
возобновлением кортикостероидной терапии.
Влияние отклонения от протокольных сроков химиотерапии на
длительную безрецидивную выживаемость пациентов
В соответствии с условиями протокола, проведение каждого этапа
интенсивной химиотерапии возможно только по восстановлении показателей
периферической крови до определенных терапевтическим планом уровней.
Лейко-нейтропения вследствие замедленного восстановления гемопоэза
приводит к отклонениям от установленных протоколом сроков химиотерапии.
18
Возникает предположение о том, что несоблюдение тайминга (временных
параметров) протокола может снижать эффективность лечения и повышать
риск развития рецидивов.
Проведенный анализ показал, что даже значимое увеличение (более
25 - 30 % ) продолжительности фазы интенсивной химиотерапии не отражается
на частоте рецидивов ОЛЛ в обеих группах риска. Несмотря на то, что в
исследуемой фуппе количество пациентов со значимыми отклонениями от
протокола невелико (удлинение протокола более 25 % отмечалось у 10
пациентов HR и у 13 больных LR, более 30 % - у 6 и 9 пациентов,
соответственно),
полученные
результаты
соответствуют
данным
исследовательской группы COALL (Gobrecht О., et al., 1992) и объясняются
достаточно высокой интенсивностью проводимого лечения.
Влияние кратности эпизодов постцитостатической нейтропении на
результаты терапии ОЛЛ
Нами были проверены имеющиеся литературные данные о влиянии
лейко-нейтропении в ходе интенсивной фазы терапии на показатели
долговременной выживаемости в группе L R (Gobrecht 0.,et al., 1992).
В исследуемой выборке пациентов без эпизодов нейтропении на
протяжении периода интенсивной фазы протокола не было. Учитывая развитие
нейтропении у всех больных на этапе консолидации, был проведен анализ
влияния кратности эпизодов лейко-нейтропении на данном этапе на результаты
лечения ОЛЛ. В результате проведенного анализа статистически достоверного
влияния количества эпизодов нейтропении на безрецидивную выживаемость
пациентов нами не выявлено. Тем не менее, на результатах могло отразиться
малое число пациентов с одним эпизодом нейтропении (2 больных в группе HR
и 6 - в группе LR).
Влияние тяжелых инфекционных осложнений в ходе интенсивной
фазы терапии на результаты лечения ОЛЛ
Нами была выявлена связь между перенесенными тяжелыми
инфекционными осложнениями в ходе интенсивной фазы терапии и
показателями длительной безрецидивной выживаемости в группе пациентов
LR. В качестве тяжелых инфекционных осложнений рассматривались: сепсис
на любом этапе терапии, повторные эпизоды фебрильной нейтропении с
длительной лихорадкой и неоднократной модификацией терапии, системная
грибковая инфекция, мукозит IV степени, пневмония на фоне агранулоцитоза.
Было показано, что 8-летняя безрецидивная выживаемость пациентов
LR, перенесших тяжелые инфекции во время интенсивной химиотерапии
(п = 23), составила 87,2 ± 8,6 % , по сравнению с 62,8 + 6,8 % (р = 0,033) у
пациентов без тяжелых осложнений (п = 67). В то же время, среди пациентов
группы HR данная зависимость не была обнаружена. Можно предположить, что
напряжение иммунитета, направленное на борьбу с генерализованным
19
инфекционным процессом, способствует и эрадикации бластного клона у
пациентов группы низкого риска, но является недостаточньпл для пациентов
высокого риска.
Таким образом, нейтропения III - IV степени может осложнить
проведение любого этапа интенсивной химиотерапии ОЛЛ и является ведущим
фактором риска инфекционных осложнений. Глубина и продолжительность
эпизодов нейтропении, а также структура инфекционных осложнений тесно
связаны с характером проводимого специфического лечения. Большая
интенсивность и продолжительность химиотерапии в группе пациентов
высокого риска сопровождается более высокой частотой осложненных лейконейтропений. Генерализованные инфекционные процессы, приводящие к
летальным исходам, существенно ухудшают результаты лечения детей с ОЛЛ.
Вместе с тем, нами установлено, что дети группы низкого риска, пережившие
тяжелые инфекционные осложнения, имеют более высокие показатели
длительной безрецидивной выживаемости.
ВЫВОДЫ
1.
в ходе интенсивной химиотерапии острого лимфобластного
лейкоза (протокол РЕСО-92) эпизоды тяжелой нейтропении (менее 1000 в 1
мкл)
определяются у 100 % детей и являются основной причиной
инфекционных осложнений.
2.
На этапе консолидации при использовании цитостатических
препаратов в высоких дозах отмечается наибольшая частота осложненных
лейко-нейтропений. Мукозиты как следствие токсического действия
метотрексата являются главной причиной более частых и тяжелых
инфекционных осложнений по сравнению с цитозаром.
3.
При проведении интенсивной химиотерапии универсальным
фактором риска инфекционных осложнений является глубина нейтропении
(менее 100 в 1 мкл). Для метотрексата дополнительное прогностическое
значение имеют степень поражения слизистой желудочно-кишечного тракта,
длительность нейтропении и глубина моноцитопении.
4.
В группе низкого риска у детей, переживших тяжелые
инфекционные осложнения, отмечено улучшение показателей безрецидивной
выживаемости. В общей группе пациентов влияния кратности эпизодов лейконейтропении на частоту рецидивов не выявлено.
5.
Отклонения от сроков проведения интенсивной химиотерапии
протокола РЕСО-92 вследствие осложненных и неосложненных лейконейтропений не оказывают влияния на показатели долговременной
выживаемости.
20
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
Для
врачей
отделений
онкогематологии
рекомендуется
использовать разработанные таблицы риска развития и тяжести инфекционных
осложнений после блоков с высокодозным метотрексатом.
2.
Пациенты с длительной неосложненной лейко-нейтропенией,
влияющей на сроки проведения этапа интенсивной химиотерапии, не
нуждаются в стимуляции миелопоэза.
3.
Удлинение сроков проведения интенсивной химиотерапии не
требует увеличения продолжительности поддерживающего лечения.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1.
Лившиц М.С. Особенности инфекций при постцитостатической
нейтропении у детей // Сб.научн.тр. «Проблемы формирования здоровья
человека в перинатальном периоде и в детском возрасте» - СПб.: Ольга, 2004. С.127-130.
2.
Лившиц М.С. Эффективность деконтаминации у пахшентов с
постцитостатической нейтропении / Лившиц М.С, Колбин А.С., Шабалов Н.П.
// Материалы конференции «Проблемы педиатрии». - СПб., 2004. - С.342-347.
3.
Лившиц М.С. Осложненные нейтропении на этапе консолидации
протокола терапии детского острого лимфобластного лейкоза РЕСО-92 /
Лившиц М.С, Бойченко Э.Г. // Вестник российской военно-медицинской
академии. - 2005. - Приложение 1(13). - С.198.
4.
Лившиц М.С. Факторы риска инфекционных осложнений у детей с
острым лимфобластным лейкозом / Вестник российской военно-медицинской
академии. - 2005. - Приложение 1(13). - С. 198-199.
5.
Лившиц М.С. Влияние постцитостатической лейко-нейтропении на
долговременные результаты лечения детского ОЛЛ (протокол РЕСО-92) /
Лившиц М.С, Бойченко Э.Г. // Тез. юбилейной конференции СПбГПМА, 25
мая, 2005г. - СПб., 2005. - С. 15-16.
21
Список сокращений
ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз;
L R - низкий риск;
HR - высокий риск;
HDMTX - метотрексат в высокой дозе (1 г/м^/24 ч);
HIDAC - цитозар в высокой дозе (8 г/м^/48 ч);
6-МП - 6-меркаптопурин;
СОД - суммарная очаговая доза;
OS - общая выживаемость;
RFS - безрецидивная выживаемость;
EFS - бессобытийная выживаемость;
L F U - потерян для наблюдения;
ANC - абсолютное число нейтрофилов;
ВДП - верхние дыхательные пути;
Ж К Т - желудочно-кишечный тракт;
ЦНС - центральная нервная система;
О Ш - отношение шансов;
ДК - диагностический коэффициент.
22
Лицензия № 020383 от 14 апреля 1998 г.
Подписано в печать 04.07.2005. Ф-т 60х84'/|,. Бумага офсетная. Гарнитура Тайме
Объем 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Зак. № 5 1 .
Издание ГПМА, 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул , д 2.
Отпечатано в ЦМТ СП6ГПМА
№14227
РНБ Русский фонд
1
2006-4
;
21175
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
1 038 Кб
Теги
bd000101778
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа