close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

bd000101953

код для вставкиСкачать
На правак рукописи
Ковыгин Ю р и й Александрович
ЦИКЛИЗАЦИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
а,р-НЕПРЕДЕЛЬНЫХ К И С Л О Т С N,NБИНУКЛЕОФИЛАМИ
Специальность 02.00.03 - Органическая химия
Автореферат
диссертации на соискание учёной степени
кандидата химических наук
Воронеж 2005
Работа выполнена в Воронежском госуниверситетс
Научный руководитель
доктор химических наук, Шихсишев Хидмет
Сафарович
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор Егорова
Алевтина Юрьевна
кандидат химических наук, доцент Зубков
Фёдор Иванович
Ведущая организация
Институт органической химии имени
Н.Д.Зелинского Р А Н . (г. Москва)
Защита состоится 18 ноября в 15-00 часов на заседании диссертаиионного
совета Д.212.038 19 при Воронежском Государственном Университете по
адресу 394006, г. Воронеж, Университетская пл., 1, конференц-зал. (ауд. 243).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Воронежского
Государственного Университета
Автореферат разослан «17» октября 2005 года
Учёный секретарь диссертационного
совета
Крысин М.Ю.
.тб^
1112100
ВВЕДЕНИЕ
Аюгуальность темы. В настоящее время химия гетероциклических
соединений является одной из интенсивно развивающихся областей
органической химии, что
вызвано тем, что именно с
наличием
гетероциклического фрагмента связывается физиологическая активность
многих веществ, как природных, так и синтетических. Внимание химиков
привлекает получение все более сложно построенных линейно связанных и
конденсированных гетероциклических систем, содержащих как один, так и
несколько одинаковых или различных гетероатомов. Все большее количество
как заново синтезированных, так и модифицированных природных соединений
находит применение в качестве биологически активных и лекарственных
препаратов, антиоксидантов, фунгицидов и инсектицидов, катализаторов,
комплексонов и др.
Лидирующее место, как в теоретическом, так и в прикладном аспекте
занимают азотсодержащие гетероциклы. Количество работ отечественных и
зарубежных исследователей, посвященньк вопросам их синтеза, исследованию
и применению, чрезвычайно велико. Вместе с тем не утрачивают актуальности
проблемы, связанные с поиском легкодоступных, полифункциональных
субстратов, позволяющих вести направленный синтез разнообразных
гетероциклических структур. В этом отношении обращают на себя внимание
производные а,|3-непредельных кислот - арил(алкил)иденмалоновой, циануксусной, малеиновой, взаимодействие которых с Ы,Ы-бинуклеофилами
приводит к образованию различных гетероциклов. Литературные данные о
данной группе реакций, несмотря на многочисленность, разрозненны и
несистематичны, многие перспективные направления остаются нераскрытыми.
Это, помимо прочего, реакции бинарной конденсации замещенных амидинов,
гуанидинов, аминоазолов и 1,2-диаминов с производными о,р-непредельных
кислот, вопросы механизмов и региоселективности превращений, а также
дальнейшие модификации полученных соединений.
Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет
собой часть плановых научных исследований, проводимых на кафедре
органической химии Воронежского Университета по теме «Разработка методов
синтеза и исследование новых биологически активных соединений на основе
кислород-, серу- и азотсодержащих гетероциклов» (Per. № 01.9.90001112).
Цель настоящего исследования заключалась в разработке стратегии и
тактики
синтеза
новых
линейно
связанных
и
конденсированных
гетероциклических систем на базе реакции производных а,р-непредельных
кислот с N-карбоксамидинами, арилгуанидинами, 3-амино-1,2,4-триазолом, 2аминобензимидазолом и 1,2-диаминами; изучении закономерностей протекания
реакций с различными циклизующими агентами; изучении свойств, строения,
механизмов образования ряда азотистых гетероциклов.
Научная новизна. Установлена хемо- и региоселективность, предложены
и обоснованы вероятные схемы протекания реакций:
РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ ,
ВИБЛИОТЕКА.
«"Wi-'
I*
- взаимодействия арилиден- и алкилиденпроизводных малонового и
циануксусного эфиров с 3-амино-1,2,4-триазолом, 2-аминобензимидазолом, Nкарбоксамидин ами;
- рециклизации арилмалеимидов при их взаимодействии с 3-амино-1,2,4триазолом, 2-аминобензимидазолом, N-карбоксамидинами, арилгуанидинами.
- рециклизации арилмалеимидов при их взаимодействии с 1,2-диаминоэтаном,
1,2-диаминоциклогексаном.
Разработаны и систематизированы новые синтетические подходы к
труднодоступным
и
ранее
неизвестным
линейно
связанным
и
конденсированным полигетероциклическим системам на основе реакции
производных
а,р-непредельных
кислот
с
N-карбоксамидинами,
арилгуанидинами, аминоазолами и 1,2-диаминами.
На основе масс-спектрометрического исследования сделан вывод об
относительной устойчивости циклов в синтезированных соединениях.
Практическая значимость работы. Разработан рад новых препаративно
доступных способов получения:
- производных 2-амино-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиримидина, содержащих
различные функциональные группы, на основе циклизации упомянутых
электрофилов с N-карбоксамидинами и арилгуанидинами;
конденсированнх
гетероциклических
матриц: производных 4,5,6,7тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина и 1,2,3,4-тетрагидробензо-[4,5]имидазо-[1,2-а]-пиримидина, путём циклизации производных а,Р-непредельных
кислот с 3-амино-1,2,4-триазолом, 2-аминобензимидазолом соответственно;
замещённых
3-оксопиперазинов
и
З-оксодекагидрохиноксалинов,
рециклизацией малеимидов при их взаимодействии с 1,2-диаминоэтаном и 1,2диаминоциклогексаном.
На защиту выносятся результаты;
- разработки методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных
гетероциклических систем на основе N-карбоксамидинов, арилгуанидинов, 3амино-1,2,4-триазола,
2-аминобензимидазола,
1,2-диаминоэтана,
1,2диаминоциклогексана;
- изучения хемо- и региоселективности и обсуждения возможных схем
взаимодействия N-карбоксамидинов, арилгуанидинов, 3-амино-1,2,4-триазола,
2-аминобензимидазола,
1,2-диаминоэтана,
1,2-диаминоциклогексана
с
арилиден-, алкилиденпроизводными малонового и циануксусного эфиров, а
также с ^илмалеимидами;
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на IV
Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы
теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2003); International
conference "Chemistry of nitrogen containing heterocycles" (Kharkiv, Ukraine,
2003); I V Всероссийском симпозиуме по органической химии «Органическая
химия - упадок или возрождение» (Теплоход Москва-Углич, 2003); V I I
международной научной
школе-конференции
«Актуальные
проблемы
органической химии» (Екатеринбург, 2004).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных
работ: 10 статей, из них 7 в реферируемых журналах, 4 тезиса докладов
конференций различных уровней.
Объем к структура работы. Диссерггация изложена на 120 страницах
машинописного текста, включая введение, выводы и обзор цитируемой
литературы из 74 наименований; состоит из 3 глав, содержит 30 таблиц, 24
рисунка.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ Р А Б О Т Ы
1. Реакции ациклических бинуклеофилов
В первую очередь нами были изучены реакции циклизации наиболее
простых Ы,Ы-бинуклеофилов - амидинов и замещённых гуанидинов. В
литературе описан ряд реакций амидинов с а,р-непредельными соединениями
- кретоновым альдегидом, окисью мезитила, бензальацетоном и др. Спектр
взаимодействий был расширен нами путём изучения реакций этих
бинуклеофилов с арил(алкил)иденмапоновыми и -циануксусными эфирами,
малеимидами. Малеимиды, кроме того, были введены в реакцию с 1,2бинуклеофилам!', такими как этилендиамин и циклогександиамин. Показано,
что взаимодействие во всех случаях приводит к образованию шестичленного
цикла.
1.1. Взаимодействие амидинов и арилгуанидинов с
арил(алкил)иденмалоновыми эфирами
Реакция амидинов и их аналогов с а,р-непредельными соединениями
широко используется в органическом синтезе. Халконы, эфиры коричных
кислот, введённые в реакцию с N,N-бинyклeoфилaми открывают доступ к
различным арил1амещённым пиримидинам. Не менее перспективным является
использование
в
качестве
электрофилов
различных
замещённых
метиленмалоновой кислоты.
Алкил(арил)иденмалоновый эфир и его замещённые - легкодоступные
бифункциональные электрофилы. Лёгкость синтеза и высокая реакционная
способность делает их удобными исходными веществами для построения
гетероциклических систем.
Использование арилиден- и алкилиденпроизводных малонового эфира для
построения тет]5агидропиримидинового цикла было изучено на примере Nкарбоксамидинов - производных пиперидина, морфолина, N-замещённых
пиперазинов и др., а также арилгуанидинов. Так, показано, что кипячение
эквимолярных количеств бензилиденмалоната (1) и карбоксамидинов (2) в
ацетоне с выходом 60-70% приводит к образованию 2-К2-амино-4-фенил-5карбэтокси-б-оксо-!,4,5,6-тетрагидропиримидинов (4). Аналогично реагирует с
карбоксамидинами и арилгуанидинами фурилиденмалонат (Лг = фуран-2-ил).
О
N
"NRj
(3)
•4N=0''-(a);^'-(b)i.
Ar
(4)
(60-70%)
J
N
1
NKj
(5)
W C L O ' - ««):0З'' - <"' ''"^'
(0
A'^JD.^
Реакция, очевидно, начинается с атаки карбоксамидином активированной
двойной связи непредельного соединения. На следующей же стадии второй
атом азота присоединяется по С=0 связи и, наконец, регенерация карбонильной
группы с выбросом молекулы спирта завершает процесс циклизации.
Альтернативные соединения (3) и (5) в приведённых условиях не
образуются, или образуются в незначительном количестве и из реакционной
массы выделены не были.
Использование других сред (углеводороды, спирты, диметилформамид) не
оправдано, поскольку либо (в случае малополярных растворителей) не
приводит к взаимодействию малорастворимых реагентов, либо затрудняет
выделение продукта реакции.
Для объяснения региоселективности присоединения проведен расчёт по
методу Хюккеля, для низшей вакантной орбитали электрофила. Максимальный
коэффициент при А О имеет атом углерода ближайший к ароматическому
кольцу и, в условиях орбитального контроля, который, очевидно, и реализуется
в данном случае, атака нуклеофила будет направлена именно на него
Аналогичные
продукты
(7)
образуются
при
взаимодействии
карбоксамидинов (2) с изобутилиденмалоновым эфиром (5).
о
yi^f
о(5) о
NH
H,N^WF
{60-70%)
(2)
В данном случае, однако, неплохая растворимость в ацетоне затрудняет
выделение и очистку целевых продуктов, что снижает их выходы.
1.2. Взаимодействие амидинов и арилгуанидинов с
арилиден(алкилиден)циануксуснымиэфирами
Наряду с арил(алкил)кденмалоновым, лёгок в получении и работе
арил(алкил)иденциануксусный эфир, легко и в мягких условиях образ5'Ющийся
из цианоацетата и альдегида. Однако, в отличие от описанного выше
бензилиденмалоната, реакционные центры бензилиденцианоацетата
(8)
несимметричны. Даже, если по аналогии с бензилиденмалонатом исключить
возможность образования альтернативных продуктов, сходных с (3) и (5),
возникает вопрос хемоселективности процесса, поскольку в
реакцию с
нуклеофилом способна вступать как карбоксильная, так и нитрильная группы.
(40-50%)
Анализ ЯМР-'Н - спектра продукта реакции позволяет приписать
последнему
структуру
6-оксо-5-циано-4-фенил-2-пиперидин-1 -ил-1,4,5,6тетрагидропиримидина (9), поскольку характерные для этоксильной группы
сигналы отсутствуют. Дублеты с центрами 3,62 м.д. и 4,94 м.д., очевидно
соответствуют метиновым протонам молекулы (""СН и ' С Н соответственно).
Таким образом, показано, что в реакции с карбоксамидинами участвует в
первую очередь карбоксильная фуппа бензилиденцианоацетата, нитрильная же
остаётся неизменной.
Такое направление реакции не вызывает сомнений, если рассмотреть
низшую
вакантную
орбиталь
молекулы
электрофила.
Как
и
в
бензилиденмалонате, максимальный коэффициент при А О имеет атом углерода
в а-положении к кольцу. Следующим по электрофильности центром является
как раз карбонильный атом углерода, который на следующей стадии
взаимодействует с другим атомом азота.
Бьшо исследовано протекание данной реакции в различньпс системах спиртах, ацетоне, хлороформе. Наилучшей средой, как с точки зрения условий
проведения, так и относительно лёгкости вьщеления продукта оказался ацетон,
в котором удовлетворительно растворяются исходные вещества, продукты же
нерастворимы.
Для исследования поведения амидинов в данных реакциях, интересно
взаимодействие с бинуклеофилами пространственно затруднённых соединений.
Одним из таких веществ является циклогексилиденциануксусный эфир, легко
получаемый из циклогексанона и цианоацетата.
Циклогексилиденциануксусный эфир (11) при взаимодействии с
амидинами в мягких условиях с высоким выходом образует 4-оксо-2-Я2-амино5-циано-1,3-диазаспиро(5.5)ундец-2-ен
(12).
Аналогичные
соединения
образуются
при
взаимодействии
N-карбоксамидинов
с
циклопентилиденциануксусным эфиром.
0*^0,^
(СН>
(И)
N
1^„
А
R,N
CHjCOCH,
NH,
"
-1
(CHJn
'^^
т
(70-90%)
Н Ч^(СН,)п
R,N= 0'-(»)ioO''-""'--0-W! /V|-O''-(<I);0LO'-<«>' NHA-(12)-(О
n = 0,1
в
отличие от рассмотренных ранее ациклических соединений,
циклогексилиденциануксусный эфир содержит алифатический цикл и, хотя
С=С связь занимает экзо-положение, циклогексановое кольцо оказывает
существенное влияние на реакционную способность соединения. Однако, это
влияние качественно проявляется лишь в случае с менее активными
нуклеофилами, которые рассмотрены ниже.
1.3. Взаимодействие амидинов и арилгуанидинов с арилмалеимидами
В отличие от перечисленных случаев, в молекуле малеимида атомы
углерода, соединённые кратной С=С связью входят в состав цикла. Это
значительно усиливает напряжённость и без того реакционоспособноо
пятичленного цикла, вследствие чего реакции малеимидов с различными
нуклеофилами имеют низкую энергию активации, что, наряду с лёгкостью
протекания, к сожалению, приводит к малой селективности процесса. Так,
установлено, что взаимодействие арилмалеимида (13) с карбоксамидинами (2) с
выходом 25-50% приводит к
6-оксо-4-карбанилидо-2К2-амино-3,4,5,6тетрагидропиримидинам (15). Альтернативный продукт рециклизации (14) не
выделен.
h
NH
X
о
(13)
RjN
''tXx.JO-'
NH,
(16)
(2)
R2N=0'R'-H
К'-4-ЕЮ
и
-С); R . N - O ' " ' " "
-<■>
''
-(b);
- (е):
R'-4.F,3-a -(С);
»-4-ЕЮ
R'-4-F,3-a-(0i
г-х>(25-50%)
(15)
п: R-H
^^'^J'^^^^•«
"<«»■
R'- 4-ЕЮ -(М:
R'-4-F,3-a-(i);
Однако, неоднозначна и первая стадия процесса. Высокоактивный
нуклеофил участвует в параллельной реакции переамидирования, раскрывая
малеимидный цикл. Образующееся соединение (16) было выделено из
реакционной смеси. Дальнейшей циклизации оно не подвергается, повидимому, из-за того, что, двойная связь в аддукте, очевидно, находящемся в
цис-форме, труднодоступна для нуклеофильного центра.
Снижение доли нежелательного процесса в системе может достигаться
несколькими
способами. Выход
4-оксо-(1,4,5,6)-тетрагидропиримидинов
возрастает при введении в реакцию менее электрофильных (содержащих
донорные заместители) фенилмалеимидов, и менее нуклеофильных амидинов.
Кроме этого, существенное влияние на реакцию оказывает растворитель.
Основные
и, особенно протонные растворители, например спирты,
стимулируют нежелательную реакцию, по-видимому, благодаря возрастанию
эффективной основности нуклеофила. Ацетон и хлороформ, обладающие
кислотной природой, снижают е6, и в таких растворителях выходы целевых
продуктов достигают 60-70%. Однако некоторые амидины, например 2амидино-4-бензилпиперазин, даже при сильном охлаждении, вызывают
осмоление реакционной смеси, и достичь удовлетворительных результатов с
ними не удалось. Применение более сильных кислот, таких как уксусная,
приводит к тому, что нуклеофил, образовав соль, не вступает в реакцию с
электрофилом.
Менее основные арилгуанидины (17), в тех же условиях реагирует с
арилмалеимидом (13) не вызывая осмоления. гладко и с высоким (60-80%)
выходом
образует
6-оксо-4-карбанилидо-2-ариламино-3,4,5,6-
тетрагидропиримидин (18).
(<0-Ш%)
\_4
''
HN^
<13)
■4-ЕЮ, R ' = H
-(«)■
R'-4-,MeO -(b),
R' = 4-F
- (с);
R = 4-Et, R ' - H
R'-4-MeO -(e);
R'-4-F
(Oi
Образования альтернативного продукта (19) в ходе реакции не
наблюдается. Это связано с электронным строением молекулы нуклеофила азотистый фрагмент, вследствие сопряжения с ароматическим ядром, понижает
и суммарную электронную плотность В З М О и коэффициенты при АО
отдельных атомов азота, в первую очередь непосред<лвенно связанного с
ядром. Поэтому в рециклизации участвуют именно «внешние» реакционные
центры арилгуанидина.
10
1.4. Реакции арилмалеимидов с 1,2-нуклеофильными реагентами.
Установлено,
что
взаимодействие
1,2-диаминоэтана
(20)
и
арилмалеимидов (13) происходит уже в результате непродолжительного
перемешивания реагентов при комнатной температуре в метаноле
н
(50-70%)
(21)
R = Н - (а); 4-МеО - (Ь); 4-F - (с); 3,4-ОСН,0 - (d)
Структура 2-(3-оксопиперазин-2-ил)-ацетанилидов (21) приписывается
продуктам реакции на основании изучения ЯМР-'Н - спеюров. В спектрах
соединений (21) сигналу протона амидной группы соответствует синглет при
9.82 м.д. Два протона N H - групп пиперазинового кольца проявляются
синглетами при 7.50 м.д и при 3.30 м.д, (смещение сигнала одного протона в
слабое поле объясняется влиянием соседней карбонильной фуппы).
Алифатическому СН-протону соответствует дублет дублетов при 3.55 м.д.
Такая мультиплетность объясняется спин-спиновым взаимодействием этого
протона с двумя эквивалентными протонами экзоциклического метиленового
звена и NH-протоном.
Аналогичным образом идет взаимодействие 1,2-диаминоциклогексана
(22) с арилмалеимидами (13). Реакцию проводили при кипячении в метаноле и
в
результате
с
выходами
50-70%
вьщелены
2-ацетанилидо-Зоксодекагидрохиноксалины (23).
rrv.^,^^ (XXX.JO
"
о
н
(»)
(50-70%)
R = И - («); 4МеО - (Ь); 4F - (с); 3,4-OCHjO - (d)
Таким образом, эксперимент показывает, что использование в реакциях с
малеимидами
1,2-бинуклеофилов
также
приводит
к
образованию
шестичленных
циклов
соединений
ряда
3-оксопиперазина
и
его
конденсированных производных.
2. Реакции с циклическими бинуклеофилами.
Детальное изучение взаимодействия непредельных соединений с
ациклическими бинуклеофилами - карбоксамидинами, арилгуанидинами,
этилендиамином и др. позволило нам распространить данный подход и на
более сложные и менее реакционоспособные нуклеофилы - циклические
аналоги амидинов - аминоазолы. В качестве нуклеофилов нами были
опробованы 3-амино-1,2,4-триазол и 2-аминобензимидазол. В этом случае
11
ароматическая молекула нуклеофила при атаке по sp^-гибридному атому
углерода, очевидно, испьпывает, электростатическое отталкивание pzорбиталей, поэтому реакцим с аминоазолами протекает в более жёстких
условиях, чем с амидинами - при кипячении в диоксане, либо спирте.
2.1. Взаимодействие аминоазолов с арил(алкил)иденмалоновыми
эфирами.
Нами было установлено, что реакция 3-амино-1,2,4-триазола (24) с
бензилиденмалонатом (1) приводит к образованию конденсированной матрицы
- 4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина (25). Фурилиденмалонат
(Аг = фуран-2-ил). в тех же условиях образует аналогичную гетероциклическую
систему.
Образования альтернативных продуктов (26) и (27) не наблюдалось.
NHj O ^ O E t
Т«Л,
1
.OEt
uLf Оу"*^'
OEt
OEt
(25) (30-50%)
(27)
Структура 5-оксо-6-карбэтокси-7-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,4]триазоло
[1,5-а]пиримидина (25) приписывается продукту реакции на основании данных
ЯМР-'Н спектроскопии.
Наличие сигналов: дублета одного протона при 5 = 3,29 м.д. - Н ь
константа ■'j|2 = 8,40 Hz, и дублета одного протона при 6 = 4,84 м.д. - Нг, 'J21 =
8,40 Hz. однозначно указывает на наличие в структуре продукта шестичленного
цикла, поскольку в соединении структуры (26) геминальные протоны Hi и Нг,
не входящие в цикл, давали бы иное расщепление.
Выбор между структурами (25) и (27) основан на сигнале протона Нг. Ему
соответствует дублет, свидетельствующий о спин-спиновом взаимодействии с
одним протоном (Н)). Это однозначно указывает на структуру (25), поскольку
12
протон Hi в соединении (27) проявился бы в виде дублета дублетов, вследствие
дополнительного расщепления на амидном протоне Нз.
Аналогичное рассмотрение ЯМР-'Н-спектра продукта взаимодействия
бензилиденмалонового эфира (1) с 2-аминобензимидазолом (28) позволяет
приписать
последнему
структуру
2-оксо-3-карбэтокси-4-фенил-1,2,3,4тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]-пиримидина (29). Учитывая электронное
строение 2-аминобензимидазола, появление такого продукта вполне ожидаемо.
Введение в реакцию фурилиденмалоната (Аг = фуран-2-ил) приводит к
образованию сходного продукта.
a
^i
Ar^Y^*^
о^о""
HV
(I)
(Z»)
Q ° Y V -Q-TV-'
l-РгОН
NH,—
H,N
Ar
О
H
(29)
^- D' ^
(S(MO%)
Данная
реакция,
по-видимому,
начинается
с
присоединения
эндоциклического атома азота к активированной двойной связи электрофила с
последующим
внутримолекулярным
ацилированием экзо-аминогруппы,
приводящим к циклизации. Такое протекание реакции хорошо согласуется с
данными квантовомеханического расчёта молекулы нуклеофила, согласно
которым именно на атоме ^N высшая заполненная молекулярная орбиталь
сосредоточена в максимальной степени.
2.2. Взаимодействие аминоазолов с ярил(алкил)иденциануксусными
эфирами.
Учитывая хемоселективность реакции бензилиденцианоацетата (8) с
карбоксамидинами (2), вводя этот электрофил во взаимодействие с
аминоазолами, мы вправе ожидать аналогичного результата.
^
О'
(«)
о
N-N
,.pi
H,N
\^NH,
Н
(24)
L
-Л^ ,N
N
О
Н
J
(30) (40.50'/.)
и действительно, эксперимент показал, что реакция 3-амино-1,2,4триазола (24) с бензилиденциануксусным эфиром (9) также протекает с
участием карбонильной, а не цианогруппы электрофила.
5-Оксо-6-циано-7-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин (30) образуется со средним (60%) выходом. Спектр ЯМР-'Н
соединения практически идентичен спектру 5-оксо-6-карбэтокси-7-фенил4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, за исключением сигналов
протонов этоксигруппы (1,0 - 1,5 м.д. (СНз) и 4,0 - 4,5 м.д. (СНг)).
13
Также, как и в случае 3-амино-1,2,4-триазола, взаимодействие
бензилиденциакуксусного эфира (8) с 2-аминобензимидазолом (28) приводит к
2-оксо-3-циано-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидину
(31).
И
<*)
Р*)
(31)
(SO-TeV.)
Продукты
реакции
циклогексилиденциануксусного
эфира
с
аминоазолами получить не удалось, очевидно из-за сильных стерических
затруднений при атаке нуклеофилом С=С связи. Это вполне естественно,
учитывая, какое отталкивание со стороны орбиталей С-Н - связей
алифатического
кольца пришлось бы преодолеть нуклеофлилу для
приближения на расстояние, необходимое для эффективного взаимодействия.
2.3. Взаимодействие аминоазолов с арилмалеимидами.
Региохимия реакции арилмалеимидов и аминоазолов ещё более сложна,
чем в случае взаимодействие арилмалеимидов с карбоксамидинами. Кроме
возможности
образования
'в
результате
рециклизации
тетрагидропиримидинового или дигидроимидазольного циклов, данный случай
осложнен вероятностью образования региоизомеров, поскольку нуклеофильные
центры неэквивалентны.
Детальный анализ спектра
Я М Р ' Н продукта (32) взаимодействия
малеимида с аминотриазолом позволил сделать вывод о его структуре как Л^5(фенил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5карбоксамида. Отнесение сигналов следующее: дублет одного протона 5 = 5,39
м.д. - H i , константы вицинального взаимодействия - 'Ji2 = 7,8 Hz., ^Jn = 0.
Дублет одного протона при 5 = 2,87 м.д. - Нг, константа геминального
взаимодейстия ^Li ~ 16,5 Hz., вицинального ■'J21 = 0. Дублет дублетов одного
протона 5 = 3,29 м.д. - Нз, константа геминального взаимодействия % 2 - 16,5
Hz, вицинального - ^Jj, = 7,8 Hz. Это подтверждает соответствие продукта
реакции структуре (32). В структуре (34) сигналу Н, должен был бы отвечать
квартет в силу дополнительного расщепления на протоне амидной группы Н4. В
структуре же (33) геминальные протоны Н2 и Нз имели бы иную картину спинспинового взаимодействия.
Механизм реакций в обоих случаях включает, по-видимому,
присоединение по Михаэлю эндоциклического атома азота (верхняя
заполненная орбиталь которого имеет больший весовой коэффициент, чем
экзоииклического) к активированной двойной связи малеимида с последующей
внутримолекулярной рециклизацией сукцинимида.
14
(32) (40-Я)%)
R = Н - («); 4-Ме - (b)j 4-EtO - (с); 4-F - (d)
Продукту реакции фенилмалеимида (13) с 2-аминобензимидазолом (28)
аналогичный анализ Я М Р - ' Н - спектра позволяет приписать структуру 2оксо-4-карбанилидо-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидина
(35).
b^-d-'
о
(13)
(2в)
NHj
'4iP--Qj
NH,
О
И
0^,^N.
N-'-'^N
Н
(35)
О
(SO-70%)
R =■ Н - («); 4-Ме - (Ь); 4-ЕЮ - (с); 4-F - (d)
Сравнительно
с
2-аминобензимидазолом,
3-амино-1,2,4-триазол
реагирует с малеимидами значительно труднее и с низкими выходами. Это
связано, очевидно, с высокой устойчивостью и, как следствие, низкой
реакционной способностью ароматической системы триазола, на что указывает,
в частности, проведённое нами масс-спектроскопическое исследование
соединений (32). Для этих веществ основным путём фрагментации является
распад молекулярного иона с высвобождением нейтральной молекулы 3-амино1,2,4-триазола (24).
ВЫВОДЫ
1. Проведено комплексное исследование по разработке методов
направленного синтеза новых линейно связанных и конденсированных
(поли)гетероциклических систем на основе органических производных
гуанидина: N-карбоксамидинов, арилгуанидинов, 3-амино-1,2,4-триазола, 2аминобензимидазола.
15
2. На основании обширных экспериментальных данных, установлено, что
взаимодействуя с различными ациклическими
1,1,Ы,Ы-бинуклеофилами,
арил(алкил)иденмалоновые и -циануксусные эфиры приводят к образованию
соединений ряда 6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиримидина. Реакция протекает
хемо- и региоселективно, со средними и высокими выходами.
3. Экспериментально показано, что при реакции с амидинами,
арилгуанидинами арилилмалеимиды через стадию присоединения по кратной
связи по типу реакции Михаэля рециклизуются в различные замещённые 6оксо-1,4,5,6-тетрагидропиримидины.
4. Найдено, что арилмалеимиды рециклизуются с 1,2-бинуклеофилами
(этилендиамином
и
циклогександиамином)
также
с
образованием
шестичленных
циклов
производных
3-оксопиперазинов
и
3оксодекагидрохиноксалинов соответственно. Процесс протекает в мягких
условиях и хемоселективен.
5. Установлено, что реакции циклических 1,1-бинуклеофилов (2-амино1,2,4-триазола и 2-аминобензимидазола), с арил(алкил)иденмалоновыми и циануксусньши эфирами
протекают хемо- и региоселективно и приводят,
соответственно, к 4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинам
и
1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]-пиримидинам.
6. Исследование взаимодействия арилмалеимидов с аминоазолами
показало, что 2-амино-1,2,4-триазол и 2-аминобензимидазол вьиывают
рециюгизацию арилмалеимидов в конденсированные гетероциклические
матрицы
5-карбанилидо-7-оксо-5,6,7,8^гетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3а]пиримидины и
2-оксо-4-карбанилидо-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо
[1,2-а]пиримидины, соответственно. Процесс требует более жёстких условий,
чем реакция арилмалеимидов с ациклическими нуклеофилами, но более
селективен.
7. Масс-спектрометрически установлена относительная устойчивость
различных линейно связанных и конденсированных циклов в новых
гетероциклических системах.
8. Разработан ряд новых препаративно доступных способов получения
линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
1. Ковыгин Ю.А. Замещенные гуанидины в реакции Михаэля / Ю.А.
Ковыгин, Х.С. Шихалиев // Современные проблемы теоретической и
экспериментальной химии IV Всероссийская конференция молодых
ученых : тез. докл. Саратов, 2003. - С. 75.
2. Kovigin Yu.A. Heterocyclization reactions with guanidines and thioureas / M.
Y u . Krysyn, V.V. Petrov, Yu.A. Kovigin // International conference chemistri
of nitrogen containing heterocycles CNH : abstracts. - Kharkiv, 2003. - P. 94.
3. C,N- И Ы,Ы-динуклеофилы в реакциях с малеимидами / М.Ю.Крысин,
Х.С.Шихалиев, И.Н.Трефилова, Ю.А.Ковыгин // Органическая химия упадок или возрождение. 4 Всерос. Симп. по орг. химии : тез.докл. М., 2003. С. 79.
]J^Q2.^4~
2006-4
21555
4. Бензокса(тиа)золил-2-гуанидины в синтезе азотистых гетероциклов / Д.В.
Крыльский, Х.С. Шихалиев, Ю.А. Ковыгин, А.С. Соловьев // Вести.
Воронеж, гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. - 2004. -№. 1. - С.
66-68.
5. Новый вариант реакции рециклизации N-арилмалеинимидов при их
взаимодействии с аминоазолами / Ю.А. Ковыгин, Х.С. Шихалиев // Химия
гетероцикл. соед. - 2004, № 9, - С. 1404 -1406.
6. Аминоазолы в реакции гетероциклизации / Ю.А. Ковыгин, Х.С.
Шихалиев, А.Ю. Потапов, Д.В. Крыльский // Изв. вузов. Химия и
хим.технология. - 2005. - Т.48, вып.1. - С.59-60.
7. Конденсация бензокса(тиа)золил-2-гуанидинов с дикарбонильными
соединениями / Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, Ю.А. Ковыгин, В.Н.
Вережников // Журн. общ. химии. - 2005. - Т.75, № 2. - С. 322-325.
8. Построение гетероциклов на основе Ы-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-Н'арилгуанидинов / А.С. Шестаков, Д.В. Крыльский, Н.В. Русакова, Ю.А.
Ковыгин // Вести. Воронеж, гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация.
- 2004. - № 2. - С. 63-68.
9. Неожиданные циклизации в ряду арилбигуанидов / Д.В. Крыльский,
Х.С.Шихалиев, М.М. Либерман, Ю.А. Ковыгин // Вестн. Воронеж, гос.
ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация, - 2004. - № 2.- С. 38-40.
10. Карбонильные соединения и гуанидины: богатство комбинаций в синтезе
азагетероциклов / Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, А.В. Фалалеев, Ю.А.
Ковыгин, А.Ю. Потапов // Сбор. науч. тр. "Карбонильные соединения в
синтезе гетероциклов" Саратов, 2004. С. 308-311.
11. Ковыгин, Ю.А. Циклизация малеимидов с бинуклеофилами / Ю.А.
Ковыгин, Х.С. Шихалиев // V I I молодёжная научная школа-конференция
по органической химии : тез.докл. - Екатеринбург, 2004. - С. 34.
12. Конденсация
бензокса(тиа)золилгуанидинов
с
дикарбонильными
соединениями / Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский , Ю.А. Ковыгин, В.Н.
Вережников // Журн. обш. химии. - 2005. - Т 75, вып. 2. - С. 322-325.
13. А.В. Зорина 1,2-Бинуклеофилы в реакции с арилмалеинимидами. /А.В.
Зорина, Х.С. Шихалиев, Ю.А. Ковыгин // Вестн. Воронеж, гос.ун-та. Сер.
Химия. Биология. Фармация. - 2005 - № 1. - С. 39-41.
14. Аминоазолы и производные малодинитрила в синтезе гетероциклов /
Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, А.В. Фалалеев, Ю.А, Ковыгин // Вестн.
Воронеж, гос.ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. - 2005. - № 1. С.
58-60.
Заказ Hi 742 от 6 10 05 г Тир 100 экз Лаборатория оперативной полиграфии ВГУ
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
715 Кб
Теги
bd000101953
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа