close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

bd000102204

код для вставкиСкачать
на правах рукописи
Дмитриенко Светлана Владимировна
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ НЕОПТЕРИНА
ПРИ БОЛЕЗНЯХ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ
14.00.09-Педиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва -
Работа выполнена в Научно-исследовательском
институте педиатрии Г У Научный центр здоровья детей
Российской академии медицинских наук
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Сергеева Тамара Васильевна
доктор медицинских наук, профессор Баканов Михаил Иванович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Сенцова Татьяна Борисовна
доктор медицинских наук, профессор Кириллов Владимир Иванович
Ведущая организация:
Г У Московский Научно-исследовательский институт педиатрии и детской
хирургии Министерства здравоохранения и социального развития РФ.
Зашита диссертации состоится « '^» ^^^^^^^//-^2005 г, в
^-^ часов
на заседании диссертационного совета Д 001.023.01 в Г У Научный центр
здоровья детей Р А М Н по адресу:
119991, г. Москва, ГСП-1, Ломоносовский проспект, д. 2/62.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Г У Научный центр
здоровья детей РАМН.
Автореферат разослан «
» r-'^^-^^^'i^
2005 г.
Ученый секретарь
Диссертационного совета
кандидат медицинских наук
А.Г.Тимофеева
.^6-4
Г1Ш96'
^^Qь
Актуальность
проблемы.
По
современным
представлениям,
гломерулонефрит (ГН) является иммуноопосредованным заболеванием, разные
клинические и морфологические варианты которого связаны с активацией
различных звеньев иммунитета [Richard J . , Barry М. Brenner. 1995]. Течение
хронического
гломерулонефрита
иммунопатологических
и
(ХГЫ)
локальных
зависит
от
разнообразных
клеточно-опосредованных
реакций,
способствующих повреждению гломерулы.
Цитокины инфильтрирующих почечную ткань воспалительных клеток
(моноцитов/макрофагов, Т-лимфоцитов), а также собственно почечных клеток
клубочков и интерстиция участвуют в механизмах развития и регуляции
патологических процессов при гломерулонефрите [Пальцев М.А. с соавт. 1995,
KJtamura М. et al. 1997, Couser W.G. et al. 1998, Schocklmann H.O. et al. 1999 и
др.].
Неоптерин (НП) - низкомолекулярное соединение, относится к классу
птеридинов, которые представляют собой гетерогенную группу веществ,
производных гуанозинтрифосфата (ГТФ). По современным представлениям, НП
является
неспецифическим
высокочувствительным
маркером
активации
моноцитарного звена клеточного иммунитета [Шевченко О.П. с соавт. 2001 и
ДР-]Исследование Н П в биологических жидкостях организма представляет
собой альтернативный подход к изучению иммунных реакций, который связан с
количественным
анализом
биохимических
изменений,
индуцируемых
цитокинами [Fuchs D. et al. 1993].
Преимущества
определения
НП
перед
исследованием
отдельных
цитокинов заключаются не только в том, что его уровень является интегральным
результатом взаимодействия отдельных цитокинов, но и в его биологической
устойчивости, что делает его методически более доступным по сравнению с
цитокинами [Hausen А. et al. 1995 и др.].
В последнее время наблюдается исключительно быстрое расширение
сферы использования Н П в клинической практике [Fuchs D., Weiss G. et al. 1992,
Giovamioni G. et al. 1997 и др.].
Определение
НП
в
биологических
жидкостях
применяется
для
диагностики, прогнозирования, а также оретя! ЛЙййКвйИЛЬН^ Явчения целого
Т
БИвЛИОТЕНА
]
! s-'ss^il
ряда заболеваний [Насонов Е.Л. 2001 и др.].
Исследование Н П широко используется для мониторинга состояния
клеточного иммунитета при многих бактериальных, вирусных [Denz Н. et al.
1990, Holinger М. et al. 1992 и др.], системных и аутоиммунных заболеваниях
[Насонов Е.Л. с соавт. 2000, Krause А. et al. 1995, Krause А. et al. 2001 и др.],
особое внимание ему уделяется
в трансплантологии [Шумаков В.И. 2001,
Hacini D. et al. 1997, Havel М. et al. 1999 и др.].
Высокий
уровень
неоптерина
является
индикатором
активности
иммунопатологического процесса и, как правило, предшествует клиническим
проявлениям заболевания [Wachter Н. et al. 1991, Tilz G. et al. 1997 и др.].
Тем не менее, несмотря на доказанную информативность определения
концентрации Н П в биологических жидкостях организма при различных
иммунопатологических заболеваниях, практически отсутствуют работы по
изучению этого показателя при разных вариантах гломерулонефрита. Четко не
сформулирована роль Н П в патогенезе первичного Х Г Н , неясным остается его
значение как маркера активности Г Н и предиктора течения заболевания.
Не изучена связь сывороточных концентраций неоптерина, уровня его
экскреции с мочой
и
отдельных показателей активности заболевания.
Практически отсутствуют сведения о влиянии функционального состояния
почек на сывороточный уровень НП и его экскрецию с мочой в доазотемической
стадии болезней почек.
Цель работы: установить клиническое значение определения содержания
неоптерина в сыворотке крови и уровня его экскреции с мочой при различных
формах, вариантах и стадиях Х Г Н , а также при негломерулярной патологии
почек у детей.
Задачи исследования:
1. Изучить содержание неоптерина в сыворотке крови и уровень его экскреции
с мочой у больных первичным Х Г Н в зависимости от морфологического
варианта, клинической формы и стадии заболевания.
2. Выявить наличие связи между изменением уровней неоптерина в сыворотке
крови и в моче и длительностью болезни, отдельными лабораторными
показателями активности Х Г Н , функциональным состоянием почек.
5
3. Оценить влияние иммуносупрессивной терапии на изменения сывороточных
концентраций
неоптерина
и
уровня
его
экскреции
с
мочой
при
стероидрезистентном и стероидчувствительном нефротическом синдроме.
4. Изучить содержание неоптерина в сыворотке крови и уровень его экскреции
с мочой у больных с негломерулярной патологией почек при сохранной
функции почек и при хронической почечной недостаточности.
' '''
Научная новизна. Впервые установлен нормальный уровень неоптерина
сыворотки крови и нормальный уровень экскреции неоптерина с мочой у
здоровых детей. При этом экскреция неоптерина с мочой оценивалась по
соотношению концентраций неоптерина и креатинина в моче.
Впервые
в
отечественной
педиатрии
проведено
исследование
сывороточного неоптерина и уровня его экскреции с мочой при разных формах
и стадиях первичного хронического гломерулонефрита, а также у детей с
негломерулярной патологией почек и доказана повышенная его продукция при
всех изученных болезнях почек.
Впервые в нефрологии детского возраста в клинических условиях удалось
показать
значимость
исследования
неоптерина
как
маркера
активации
клеточного иммунитета при различных формах, вариантах и стадиях гломеруло­
нефрита. Получены доказательства активации моноцитарного звена клеточного
иммунитета при тубуло-интерстициальных болезнях.
Установлено, что содержание неоптерина в сыворотке крови и уровень его
экскреции
с
мочой
тесно
взаимосвязаны
с
клинико-лабораторными
проявлениями 1ЛОмерулонефрита и подвергаются значительным изменениям в
зависимости
от
заинтересованность
клинических
активности
иммунокомпетентных
проявлений
неоптерина свойственно
дисфункцией
патологического
болезни.
процесса.
клеток
Наибольшее
Доказано,
сохраняется
повышение
нефротическому синдрому (НС),
Т-клеток,
прогностически
что
дольше
продукции
обусловленному
неблагоприятному
стероидрезистентному его типу - фокально-сегментарному гломерулосклерозу.
Впервые при болезнях почек у детей обнаружено повышение неоптерина
сыворотки крови и мочи в стадии Х П Н , что, возможно, свидетельствует об
6
участии неоптерина в процессе прогрессирования болезней почек.
Впервые показано, что при прогрессировании болезней почек экскреция
неоптерина действующими нефронами повьппается.
Установленное повьппение экскреции НП с мочой является основанием
для изучения клиренса НП, в качестве продолжения исследований, с целью
установления возрастания его локального почечного синтеза.
Практическая ценность. Установленные показатели уровня неоптерина
сыворотки крови и экскреции его с мочой у здоровых детей могут быть
использованы в качестве контрольных данных при исследовании неоптерина у
детей с различной патологией.
Полученные данные показали различия в интенсивности стимуляции
клеточного звена иммунитета при различных формах, вариантах
и стадиях
Х Г Н , что является основанием для дифференцирования иммуносупрессивной
терапии при разных иммуно-морфологических формах Х Г Н .
Определение содержания неоптерина в сыворотке крови и уровня его
экскреции с мочой у детей со стероидрезистентным и стероидчувствительньп«
вариантами нефротического синдрома дает возможность дифференциальной
диагностики
болезни
сегментарного
минимальных
гломерулосклероза
изменений
(ФСГС),
(БМИ)
лежащих
в
и
их
фокальнооснове,
и
прогнозирования чувствительности нефротического синдрома к стероидной
терапии.
Отсутствие нормализации уровня сывороточного неоптерина в стадии
клинико-лабораторной
нефротического
ремиссии
синдрома
стероидчувствительного
обосновывает
целесообразность
вгфианта
длительных
поддерживающих курсов иммуносупрессивной терапии у этих больных для
профилактики рецидива болезни.
Установленное влияние циклоспорина А (ЦСА) на уровень неоптерина
сыворотки
крови
сывороточного
является
неоптерина
основанием
дополнительным
считать
повышение
уровня
показанием для назначения
препарата при нефротнческом синдроме.
При наблюдении в динамике, нарастание неоптерина в сыворотке крови
или его экскреции с мочой при неизменной активности болезни является
7
прогностически неблагоприятным и свидетельствует о ее прогрессировании.
Внедрение в практику. Основные положения диссертации доложены и
обсуждены на Ш Конгрессе педиатров-нефрологов России (Санкт-Петербург,
2003 г.), заседании Московского общества детских нефрологов (Москва,
2004 г.), конференции молодых ученых Г У НЦЗД РАМН (Москва, 2004 г.).
Исследование уровня неоптерина в сыворотке крови и его экскреции с
мочой у детей с болезнями почек внедрено в практическую деятельность
нефрологического отделения НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН и рекомендуется
для использования
в
специализированных
нефрологических
отделениях
клинических больниц, научно-исследовательских учреждений.
Результаты исследований неоптерина рекомендуется включить в курс
лекций и практических занятий на кафедрах медицинских ВУЗов и повыгаения
квалификации врачей.
Объем и структура диссертации: диссертационная работа изложена на
страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора
литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, двух глав
о результатах собственных исследований, заключения, в котором представлено
обсуждение результатов исследования, выводов и практических рекомендаций,
списка литературы, включающего
отечественных и
таблицами и
источников, в том числе
зарубежных авторов. Работа иллюстрирована
рисунками.
Содержание работы.
Объем и методы исследования. Работа выполнена в нефрологическом
отделении (руководитель - д.м.н. профессор Цьппн А.Н.),
клинической
в
лаборатории
биохимии (руководитель - д.м.н. профессор Баканов М.И.)
ГУ НЦЗД РАМН.
Уровень неоптерина изучен в сыворотке крови 150 детей и в моче 54 детей
с первичным хроническим гломерулонефритом (ХГН) и негломерулярной
патологией почек; дети были в возрасте от 2 до 17 лет. Контрольную группу
составили 29 практически здоровых детей в возрасте от 4 до 13 лет.
Первичный Х Г Н имел место у 114 обследованных детей. У 59 детей Х Г Н
проявлялся нефротической формой, из них: у
30 больных
выявлялся
8
стероидрезистентный
нефротический
синдром
(НС),
у
29
-
стероидчувствительный НС. Смешанная форма Х Г Н отмечалась у 36 детей: в 27
случаях имело место сочетание стероидрезистентного НС с гематурией и/или
артериальной гипертензией (АГ), в 5 - стероидрезистентного НС с гематурией и
в 4 - стероидчувствительного НС с АГ. У
19 детей Х Г Н проявлялся
гематурической формой, и во всех случаях был представлен изолированным
гематурическим синдромом в активной стадии.
Из 62 больных со стероидрезистентным НС 39 детей находились в
активной стадии болезни, 23 - в стадии частичной ремиссии. Из 33 пациентов
со стероидчувствительным НС в активной стадии обследованы 4 ребенка, в
стадии частичной ремиссии - 11 детей, в стадии полной ремиссии - 18 детей.
Сохранные парциальные функции почек отмечались у 46 больных с
первичным Х Г Н , сниженные - у 66 (снижение С К Ф по клиренсу эндогенного
креатинина у 15 детей, снижение функции осмотического концентрирования у
39 детей, сочетанное снижение обеих функций - у 12). Хроническая почечная
недостаточность в начальной стадии выявлена у 2 больных с Х Г Н .
Биопсия почки проведена 66 больным. По данным световой и электронной
микроскопии, фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) встречался в
35 биопсийньЕХ образцах, мезангиопролиферативный вариант - в 10 (без IgAдепозитов - 5, с IgA-депозитами - 5), мезангаокапиллярный вариант -
в 5,
болезнь минимальных изменений (БМИ) отмечена в 16 случаях.
Негломерулярная патология почек (п = 24) была представлена тубулоинтерстициальными
болезнями,
в
том
числе
вторичньм
хроническим
пиелонефритом в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии. Парциальные
функции почек были сохранены
у
11 человек, ограничение функции
осмотического концентрирования выявлялось у 13 детей.
Отдельную группу составили 12 детей с негломерулярной патологией
почек в стадии ХПН1-П степени.
Для определения уровня неоптерина в сыворотке крови и моче
использовался метод энзим-связанного иммуносорбентного анализа ( E L I S A enzyme-linked immunosorbent assay).
При
постановке
реакции
применялись
"Neopterin ELISA" (фирмы "ШЬ" Германия).
коммерческие
тест-наборы
9
Статистическая обработка полученных результатов проводилась методами
вариационной статистики, корреляционного анализа, t-теста для определения
достоверности различий в программе STATTSTICA 5.0 на персональном
компьютере.
Результаты исследований.
У здоровых детей уровень неоптерина в сыворотке крови составил
3,7 ± 1,8 нг/мл.
Для большинства больных с ХГН, независимо от клинической формы и
стадии болезни, оказалось характерным повышение уровня неоптерина в
сыворотке крови. Для удобства характеристики мы выделили 3 степени
выраженности
повьппения
сывороточного
неоптерина
относительно
контрольных значений: небольшое - до 30%, умеренное - от 30% до 70% и
выраженное - более 70% от нормы.
В активной стадии ХГН средний уровень сывороточного неоптерина
превьппал нормальные значения
у пациентов с нефротической формой -
14,5 ± 9,1 нг/мл (р < 0,001), со смешанной формой - 12,3 ± 8,3 нг/мл (р < 0,001) и
гематурической формой - 6,7 ± 1,7 нг/мл (р < 0,001). Между нефротической и
смешанной формами ХГН не было достоверных различий в уровне НП, но у
больных с гематурической формой НП сыворотки крови был ниже, чем при этих
двух формах.
В стадии частичной ремиссии ХГН средние концентрации неоптерина в
сыворотке оставались вьппе контрольных значений (р < 0,001), у больных с
нефротической формой они достоверно
снижались относительно активной
стадии болезни (7,3 ± 2,3 нг/мл, р < 0,01).
В стадии полной ремиссии при нефротической форме Х Г Н средний
уровень сывороточного неоптерина (5,5 ± 1,6 нг/мл) был достоверно ниже по
сравнению с активной стадией (р < 0,001) и стадией частичной ремиссии
(р < 0,05); при смешанной форме Х Г Н выявлены достоверные отличия этого
показателя (6,7 ± 1,2 нг/мл) от активной стадии (р < 0,05). При этом у детей в
полной ремиссии ХГН содержание неоптерина в сыворотке, в среднем,
оставалось выше контрольных значений как при нефротической (р < 0,01), так и
при смешанной (р < 0,05) формах.
10
Таким образом, на уровень неоптерина в сыворотке крови влияет
активность заболевания, степень повышения сывороточного НП зависит от
формы Х Г Н , о чем свидетельствуют различия между гематурической формой и
формами, протекающими с нефротическим синдромом.
Мы не выявили существенного влияния присоединения гематурии и/или
артериальной гипертензии к нефротическому синдрому на уровень неоптерина
сыворотки крови: в активной стадии болезни не было различий в уровне
сывороточного НП между нефротической и смешанной формами Х Г Н .
Некоторые
различия
изолированном
обнаружены
нефротическом
в
стадии
синдроме
полной
ремиссии
нормализация
-
при
сывороточной
концентрации неоптерина наблюдалась у большего числа больных, а в случаях
сохранения повышенного уровня неоптерина степень этого увеличения была
менее выраженной.
В
настоящее
время
нефрологами
принято
классифицировать
нефротический синдром по ответу на кортикостероидную терапию, разделяя
стероидрезистентный и стероидчувствительный его варианты. Такое деление
целесообразно в связи с представлениями о том, что ответ на стероидную
терапию связан с определенными иммуно-морфологическими изменениями
почечной ткани [Richard J . , Barry М. Brenner. 1995]. Учитывая преобладание в
группах с нефротическим синдромом в активной стадии и стадии частичной
ремиссии стероидрезистентных больных, а в стадии полной ремиссии НС стероидчувствительных
пациентов,
нами
проведен
анализ
полученных
результатов в зависимости от чувствительности НС к стероидной терапии.
Средний
уровень неоптерина сыворотки крови превьппал нормальные
значения (3,7 ±1,8 нг/мл) при
изолированном
стероидрезистентном НС -
13,6 ± 8,6 нг/мл (р < 0,001), при стероидрезистентном НС с гематурией 6,9 ± 2,3 нг/мл (р < 0,05), при стероидрезистентном НС с гематурией и
артериальной гипертензией - 11,4 ± 7,4 нг/мл (р < 0,001). Достоверные различия
получены при сравнении средних сывороточных концентраций неоптерина у
детей с изолированным стероидрезистентным НС и стероидрезистентный НС с
гематурией (р < 0,05).
Средний уровень неоптерина при изолированном стероидчувствительном
НС так же превьппал контрольные показатели (6,1 ± 1,9 нг/мл, р < 0,001),
и
однако, бьи значительно ниже, чем при изолированном стероидрезистентном
НС (р< 0,001).
В среднем, при стероидчувствительном НС с артериальной гипертензией
неоптерин оказался выше нормы (6,7 ± 1,2 нг/мл, р < 0,05), не отличался от
уровня при изолированном стероидчувствятельном НС, но был достоверно ниже
по сравнению с неоптерином сыворотки крови у детей со стероидрезистентньш
НС, сочетающимся с артериальной гипертензией (р < 0,05).
Количество больных, у
которых наблюдалось
повышение
уровня
сьгаороточного неоптерина, так же как и степень повышения этого показателя,
не зависели от того, имел ли место изолированный НС или его сочетание с
гематурией и/или артериальной гипертензией, но зависели от чувствительности
к стероидам. Так, наибольшее число больных с повьппенным содержанием
неоптерина в сыворотке (86,7%), количество детей со значительным его
повышением (76,9%), а также максимальная
концентрация неоптерина
(35,42 нг/мл) наблюдались при изолированном стероидрезистентном НС.
Таким образом, присоединение к нефротическому синдрому гематурии и
артериальной пшертензии у детей со стероидрезистентньш НС не повлияло
существенно
на
уровень
неоптерина.
То
же
относится
к
стероидчувствительному нефротическому синдрому: не было различий между
изолированным нефротическим синдромом и НС с артериальной гипертензией.
Однако, существенные различия были в уровне неоптерина сыворотки крови
между стероидрезистентными и стероидчувствительными больными. И в группе
с изолированным НС, и при НС с артериальной гипертензией, сывороточный
неоптерин был достоверно выше у больных со стероидрезистентным НС по
сравнению с его уровнем у больных со стероидчувствительньпй НС.
Среднее
содержание
неоптерина
в
сыворотке
крови
при
стероидрезистентном НС и в активной стадии (14,3 ± 8,9 нг/мл), и в стадии
частичной ремиссии (8,4 ± 3,6 нг/мл), значительно превысило контрольные
показатели (р < 0,001). В стадии частичной ремиссии средний уровень
сывороточного неоптерина достоверно снижался по отношению к уровню в
активной стадии (р < 0,01).
При стероидчувствительном НС в активной стадии средние концентрации
неоптерина превышали контрольные показатели (7,6 ± 1,7 нг/мл, р < 0,05),
12
однако не достигали средних значений при стероидрезистентном НС в активной
стадии (р < 0,05) и были несколько ниже (без статистически достоверных
различий), чем даже при стероидрезистентном НС в стадии частичной ремиссии.
Средний уровень неоптерина оставался достоверно вьппе контрольных
значений и в стадии частичной (6,7 ±1,9 нг/мл, р < 0,01), и в стадии полной
ремиссии (5,7 ± 1,5 нг/мл, р < 0,001) стероидчувствительного НС, но снижался
относительно показателей активной стадии. При стероидчувствительном НС в
стадии частичной ремиссии средние значения неоптерина оказались несколько
ниже (без достоверных различий), чем при стероидрезистентном НС в той же
стадии (8,4 ±3,6 нг/мл).
Таблица 1
Уровни неоптерина ( М ± о) в сыворотке крови детей с различными
клиническими синдромами Х Г Н в активной стадии
и в стадии частичной ремиссии
НССР
Клинические синдромы
активняа стадия
1) изолированный
(п = 39)
(п = 21)
2) с гематурией, АГ
(п = 18)
активная стадия
3) изолированный
НССР
(п = 4)
нссч
стадия частичной ремиссия
4) изолированный
(п = 23)
(п = 9)
Неоптерив (нг/мл)
14,3 ± 8,9**»
16,0 ±9,1***
12,3 ± 8,3***
7,6 ±1,7*
8,4 ±3,6***
7,9 ±2,6**
5) с гематурией, А Г
(п = 14)
8 J ± 4,2**
НССЧ
стадия частичной ремиссии
6,7 ±1,9**
6) изолированный
(п = 11)
7) Гематурия
(п -19)
6,7 ±1.7***
*** р < 0,001, сравнение с группой здоровых детей
** р < 0,01, сравнение с группой здоровых детей
* р < 0,05, сравнение с группой здоровых детей
НС СР - НС стероидрезистентный
НС СЧ - НС стероидчувствительный
(1)
(1)
(1)
(1)
(1)
(2)
(2)
(2)
(2)
(3)
(4)
(4)
Р
(2) = 0,196
(3)<0,05
(4) < 0,01
(5) < 0,01
(7) < 0,001
(3) =0,199
(4) = 0,068
(5) = 0,075
(7) < 0,05
(7) = 0,847
(5) = 0,64
(6) = 0,252
(5}
{р)-и,1/1
Таким образом, мы обн^ужили значимое повьппение среднего уровня
неоптерина при всех формах, вариантах и стадиях Х Г Н . Влияние активности
заболевания
было
отчетливым
при
стероидрезистентном
НС.
При
стероидчувствительном варианте НС динамика уровня неоптерина сыворотки
крови была менее заметной, хотя у части пациентов наступала нормализация
13
этого показателя. Важно, что в среднем и при стероидрезистентном, и при
стероидчувствительном НС ремиссия не сопровождалась полной нормализацией
содержания неоптерина в сыворотке крови. Обращает внимание также факт
наиболее
выраженного
повышения
неоптерина
в
активной
стадии
стероидрезистентного НС. Результаты анализа неоптерина сыворотки крови у
больных со стероидрезистентным и стероидчувствительньш НС в зависимости
от присоединения гематурии и/или артериальной гипертензии подтверждают
отсутствие такой зависимости, ранее уже выявленное для Х Г Н в целом (табл. 1).
Нами выявлена обратная корреляция уровня сывороточного неоптерина со
скоростью клубочковой фильтрации у детей в активной стадии (г = - 0,499,
р = 0,001) и в стадии частичной ремиссии (г = - 0,651, р = 0,001)
стероидрезистентного НС (изолированного и в сочетании с гематурией,
артериальной гипертензией). Количество сывороточного неоптерина не зависело
от функции осмотического концентрирования у детей со стероидрезистентным
НС в активной стадии и стадии частичной ремиссии.
Мы не выявили зависимости уровня неоптерина в сыворотке крови от
длительности заболевания к моменту исследования у пациентов с активным
стероидрезистентным НС. В стадии частичной ремиссии стероидрезистентного
НС у больных с длительностью болезни более 5 лет средние концентрации
неоптерина сыворотки (13,3 ± 4,9 нг/мл) оказались значительно выше по
сравнению с уровнем при длительности
болезни
сроком до
1 года
(7,5 ± 2,7 нг/мл, р < 0,05) и от 1 года до 5 лег (7,3 ± 2,2 нг/мл, р < 0,05).
При сравнении динамики среднего уровня сывороточного неоптерина от
активной стадии к стадии частичной ремиссии у
стероидрезистентных
пациентов нами получены следующие данные: у больных с длительностью
болезни сроком до 5 лет неоптерин в сыворотке снижался от 15,6 ± 9,0 нг/мл (в
активной стадии) до 7,4 ± 2,3 нг/мл (в стадии частичной ремиссии); у детей,
болеющих более 5 лет, динамика уровня сывороточного неоптерина бьша менее
отчегжвой - от 17,2 ± 2,9 нг/мл (в активной стадии) до 13,3 ± 4,9 нг/мл (в
стадии частичной ремиссии). Отсутствие выраженного снижения сывороточных
концентраций НП у стероидрезистентных больных со стажем нефротического
синдрома более 5 лет, возможно, отражает прогрессирование болезни.
Мы не выявили связи Н П сьгеоротки крови со степенью суточной
14
Протеинурии. Не было обнаружено так же
влияния стероидной терапии и
терапии мофетила микофенолатом (Селлсептом) на уровень сывороточного
неоптерина у больных с активным нефротическим синдромом.
Нами получены данные о значительно (р < 0,001) более низких
концентрациях сывороточного неоптеринз у больных со стероидрезистентньш
НС в активной стадии, получавших терапию препаратом ЦСА (8,4 ± 3,4 нг/мл и
17,5 ± 9,3 нг/мл, соответственно).
Для всех морфологических вариантов Х Г Н оказалось характерным
повышенное содержание неоптерина в сыворотке крови.
Средние
концентрации
неоптерина
превышали
нормальные
значения (3,7 ± 1,8 нг/мл) при ФСГС (13,6 ± 8,46 нг/мл, р < 0,001), при БМИ
(7,9 ± 2,9 нг/мл, р < 0,001), при мезангиопролиферативном гломерулонефрите
(7,02 ± 1,07 нг/мл, р < 0,001), при мезангиокапиллярном гломерулонефрите
(5,88 ± 2,1 нг/мл, р < 0,05).
При ФСГС уровень сывороточного неоптерина оказался максимальным,
достигая 13,6 ± 8,46 нг/мл, что было значимо вьппе (р < 0,01), чем при БМИ,
мезангиопролиферативном гломерулонефрите (МПГН) и мезангиокапиллярном
гломерулонефрите (МКГН). Между последними тремя морфологическими
вариантами существенных различий выявлено не было.
Подавляющее
большинство
пациентов
с
установленным
морфологическим диагнозом ФСГС составили дети со стероидрезистентным НС
в активной стадии (79,4%), при этом у 42,9% больньпс была снижена СКФ по
клиренсу эндогенного креатинина, вероятно этим можно объяснить наибольшие
средние показатели сывороточного неоптерина при данном морфологическом
варианте Х Г Н .
При сравнении условных групп пациентов с пролиферативными (МПГН,
МКГН) и непролиферативными (ФСГС, БМИ) морфологическими вариантами в
активной стадии Х Г Н
показатели
мы получили достоверно более высокие средние
сывороточного
неоптерина
при непролиферативных
формах
(13,9 ± 8,7 нг/мл), по сравнению с пролиферативньми (6,3 ± 1,2 нг/мл,
р< 0,001).
Известно,
что
пролиферативные
варианты
ХГН
являются
иммунокомплексными болезнями [Richard J . , Barry М. Brenner. 1995], в основе
15
же нефротического синдрома, развившегося в результате БМИ и ФСГС, лежит
дисфункция Т-лимфоцитов [Garin E.N. et al. 2000]. Таким образом, стимуляция
клеточного звена иммунитета при нефротическом синдроме, обусловленном
дисфункцией Т-лимфоцитов, у обследованных нами больных оказалась более
выраженной, чем при МПГН и МКГН.
Исследуя
НП
сыворотки
крови
у
детей
с
разными клинико-
морфологическими типами гломерулонефритов, мы обнаружили повышение его
уровня
при
всех
формах
ХГН,
что
согласуется
с
современными
представлениями об участии иммунокомпетентных клеток, продуцирующих
цитокины, в патогенезе разных форм Х Г Н [Kerjashcki D. et al. 1990 и др].
Выявление различий в уровне НП между разными формами Х Г Н уточняет эти
представления,
поскольку
дает
основания
утверждать,
что
степень
заинтересованности иммунокомпетентных клеток в развитии отдельных форм
Х Г Н различна.
Поскольку на сегодняшний день НП рассматривается как интегрирующий
показатель,
характеризующий
активацию
иммунокомпетентных
клеток
[Fuchs D. et al. 1999, Шевченко О.П. с соавт. 2001 и др.], то нам удалось
показать,
что
различия
гломерулонефритов,
по
в
крайней
клинико-морфологических
мере,
частично,
связаны
проявлениях
с
разной
интенсивностью этой активации.
Наши исследования позволяют так же предполагать, что, как и клиникоморфологические различия, разница в чувствительности к стероидам, возможно,
обусловлена степенью интенсивности активации иммунокомпетентных клеток.
Еще одним доказательством связи между чувствительностью к стероидам
и уровнем НП являются полученные нами результаты исследования у детей с
мезангиокапиллярным Г Н - уровень НП у них не отличался, в среднем, от
уровня НП у стероидчувствительных пациентов с БМИ. Известно, что М К Г Н
свойственна высокая экспрессия провоспалительных цитокинов, в т.ч. ФНО-а
[Noronha I.L. et al. 1993, Ballardie F.W. et al. 1994, Kasprzyk F. et al. 1995,
Taniguchi Y. et al. 1999 и др.]. Однако, в наших наблюдениях в группе детей с
М К Г Н преобладали пациенты со стероидчувствительным НС. Практически
важно так же обнаруженное нами отсутствие нормализации уровня НП в
сыворотке крови при достижении ремиссии заболевания.
16
Таким образом, высокий уровень НП в сыворотке крови в активной стадии
ХГН прогностически
неблагоприятен,
свойственен
стероидрезистентным
больным с ФСГС.
В
целом, в группе детей с негломерулярной патологией почек с
нормальной СКФ,
представленной
тубуло-интерстициальными
болезнями
почек, средние концентрации неоптерина (5,25 ±1,0 нг/мл) оказались выше
контрольных значений (р < 0,01), но значительно ниже по сравнению с уровнем
при всех вариантах и стадиях Х Г Н у детей с сохранной
клубочковой
фильтрацией, при стероидрезистентном НС в активной стадии (10,1 ± 9,1 нг/мл,
р < 0,05) и в стадии частичной ремиссии (7,7 ± 2,6 нг/мл, р < 0,001),
стероидчувствительном НС в активной стадии (7,57 ± 1,67 нг/мл, р < 0,05) и в
стадии частичной ремиссии (6,74 ± 1,9 нг/мл, р < 0,05) и при гематурической
форме ХГН (6,7 ± 1,7 нг/мл, р < 0,01).
Повышенный уровень
неоптерина в крови определялся у 10 из 18
пациентов с тубуло-интерстициальными болезнями, при этом во всех случаях
превышение контрольных показателей было небольшим - от 5,51 до 6,31 нг/мл.
Наличие разных вариантов врожденных аномалий развития мочевой системы
(агенезии, гипоплазии почки, удвоения верхних мочевыводящих путей) не
влияло на сывороточные концентрации неоптерина.
Полученные результаты подтверждают данные [Шилов Е.М. 2000,
Brentjens J.R. et al. 1990, Lan H.Y. et al. 1991 и др.] о наличии у пациентов с
хроническими
тубуло-интерстициальными
болезнями
инфильтрации
интерстиция почек иммунокомпетентными клетками, даже в отсутствие
активности процесса.
Мы не выявили зависимости количества неоптерина в сыворотке крови у
детей с
тубуло-интерстициальньига
болезнями
от
состояния
функции
осмотического концентрирования и длительности заболевания к моменту
исследования.
В
настоящее
время
механизмы
прогрессирования
тубуло-
интерстициальньсс болезней, в т.ч. пиелонефрита, рефлгокс-нефропатии широко
обсуждаются (Паунова С.С. 2004, Нежданова М.В. 2005). Наибольший интерес
вызывает возможность
их
прогрессирования
при
отсутствии клинико-
лабораторных симптомов активного воспаления, например - при отсутствии
17
эпизодов инфекции мочевой системы.
Мы подтвердили активацию иммунокомпетентных клеток при тубулоинтерстициальных болезнях в отсутствие активности заболевания [Шилов Е.М.
2000, Border W.A. et al. 1994 и др.]. Возможно, продолжающаяся в стадии
ремиссии
продукция
цитокинов
является
одним
из
механизмов
прогрессирования хронических тубуло-интерстициальных болезней. Некоторое
подтверждение такого предположения мы получили при исследовании НП у
детей с ХИН, которая развилась вследствие тубуло-интерстициальных болезней.
При тубуло-интерстициальных болезнях в стадии Х П Н 1-П ст. средние
концентрации неоптерина в сыворотке крови достигли максимально высоких
значений - 39,47 ± 24,65 нг/мл, значительно превысив контрольные показатели
(р < 0,001), и средние значения у больных с тубуло-интерстициальной
патологией в функционально-компенсированной стадии (р < 0,001), а так же у
детей со сниженной С К Ф при стероидрезистентаом НС в активной стадии и в
стадии частичной ремиссии (р < 0,05). У
регистрировались
наибольшие
средние
больных с ХПН 1-П ст.
значения
неоптерина
в
крови
относительно средних показателей при всех формах, вариантах и стадиях Х Г Н в
функционально-компенсированной стадии (р < 0,001).
Мы установили позитивную корреляцию степени повьппения неоптерина
в сыворотке крови с уровнем сывороточного креатинина (г = + 0,825, р = 0,001) и
обратную корреляцию между сывороточным НП и скоростью клубочковой
фильтрации (г = - 0,83, р = 0,001) у пациентов с Х П Н I-II ст. Следовательно, НП
сыворотки крови является маркером функций почек, а именно - клубочковой
фильтрации.
Объяснением максимально высокого уровня НП в сыворотке крови у
пациентов с Х П Н является уменьшение экскретирующей массы почечной
паренхимы, и, как следствие, накопление НП в крови. Подтверждением этому
является обнаруженная нами обратная связь между уровнем НП сыворотки
крови и уровнем клубочковой фильтрации у больных с Х Г Н в доазотемической
стадии. Кроме того, при наблюдении в динамике уровень сывороточного НП у
больных с активным ФСГС нарастает с нарастанием длительности болезни.
В литературе отсутствуют сведения об экскреции неоптерина с мочой при
болезнях
почек.
Есть
мнение,
что
исследование
этой
экскреции
у
18
нефрологических больных нецелесообразно в связи с реальной возможностью ее
снижения при прогрессировании болезни из-за уменьшения массы действующих
нефронов.
Чтобы нивелировать влияние сниженной массы фу1гкционирующей
паренхимы почек на уровень экскретируемого с мочой неоптерина, для оценки
экскреции в действующих
нефронах
мы
воспользовались
отношением
неоптерин/креатинин мочи.
Мы установили, что экскреция неоптерина с мочой у здоровых детей
составляет 151,04 ± 37,84 нмоль/ммоль креатинина.
Для большинства больных с Х Г Н , независимо от клинической формы,
оказалось характерным повышение уровня экскреции неоптерина с мочой.
Средняя экскреция неоптерина с мочой в активной стадии Х Г Н
превышала
контрольные
значения
при
стероидрезистентном
НС
-
690,25 ± 393,31 нмоль/ммоль креатинина (р < 0,05) и при гематурической форме
- 366,68 ± 252,78 нмоль/ммоль креатинина (р < 0,05). При этом у пациентов с
гематурией средний уровень
неоптерина, экскретируемого с мочой, был
отчетливо ниже, чем у больных с нефротическим синдромом, но без
достоверных различий, что связано, видимо, с большой вариабельностью
показателей при небольшом числе наблюдений.
В
стадии частичной ремиссии
неоптерина
с
мочой
оставался
ХГН
выше
средний
нормы
уровень
и
у
экскреции
больных
со
стероидрезистентным НС - 375,38 ± 226,46 нмоль/ммоль креатинина (р < 0,01),
и у стероидчувствительных больных - 261,53 ± 160,81 нмоль/ммоль креатинина,
без существенных различий между ними. При стероидрезистентном НС в стадии
частичной ремиссии уровень экскреции неоптерина заметно снижался по
сравнению с активной стадией, хотя и без достоверных различий.
Средние концентрации неоптерина в моче при Х Г Н в стадии полной
ремиссии у детей со стероидчувствительным вариантом НС не превышали
контрольных показателей - 150,21 ±90,11 нмоль/ммоль креатинина, и не имели
существенных различий с уровнем экскреции при стероидчувствительном НС в
стадии частичной ремиссии.
Наибольшее число больных с высоким уровнем экскреции неоптерина с
мочой (100%), количество детей со значительньпл повышением контрольных
19
показателей (71,4%), а также максимальный уровень
(1168,78
нмоль/ммоль
креатинина)
наблюдались
неоптерина в моче
при
активном
стероидрезистентном НС.
У пациентов с актавным стероидрезистентным вариантом НС средний
уровень экскреции неоптерина с мочой был выше контрольных значений как
при изолированном НС - 957,78 ± 273,91 нмоль/ммоль креатинина (р < 0,01), так
и
при
его
сочетании
с
гематурией,
артериальной гапертензией -
333,54 ± 132,37 нмоль/ммоль креатинина. Экскреция НП с мочой у больных с
сочетанием НС с гематурией и артериальнойгапертензиейоказалась ниже, чем
у пациентов с изолированным стероидрезистентньпл НС, с достоверными
различиями между этими формами (р < 0,05).
В
стадии частичной ремиссии экскреция неоптерина с мочой при
изолированном стероидрезистентном НС
в среднем оставалась выше нормы
(535,21 ± 294,60 нмоль/ммоль креатинина), заметно снизившись относительно
средних значений при активном изолированном стероидрезистентном НС, но
оказавшись выше, по сравнению с активным стероидрезистентным НС с
гематурией, артериальной гипертензией (без достоверных различий).
При стероидрезистентном НС с гематурией, артериальной гипертензией в
стадии частичной ремиссии средний уровень неоптерина, экскретируемого с
мочой,
так
же
оставался
выше
контрольных
показателей
284,05 ± 123,78 нмоль/ммоль креатинина (р < 0,05), но ниже, чем у больных с
изолироваш1ым стероидрезистентным НС в той же стадии и практически не
отличался от уровня экскреции у больных с активным стероидрезистентным НС
в сочетании с гематурией, артериальной гипертензией.
При изолированном стероидрезистентном НС (активном и в стадии
частичной ремиссии) преобладали больные с выраженным повышением
экскреции неоптерина относительно нормы; при стероидрезистентном НС в
сочетании с гематурией, АГ (в активной стадии и в стадии частичной ремиссии)
процент данных пациентов заметно снижался.
Таким образом, присоединение к нефротическому синдрому гематурии,
артериальной гипертензии у детей со стероидрезистентным НС влияло на
уровень экскреции неоптерина с мочой в сторону его снижения, при этом
экскреция неоптерина при изолированном стероидрезистентном НС в стадии
20
частичной ремиссии оказалась в среднем несколько выше, чем даже при
активном стероидрезистентном НС в сочетании с гематурией, артериальной
гипертензией.
Таблица 2
Уровни экскреции неоптерина с мочой ( М ± о) у детей с различными
клиническими синдромами Х Г Н в а1Сгивной стадии
в в стадии частичной ремиссии
Неоптерин
(нмоль/ммоль
креатинина)
Клиняческне снвдромы
НССР
активная стадия
1) изолированный
2) с гематурией, АГ
НССР
стадия чястичвой ремиссии
4) изолированный
5) с гематурией, АГ
нссч
(о = 7)
(п = 4)
Р
(1) : (2) < 0,05
(1):(7)<0,01
(2) : (7) = 0,836
(4): (5) = 0,074
(4): (6) = 0,211
(5): (6) = 0,814
(1) : (4) < 0,05
(1):(5)<0,05
(2): (4) = 0,327
(2): (5) = 0,585
957,78 ±273,91**
(п = 3)
333,54 ±132,37
(п = 11)
(п = 4)
(п = 7)
535,21 ±294,60
284,05 ± 123,78*
стадия частичной ремиссии
261,53 ± 160,81
6) изолированный
(п = 3)
7) Гематурия
(п = 9)
366,68 ±252,78*
*** р < 0,001, сравнение с группой здоровых детей
** р < 0,01, сравнение с группой здоровых детей
* р < 0,05, сравнение с группой здоровых детей
НС СР - НС стеровдрезистентный
НС СЧ - НС стероидчувствительный
Таким образом, мы обнаружили повышенный
уровень
экскреции
неоптерина с мочой при всех формах и вариантах Х Г Н у больных в активной
стадии и стадии частичной ремиссии болезни. Наиболее выраженное повышение
экскреции
неоптерина
отмечено
в
активной
стадии
изолированного
стероидрезистентного НС (табл. 2).
Нами
установлена
обратная
корреляция
количества
неоптерина,
экскретируемого с мочой, со скоростью клубочковой фильтрации у больных
Х Г Н в активной стадии (г = - 0,868, р < 0,01).
Средний уровень
экскреции
неоптерина
с
мочой
у
детей
со
стероидрезистентным НС, имеющих сниженную С К Ф (п = 8), составил
644,25 ± 385,85 нмоль/ммоль креатинина, отчетливо превысив этот показатель у
пациентов с нормальной СКФ (п = 10) - 380,69 ± 239,03 нмоль/ммоль
креатинина, хотя и без статистически достоверных различий.
21
При Сравнении показателей экскреции неоптерина у пациентов со
сниженной
СКФ
нами
получены
достоверные
различия
между
стероидрезистентным НС в активной стадии и стадии ремиссии: при активном
стероидрезистентном НС
средняя экскреция составила 861,28 ± 320,68
нмоль/ммоль креатинина, при стероидрезистентном НС в стадии ремиссии 282,54 ± 37,5 нмоль/ммоль креатинина (р < 0,05).
Зависимости уровня экскреции неоптерина от состояния функции
осмотического концентрирования у детей с Х Г Н в активной стадии и в стадии
ремиссии выявлено не было. Экскреция неоптерина с мочой у детей с Х Г Н не
зависела от длительности заболевания к моменту исследования, объема
суточной протеинурии, а так же наличия или отсутствия стероидной терапии.
Наличие или отсутствие терапии препаратом ЦСА или мофетила
микофенолатом (Селлсептом) у больных со стероидрезистентным НС не
приводило к изменениям уровня экскреции неоптерина с мочой.
Для всех морфологических вариантов Х Г Н
оказалась характерной
повышенная экскреция неоптерина с мочой.
Средние значения экскреции неоптерина превышали
показатели (151,04 ± 37,84 нмоль/ммоль) при ФСГС
контрольные
(632,13 ± 421,89
нмоль/ммоль креатинина, р < 0,001), при БМИ (568,82 ± 394,45 нмоль/ммоль
креатинина, р < 0,001), при МПГН (268,88 ± 173,63 нмоль/ммоль креатинина,
р<0,01), при NDCTH (243,33 ± 68,90 нмоль/ммоль креатинина, р< 0,001).
В среднем, при ФСГС экскреция неоптерина оказалась максимальной,
существенно не отличаясь от показателей при БМИ. При пролиферативных
морфологических вариантах (МПГН, МКГН) уровень экскреции был отчетливо
ниже, чем при ФСГС и БМИ, однако достоверных различий не получено из-за
небольшого числа наблюдений и большой вариабельности признака.
Группу пациентов с установленным морфологическим диагнозом ФСГС
составили дети со стероидрезистентным НС в активной стадии, клубочковая
фильтрация была снижена у 4 из 5 больных, что согласуется с результатами,
полученными при анализе экскреции неоптерина при разных клинических
формах Х Г Н .
При сравнении условных групп пациентов с пролиферативными (МПГН,
МКГН) и непролиферативными (ФСГС, БМИ) морфологическими вариантами в
22
активной стадии Х Г Н мы получили значительно более высокие
показатели уровня экскреции
формах
(807,87
±
410,65
средние
неоптерина с мочой при непролиферативных
нмоль/ммоль
креатинина),
по
пролиферативньага (227,03 ± 58,07 нмоль/ммоль креатинина,
Полученные результаты объясняются тем, что
сравнению
с
р < 0,001).
непролиферативные
морфологические варианты Х Г Н в большинстве своем клинически проявлялись
активным стероидрезистентным НС, при этом у подавляющего большинства
больных была снижена клубочковая фильтрация.
В группе детей с негломерулярной патологией почек с нормальной С К Ф ,
представленной тубуло-интерстициальными болезнями почек, средний уровень
экскреции неоптерина с мочой (282,79 ± 130,57 нмоль/ммоль креатинина)
оказался выше контрольных значений (р < 0,001) и существенно не отличался от
уровня экскреции при Х Г Н в активной стадии и в стадии ремиссии у детей с
сохранной клубочковой фильтрацией (347,77 ± 231,04 нмоль/ммоль креатинина
и 322,63 ± 232,74 нмоль/ммоль креатинина, соответственно). Группа детей с
активным Х Г Н с сохранной клубочковой фильтрацией была представлена в
основном гематурической формой.
Повышенная экскреция неоптерина с мочой определялась у 11 из 12
пациентов с вторичным хроническим пиелонефритом в
стадии клинико-
лабораторной ремиссии. Наличие разных вариантов врожденных аномалий
развития мочевой системы не влияло на уровень экскреции неоптерина.
М ы не выявили зависимости количества экскретируемого
неоптерина у детей с тубуло-интерстициальными болезнями от
функции осмотического концентрирования и длительности
с
мочой
состояния
заболевания
к
моменту исследования.
У всех 5 больных с Х П Н 1-П ст. зарегистрирован высокий уровень
экскреции неоптерина с мочой, у 4 из них - со значительным превышением
нормальных показателей - от 365,42 до 1035,02 нмоль/ммоль креатинина.
Средний уровень неоптерина, экскретируемого с мочой, у детей с
ХПН
1-П ст. был значительно вьппе контрольных показателей - 576,81 ± 318,43
нмоль/ммоль креатинина (р < 0,05), заметно превышал
экскрецию
при
стероидрезистентном НС в стадии частичной ремиссии у больных со сниженной
клубочковой фильтрацией - 282,54 ± 37,5 нмоль/ммоль креатинина
(без
23
достоверных
различий
ввиду
небольшого
числа наблюдений), но был
существенно ниже, чем при активном стероидрезистентном НС у больных со
сниженной С К Ф (861,28 ± 320,68 нмоль/ммоль креатинина, р < 0,05).
Таким образом, уровень экскреции неоптерина с мочой у больных с Х П Н
I-II
ст., в отличие от уровня сывороточного неоптерина, не оказался
максимально высоким относительно всех форм, вариантов и стадий первичного
Х Г Н . Однако, уровень экскреции НП с мочой не оказался и сниженным, как это
можно было ожидать вследствие уменьшения количества действующих
нефронов. Оценка экскретируемого Н П по отношению неоптерин/креатинин
мочи позволила нам определить экскрецию НП в оставшихся нефронах, и она
оказалась повышенной.
Нельзя исключить, что в стадии Х П Н значительное повьппение уровня
неоптерина в крови происходит не только в связи с падением суммарной
функции
почек;
возможно,
это
повышение
продолжающейся заинтересованностью
истинное
и
обусловлено
лимфо-моноцитарного инфильтрата
интерстиция почек.
В целом, результаты, полученные нами при исследовании НП в моче,
подтверждают выводы, установленные при исследовании крови. Объяснение
этого феномена состоит в том, что имея молекулярную массу 200 дальтон,
неоптерин свободно фильтруется почками, следовательно, его уровень в моче
зависит от уровня в крови.
Можно
было
бы
рекомендовать
исследование
НП
в
моче как
неинвазивный метод, не отличающийся по результатам от исследования крови.
Однако, в наших наблюдениях, показатели экскреции НП с мочой оказались
более вариабельными, в связи с чем в некоторых сопоставлениях, в отличие от
НП крови, различия не бьши статистически достоверными.
В настоящее время транспорт НП в нефроне не изучен. Возможно,
некоторые результаты, полученные нами при исследовании НП в моче, могут
быть объяснены именно с позиции нарушения его транспорта в нефроне.
В любом случае, использованный нами методический подход позволил
обнаружить высокую экскрецию НП с мочой в действующих нефронах у
больных в стадии Х П Н , что совпадает с его высоким уровнем в крови у
пациентов в этой стадии болезней почек. То есть, зависимость экскреции НП с
24
мочой
от
его
уровня
в
крови, доказанная
нами
для
функционально-
компенсированной стадии болезней почек, сохраняется и в стадии Х П Н .
Выводы
1. Хронический
гломерулонефрит
у
детей
сопровождается
повышением
содержания неоптерина в сыворотке крови и моче, что
стимуляцию
'"
иммунокомпетентных
клеток
при
всех
подтверждает
его
клинико-
тйо}3ф0логаческих формах.
2. Степень повышения уровня неоптерина в сыворотке крови и моче зависит от
активности Х Г Н , его клинико-морфологической формы, функционального
состояния почек. Наиболее выраженное повышение неоптерина в сыворотке
крови и моче свойственно стероидрезистентному нефротаческому синдрому,
обусловленному фокально-сегментарным гломерулосклерозом, в активной
стадии
болезни,
особенно
-
при
снижении
скорости
клубочковой
фильтрации.
3. Разные уровни содержания неоптерина у детей со стероидчувствительным и
стероидрезистентным
соответственно
нефротическим
синдромом,
минимальными изменениями
и
обусловленными
фокально-сегментарным
гломерулосклерозом, свидетельствуют об отличиях патогенеза этих двух
форм,
заключающихся,
возможно,
противовоспалительньпс,
а
так
в
различиях
же
соотношения
просклеротических
про-,
цитокинов.
Выраженное повышение неоптерина в сыворотке крови и в моче при данных
формах прогностически неблагоприятно.
4. Отсутствие нормализации уровня неоптерина в сыворотке крови в ранние
сроки
ремиссии
нефротического
синдрома
свидетельствует
о
продолжающейся стимуляции иммунокомпетентных клеток, что в свою
очередь
подтверждает
целесообразность
длительных
поддерживающих
курсов иммуносупрессивной терапии у этих больных.
5. Циклоспорин А снижает уровень неоптерина в сыворотке крови у детей со
стероидрезистентньпл нефротическим синдромом, что подтверждает влияние
препгфата
на
функции
Т-лимфоцитов
и
является
дополнительным
обоснованием целесообразности назначения циклоспорина А этим больньг«.
6. Активация иммунокомпетентных клеток участвует
в
прогрессировании
25
Хронических
тубуло-интерстициальных
болезней
почек,
о
чем
свидетельствует повышение неоптерина в сыворотке крови и в моче в
неактивной стадии этих болезней и максимально выраженное повышение
неоптерина в сьгеоротке крови при тубуло-интерстициальных болезнях в
стадии ХПН.
7. Корреляция между уровнем неоптерина крови и скоростью клубочковой
фильтрации, нарастание уровня неоптерина крови по мере увеличения
длительности Х Г Н , наряду
неоптерина
в
стадии
с максимальным уровнем сывороточного
ХПН,
позволяют
использовать
динамическое
определение неоптерина крови в качестве критерия прогрессирования
болезней почек.
Практические рекомендации
1. Полученные нами результаты исследования неоптерина в сыворотке крови и
моче у здоровых детей могут быть использованы в качестве контрольных
данных: у здоровых детей в возрасте от 4 до 13 лет уровень неоптерина в
сыворотке крови составляет от 0,2 нг/мл до 5,5 нг/мл, в среднем - 3,7 ±
1,8 нг/мл. Экскреция неоптерина с мочой у здоровых детей достигает от
63,34 нмоль/ммоль креатинина до 188,04 нмоль/ммоль креатинина, в среднем
- 151,04 ± 37,84 нмоль/ммоль креатинина.
2. Наблюдение в динамике за неоптерином сыворотки крови и/или его
экскрецией с мочой рекомендуется для контроля течения гломерулонефрита
(нарастание или снижение активности), особенно при рецидивирующем
нефротическом синдроме.
3. Сохраняющийся повышенный уровень неоптерина в сыворотке крови и/или в
моче даже при наступлении клинико-лабораторной ремиссии нефротического
синдрома является основанием для продолжения иммуносупрессивной
терапии.
4. Наблюдение
за
сохраняющейся
неоптерином
сыворотки
крови
и/или
мочи
при
активности болезней почек показано для информации о
прогрессировании заболевания.
5. Для правильной оценки экскреции неоптерина с мочой целесообразно
использовать соотношение концентраций неоптерина и креатинина в моче.
26
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Неоптерин - новый маркер иммунной активности у детей с нефротическим
синдромом.// Материалы Международной нефрологической конференции,
Санкт-Петербург. - 2003. - С.54. (соавт. Сергеева Т.В.,
Баканов М.И.,
Богданов Н.К.).
2. Клшшческое значение исследования неоптерина у детей с нефротическим
синдромом.// Материалы Ш Конгресса педиатров-нефрологов России, СанктПетербург. - 2003. - С.203. (соавт. Сергеева Т.В., Баканов М.И.,
Алатырцев В.В.).
3. Значение
неоптерина
в
диагностике
первичного
хронического
гломерулонефрита у детей.// Тезисы докладов Третьего Российского
Конгресса
по
патофизиологии
с
международным
участием
«Дизрегуляционная патология органов и систем», Москва. - 2004. - С. 122.
(соавт. Сергеева Т.В., Баканов М.И., Алатырцев В.В.).
4. Значение
неоптерина
в
диагностике
первичного
хронического
гломерулонефрита у детей.// Вопросы современной педиатрии. - 2004. - Т.З.
-№3.-С.95.
5. Значение
неоптерина
в
патогенезе
первичного
хронического
гломерулонефрита у детей.// Материалы IV конференции РДО, СанктПетербург. Нефрология и диализ. - 2005. - Т.7. - №3. - С. 217. (соавт.
Сергеева Т.В., Баканов М.И., Алатырцев В.В.).
Принято к исполнению 09/11/2005
Исполнено 10/11/2005
0 0 0 «11-й Ф О Р М А Т » И Н Н 7726330900
Москва, Варшавское ш., 36
(095) 975-78-56
(095) 747-64-70
www autoreferat.ru
Заказ № 1208
Тираж: 100 экз.
21561
РНБ Русский фонд
2006:4
21993
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
1 181 Кб
Теги
bd000102204
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа