close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

bd000102855

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Маркарян Артак Ширазоввч
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА РАЗЛИЧНЫХ СПОСОБОВ
АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИИ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ
КЛЕТОК В Л Е Ч Е Н И И БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ П Е Ч Е Н И И
ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
14.00.27 - хирургия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва-2005
Работа выполнена в отделении экстренной хирургии и портальной
гипертензии ГУ Российского научного центра хирургии РАМН.
Н А У Ч Н Ы Й РУКОВОДИТЕЛЬ:
доктор медицинских наук
Г.В. Манукьян
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:
член-корр. РАМН, профессор
С В . Готье
доктор медицинских наук, профессор
А<К). Разумовский
г
'
> V
'- <
,■ с
) ■ В Е Д У Щ Е Е У Ч Р Е Ж Д Е Н И Е : Н И И С П им Н.В. Склифрсовского
Зяпшта диссертация состоятся « »
2005г. в 15.00 часов
на заседании Диссертационного совета (К.001.027.01) ГУ Российского научного центра
хирургии РАМН.
Адрес: 119992, г. Москва, Г С П 2, Абрикосовский пер., д.2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Г У Р Н Ц Х Р А М Н .
Автореферат разослан «
»
^2005г.
Ученый секрещ>ъ Диссфтационного совета
Член-корр. Р А М Н , профессор
А.В. Гавриленко
иеб^
niiy^'l
JLb^Dl
'
Актуальность
проблемы. Цирроз
печени
(ЦП)
и
портальная
гипертензия (ПГ) - представляют собой один из сложнейших разделов
абдоминальной хирургии [Пациора М.Д., 1984; Петровский Б.В. с соавт.,
1994;
Ерамишанцев
характеризуются
А.К.
с
соавт.,
1995,
1998].
неуклонным
ростом
заболеваемости
Последние
и
годы
сохранением
высокой как общей, так и послеоперационной летальности.
Необходимость
пациентов с ЦП и ПГ
выполнения
хирургического
вмешательства
у
возникает чаще всего при угрозе кровотечения из
в^^икозно расширенных вен пищевода и желудка (ВРВПЖ), которые носят,
как правило, тяжелый характер, нередко приводя к смертельному исходу.
Спектр оперативных вмешательств, используемых для профилактики этого
осложнения, варьирует в широких пределах: от различных видов портокавальных сосудистых анастомозов и прямых вмешательств на В Р В П Ж до
малоинвазивных
методов лечения (рентген-эндоваскулярная хирургия,
эндоскопическое склерозирование и лигирование В Р В П Ж ) . [ Лебезев В.М.,
1994; Ерамишанцев с соавт., 1995; Шерцингер А.Г. с соавт., 2СЮ5].
Важнейшим синдромом, определяющим выполнимость и результат
того или иного хирургического вмешательства, клиническое течение и
прогноз заболевания в целом у больных ЦП и ПГ, является гепатоцеллюлярная недостаточность (ГЦН) [Манукьян Г.В., 2(ЮЗ].
В решении проблемы компенсации печеночной недостаточности, как и
любого другого метаболически активного органа, возможны 3 основных
направления: 1) поддерживающая терапия; 2) использование «искусственных
органов» в виде аппаратов, временно вьшолняющих определенные важные
функции; 3) трансплантация органа. Лишь трансплантация печени является
методом лечения, радикально решающим данную проблему, но и она
встречает на своем пути немало трудностей, особенно на донорском этапе
трансплантации. До настоящего времени ведущим методом лечения больных
с ЦП и хронической Г Ц Н остается медикаментозная поддерживающая
терапия, эффективность которой невысока.
РОС. НАиИ0НАЛЬ:1',Ч
БИБЛИОТЕКА
;
^^"^JO?'^
4
Новым
этапом
развития
практической
гепатологии
становится
разработка метода клеточной трансплантации, развивающегося на стыке
различных дисциплин. Трансплантация клеток в настоящее время раз­
вивается в трех главных направлениях: 1) пересадка специализированных
соматических клеток, 2) эмбриональных и 3) региональных стволовых
клеток. Трансплантация гепатоцитов или их предшественников (стволовых и
прогениторных клеток печени) направлена на восстановление утраченных
функций печени пациента и активацию регенерации неповрежденной
паренхимы печени [Manukyan G.V. et al., 2002; Habibullah С М . et al., 1994;
Vicky Lee Ng. et al., 2000; Stephen M. et al., 2000].
Проведенные ранее в РНЦХ Р А М Н исследования показали, что
аллотрансплантация стволовых и прогениторных клеток (АСПК) больным с
ЦП и ПГ является перспективным и безопасным методом коррекции ГЦН
[Азатян К.Д., 2004]. Было продемонстрировано, что АСПК способна
улучшить морфо-функциональное состояние печени и клиническое течение
заболевания, уменьшить число послеоперационньлс осложнений и повысить
выживаемость пациентов. Были изучены некоторые механизмы лечебного
эффекта
АСПК
и установлена
взаимосвязь
с
исходным резервным
потенциалом больной печени.
Однако остаются не изученными некоторые аспекты АСПК. Не
проведен сравнительный анализ эффективности данной процедуры в
зависимости от «места посадки» клеток. Не определены показания и
противопоказания
к
различным
способам
внутриорганной
АСПК
в
зависимости от тяжести течения заболевания и степени ГЦН.
Вышесказанное
предопределило
направление
нашей
работы,
заключающееся в совершенствовании технологии, разработке показаний и
противопоказаний, а также, клинической оценке эффективности различных
способов внутриорганной АСПК у больных Ц П и ПГ.
5
Пель
работы:
Совершенствование
аллотрансплантации стволовых
достижения
эффективной
недостаточности
в
техники
и
методики
и прогениторных
клеток печени для
компенсации
гепато-целлюлярной
лечении больных циррозом печени и портальной
гипертензией.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительную клиническую оценку эффективности
транспортального
и
трансартериального
внутрипеченочного
введения стволовых и прогениторных клеток печени больным с
циррозом печени и портальной гипертензией.
2. Изучить
результаты
внутриселезеночной
аллотрансплантации
стволовых и прогениторных клеток печени.
3. Разработать показания и противопоказания к аллотрансплантации
стволовых и прогениторных клеток печени больным с циррозом
печени и портальной гипертензией в зависимости от тяжести
течения заболевания.
Научная новизна.
1. На данном этапе работа представляет собой самый большой
клинический опыт и научный анализ ближайших и отдаленных
результатов внутриорганной аллотрансплантации стволовых и
прогениторных клеток печени у пациентов с циррозом печени и
портальной гипертензией.
2. Впервые
дан
сравнительный
эффективности
внутрипеченочной
научный
транспортальной
анализ
и
по
оценке
трансартериальной
аллотрансплантации
стволовых
и
прогениторных клеток больным циррозом печени и портальной
гипертензией.
3. Разработан
алгоритм трансплантации
в
отношении
«места
посадки» и способа введения клеток в зависимости от тяжести
течения заболевания и гепатоцеллюлярной недостаточности.
6
практическая
ценность.
Работа обосновывает
необходимость
применения нового безопасного метода коррекции ГЦН, который может
бьггь использован самостоятельно или в комплексе поддерживающей
терапии,
а
также,
с
целью
предоперационной
подготовки
и
послеоперационной реабилитации у больных циррозом печени и портальной
гипертензией.
Оптимизирована
технология
внутриорганной
аллотрансплантации
стволовых и прогениторных клеток печени, включающая в себя: показания,
противопоказания, пути введения клеточной ювеси и выбор органа-мишени
в зависимости от тяжести течения заболевания.
Апробация работы. Апробация диссертации проведена на совместной
конференции сотрудников отделения экстренной хирургии и портальной
гипертензии Российского научного центра хирургии Р А М Н и кафедры
хирургических болезней Московской медицинской академии им. И.М.
Сеченова и хирургов городской клинической больницы № 20 г. Москвы 30
июня 2005 года.
Публикаиии. По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.
Внедрение в практику. Основные положения и рекомендации
диссертации используются в практической работе отделения экстренной
хирургии и портальной гипертензии (рук. проф. А.К. Ерамишанцев)
Российского научного центра хирургии РАМН (рук. акад. Р А М Н проф. Б.А
Константинов) на базе Г К Б Хо20 (глав, врач Л.Л. Тутанцев).
Объем и структура диссертации. Материал диссертационной работы
изложен на 114 страницах машинописного текста, иллюстрирован 31
рисунками, 13 таблицами и алгоритмом. Диссертация состоит из введения,
обзора
литературы,
описания
исследования, главы, в
клинического
которой
изложены
наблюдения
результаты
и
методов
собственных
исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка
использованной литературы. Список литературы включает 231 источников,
из них 43 отечественных и 188 иностранных.
7
СОДЕРЖАШПБ РАБОТЫ.
Характеристика клинических наблюдений и методов исследований.
В основу данной работы легли результаты обследования и лечения 42
больных ЦП и ПГ, находившихся
в отделении экстренной хирургии и
портальной гипертензии РНЦХ РАМН на базе ГКБ Х»20 в период с 2000 по
2004 гг. АСПК была проведена 42 пациентам. Из них 30 (71%) пациентов
были мужского пола, 12 (29%) - женского. Возраст больных колебался от 17
до 70 лет (средний возраст 42,9±14,7 лет). Дяительность заболевания с
момента постановки диагноза составляла от 1 года до 22 лет, и составила, в
среднем, 5,7 ± 4,4 лет.
По этиологическому признаку заболевания пациенты распределились
следующим образом: вирусная этиология выявлена у 26 (62%) больных,
хроническая алкогольная интоксикация установлена у 7 (17%) пациентов.
Цирроз печени, как исход аутоиммунного гепатита, диагностирован у 1 (2%)
больного, первичный билиарный цирроз печени еще у 1 пациентки (2%), а в
остальных 7 (17%)
наблюдениях установить причину заболевания не
удалось. Из 26 больных с вирусной этиологией заболевания мгфкеры к
вирусу гепатита «С» выявлены
у 15 больных; у 9 пациентов установлено
наличие вируса гепатита «В», причем, у трех из них выявлена суперинфекция
вируса «Д». Сочетание вирусов «С» и «В» - установлено у 2 больных (рис. 1).
ЕЗвирусиая
О алкогольная
ааутоимунная
■ ПБЦ
Внеуточнвнная
Рис. 1. Распределение больных по этиологии заболевания
8
Оценка тяжести течения заболевания проводилась на основании
критериев Чайлда-Пью. По тяжести течения и степени компенсации
заболевания
на
распределились
наблюдался у
момент
первичной
следующим
образом:
госпитализации
пациенты
функциональный
5 (12%), функциональный класс
«В»
-
класс
у
«А»
24 (57%),
функциональный класс «С» - у 13 (31%) больных (рис. 2.)
О Класс А
О Класс В
■ Классе
Рис. 2. Распределение больных по критериям Чайлда - Пью
Из
42
больных,
26
пациентам
АСПК
проводилась
в
качестве
самостоятельного метода компенсации хронической Г Ц Н . После А С П К им
не проводилось каких-либо специальных методов лечения, направленных на
компенсацию заболевания, за исключением назначения соответствующей
диеты и, в некоторых наблюдениях, диуретиков (по показаниям) под
контролем водного баланса. Так как эти пациенты потенциально являлись
кандидатами на операцию, в связи с наличием портальной гипертензии и
В Р В П Ж , то А С П К для этих больных рассматривалась нами как возможная
мера предоперационной подготовки. Для остальных 16 больных
АСПК
оценивалась в качестве меры послеоперационной реабилитации, так как
производилась
одновременно
хирургического
вмешательства
1фовотечения
из
ВРВПЖ
с
в
(11
выполнением
связи
планового
с наличием
больных),
а
также,
полостного
высокой
в
угрозы
ближайшем
послеоперационном периоде (5 пациентов).
Больным выполнялись следующие виды хирургических вмешательств:
П К Ш , прошивание В Р В П Ж или их сочетание, а также, эндоскопическое
лигирование В Р В (таблица 1).
Характеристика методов операций
Таблица!
1
Виды хирургических вмеоительств
: Оперированные
Эндоскопическое 1 Всего
\ больные
ПКШ+
' гппп 1' Прошивание j
1
™
^
1
ВРВ
Лягирование
ВРВ i
1
i Прошивание ВРВ
1 Количество
i
3
1 16
1 4 I;
7
1
2
Из 42 пациентов 26 (61,9%) больным (группа I) - АСПК производилась
в печень. 16 (38,1%) пациентам (группа II) АСПК производилась
в
селезенку. Из 26 больных I группы, 13 (50%) пациентам АСПК в печень
проводилась путем введения клеток в бассейн v. portae (группа la), а
остальным 13 (50%) - через а. hepatica propria (группа 16). Из 16 больных П
группы, 4 пациентам АСПК произведена пункционно, непосредственно, в
паренхиму селезенки. Причем, 3 пациентам введение клеток было
осуществлено в ходе полостной операции, а 1 больному - путем чрескожной
пункции, от которой в последующем мы отказались, ввиду высокого риска
развития осложнений. Остальным
12 больным АСПК
производилась рентгенэндоваскулярно
в селезенку
чресбедренным доступом через
селезеночную артерию (Рис. 3).
42 больных
щфрозом пеявнв и портальной
гипеот^зи^
Группа!
АСПК в печень IF=26
Группа 1а
АСПК в бассейн
V. portae
п=1.3
Группа 16
АСПК через
a.hepatica propria
n=13
ГрушшП
АСПК в сслезенщ'в=1б
АСПК
пункционно в
селезенку
АСПК
через а. lienalis
11=4
п=12
Рис. 3. Распределение больных по способам АСПК
Распределение пациентов первой и второй
компенсации заболевания представлено на рис. 4.
групп по степени
10
□ Класс А
В Класс В
■ Классе
10
Группа I П 9 ^
Группа II п И в
Рис.4. Распределение больных по критериям Чайлда-Пью в группах I и I I
Как видно из диаграммы, П группа была наиболее тяжелой, так как, в
ней преобладали больные класса «С» (10 больных), в то время как в группе I
преобладали больные класса «В» (18 больных). Пациентов, соответствующих
функциональному классу «А», в группе I I не было.
Распределение больных по критериям Чайлда-Пью в группе 1а и 16
представлено на рис. 5.
Группа 1а ns13
Группа 16 п« 13
Рис. 5. Распределение больных в группах 1а и 16 по критериям Чайлда-Пью
Пациенты рассматриваемых групп 1а и 16 были достаточно близки друг
другу по тяжести течения заболевания. Тем не менее, в группе 16 было
меньше компенсированных больных и несколько больше пациентов с
субкомпенсированным течением заболевания.
Характериспиеа клеточного материала.
В качестве источника донорских клеток служила печень нежизнеспособных
плодов человека, массой менее 500 г, полученных от женщин, искусственно
прерывающих беременность по медицинским показаниям, в сроках гестации 10 11 и 16-18 недель. Для получения донорских клеток использовались только те
11
плоды, сыворотка крови которых, а также сыворотка крови матери, давали
отрицательные результаты при тестировании на ВИЧ, сифилис, гепатиты «В» и
«С», цитомегаловирус, вирус простого гфпеса, и, кроме того, на ряд
внутриклеточных бактерий: хламидии, микоплазму, уреаплазму, токсоплазмы.
Забор донорской печени и выделение клеток производили непосредственно
после прерывания беременности. АСПК проводилась непосредственно после
выделения клеток. При трансплантации вводилось 300 млн. смешанной
популяции клеток, из которых 40% составляли бипотентные и мезенхимальные
стволовые клетки печени, а остальную часть представляли прогениторные клетки,
включая гепатобласты и клетки гемопоэтического ряда. Жизнеспособность клеток
перед пересадкой составляла 90-95%. После проведенного, в соответствии с
протоколом, обследования коллегиально выставлялись показания и избирался
способ пересадки клеток. У пациентов брали информированное согласие на
вьшолнение всех действий, связанных с АСПК.
Методика аллотрансплантации стволовых и прогениторяых клеток.
Основными органами-мишенями для АСПК
служили печень
и
селезенка. За исключением одного пациента, которому введение клеток было
произведено чрескожно пушащонно в селезенку, АСПК осуществлялась
двумя методами - интраоперационно (11 больных) и рентген-эндоваскулярно
(30 больных). Распределение больных по способам АСПК дано в таблице 2.
Таблица 2
Распределение больных по способам АСПК
П/№
ОСНОВНЫЕ ПУТИ В В Е Д Е Н И Я КЛЕТОК
ЧИСЛО
БОЛЬНЫХ
1
Интраоперационно через ветвь v. mes. super, в бассейн v.portae
2
Интраоперационно пункционно в селезенку
3
3
Селективная катетеризация а. hepatica propria (по Сельдингеру)
13
4
Селективная катетеризация а. lienalis (по Сельдингеру)
12
5
6
Чрескожно чреспеченочно в бассейн v. portae (по Вишелу)
Чрескожно пункционным методом в селезенку
8
5
1
12
Характеристика методов исследования.
Обследование больных проводилось на протяжении всего периода
наблюдения: перед АСПК, а также, через 3, 6 и 12 месяцев после неё. Оценка
эффективности АСПК
основных
клинических
прогностическую
дополнительных
включая:
проводилась
на основании анализа динамики
синдромов
систему
заболевания,
критериев
входящих
Чайлда-Пью
лабораторно-инструментальных
эзофагогастродуоденоскопию,
и
в
результатов
методов исследования,
ультразвуковое
сканирование
печени, допплеросонографиго сосудов портальной системы, ангиографию
сосудов
брюшной
полости,
радиоизотопное
и
морфологическое
исследование печени. Изучение 5-летней выживаемости в исследуемых
группах больных проводилось по методу Каплан-Майера.
Критерии оценки результатов лечения:
• Хороший результат АСПК характеризовался улучшением или полным
исчезновением
основных
клинических
синдромов
заболевания,
нормализацией лабораторных показателей и достижением компенсации
заболевания с переходом пациента в вышестоящий функциональный класс
по Чайлду-Пью. Для пациентов класса «А»
сохранение
состояния
компенсации и ремиссии заболевания в течения срока не менее одного года.
•
Удовлетворительный
результат
характеризовался
уменьшением
проявлений основных клинических синдромов заболевания, улучшением
лабораторных показателей и стабилизацией состояния больных без перехода
в вышестоящий функциональный класс по Чайлду-Пью.
•
Неудовлетворительный результат - прогрессирование Щ Н .
Полученные
количественные
данные
обрабатывались
непараметрическими методами статистического анализа с использованием
пакетов «EXCEL» и «STATISTICA-6». Для выявления достоверных различий
между сравниваемыми величинами в связанных группах использовали
критерий Т (парный критерий Вилкоксона).
13
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Важной особенностью АСПК у больных ЦП является наличие у них П Г
и В Р В П Ж с угрозой кровотечения из них. В связи с этим особое внимание
уделялось эндоскопическому исследованию пищевода и желудка (таблица 3).
Таблица 3
Результаты эзофагогастроскопии в исследуемых группах больных (п=42)
ГРУППЫ
Группа I а
Группа 16
Группа II
Всего
Степень варикозно расширенных вен пищевода и желудка
ВРВПЖ
1 степень 2 степень
3 степень
Всего
отсутствуют
4
1
8
13
2
6
2
3
13
1
2
7
6
16
3
12
10
17
42
У 3 больных отсутствовали В Р В в пищеводе и желудке. У 1 пациентки с
В Р В П Ж 3 степени через полгода после АСПК отмечен эпизод пищеводножелудочного кровотечения, который привел к летальному исходу. Из числа
оставшихся 38 больных у 16 пациентов с В Р В П Ж 3 степени угроза
кровотечения была снята путем выполнения различных операций. У
остальных 22 пациентов состояние В Р В П Ж не было угрожаемым по
кровотечению. Из числа 16 больных 11 пациентам угроза кровотечения была
устранена в ходе выполнения полостной операции одновременно с АСПК, в
остальных 5 наблюдениях хирургическое вмешательство по поводу В Р В П Ж
в
разные
сроки
предшествовало
АСПК.
В
течение
года
посттрансплантационного периода у этих пациентов, равно как и у других 22
больных с В Р В П Ж 1-2 степени, не отмечалось эпизодов кровотечения.
М ы приняли положение, согласно которому независимо от исходного
состояния больного АСПК не может производиться пациенту, если у него
имеются В Р В П Ж 3 степени с высокой угрозой кровотечения из них. При
этом, необходимо обращать внимание не только на степень В Р В П Ж , но и на
другие малые признаки угрозы кровотечения: напряжение вен, наличие
признаков васкулопатии, а также, воспалительного процесса в слизистой
14
пищевода и желудка. У таких пациентов, в первую очередь, необходимо
любым доступным способом устранить угрозу пищеводно-желудочного
кровотечения и, лишь затем, можно приступать к А С П К .
Наблюдение за первыми пациентами, которым была произведена
А С П К в печень и которые находились в состоянии тяжелой декомпенсации,
привел нас к убеждению, что при выборе органа-мишени для А С П К крайне
важна
оценка
ее
морфо-функционального
состояния
и
характера
кровообращения в ней. В дальнейшем, мы уточнили показания к А С П К в
печень. Ими стали следующие условия:
1. компенсированное или субкомпенсированное течение заболевания,
соответствующее функциональным классам «А» и «В» по Чайлду-Пью;
2. отсутствие признаков уменьшения печени в размерах по данным
физикального, ультразвукового и ангиографического исследования;
3. интенсивность накопления Р Ф П в печени более 50%;
4. удовлетворительный уровень воротного кровотока - более 600 мл/мин
по данным допплеросонографии;
5. достаточно сохранная артериальная ангиоархитектоника по данным
целиакографии (рис. 6 и 7).
Рис. 6. Относительно сохранное
артериальное русло в печени
Рис. 7. Выраженная редукция
артериального русла в печени
15
При
отсутствии
этих
условий
проведение
АСПК
в
печень
нецелесообразно. В этом случае следует проводить эктопическую пересадку
клеток в селезенку.
При сравнительной оценке транспортальной и трансартериальной
АСПК в печень мы отметили близкие друг другу положительные сдвиги,
касающиеся изменения функционального класса по Чайлду-Пью (рис.8), хотя
динамика изменений в группе 16 было несколько более выраженной.
группа 1а
до АСПК
п=12
в мес.
ПВ12
группаЮ
12 мес.
п=12
До АСПК
mil
внес.
п=11
1гивс.
П.11
* - достоверность различия по сравнению с исходными данными р< 0,05
Рис. 8. Изменения функционального класса по Чайлду-Пью в группах 1а и 16
Эти
результаты
согласуются с данными сравнительной оценки
биохимических показателей в исследуемых группах больных (таблица 4).
Таблица4
Динамика биохимических показателей
у больных с транспортальным и трансартериальным введением клеток
Группа 1а
Показатели
до АСПК
п=12
Г р у п п а 16
п =11
6 мес.
12 мес.
до А С П К
6 мес.
12 мес.
34,4±5,8
39,5±4,7*
39,7±4,7 *
34,8±7,1
40,9±7,8 *
41,6±8,4 *
29,9±9,3
18,9±6,1*
24,3±14,1*
44,2±26,2
25,7±16,7*
26,9+16,4 *
АлАТ (ЕД)
69,5±2б,7
32,8±11,3*
42,7±14.1*
85,5±49,1
40,5±17,1*
47,3±10,6 *
АсАТ(ЕД)
75,3±32,1
39,7±11,6*
51,5±12,5*
90,9±54,9
43,2±13,5*
49,3±12,5 *
ПИ{%)
73,1±10,3
81,2±8,0*
81,2±7,8*
69,8±7,0
83,2±7,6*
87,52±6,4 ♦
Альбумин
(г/л)
Общий бил.
(мкмоль/л)
*- достоверность различия по сравнению с исходными данными р< 0,05
16
Тенденции в изменении биохимических показателей в обеих группах
были одинаковы. К 6 месяцам наблюдения отмечались максимальные
положительные сдвиги биохимических печеночных проб, сохранявшиеся
почти на прежнем уровне к году наблюдения.
Аналогичные тенденции отмечены при анализе динамики изменений
накопления
радиофармпрепарата
в
печени
при
транспортальной
и
трансартериальной АСПК (таблица 5).
Таблица 5
Динамика показателей сцинтиграфии у больных с транспортальным и
трансартериальным введением клеток
Группа больных
Группа 1а (п=12)
Группа 1б(п=11)
Накопление Р Ф П в печени (%)
до АСПК
бмес.
12мес.
57,79 ±14,5*
52,25 ±12,9
55,58 ± 14,8 *
53,08 ±9,1
59,86 ± 8,7 *
58,77 ± 9,2 *
*- достоверность различия по сравнению с исходными данными р< 0,05
Морфологические изменения печени в группах 1а (6 больных) и 16 (5
больных) характеризовали достаточно высокую эффективность АСПК при
внутрипортальном и при внутриартериальном введении клеток (рис. 9).
Рис. 9. Распределение больных по степени акгивности процесса
в печени до- и через 12 месяцев после АСПК в фуппах 1а и 16
В целом положительная динамика при гистологическом исследовании,
отмечена у 8 из 11 пациентов. Она проявлялась в значительном уменьшении
лимфоидно-клеточной и воспалительной инфильтрации, в уменьшении
степени фиброза и дистрофии гепатоцитов. В 3 наблюдениях отмечалось
17
частичное восстановление балочной структуры органа. В 2-х наблюдениях
отмечено отсутствие динамики в морфологической к^угине печени при
контрольном
гистологическом
исследовании.
У
одной
пациентки
с
первичным билиарным циррозом печени выявлена отрицательная динамика.
Нам удалось проследить отдаленные результаты А С П К в сроки до 5 лет
у 24 (92,3 % )
из 26 больных первой группы. У 14 (53,8%) больных
достигнута длительная клинико-лабораторная ремиссия заболевания. У 6
(23,1%) пахдаентов отмечена неполная ремиссия болезни. В
группе I в
течение 5 лет умерло 4 больных (15,4 % ) .
При сравнении кривых выживаемости у пациентов с внутрипортальным
и внутриартериальным
выживаемость
введением клеток в печень (рис. 10), 5-летняя
оказалась
практически
одинаковой,
составив,
соотвегственно, 8 2 % и 85 % . Данный факт свидетельствует о том, что
существенной разницы в эффективности лечения при различных способах
внутрипеченочной А С П К нет.
Cumulative Proportion Suivivlns (Kaplan-MeieO
О Смерть
S
10 15 20 26 30 35 40 45 90 б» ео
es
*
ipyimala
• " • группа 16
Время (месяцы)
Рис. 10. Кумулятивная кривая выживаемости больных групп 1а и 16
Для определения показаний в выборе способа внутрипеченочной А С П К ,
мы сравнили меязду собой результаты лечения больных I группы с
транспортальным и транс^)териальньш введением клеток в зависимости от
уровня воротного 1фовотока (таблицы б, 7). Градация степени снижения
воротного кровотока приведена согласно классификации А.Н. Плеханова
(1996).
18
Таблица 6
Результаты АСПК в зависимости от объема воротного кровотока
у больных с транспортальным введением клеток в печень
Результат А С П К
п
Воротный кровоток мл/мин. (группа 1а)
<600мл/мин
600-900мл/мин
>900мл/мин
-
2
7
9
-
-
3
Хороший
3
Удовлетворительный
-
Неудовлетворительный
3
Всего больных
2
-
7
12
Таблица 7
Результаты АСПК в зависимости от объема воротного кровотока
у больных с трансартериальным введением клеток в печень
Результат А С П К
п
Воротный кровоток ил/ыян (группа 16)
<бООмл/мнн
600-900мл/мин.
>900мл/мин
Хороший
4
2
3
9
Удовлетворительный
1
1
-
2
Неудовлетворительный
Всего больных
-
5
-
3
3
-
11
Как видно из представленных данных, у всех 3 больных с низким (менее
600 мл/мин) воротным кровотоком в группе с транспортальным способом
АСПК были получены лишь удовлетворительные результаты пересадки. При
этом, из 5 пациентов с аналогичньш уровнем воротного кровотока в группе
больных с трансартериальным способом АСПК у 4 больных отмечен
хороший и лишь у 1 - удовлетворительный результат пересадки клеток.
Представленные данные свидетельствуют в пользу того, что при
наличии показаний к АСПК в печень, в условиях низкого воротного и
хорошего
артериального
кровотоков,
трансартериальному способу АСПК.
следует
отдать
предпочтение
19
Аллотрансплантация клеток проводилась в селезенку у больных с суби декомпенсацией заболевания при наличии признаков выраженной морфофункциональной компрометации печени: 1) редукции воротного кровотока
менее бООмл/мин; 2) выраженной редукции артериальной сосудистой
сети
в
печени;
3)
уменьшении
печени
в
размерах.
Изменения
функционального класса пациентов П фуппы по щютериям Чайлда-Пью
различные периоды наблюдения после АСПК представлены на рис. 11.
ДоАСПК
п>1в
вкме.
mlB
12 IMC
1^14
* - достоверность различия по сравнению с исходными данными р< 0,05
Рис. 11. Динамика изменения функционального класса больных
в группе П по критериям Чайдца-Пью
Динамика изменения функционального класса в группе больных с
внутриселезеночным
введением
отличалась
внутрипеченочного введения клеток в связи
от
результатов
с наличием
пациентов с
декомпенсацией заболевания.
Динамика биохимических показателей у больных, которым АСПК
проводилась в селезенку, представлена в таблице 8.
Таблица 8
Динамика биохимических показателей у больных группы П
ГРУППАП
Показатели
Альбумин (г/л)
до АСПК п=16
31,3 ± 3,0
черезбмес. п=15
36,8 ± 4 , 5 *
34,8514.6*
Общий бил. (мкмоль/л)
51,1 ±13,3
31,3 ± 9,7 *
37,5 ± 14,3*
АлАТ(ЕД)
108,4 ±55,3
49,06±19,63 ♦
71,8 ±34,7*
АсАТ(ЕД)
113,6 ±66,8
52,86±16,31 *
74,5±36,7*
ПИ(%)
64,8 ±7,2
78,44±7.76*
72,2 ±11,4*
через 12 мес. п=14
* - достоверность различия по сравнению с исходными данными р< 0,05
в
20
Главной
тенденцией,
использованных
которая
биохимических
прослеживается
параметров,
является
в
отношении
статистически
достоверное их улучшение к 6 месяцам после А С П К . К году наблюдения эти
показатели несколько ухудшились, не достигая исходного уровня.
В целом, чд)ез 12 месяцев после АОПС хороший результат лечения по
сравнению с исходными данными
был отмечен у 6 (37,5%) пациентов,
удовлетворительный - у 7 (44%), неудовлепво{»пельный - у 3 (18,5%) больных
(таблица 9).
Таблица9
Результаты лечения больных группы П 4q)e312 месяцев после А С П К
ГРУППАП.
Результат
Класс по Чайлду
В
С
Хороший
4
2
Удовлетворительный
1
6
Неудовлстворшельвый
1
2
Всего больньк
6
10
Нам удалось проследить отдаленные результаты А С П К в сроки до 5 лет
у 15 (93,7 % ) из 16 больных второй группы (рис. 12).
Survival Function
о Смерть
4
8 12 16 2 0 2 4 2 8 3 2 3 6 4 0 4 4 4 8
52 5660
Время (мвСЯ14)
Рис. 12. Кривая выживаемости больных I I группы по Каплая-Майеру
21
У 3 (18,7%) больных достигнута длительная клинико-лабораторная
ремиссия заболевания. У 4 (25%) пациентов отмечена неполная ремиссия
болезни. В группе П в течение 5 лет умерло 8 (50 % ) пациентов.
Таким образом, 5-летняя выживаемость в группе I I составила 42%, что,
практически, в 2 раза ниже выживаемости больных 1 группы.
В 1 наблюдении причиной смерти явилось прогрессирование ГЦН и
полиорганной недостаточности вследствие спонтанно развившегося асцитперитонита.
В другом наблюдении у больной развилась картина осумкованного
пельвиоперитонита и сепсиса, которые обусловили нарастание тяжести ГЦН
и смерть пациентки.
В еще одном наблюдении через 18 месяцев после АСПК пациентке была
выполнена
скончалась
ортотопическая
вследствие
трансплантация
развившейся
печени,
острой
однако
больная
сердечно-сосудистой
недостаточности.
В остальных 5 наблюдениях причиной смерти явилось прогрессирование
ГЦН, из которых у 3 пациентов развитие гепатаргии и полиорганной
недостаточности было связано с рецидивами кровотечения из ВРВПЖ.
Следует отметить, что 6 из 8 скончавшихся пациентов до АСПК относились
к функциональному классу «С».
Анализ этой группы больных позволил сделать вывод о том, что даже
в
состоянии декомпенсации
АСПК
может оказаться эффективным
м^юприятием, хотя этот эффект, чаще всего, недостаточно продолжителен,
что требует, по-видимому, повторных введений клеток через более короткие
промежутки времени. Для этой категории больных АСПК может стать
подготовительным этапом перед ортотопической трансплантацией печени,
тем «мостиком», который может позволить увеличить сроки нахождения в
листе ожидания и улучшить качество жизни в ожидании донорского органа.
22
ВЫВОДЫ
1.
Обоснование
показаний
и
противопоказаний
аллотрансплантации стволовых и прогениторных
к
клеток печени у
больных циррозом печени и портальной гипертензией должны быть
строго индивидуализированы и дифференцированы в зависимости от
тяжести течения заболевания и морфо-функционального
печени,
характера
порто-печеночного
кровообращения, а также, степени
и
состояния
артериального
варикозного
расширения
вен
пищевода и желудка. При наличии угрозы кровотечения из варикозно
расширенных вен пищевода и желудка проведение аллотрансплантации
клеток нецелесообразно.
2.
Внутрипеченочная
аллотрансплантация
стволовых
и
прогениторных клеток наиболее эффективна у больных циррозом
печени
и
портальной
значительной
гипертензией
морфо-функциональной
при
отсутствии
компрометации
признаков
печени
и
наличии следующих клинических условий: 1) компенсированное или
субкомпенсированное
течение
заболевания,
соответствующее
функциональным классам «А» и «В» по Чайлду-Пью; 2) интенсивность
накопления РФП в печени более 50%; 3) удовлетворительный уровень
воротного кровотока (более 600 мл/мин); 4) достаточно выраженная
внутриорганная
артериальная
ангиоархитектоника
по
данньш
целиакографии; 5) отсутствие признаков уменьшения печени в размерах по
данным физикальных, ультразвуковых и ангиографических исследований.
3.
Клинически
значимых
различий
эффективности
между
транспортальной и трансартериальной аллотрансплантацией клеток в
печень не существует. Выбор пути внутрипеченочного введения клеток
зависит от характера органного кровообращения: при низком (менее
600 мл/мин) воротном кровотоке и хорошо выраженной артериальной
сети,
-
следует
отдать
предпочтение
аллотрансплантации клеток в печень.
трансартериальной
23
4.
Внутриселезеночная
аллотрансплантация
стволовых
и
прогениторных клеток печени является эффективным методом выбора
пересадки
у
заболевания
больных
при
с
суб-
наличии
и
декомпенсированным
признаков
течением
значительной
морфо-
функциональной компрометации печени: 1) значительной редукции
воротного кровотока менее бООмл/мин; 2) выраженной редукции
артериальной сосудистой сети в печени; 3) уменьшении печени в
размерах.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Аллотрансплантация стволовых и прогениторных клеток печени
может
производиться
одновременно
с
ликвидацией
угрозы
кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка в
ходе вьтолнения
полостной операции. При
этом, наиболее
оптимальными являются способы введения взвеси клеток в бассейн
воротной вены через предварительно катетеризированную веточку
верхней брыжеечной вены или пункционно в паренхиму селезенки.
2. При
использовании
эндоскопических
методов
гемостаза
аллотрансплантация клеток должна производиться лишь после
четкой
эндоскопической
верификации
ликвидации
угрозы
кровотечения.
3. АСПК
рекомендуется
в
качестве
меры
предоперационной
подготовки, в том числе, у пациентов, находящихся в листе
ожидания ОТП.
4. АСПК является важным компонентом в комплексе мероприятий по
послеоперационной реабилитации больных циррозом печени и
портальной гипертензией.
5. При
проведении
АСПК
следует
учитывать
общие
противопоказания, существующие к рентген-эндоваскулярным, а
также, к чрескожным пунищонным манипуляциям.
24
СПИСОК О П У Б Л И К О В А Н Н Ы Х РАБОТ
1. Первый опыт трансплантации фетальных клеток у больных с циррозом
печени
и
портальной
гипертензией.
Материалы
всеармянского
хирургического конгресса «Современная хирургия в медицине», Армения,
Ереван, 2003г. - С. 50. Соавт.: Ерамишанцев А.К., Манукьян Г.В., Азатян
К.Д., Мырлин Б.Г..
2. Трансплантация фетальных клеток в хирургическом лечении больных
циррозом печени и портальной гипертензией. Тезисы научной конференции
молодых ученых «Новое в реконструктивной хирургии», посвященной Дню
основания РНЦХ РАМН, 2004.-C.7-9. Соавт.: Мусин Р.А., Азатян К.Д..
3. Трансплантация фетальных клеток в лечении больных с циррозом печени
и портальной гипертензии // Гепатология - 2004 -№6 - С. 14-20. Соавт.:
Манукьян Г.В., Сухих Г.Т., Мусин Р.А., Азатян К.Д..
4. Трансплантация стволовых и прогениторных клеток печени в лечении
больных с циррозом печени и портальной гипертензии.// «Анналы
хирургической гепатологии», Узбекистан, Ташкент, 2005г. -№2 -С. 82
Соавт.: Манукьян Г.В., Ерамишанцев А.К., Сухих Г.Т., Мусин Р.А., Азатян
К.Д..
5-22723
РНБ Русский фонд
2006-4
23201
\ ^
Заказ №342. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.
Отпечатано в ООО «Петроруш».
г. Москва, ул. 11алиха-2а, тел. 250-92-06
www.postator.ru
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
914 Кб
Теги
bd000102855
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа