close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

bd000102967

код для вставкиСкачать
На 1фавах рукописи
ВОЛКОВА
АяЕга Валериевш1
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ П Р О т О З А
ГРАНУЛЕЗОКЛЕТОЧНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ ВЗРОСЛОГО ТИПА
14.00.14 - онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2005
Работа выполнена в Г У Н НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Федерального агентства
поздравоохранениюи социальному развитию.
Научсоый руководитель:
доктор медицинских нщпк Е Л . Бахвщзе
Научяый ковсушл'аят:
доктор медицинских наук, профессор О.Ф. Чепик
Официальные «тюиситы:
доктор медицннссшх нг^тс, профессор А.Ф. Урманчеева
доктор медицинских наук, профессор К.М. Пожарисский
Ведущее научное учреящение:
ГОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная медицинская академия
им, И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному раадитию.
Заощта состоится « <^
» ^^^'^^'^/'^
^OQ^ г, в ^ ^ j f _ _ 4 a c o B
на заседании Специализиров&ного Ученого Совета СЦ-208.052.01) в Г У Н НИИ онкологии
им. проф. Н.Н. Петрова Фед^ального агентства по здравоохранению и социальному
развитию (197758, Сашсг-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д. 68).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Г У Н НИИ онкологии
им. проф. H.tt Петрова.
^<P^.*^U2.f^
Автореферат разослаИ^
^ )Г^-*-^»^-^2005 г.
Ученый секретарь
Специализированного Совета
Д.М.Н.
Р.В. Орлова
2W-4
тз^ё'е
Введевгве
Проблема диагностики и лечения злокачественных опухолей яичников является одной
из наиболее сложных в онкогинекологии, поскольку эти опухоли входят в число поздно
выявляемых и прогностически наиболее неблагоприятных новообразований у женщин
(Нечаева И.Д., 1987; Бохман Я.В., 1989; Максимов С.Я. с соавт., 2001; Граиов А.М.,
Винокуров В Л . , 2002). В последние годы изучение новообразований яичников приобретает
особую значимость в связи с увеличением числа заболевших среди молодого контингента
больных (Новикова Е.Г. с соавт., 1996;'Бахидзе Е.В., Максимов С.Я., Чеш1к О.Ф. с соавт.,
2003).
Гранулезоклеточные
опухоли
(ГКО)
относятся
к
редким
неэпихелиальвым
новообразованиям, частота которых, по данным разных авторов, составляет 0,6-7,5% всех
опухолей яичников (Нечаева И.Д., 1987; Бохмав Я.В., 1989; Кзрселадзе А.И., 1994;
Кержаковская Н.С. с соавт., 2003; Scully R.E. et al., 1998). В Санкт-Петербурге, по
последним данным Популяционного ракового регистра, ГКО заболевают в среднем 12-13
женщин в год, что составляет 2,23% всех опухолей яичшпсов (Мерабишвилн В,М., 2004).
Согласно Международной гистологической классификации опухолей яичников ВОЗ
ГКО относятся к новообразованиям стромы-полового тяжа (Serov S.F. et al., 1973). С учетом
возраста больных и клинико-морфологических особенностей Г К О яичников в 1995 году
бьши выделены их взросли (95%) и ювенильный (5%) типы (Young R.H., Scully ^ Е . ,
1995).
На сегодняшний день ГКО яичников взрослого типа считаются «непрогнозируемыми
опухолями», т.к. вопрос об их злмсачественном потенциале окончательно не решен (Costa
M.J. et al., 1996; Chudecka-Glaz A. et al., 2003). Это обусловливает необходимость
у1лубленного исследования клинико-морфологических и биологических факторов ГКО
яичников взрослого типа, отражающих функциональное состояние опухолевых клеток и
позволяющих оц^ить течение, прогноз заболевания и вероятный ответ на лечебные
воздействия (Кушлапский II.E., 1999; Пожарнсский К.М., Леенман Е.Е., 2004) с целью
оптимизации лечения и мониторинга больных.
Цель исследования
Формирование клинико-морфологических критериев прогноза ГКО яичников взрослого
типа на основании исследования факторов, отражающих состояние организма и опухоли, и
сопоставления их с клиническим течением и отдаленнЕши рюультатами лечения
заболевания.
"
f-OCAUMOHAjT^liXTl
ЬИБЛИОТеКА
/
i^ity^n
Задачи нселедовання
1. Изучить клинические факторы ГКО яичников в^юслого типа (возраст больных, характер
и длительность симптомов, стадия заболевания и др.), и оценить их прогностическую
значимость.
2. Изучить морфологические факторы ГКО яичников взрослого типа (размеры, типы,
в^ианты строения, уровень митотической активности опухолей и др.) и их влияние на
клиническое течение и щюгноз заболевания.
3. Изучить биологические факторы ГКО яичников взрослого типа (уровень экспрессии
антигена Ki-67, мутированного гена-супрессора Р53, онкобелка HER-2/neu, ингибина), и их
роль в определении прогноза заболевания.
4. Оценить влияние лечебных факторов на клиническое течение и прогноз ГКО яичников
взрослого тиши
5. Построить математическую модель зависимости продолжительности жизни больиых и
длительности беспрогрессивного периода заболевания от уровня экспрессии антигена iCi-67,
мутированного гена-супрессора Р53, митотической активности ГКО яичников взрослого
типа.
Научная новизна
1. Впервые на репрезентативном материале проведено комплексное исследование
клинических, морфологических, биологических факторов ГКО яичников взрослого типа и
выделены клинико-морфологические критерии прогноза заболевания.
2. Впервые разработана математическая модель зависимости продолжительности жизни
больных и длительности беспрогрессивного периода заболевания от уровня экспрессии
антигена Ki-67, мутированного гена-супрессора Р53, митотической активности ГКО
яичников взрослого типа.
Пракппескаа ценность
Сформированные клинико-морфологические критерии и разработанная на их основе
математическая модель позволят оценить прогноз, оптимизировать лечение и сроки
мониторинга больных ГКО яичников взрослого типа.
Положсяяя, выносвюле на защиту
1.ГК0
яичников взрослого типа -
новообразования, обладающие значительным
злокачественным потенциалом.
2. Сформированные клинико-морфологические критерии позволяют оценить клиническое
течение и прогноз ГКО яичников взрослого типа.
4
Апробация дясс^ггация
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на научно-практической
конференции овкологш России (Санкт-Петербург, 2003), на Всероссийской конферевкин
«Молодые ученые - медицине» (Сам^а, 2003), на научно-практической конференции
«Современные подходы к днагностике и лечению гинекологического рака» (Псков, 2004) и
на соЕместнык заседани51х отделения овкогивеколопш и паяпморфологии НИИ онкологии
им. проф. Н Л . Петрова (2005).
Материалы диссертации отражены в б научных печатных работах и заявке на патент
«Способ прогнозирования продолхительносга жизни больных при гранулезоклеточвых
опухолях яичников взрослого типа» (положительное решение №
от
2005).
ОФьем и структура двесертацня
Работа изложена на 106 страницах и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических
рекомендаций и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 75 рисунками и 11
таблицами. В указатель литературы включено 258 источников отечественных и зарубежных
авторов.
Материалы и методы исследования
В ретроспективное исследование включены 66 больных ГКО яичников взрослого типа Irv ста,ций заболевания в возрасте от 21 до 77 лет, проходивших лечение в НИИ онкологии
им. проф. Н.Н. Петрова с 1980 по 2002 гг. Отбор больных производился на основании
верификации диагноза при пересмотре MHiqMnpenaparoB, осуществленном в отделении
патоморфологии НИИ онкология им. проф. Н.Н. Петрова (руководитель - проф. Д.Е.
, Маодо) в соответствии с международной классификацией ВОЗ последнего пересмотра
(Fattaneh А. et al., 2003). Стадия заболевания определялась в соответствии с классифшсахдаей
ИОО (Heintz А.Р.М. et al., 2001).
Анализ клинических, морфологических данных и результатов лечения ГКО яичников
взрослого типа, полученных при детальном изучении историй болезни, протоколов
операций, поликлинических карт, при пересмотре микропрешфатов и проведении
вммуногистохимнческого исследования, а также в процессе динамического наблюдения за
пациентами, выполнен на основании анкеты, включающей 72 фактора. Оценено их влияние
на прогноз заболевания.
Срок наблюдения за больными ГКО яичников взрослого типа составил в среднем
12938^11>5 месяцев (от 3 до 294 месяцев). В разное время из-под наблюдения выбыли
чешре пациентки.
Развитие полинеоплазий отмечено у 12 (18Д%) больных ГКО яичников взрослого типа.
Морфологическое исследование выполнено на архивных микропрешфатах, окрашенных
гематоксилином и эозином. Подсчет митотическвх фигур осуществлялся в каждом случае по
4 раза в 10 полях зрения при большом увеличении микроскопа с последующей оценкой
среднего количества митотическвх фигур на 10 полей зрения.
Иммуногистохимическое
исследование выполнено
у
17 больных,
отобранных
«случайным» способом. Выборка являлась однородной и соответствовала генеральной
совокупности больных, поскольку коэффициент Стьюдента при уровне значимости р<0,05
был выше табличного значения. Исследование выполнялось на срезах фхивяых
ПфафиновЫх блоков, которые содержали опухолевую ткань яичников, удаленных при
первичном хирургическом вмешательстве. Оценивался уровень экспрессии антигена Ki-67,
мутированного
гена-супрессора Р53, овкобелка HER-2/neu и
ингибииа (методика
стандартная, антитела коммерческие - к антигену Ki-67, мутированному гену-супрессору
Р53
и
ингвбину
(мояоклональные
(доликлональные кроличьи, ДАКО)
мышиные, DAKO),
к
в разведении 1:1500,
онкобелку
HER-2/neu
1:400, 1:20 и 1:1000
соответственно), а также их влияние на прогноз заболевания, корреляция с уровнем
митотической
активности и
некоторыми клиническими данными. Положительным
результатом при выявлении антигена Ki-67 и мутированного гена-супрессора Р53 являлось
наличие специфического коричневого ов^шпявания ядер клеток, при выявлении (пкобелка
HER-2/neu - клеточных мембран, щ>и выявлении ингибииа - специфического голубого
окрашиваиия цитоплазмы клеток. Подсчет
индекса Ki-67
и
Р53 проводился
с
использованием цифровой камеры Leica DC 300 с помошыо программы Adobe Photoshop
6.0. Сверхэкспрессию оикобелка НЕК-2/пеи оценивали в соответствии с правилами
HercepTest™. Экспрессию ингабина оценивали по балльной системе (от О до 3 баллов).
Вся полученная информация вносилась в специально созданную реляционную ба^
данных и обрабатывалась с применением пакета прикладных программ Statistica 6.
Значимость различий между средними величинами и независимыми переменными
оценивалась с помощью 1фитерия Стьюдента-Фишера и
считалась статистически
достоверной при значении «р» меньшем 0,05. Анализ выживаемости больных производился
с помошыо метода Каплана-Мейера (K^lan E.L., Meier P.N., 1958), при этом достоверность
различий между кривыми подтверждалась Cox'F-Test Оценка силы и значимости связи
между
выявленными факторами прогноза
определялась
методом коргрепяциовного
многофакторного анализа, на основании которого была разработана математическая модель.
Результаты яссяедоваамя
Из 62 больных ГКО яичников взрослого типа I стадия заболевания установлена у 49
пациенток (79,1%), Пв стадия - у 2 (3 Д%), Ш стадия - у 8 (12,9%), I Vстадия- у 3 (4,8%).
Рецидивы заболевания возникли у 24 (38,7%) больных. При этом опухоли I стадии
рецидивировали в 12 (25%) случаях (1а стадии - в 9,1 % , 1Ь,с стадий - в 62,5%), а Ш-1У
стадий - в 11 (100%) случаях. Показатели наблюдаемой, безрецидивной и беспрогрессивной
выживаемости больных ГКО яичников взрослого типапредставлены в таблице 1,
Таблица 1а
Показатели ваблюдаемой выжаваемоств больных грявулезокпеточвымн опухолями авчнвков
взрослого тида (р<0Д)5)
Наблюдаемая выживаемость
Обп|ая
П в стадия
I V стадия
1СТЯД1Ш
Шстадня
1-легиш1
2-лстняя
5-летная
10-летшш
15-летяяя
20плетшш в более
Абс
60/62
57/62
51/62
39/62
31/62
21/62
(%)
96,8
91,9
82,7
63,4
{%)
(%)
97,8
.
-
100
100
85Д
75
50
34,5
66,7
(•/.)
(%)
88,9
66,7
33,3
100
100
66,7
66,7
33,3
33,3
22Д
22Д
0
0
0
Таблица 16
Показатели безрецвдивной в беспрогрессвввой выжнваемосгя больвых гранулемжлеточиыма
опухолями яичивков взрослого твиа (р<0,05)
Беспрогресснвяая
Безрецвдввняа
выживаемость
выживаемость
П в стадия
Общая
I стадия
Шстядвя
IVcTaAM
Абс
(%)
(%)
<%)
(%)
(%)
58/62 93,3
55,6
1-детная
100
100
50
95,8
33,3
51/62 82,4
2-летяяя
100
0
86,6
46/62
33,3
5-летта1
75
0
84,6
37/62 59,4
КМетняа
0
0
24/62 38,7
15-лепшя
60
0
0
38,9
11/62 17,9
2<Мегвяя в более
0
0
1 ■ Анализ результатов лечения больных Г К О яичников взрослого типа.
Хирургическое лечение выполнено 62 больным Г К О яичников взрослого типа, у 46
(74,3%) больных оно было дополнено лучевой или химиотерапией.
Объем
хирургического
лечения
павгистерэктомия
была
гистерэктомия
односторонней
с
вьшолнена
сальшшгоофорэ1С1омвя ~ в
1,5%,
был
в
различным:
683%
тотальная
или
тотальная
или
случаев,
сальпингоофорэктомией
- в
4,5%,
односторонняя сальпингоофорэктомия
субтотальвая
субтотапьная
двухсторонняя
с
резекцией
ковтралатерального яичника - в 21 Д % , удаление кисты яичника - в 3 % , паллиативные
операции
различного объема - в 1,5%. В
6 , 1 % случаев радикальные операцш были
проведены после нерадикальных хирургических вмешагельсггв, выполненных в других
лечебных учреждениях. Ампутация большого сальника произведена в 78,8% случаев, при
этом морфолотческое подгверждение метастазов было получено в 17,7% случаев.
Влияние объема хирургического лечения на общую и безрецидивную ВБСКиваемость
больных Г К О яичников взрослого типа I стадии не обнаружено (р>0,05; Kiq>lan-Meier).
При проведении адьювантной химиотерапии 49 больным ГКО яичников взрослого типа
циклофосфан в монорежиме применялся в 28,6% случаев, схема VAC (винкрисган,
дакпгаомицнн, циклофосфан) - в 34,7%, схема В Е Р (блеомицин,этопозид,цисплатин) - в
6,1%, схеия V C (вишфвстин, циклофосфан) - в 16,3%, другие комбинации хиннопрепг^>атов
- в 14,3%. Результаты сравнительного анализа эффективности «хшатиносодержащих» и
«бесплатааовых» режимов химиотерапии свидетельствуют об отсутствии достоверных
различий в частоте и сроках возникновения рецидивов и прогрессирования заболевания в
зависимости от применения указанных режимов химиотерапии (р>0,05).
Наряду с этим было установлено, что проведение адьювантной химиотерапии не влияет
на частоту и сроки развития рецидивов при 1а стадии заболевания, тогда как при 1Ъ,с стадиях
отмечено достоверное увеличение безрецидивного периода (р<0,05; таблица 2).
Таблица 2
Влияние йдъювавтяой хомиогтерапия на характер клвяаческого течеяп гранулезоклегочяых
Стадиа
Число больаых (абс)
РеЦндвв заболеваннв (%)
Длительность безрецждавного
перяода заболевашш (мес)
После аяъюваВтяоК XT
la
1Ь,с
26
10
7,6
60
1243±44,8
88,7±21,4
(от 32 до 127)
(от 52 до 240)
Без ажьюваятвой XT
la
Ib^
7
6
3.8
66,6
503*20,3
118
(от 21 до 91)
При развитии рецидивов ГКО яичников взрослого типа у 58,5% больных лечение было
комбинированным: операция с последующим проведением химвотерапни - в 46,3%,
операция с последующим проведением лучевой терапии - в 12Д%. В 41,5% случаев
применялась только химиотерапия. Результаты комбинированного и химиотерапевтического
методов лечошя рецидивов ГКО яичников взрослого типа достоверно не различались
(Р>0,05).
Хирургическое лечение больных в связи с развитием рецидива заболевания в 37,1%
случаев носило условно-радикальный характер, в 51,8% - циторедуктивный хгфактер, в
11,1% - было паллиативным.
В связи с развитием рецидива заболевания 32 больным была проведена химиотерапии.
При этом циклофосфан в монорежиме применялся в 2,7% случаев, схока VAC (вивкристин,
8
дактиво||Шцин, пнклофосфан) - в 38,9%, схема В Е Р (блеомицин, этопозид, цисплатин) - в
16,8%, схема P V B (винбластин, блеомицин, цисплатин) - в 22Д%, другие комбинации
химиопреп^атов
- в
19,4%.
Результаты
сравнительного
анализа
эффективности
«платиносодержащих» и «бесплатиновых» режимов химиотерапии свидетельствуют об
отсутствии достоверных различий в сроках возникновения повторных рецидивов и частоте
прогрессирования заболевания (р>0,05).
Лучевая и гормонотерапия у нсследоваивых нами больных ГКО яичников взрослого
типа применялись в единичных набл1Ьдениях, в связи с чем статистическая оценка их
эффективности не проводилась.
2. Результаты клинического иссде2юваиия.
Было установлено, что Щ)и 1а стадии показатели наблюдаемой и безреццдивной
выживаемости больных достоверно выше, чем при 1Ь,с стадиях заболевания (р<0,05;
рисунок 1,2).
Рисунок 1
•
V
Отит
Рисунок 2
CMMiMd
'-г —_.
1.
Р<в,05
i
1
4
-»»-_
«о
in
2н
заа
■
зйо
ак
Рис. 1. Наблюдаемая выживаемость больных гранулезоклеточньши опухолями яичяиков взрослого
типа 1а и 1Ь,с сггадий заболевания (Kaplaa-Meier).
Рис. 2. Безрецидивная выживаемость больных граяулезоклеточными ог^олями яичников
взрослого типа 1а и 1Ъ,с стадий заболевания (Kaplan-Meier).
В ходе иссдедования бьгао показано, что показатели наблюдаемой и беспрогрессивной
выживаемости больных ГКО яичников взрослого типа достоверно вьппе при I стадии по
сравнению со П-ГУ стадиями заболевания (р<0,05; рисунок 3,4).
По
нашим
данным
продолжительность
жизни
больных
и
длительность
бсспрогрессивного периода при I стадии заболевания в среднем составили 145,6±12 н
118,5±27,1 месяцев соответственно. Аналогичные показатели при HI-IV стадиях заболевания
были достоверно меньше (р<0,05) - 63,7±18,3 и 30±10,8 месяцев соответственно.
9
Существенных различий в сроках развития второго реп:идива при I стадии и HI-IV стадиях
заболевания не выявлено (р>0,05-, таблищ! 3).
Рисунок 3
Рисунок 4
^Л
"и.
f
5 »•
\
\
к
4_
,
J-1ЕПВП ^
~~ IHVeiuni
Рисунок 3. Наблюдаемая выживаемость больных транулезокясточяыми опухолями яичников
взрослого типа в зависимости от стадия заболевания (Kaplan-Meier).
Рисунок 4. Беспрогрессивиая выживаемость больных гранулезокяеточяыми опухолями яичников
взрослого типа в зависимости от стадии заболевания (Kaplan-Meier).
Таблищ 3
Срока развита рецидивов грянулезоклеточвыт опухолей анчнпсов взрослого тиля (р<0,05)
Хстадня
Шстадия
ГУстадаш
1-й рецидив (мес.)
118,5*27,1 (от 12 до 271) 33,4±13,1(отЗдо96) 14,5±4,5 (от 10 до 19)
2-й рецидив (мес.)
4б,7±7,03 (от 8 до 83)
42,3±23,4(отЗдо84) 56,5±35,5(от21 до92)
3-tt рецидив (мес.)
1 больная (25)
11,5±0,5(аг11 до12)
1 больная (11)
4-в рецидив (мес)
1 больная(23)
Возраст больных ГКО яичников взрослого типа на момент установления диагноза в
среднем составил 473±1,7 года (от 21 до 77 лет).
Возраст менархе у больных ГКО яичников взрослого типа в среднем составил 13,58±0,2
лет (от 10 до 19 лет). При этом равнее мен^хе (jsp \2 лет) отмечалось у 7,6% женщин,
поздаее (после 14 лет) - у 22,7%, менархе в 12-14 лег - у 69,7%.
На момент установления диагноза 43,9% больных ГКО яичников взрослого типа
находились в менопаузальном и постмевопаузальном периодах, при этом у 17^4% из них
менопауза была хирургической (до первого обращения по поводу основного заболевания).
Возраст наступления физиологической менопаузы в среднем составил 47,58%±1,4 лет (от 28
до 58 лет): ранняя менопауза (до 48 лет) отмечалась у 44,8% женщин, поздняя менопауза
(после 53 лет) - у 13,8%, у 41,4% женщин менопауза наступила в 48-53 года.
На момент посту1шения 52 (83,3%) больные ГКО яичников взрослого типа предъявляли
разнообразные жалобы: боли внизу живота и поясничной области (54,5%), нарушение
менструального цикла (21,2%), кровотечение на фоне менопаузы (18Д%), увеличение
10
размеров живота (16,7%). Симптомы шпчжсикации были отмечены у 4,5% женщин,
большинство из которых вмели Шс-ТУ стадии заболшания (66,7%, р<0,05). Несколько жалоб
одновременно предъявляли 31,8%
больных преимущественно при I стадии заболевания
(90,5%, р<0,05). Длительность симптомов заболевания в среднем составила 5,3±0,8 месяпев
(от О до 26 мес.), при этом острое начало заболевания отмечено только в 8,1% случаев.
Накопление асцитической жидкости наблюдалось у 243% больных ГКО яичников
взрослого типа и коррелировало с размерами опухолей. Так, при размерах опухолей 10-20 см
в диаметре ас1щт был выявлен у 26,7% больных, а при опухолях более 20 см в днаметре - у
60% больных. Цитологическое подтверждение наличия опухолевых клеток в асцитической
жидкости было получено липп> в 37,5% случаев.
В соответствии с полученными результатами показатели общей и беспрогрессввяой
выживаемости больных ГКО яичников взрослого типа не зависят от их возраста, состояния
менструальной функции, возраста менархе и менопаузы, длительности симптомов
заболевания и накопления асцитической жидкости (р>0,05; Kaplan-Meier).
3. Результаты морфологического исследования.
Согласно данным нашего исследования поражение яичников при ГКО взрослого типа
носило преимущественно односторонний х^фактер (89,4%).
Было установлено, что показатели общей и беспрогрессивной выживаемости больных
достоверно выше при одностороннем поражении яичников (р<0,05; рисунок 5,6).
Рисунок 5
Рисунок 6
Прйжояжятсмаость яшйп шсщш
Рисунок 5. Обпшя выживаемость больных гранулеэоклегочными опухолями взрослого типа в
зависимости от характера поражения яичников (Kaplan-Meier).
Рисунок 6. Беспрогрессивцая выживаемость больных гранулезоклегочными опухолями взрослого
типа в зависимости от характера поражения яичников (Kaplan-Meier).
11
Продолжительность жизни больных и длительность беспрогрессивного периода
заболевавия при одностороннем поражении яичников по нашим данным в среднем
составили 148Д±13 и 127,6±26,9 месяцев соответственно. Аналогичные показатели при
двухстороннем поражении яичников были достоверно меньше (р<0,05) - 77,1±19 и 32,7±9,3
месяцев соответственно.
При оценке целостности капсулы ГКО яичников взрослого типа и наличия или
отсутствия на ее поверхности опухолевых клеток или разрастаний было установлено, что
разрыв капсулы опухоли до операции произошел в 16,7% случаев, в момент операции — в
7,6% случаев. В 75,7% случаев целостность капсулы опухоли не была натушена, при этом
опухолевые клетки шш разрастания на ее поверхности выявлены в 15,8% случаев. Таким
образом, распространение опухоли за пределы капсулы произошло в 40,3% случаев.
Показатели общей и беспрогрессивной выживаемости больных бьпт достоверно выше
при отсутствии распространения опухоли за пределы капсулы (р<0,05; ртсунок 7, 8).
Рисунок 7
—V
\
,
"»1
V^M
i—
г,11. - - ,
«•
,|
г....
Lt-
.
.
-•'-
г~^ftjucgpjvмцпАш v m m
im
1Н
20О
Рисунок 8
ш
2M
w
Рисунок 7. Общая выживаемость бооьвых в зависимости от состояния капсулы граяулезоклеточных
опухолей яичиюов взрослого типа (Кар1ап-Мею).
Рисунок 8. Беспрогрессивнвя выживаемость больных в зависимости от состояния капсулы
гранулвзоклеточных опухолей яичников взрослого типа (Kaplan-Meier).
Продолжительность жизни больных и длительность беспрогрессивного периода
заболевания при интактной капсуле опухолей яичников, согласно полученным данным, в
среднем составили 144,7±15,43 и 130^dt25,l месяцев соответственно. Аналогичные
показатели при распространении опухоли за ее пределы бьпш достоверно ниже (р<0,05) 87,9±16,8 и 41,1±14,3 месяцев соотвепкявенно.
Установлено, что среди ГКО яичников взрослого типа преобладают опухоли с низким
уровнем митотической акгивностн (до 5 митозов на 10 полей зрения) - 75% случаев.
Опухоли со средним (от 5 до 10 митозов на 10 полей зрения) и высоким (более 10 митозов на
12
1 о полей зрения) уровнем митотической актишости встречаются гораздо реже - в 10% и 15%
случаев соответственно.
Показатели общей и беспрогрессивной выживаемости больных были достоверно выше
при низком уровне митотической активности опухоли (р<0,05; рисунок 15,16).
Продолжительность жизни больных и длительность беспрогрессивного периода
заболевания при низком уровне митотической активности ГКО яичников взрослого типа в
среднем составили
140,4±14,8 и
115,2±25,3 месяцев соответственно. Аналогичные
показатели при высоком уровне митотической активности опухолей были достоверно ниже
(р<0,05) - 79,9±12,8 и 35,1±15,4 месяцев соответственно.
Согласно данным нашего исследования патологические формы митозов были отмечены
в 9,7% ГКО яичпиков взрослого типа. Среди них рассеивание хромосом было обигфужено у
двух больных, К-Мйтозы - у четырех, гигантские митозы - у одной, асимметричные митозы
- у одной, отставание хромосом - у трех, полые метафазы - у трех.
Размеры исследуемых опухолей яичников в 8,7% случаев были менее 5 см в диаметре, в
37,5% - 5-10 см в диаметре, в 31,4% - 10-20 см вдааметре,в 22,4% - более 20 см в диаметре.
Кистозный тип строения имели 31,2% ГКО яичников взрослого типа, солидный - 33,8%,
смешанный - 35%.
Расщжделение опухолей в соответствии с вариантами строения было следующим:
микрофолликулярный вариант установлен в 5,9% случаев, макрофолликулярный вариант - в
13,7%, диффузный вариант - в 56,9%, трабекулярвый вариант - в 23,5%.
Гормональная
активность
ГКО
яичников
взрослого
типа
оценивалась
по
морфологическим изменениям в чувствительных к продуцируемым ими гормонам органахмишенях (железистая гиперплазия, полипы эндометрия, фибромиом матки и др.) и была
выявлена в 92% случаев.
Было выявлено, что показатели общей в беспрогрессивной выживаемости больных не
зависят от размеров, типов, вариантов строения, гормональной активности ГКО яичников
взрослого типа и наличия в них патологических форм митозов (р>0,05; K4>lan-Meier).
4. Результаты нммуногастохимического исследования.
Согласно приведенным выше данным злокачественный потенциал ГКО яичников
взрослого типа определяется их способностью к рецидивированию и метастазированию, а
также частотой и сроком ее реализации. В соответствии с этим больные, вошедшие в
иммуногистохвмическое исследование, были условно разделены на две группы - с
13
благоприятным (безрецидиввым) н неблагоприятным (рецидивирующим) клиническим
течением заболевания.
Было установлено, чю общий уровень экспрессии антигена Ki-67 в среднем составил
14,4±4,3% (от 0,7 до 66,7%) и оказался достоверно ниже при благоприятном, чем при
неблагоприятном клиническом течении заболевания (р<0,05) - 8,бЗ±1,47% (от 4,7 до 13,8%)
и 17,49±6,45% (от 0,7 до 66,68%) соответственно. Таким образом, предположительные
уровни экспрессии антигена Ki-67, определяющие благоприятный и неблагоприятный
прогноз ГКО яичников взрослого типа, составили <10% и >11% соответственно я были
подтверждены
статистически
значимыми
различиями
показателей
общей
и
беспрогрессивной выживаемости больных (р<0,05; рисунок 9,10).
Продолжительность жизни больных и длительность беспрогрессивного периода
заболевания при уровне экспрессии антигена Ю-67<10% в среднем составили 152,4*19,8 и
128,2±20,5 месяцев соответственно. Аналогичные показатели при уровне экспрессии
антигена Ш-б7>1Г/о были достоверно ниже (р<0,05) - 87,1*13,9 и 39,4±12,5 месяцев
соответственно.
Рисунок 10
PucvHOK 9
p<o,es
Рисунок 9. Общая выживаемость больных в зависимости от уровня экспрессии антигена Ki-67
гранулезоклеточными опухолями яичников взрослого типа (K^lan-Meier).
Рисунок 10. Беспрогрессивная выживаемость больных в завясимости от уровня экспрессии
антигена Ki-67 гранулезоклеточными опухолями яичников взрослого ТЕПЮ (Kaplan-Meier).
Общий уровень экспрессии мутированного гена-супрессора Р53 в среднем составил
20,42±6,01% (от О до 85,1%) и оказался достоверно ниже щш благоприетном, чем при
неблагоприятном клиническом течении заболевания (р<0,05) - 3,55±1,9% (от 0,4 до 9,1%) и
22,4±8,28% (от О до 85,1%) соответственно. Таким образом, предположительные уровни
экспрессии мутированного
геяа-супрессора
14
Р53, определяющие
благоприятный
и
веблагоириятный прогноз ГКО яичников взрослого типа, составили <5,5% и >14%
соответственно и были подтверждены статистически значимыми различиями показателей
общей и беспрогрессивной выживаемости больных (р<0,05; рисунок 11,12).
Рисунок и
Рисунок 12
■
1><0Дв
1jS
м
U
W
м
ч.,
1
I-,
• -■--т
од
(W
— урока мсйрссспвРЯ « З Л Г
* ypOM>»Mcap«ccaBFJ3»14K
ш)
1Ш
эоо
ISO
азо
П,]МС1Ш.
2М
2U
ЭОО
1W
11рйЯМЯ1ПМиПеПЖ11)11И,>1КПИ
Рисунок и . Обшая выживаемость больных в зависимости от уровня экспрессии мугарованного
гена-сущ)ессора Р53 хранулезокпеточными опухолями яичников взрослого типа (Kaplan-Meier).
Рисунок 12. Бесщюгрессивная выживаемость больных в зависимоста от уровня экспрессии
муифованного гена-супрессора Р53 граиулезокпеточными опухолями яичников взрослого типа
(Kaplan-Meier).
Продолжительность жизни больных и длительность беспрогрессивного периода
заболевания при уровне ясспрессии мутированного гена-супрессора Р53 <5,5% в срертем
составили 147,6±18Д и 114,2±21Д месяцев соответственно. Аналогичные показатели при
уровне экспрессии мутированного гена-супрессора Р53 >14% были достоверно ниже
(р<0,05) - 86,3±19,3 и 31,7±12,6 месяцев соотвегетвенно.
Уровень сверхэкспрессии онкобелка HER-2/neu в 76,5% всех исследованных нами
случаев был отрицательным, а в остальных 23,5% - слабо положительным. Достоверньк
различий
уровня
сверхэкспрессии
онкобелка
HER-2/neu
при
благоприятном
и
неблагоприятном клиническом течении заболевания выявлено не было (р>0,05) - 0,6*0,3
балла (от О до 2 баллов) и 0,9±0Д8 балла (от О до 2 баллов) соответственно. Таким образом,
согласно полученным данным прогноз ГКО яичников взрослого типа не зависит от уровня
сверхэкспрессни онкобелка HER-2/neu, что подтверждается отсутствием статистически
значимых различий псжазателей общей и беспрогресснвной выживаемости больных (р>0,05;
K^lan-Meier).
Уровень экспрессии ингибина, в соответствии с общепринятой системой оценки, в
64,7% всех исследованных случаев был хоропшм, в 5,9% - хорошим очаговым, в 23,5% слабым, в 5,9% - отрицательным. Было также установлено, что он достоверно выше при
15
благоприятном, чем при неблагоприятном клиническом течении заболевания (р<0,05) и в
среднем составляет 2,6±0,3 балла (от 1 до 3 баллов) и 1,6±0,4 балла (от О до 3 баллов)
соответственно. Таким образом, предположительные
уровни экспрессии ввгябяна,
определяющие благоприятный и неблагоприятный прогноз Г К О яичников взрослого типа,
составили 3 балла и <2 баллов соответственно и бьпш подтверждены статистически
значимыми различиями показателей общей и беспрогрессиввой выживаемости больных
(р<0,05; рисунок 13,14).
Рисунок 13
Рисунок 14
p<e,es
А
.
1
,
*
i
*^ Л^О^ОШШ ЛУ ip<*!CHI МИД01Ш> Ь Of^THflH
'
e a r t w UMi от>мщ1ггдим м д щ м о и ш и й н и » ■ С й у « а м
Рисунок 13. Общая выживаемость больных в зависимости от уровня экс1фессии нигибива
гранулезоклеточными опухолями яичников взрослого ima (K^Um-Meier).
Рисувок 14. Беспрогрессивяая выживаемость больных в зависимости от уровня экспрессии
иягибина граяулеэокпегочаыми опухолями яичников взрослого типа (Kaplao-Meia-).
Продолжительность жизни больных и длительность беспрогрессивного периода
заболевания при уровне экспрессии
ингибина равном 3 баллам в среднем составили
139,7±20,1 и 119,6±23,7 месяцев соответственно. Аналогичные показатели при уровне
экспрессии ингибина <2 баллов были достоверно ниже (р<0,05) - 80,1±14,7 и 30,5±13,8
месяцев соответственно,
С целью последующего корреляционного анализа, параллельно с исследованием
уровней экспрессии иммуногистохимических маркеров нами была проведена оценка уровня
митотической активности ГКО яичников взрослого типа.
Уровень митотической активности в среднем составил 10,44±3,9 митозов на 10 полей
зрения (от О до 62 митозов на 10 полей зрения) и оказался достоверно ниже при
благоприятном, чем при неблагоприятном клиническом течении заболевания (р<0,05) 2,33±0,9 митозов на 10 полей зрения (от О до 6,5 митозов на 10 полей зрения) и 14,86±5,7
митозов на 10 полей зрения (от 0,5 до 62 митозов на 10 полей зрения) соответстаенно.
Таким образом, предположительные уровни митотической активности, определяющие
16
благоприятный и неблагоприятный прогноз ГКО яичников взрослого типа, составили <3 и
>9 митозов на 10 полей зрения соответственно и были подтверждены статистически
значимыми различиями показателей общей и беспрогресснвяой выживаемости больных
(р<0,05; рисунок 15,16).
Рисунок 15
Ршушук 16
Рисунок 15. Общая выживаемость больных в зависимости от уровня митотической актквноств
гранулезоклеточных опухолей яичников взрослого типа (Kaplan-Meier).
Рисунок 16. Беспрогрессивная выживаемость больных в зависимосга от уровня митотической
акшвносгв гранулезоклегочвых опухолей яичников взрослого типа (Kaplan-Mei»').
Продолжительность жизни больных и длительность беспрогрессивного периода
заболевания при уровне митотической активности <3 митозов на 10 полей зрения в срйцнем
составили 140,4±14,8 и 115,2±25,3 месяцев соответственно. Аналогичные показатели при
уровне митотической активности >9 митозов на 10 полей зрения были достоверно ниже
(р<0,05) - 79,9±12,8 и 35,1±15,4 месяцев соответственно.
Н^яду с этим было установлено, что при 1а стадии и отсутствии неблагоприятных
клинико-морфологических факторов прогноза развитие рецидивов заболевания в 100%
случаев предопределяется высоким уровнем экспрессии антигена Ki-67 и мутированного
гена-супрессора Р53, тогда как во всех исследованных случаях уровень экспрессии ингибина
был низким.
На
основании
изложенных
выше
данных,
был
проведен
корреляционный анализ, результаты которого приведены в таблице 4.
17
мвогофакторный
Т<^тча4
^
М н о г о ф м г г о р в ы й к о р р е л я ц н о к в ы й м п и ш з ( с в о д н а я т а б л и ц а ; р< (
Продолж-ть 21пнтельносгь Уровень Уровень Кол-во Уровень Уровень Стадия
жизни
беспрогрес-го Ю-б7
FS3 мнтозов Her-2/Deii нягябина
больяьа
периода
Продолж-ть жизни
0,44
1,00
-0,68
-0,50
0,89
-0,67
-0,63
больных
Длпеяьнопь
0,57
-0,65
-0,53
1,00
-0,66
-0,61
0,89
беспрощсе-го периода
0,91
-0,36
0,58
-0,66
1,00
0,46
Уровень Ш-б7
-0,67
Уровень l>S3
-0,61
0,33
0,43
-0,63
0,46
1,00
1,00
0,44
-0,68
-0,65
Кол-во мятозов
0,91
033
1,00
Уровень №г-2/аеа
1,00
0,44
0,57
-0,36
Уровень иягвбина
0,44
Сгадна
-0,50
■0,53
1,00
0,58
0,43
-
-
-
-
-
-
-
-
-
примечание: 0,6-1,0 - значительная сила коррелишиа
0,3-0,6 - умеренная сила корреляшп!
-
-
5. Результаты математического моделирования.
Согласно
результатам,
продолжительностью
представленным
жизни
больных,
в
корреляционной
длительностью
матрице,
беспрогрессивного
меяиу
периода
заболевания и уровнем экспрессии антигена Ki-67, мутированного гена-супрессора Р53,
митотической
активности
ГКО
яичников
взрослого
типа
существует
сильная
математическая зависимость. Это позволило нам создать математическую модель (на
графики
рассеяния
накладывались
€og
функции),
которая
адекватна
результатам
клинических наблюдений с вероятностью р<0,05 (рисунки 17-22).
Рисунок 17
У р о м ю ясспрюсня К|.«7 - 62,4234-24 Д75Г logKHx)
«1
111
139
1(4
Продоажптелмкктгь жвзяя, месяцы
Рисунок 17. Математическая модель зависимости продолжительности жнзви больных от уровня
экспрессии антигена К1-67 гранулезоклегочными опухолями яичников взрослого типа.
18
PticynoKlS
Урмаа
я в щ к ц д ш КИ7=4<,9836-l73S«»4oglO(x)
3
ее
ав
139
Дшпеныюсть беыуснрессввюот) тряот
М,1
232
281
Рисунок 19
звбояевипи, месяцы
У р о м п ЖОфессш pS3 • 70,1163-253243»liiglO(x)
о
■
I "''
8
*''
.
■
о
И 2»Д
I ПА
о
I .1
ол
о
0
о
о
3
34
о
0
8
192
21S
оо
о
43
111
139
1(8
о
1М
233
Иродолжикльность жнзнв, месяды
Ржунок 20
У р о к » эюфессинр^З - S0.1681-l7,448«*logll)(x)
О
s;
i
I 47.3
о
0
0
о
2»4
22.4
9,1
о
о
3
оо
о
оо
36
ее
о
■"■
о
139
232
о
261
Дпепгеяьаость беофогрессивного периоде эабооевяния. ыесиш
Рисунок 18. Математическая модель зависимости длительности беспрогрессиввого периода
заболевшия от уровня экспрессии автигеиа К>67 гранулезоклеггочными опухолями яичников
взрослого типа.
Рисунок 19. Математическая модель зависимости продолжительности жизни больных от уровня
экспрессии иутировавного гена-супрсссора Р53 гранулезоклеточными опухолями яичников
в:фослого типа.
Рисунок 20. Математическая модель зависимости длЕггельности беспрогрессивиого периода
заболевания от уровня экспрессия мутированного гена-супрессора Р53 гравулезоклеточными
ощгхолямя яичников в^юслого типа.
19
Рисунок 21
y | » M m . » n o m K K ) * n m n s o c n i « 49,IS38-19,S«M*loglO(x)
«ая
о
гя»
а»
V
•
13,0
«.б
0.0
61
°ь
'
Ti
111
139
1S4
"""•
5—J»
219
Продолжительность жизни, несюю
Рисунок 22
Уровеяь шпотвческой а|ЛИвности= 39,6657-17.1401*1ogitKx)
в2,0
за»
27,0
13,0
о
V
ч.^
ел
ОД
3
f
-"-TJ
0
>9
139
232
^-L^
0
55
261
Дшпелыюста бешрсярессивного nepBooft забояемЕои, ьсеспш
Рисунок 21. Математическая модель зшисимости продолжительности лсяавя больных от уровня
мшотической активности гранулезоклеточных опухолей яичников взрослого типа.
Рисунок 22. Математическая модель зависимости длительности беспрогрессивиого периода
заболевания от уровня митотнческой активносш гранулезоклеточных опухолей яичников взрослого
типа.
Проведенное исследование позволило выделить факторы, определяющие общую и
бесиротрессивную выживаемость больных, и сформировать
клинико-морфологнческие
критерии прогноза Г К О яичников взрослого типа. При этом было установлено, "110 по
показателям продолжительности жизни больных и длительности беспрогрессивного периода
заболевания критерии прогноза однородны (р>0,05) и достоверно различаются между собой,
составляя 145,5il,7 и 120,5±2,3 месяцев, а также 803±3,2 и 34,4±1,6 месяцев соответствсЕШо
(р<0,05; таблица 5).
На основании вышеизложенного был сделав вывод о том, что минимальные ожидаемые
показатели общей и беспрогрессивной выживаемости больных Г К О яичников взрослого
типа
при
благоприятном
прогнозе
заболевания
составляют
144
и
118
месяцев
соответственно. Аналогичные максимальные ожидаемые показатели при неблагоприятном
прогнозе заболевания составляют 84 и 36 месяцев соответственно.
20
Таблица 5
Прололжятельяость жизни больяых и длательвость бсспро1ресеавш>п> периода зайояеватш
Благоприятный прогноз заболевании
Продолжительность Длительвость бесирогрсс-го
кизни больных (мес) периода заболевания (мес)
I стадии заболеванвв
145,6±12
118,5i27,l
Одяосторонвее ооражеяае яичнаков
148,2±13
127,6*26,9
144,7±15,4
130,2*25,1
Отсутствие распространения опухоли за
пределы капсулы
Уровень митотической якгавности
140,4±14,8
115,2*25,3
опухоли < 3 митозов на 10 нолеИ эрениа
152,4*19,8
118^i20,5
Уровень экснрессин антнгена Ю-67 <10%
Уровень экспрессвн >|утярованного гена147,6±18,2
114,2±21,2
суирессора PS3 < Sfi*A
139,7±20,1
119,б±23,7
Уровень экспрессии ингнбниа = 3 баллам
145,5±1,7
Срсдаше значения
120,5±23
Неблагоприятный врогноз заболевания
30±10,8
I I B - I V стадни заболевания
63,7±183
Двухстороннее нораженве яичников
77,1±19
32,7±9,3
87,9±16,8
41,1±14,3
Распросгрявение опухоли за иределы
капсулы
Уровень мвтотнческоХ акгявностя
79,fttl2,8
35,1±15,4
опухоли >9 митозов на 1в полей зрения
Уровень экспрессии антигена Ю-б7 > 1 1 %
87,1±13,9
39,4*12,5
8б,3±19,3
31,7±12,6
У роиень эктрессни мутироваявого генасупрсссора PS3 >14%
Уровень эксврсссяв ннгябняа < 2 баллов
80,1±14,7
30,5±13,8
80,3±ЗД
34,4±1,6
Средние значении
Факторы прогноза
Выводы
1. ГКО
яичников взрослого типа - новоо^юзовавия, обладающие значительнЕлл
злокачественньш потенциалом, который реализуется в развитии рецидивов заболевания (в
38,7%
случаев) и снижении к 10-летнему сроку показателей общей наблюдаемой и
6еспро1рессиввой выживаемости больных на 15-20%.
2. Достоверных различий в показателях общей и безрецидивной выживаемости болшьлс
Г К О яичников взрослого типа 1а стадии в зависимости от в^шантов проводимого им
лечения ве выявлено.
3. К клинико-морфологическим критериям, определяющим благоприятный прогноз ГКО
яичников взрослого типа, относятся: I стадия распростраяенвостя опухолевого процесса,
одностороннее поражение яичников, отсутствие распространения опухоли за пределы
21
капсулы, уровень митотической активности <3 митозов на 10 полей зрения, экофессин
антигена Ki-67 <10%, экспрессии мутированного гена-супрессора Р53 <5,5% и экспрессии
ингибина =3 баллам. При этом минимальные ожидаемые показатели общей и безрецвднвной
выживаемости больных составляют 144 и 118 месяцев соответственно.
4. К клинико-морфологическим критериям, определяющим неблагоприятный прогноз
ГКО яичников взрослого типа, относятся: II-IV стадии распространенности опухолевого
процесса, двухстороннее поражение яичников, распространение опухоли за хфеделы
капсулы, уровень митотической активности опухоли >9 митозов на 10 полей зрения,
экспрессия антигена Ki-67 >11%, экспрессии мутированного гена-супрессора Р53 >14% и
экспрессии ингибина <2 баллов. При этом максимальные ожидаемые показатели общей и
беспрогрессивной выживаемости больных составляют 84 и 36 месяцев соответственно.
5. К клинико-морфологическим критериям, не влияющим на прогноз ГКО яичников
взрослого типа, относятся: возраст больных, состояние их менструальной футзщи, срок
наступления менархе и менопаузы, длительность симптомов заболевания, накопление
асцитической жидкости, размеры, типы, варианты строения и гормональная активность
опухолей, наличие в них патологических форм митозов и уровень сверхэкспрессин
онкобелка HER-2/пец.
6. Математическая
модель
зависимости
продолжительности
жизни
больных
и
длительности бсспрогрессивного периода заболевазшя от уровня экспрессии антигена Ki-67,
мутированного гена-супрессора Р53, митотической аюгивности ГКО яичников взрослого
типа адекватна результатам клинических н^людений с вероятностью р<0,05.
Практические рекомевдацнв
1. Сформированные клиннко-морфологические критерии прогноза ГКО
яичников
взрослого типа рекомендуются к использованию в клинической практике с целью
оптими.зации лечения и мониторинга больных.
2. Предложенная математическая модель способствует простому и достоверному
определению продолжительности жизни больных и длительности беспрогрессивного
периода заболевания на основании уровня экспрессии антигена Ki-67, мутированного генасупрессора Р53 и митотической активности ГКО яичников взрослого типа и рекомендуется к
комплексному использованию в клинической практике.
22
Список работ, оцублнкованвых по тюме днссертацян
1. Бахидзе Е.В., Максимов С.Я., Щур Н.П., Чепик О.Ф., Волкова А.В. Планирование
органосохраняющего лечения рака яичников у пациенток репродуктивного возраста. //
Научно-практическая конференция онкологов Россжи. - СПб,. - 2003. - с.128.
2. Бахидзе
Е.В.,
Волкова
А.В.
Клиннко-патогенетические
особенности
стромальноклеточных опухолей яичников и возможность органосохраняющего лечения. //
Научно-практическая конференция онкологов России. - СПб,. - 2003. - с.130.
3. Волкова Д.В.. Бахидзе Е.В. Клинические данные и возможность органосохраняющего
лечения при гранулезоклеючной опухоли яичников. // Научно-практическая конференция
«Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака», г. Псков, 16-17
сентября 2004 г. - СПб,. - 2004. - с.23.
4. Волкова А.В.. Бахидзе Е.В. Характеристика некоторых иммуногястохимических
маркеров при гранулезоклеточной опухоли яичников. // Научно-практическая конференция
«Современные подходы к дяагносшке и лечению гинекологического рака», г. Псков, 16-17
сентября 2004 г. - СПб,. - 2004. - с.25.
5. Мерабишвили В.М., Попова С П . , Чепик О.Ф., Сафронникова Н.Р., Урмаячеева А.Ф.,
Бахидае Е.В., Волкова А.В. Оценка эффективности организации специализированной
помопщ больным раком яичников. // в кн: Злокачественные новообразования в СанктПетербурге 1970-2003. / Под ред. В.М. Мерабишвили. - СПб., - 2004. - с.161.
*
6. Волкова А.В.. Чепик О.Ф., Бахидзе Е.В., Тен В.П. Роль антигена Ki-67, мутированного
гена-супрессора Р53 и митотической активности опухоли в определении прогноза
тфйву^^езоклеточных опухолей яичников в^юслого типа (ГКОВТ). // Вопр. онкол. -2005. №4.-с. 455-460.
Автор выражает глубо1^1ю признательность за оказанную помощь и внимание щт
выполнении данной работы научному руководителю - доктору медтртста наук Елене
Вильеене Бахидзе и научному консультанту - доктору медицинских наук, профессору Олегу
Федоровичу Чепику; искренне благодарит за труд по рецензированию работы официальных
оппонентов - доктора медицинских наук, профессора Адилию Феттеховну Урманчееву и
доктора медицинских наук, профессора Казимира Мщтановича Поаюариеского.
Автор благодарит за помощь и поддержку доктора медицинских наук, профессора
Сергея Яновича Максимова, доктора медицинских наук, профессора Дмитрия Евгеньевича
Мацко, доктора медицинских паук, профессора Вахтанга Михайловича Мерабшивили,
кандидата медигртских наук Николая Николаевича Таранду и всех сотруЫааоов отделения
онкогинекологии, патоморфологии и отдела противораковой борьбы НИИ онкологии им.
проф. Н.Н. Петрова
23
»t23 5 20
Р Н Б Русский фонд
2006-4
23383
Печать Н.В. Андриановой
Подписано к печати
2005 Формат 60 х 90/16. Бумага тип. Печать ризограф.
Гарнитура «Тайме». Печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 564
Санкт-Пе^гербург 2005
Ч
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
1 006 Кб
Теги
bd000102967
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа