close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

bd000103082

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Пахомов Сергей Романович
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ К А П Е Ц И Т А Б И Н А ,
К А К РАДИОМОДИФИ1САТОРА,
В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ
РАКА ЖЕЛУДКА.
14.00.19 - лучевая диагностика,
лучевая терапия
Автореферат
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Н.Новгород - 2005 г.
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении
высшего профессионального образования "Нижегородская государст­
венная медицинская академия" Федерального агентства по здравоохра­
нению и социальному развитию.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач Р Ф
Терентьев И.Г.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Семизоров А.Н.
доктор медицинских наук, профессор Ожерельев А. С.
Ведущее учреждение: ГОУ ВПО "Московский государственный меди­
ко-стоматологический )Т1иверситет" Росздрава.
Защита диссертации состоится «_» декабря 2005 г. в
ч на засе­
дании диссертационного совета Д 208.061.02 при Нижегородской госу­
дарственной медицинской академии по адресу: 603005, Н. Новгород, пл.
Минина и Пожарского, д. 10/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской
государственной медицинской академии по адресу: Н. Новгород, ул.
Медицинская, д. 4а
Автореферат разослан «_» ноября 2005 г.
Учёный секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук профессор
Е.Ф.Лукушкина
2т±^
^^^
lim7l
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Актуальность проблемы
В России рак желудка по распространённости занимает второе ме­
сто среди всех злокачественных новообразований. Ежегодно регистри­
руется 48,8 тыс. новых случаев рака желудка, 45,0 тыс. человек умирает
от данного заболевания, у 42.6% больных выявляется IV стадия, а одно­
годичная летальность приближается к 56% (Чиссов В И., 2000).
Отдалённые результаты хирургического лечения рака желудка ос­
таются неудовлетворительными. Показатели 5-летней выживаемости
больных после радикальной операции при экзофитных опухолях состав­
ляют около 30 - 40%, а при эндофитных скиррозных новообразованиях
3 - 5% и остаются стабильными на протяжении последних десятилетий.
(Msica S. et al. 1999; Zhang X. et al. 2004) Применение расширенной
лимфодиссекции позволяет значительно улучшить результаты лечения
за счёт предотвращения прогрессии заболевания при метастатическом
поражении регионарных лимфоузлов. Вместе с тем, при широком лимфогенном метастазировании с поражением забрюшинных лимфоколлекторов, большой плошади выхода процесса на серозную оболочку, диффузно-инфильтративной форме роста опухоли (Борман IV), расширен­
ные оперативные вмешательства не улучшают результатов лечения.
(Давыдов М. И., 2001). Таким образом, на сегодняшний день, хирурги­
ческий метод лечения достиг предела своих возможностей.
Использование лз^евой терапии в комбинированном лечении рака
желудка позволяет увеличить абластичность операции и подавить рост
клеток новообразования в ложе удалённой опухоли, что предотвращает
возникновение локального рецидЕща^пттгягоще^вся-дричиной 50 - 85%
V ^ Т * ^ . ЩИ0НАЛЬН>^Я|
6Н6ЛИОТЕ1и
I
l«!3Wi!
случаев npoq^eccHH заболевания (Gunderson L. L et al 1982; Landry J et
al. 1990; Чиссов В И , 2000).
В настоящее время, при проведении лучевой терапии по поводу
рака желудка для преодоления радиорезистентности опухоли, проводит­
ся поиск новых схем фракционирования дозы облучения и использова­
ние различных радиомодификаторов на фоне облучения Активно ис­
следуется возможность использования цитостатиков для увеличения
лучевого повреждения опухоли.
В этой связи, представляется перспективным использование капе­
цитабина, относящегося к группе пероральных фторпиримидинов, в ка­
честве радиомодификатора в комбинированном лечении рака желудка.
Данный препарат избирательно метаболизируется в опухолевой ткани
до 5-FU, который обуславливает цитостатический и радиомодифицирующий эффект. За счёт селективности метаболизма капецитабина уда­
ется увеличить его цитостатическую активность по сравнению с 5-FU и
свести к минимуму общее токсическое действие.
Цель исследования
Оптимизация комбинированного лечения рака желудка с исполь­
зованием капецитабина, в качестве радиомодификатора, на фоне курса
лучевой терапии по схеме динамического фракционирования дозы в
предоперационном периоде.
Задачи исследования
1. Разработать методику комбинированного лечения рака желудка с
использованием капецитабина, как радиомодификатора, на фоне предо­
перационного курса лучевой терапии по схеме динамического фракцио­
нирования дозы.
2. Провести сравнительную оценку ближайших результатов хирурги­
ческого и комбинированного методов лечения рака желудка с использо­
ванием капецитабина, как радиомодификатора, и без его применения на
фоне предоперационного курса лучевой терапии по схеме динамическо­
го фракционирования.
3. Оценить влияние капецитабина на частоту и тяжесть лучевых ос­
ложнений при проведении курса предоперационного облучения по схе­
ме динамического фракционирования дозы и течение послеоперацион­
ного периода при комбинированном лечении рака желудка
4
Изучить в сравнительном аспекте лучевой патоморфоз опухоли же­
лудка, возникающий на фоне курса предоперационной лучевой терапии
по схеме динамического фракционирования с использованием капеци­
табина и без использования радиомодификаторов.
Научная новизна
1. Разработан новый метод комбинированного лечения рака желудка с
использованием капецитабина, в качестве радиомодификатора предопе­
рационного курса лзд1евой терапии по схеме динамического фракциони­
рования.
2
Впервые изучено влияние капецитабина, как радиомодификатора, на
фоне курса предоперационной лучевой терапии по схеме динамического
фракционирования, на показатели выживаемости и функциональные
результаты комбинированного лечения рака желудка. Проведено сопос­
тавление полученных результатов с аналогичными показателями при
комбинированном лечении без применения радиомодифицирующих
areirroB и при только хирургическом лечении.
3. Впервые продемонстрирована возможность и безопасность приме­
нения капецитабина, как радиомодификатора, при комбинированном
5
лечении рака желудка Установлено, что использование капецитабина,
как радиомодификатора, не вызывает увеличения количества и степени
тяжести возникающих осложнений лечения во время проведения курса
лучевой терапии и в послеоперационном периоде.
4. Впервые проведена сравнительная морфологическая оценка лучево­
го повреждения опухоли при использовании капецитабина, как радио­
модификатора, на фоне курса лучевой терапии по сравнению с облуче­
нием без применения радиомодифицирующих агентов.
Практическая значимость
Предложена методика комбинированного лечения рака желудка с
использованием капецитабина, как радиомодификатора, на фоне курса
лучевой терапии по схеме динамического фракционирования дозы, по­
зволяющая увеличить степень лучевого повреждения опухоли на фоне
облучения, что может быть использовано в целях улучшения отдалён­
ных результатов лечения, особенно при распространённых стадиях за­
болевания.
Продемонстрирована безопасность и хорощая переносимость ка­
пецитабина, как радиомодификатора, в комбинированном лечении рака
желудка. Доказано отсутствие влияния данного препарата, при его при­
менении на фоне курса лучевой терапии в качестве радиомодификатора,
на частоту и тяжесть осложнений на фоне облучения, ход операции и
течение послеоперационного периода.
Удалось достигнуть увеличения лучевого повреждения опухоли
желудка на фоне облучения по схеме динамического фракционирования
за счёт лучевого патоморфоза I I ~ III степени.
Положения, выносимые на защиту
1.
Использование капецитабина, как радиомодификатора, в комбини­
рованном лечении рака желудка, на фоне курса предоперационной луче­
вой терапии по схеме динамического фракционирования дозы, отлича­
ется хорошей переносимостью и не влияет на частоту и тяжесть лучевых
осложнений по сравнению с облучением по той же схеме без использо­
вания радиомодификатора.
2. Проведение предоперационной лучевой терапии по схеме динамиче­
ского фракционирования дозы с применением капецитабина, как радио­
модификатора, в комбинированном лечении рака желудка не влияет на
ход операции, течение послеоперационного периода и не увеличивает
частоту осложнений после операции, не ухудшает функциональных ре­
зультатов лечения.
3. Использование капецитабина, в качестве радиомодификатора, на
фоне курса облучения по схеме динамического фракционирования дозы
увеличивает лучевое повреждение опухоли за счет лечебного патоморфоза II - III степени.
Внедрение результатов исследования
Результаты проведенного исследования применяются при лечении
больных раком желудка на базе Нижегородского Областного Онкологи­
ческого Диспансера, а также используются в обучении и профессио­
нальной переподготовке курсантов на кафедре онкологии ЦПК и ill 1С
НГМА.
Публикации
Результаты настоящего исследования изложены в 6 публикациях,
получена приоритетная справка на изобретение Р Ф (регистрационный
номер №2005126992 от 26 августа 2005 г.).
7
Апробация работы.
Результаты работы доложены и обсуждены на Всероссийском кон­
грессе «Современные технологии в профилактике, диагностике и лече­
нии онкологических заболеваний» (г. Н. Новгород, 20 - 23 апреля 2004
года); Российской научно-практической конференции "Современное
состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической
онкологии", посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО Р А М Н (г.
Томск, 24 - 25 июня 2004 года); Международной научно-практической
конференции "Дни науки 2005" (г. Днепропетровск, 15-27 апреля 2005
года); Всероссийской выставке научно-технического творчества моло­
дёжи, НТТМ - 2005 (г. Москва, 28 июня - 4 июля 2005 года); на расши­
ренном заседании кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии
ЦПК и ППС, онкологии ЦПК и ППС, госпитальной хирургии им. Б. А.
Королёва и проблемной комиссии "Сердечно-сосудистая хирургия, Лу­
чевая диагностика и лучевая терапия" 19 ноября 2005 г. (протокол №14).
Объём и структура работы.
Диссертационная работа изложена на 156 страницах машинопис­
ного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, отражаю­
щих результаты собственных наблюдений, заключения, выводов и ука­
зателя литературы. Последний содержит 255 наименований, включая 90
работ отечественных и 165 иностранных авторов. Работа иллюстрирова­
на 17 рисунками и 27 таблицами.
СОДЕРЖАНИЕ Р А Б О Т Ы
Материалы и методы исследования
Основанием для настоящей научной работы послужили клиниче­
ские наблюдения над 98 больными раком желудка, проходивших лече­
ние в Нижегородском областном онкологическом диспансере с 2001 по
2005 годы.
Критерием отбора пациентов для исследования были: гистологи­
ческое подтверждение диагноза рака желудка, возможность выполнить
радикальную операцию по данным предоперационного обследования,
отсутствие выраженной сопутствующей патологии в стадии декомпен­
сации, а так же осложнений со стороны опухолевого процесса (кровоте­
чение, стеноз, угроза перфорации).
С j^ifiTOM поставленной цели, все пациенты были разделены на 3
сопоставимые клинические группы. В I (основную) группу вошло 30
больных, получавших комбинированное лечение с использованием пре­
доперационного курса лучевой терапии по схеме динамического фрак­
ционирования дозы (СДФ), разработанной в МНИОИ им. П. А. Герцена
(1986 г.), на фоне приёма капецитабина в суточной дозе 1650 "*/ш2 в со­
ответствии с рекомендациями по применению данного препарата, как
радиомодификатора (Vaishampayan U. N., et al., 2002; Souglakos J et al.,
2003.). Bo TI (контрольную) группу вошли 20 пациентов, получавших в
предоперационном периоде курс лучевой терапии по аналогичной схеме
без использования радиомодифицирующих агентов. В III (контрольную)
группу вошли 48 больных получавших только хирургическое лечение.
При обследовании до операции, у всех пациентов не было признаков
диссеминации процесса или нерезектабельности опухоли.
Признак
Таблице 1.
Общая характеристика опухолевого процесса.
Югинические группы и кол -во больных (абс и % )
I группа
II группа
III группа
Проксимальная треть
4 (13,3%)
2 (10%)
7 (14>/о)
Средняя треть
7 (23,3%)
3(15%)
' "^^(18,8%) "
Дистальная треть
12 (40%)
6 (30%)
19(39,6%)^
10 (33,3%)
6 (30%)
13 (27%)
Локализация
Субтотальное и тотальное поражение
Стадия заболевания
II
4(13,3%) " " " 2 ( 1 0 % ) " "12(25%)
Ша
14 (46,7%)
1пь
IV
3(Г0%)"
""Т(30%)
10 (50%)
^^2(10%)
6 (30%)
18"(37^5%Г
5 (10,4%)
13(27,1%)"
Тип роста опухоли
Экзофитный
4(13^3%)""" "^ 2(10%)
6(12,5%)
Смешанный
7 (23,3%)
22 (45,8%У"
Эндофитный
19(63,3%) '^14(70%)'
4 (20%)
20(41,7%)
Гистологическое строение
Аденокарцинома
~26 (86,7%) " Т7"(85%)
45'(9378%)'^
3 (6,25%)""
- высоко дифференцированная
19 (39,6%)
- умереннодифференцированная
5(16,7%)
3(15%)
- низкодифференцированная
11136,7%)
8(40%) ~ 13(27,1%)"
- недифференцированная
10(33,3%)
6 (30%)
Перстневидноклеточный рак
" Т(1з,з%)
10
3(15%)"^ "
10(20,8%)
3 (6,2%)'"
в исследуемых группах преобладали мужчины, доля которых со­
ставила 69,4% (68 человек). Средний возраст больных был 60 лет, само­
му молодому исполнилось 34 года, самому пожилому - 78 лет. У более
чем 80% пациентов выявлена та или иная хроническая сопутствующая
патология. Общая характеристика опухолевого процесса представлена в
таблице 1.
Объем оперативного вмешательства среди пациентов основной и
контрольных групп представлен в таблице 2. В связи с распространен­
ностью процесса в половине случаев операция носила комбинирован­
ный характер Расширенная лимфодиссекция была выполнена у боль­
шинства пациентов Несмотря на широкий объем хирургического вме­
шательства, у
трети всех пациентов
операция носила условно-
радикальный характер (т е. имелись метастазы в последнем, полностью
удаленном, этапе лимфогенного метастазирования). При IV стадии за­
болевания по местной распространённости процесса в половине случаев
опухоль удалось удалить
Таблица 2.
Характер операций в основной и контрольных группах.
Клинические группы и кол -во больных (абс и % )
I группа
I I группа
Ш группа
Радикальная операция (всего)
27 (90%)
16(80%)
40 (83,3%)
—из них расширенных операций
22 (81,5%.*)
12 (75%*)
30 (75»/оУ
—из них расширенных, комбини­
17(56,7%)
9 (45%)
24 (50%)
3 (10%)
4 (20%)
8 (16,7%)
Характер операции
рованных операций
Пробные / симптоматические
операции
*Доля расширенных операций рассчитана от количества радикальных операций
11
Основная и обе контрольные группы пациентов являются, в целом,
сопоставимыми и не имеют существенных отличий по возрастному со­
ставу, сопутствующей патологии, локализации опухоли, объёму опера­
тивного вмешательства, что позволяет объективно оценить влияние пре­
доперационной лучевой терапии, а так же использование радиомодифи­
катора капецитабина на фоне курса облучения, на характер осложнений,
непосредственные и ближайшие результаты лечения Вместе с тем, как
видно из таблицы 1, при комбинированном лечении среди пациентов I I I групп чаще встречались III - IV стадия заболевания, низкодифференцированные формы новообразований и эндофитный рост опухоли, что
могло негативно отразиться на ближайших и отдалённых результатах
лечения.
Результаты исследования и их обсуждение
Для определения влияния капецитабина на переносимость предо­
перационной лучевой терапии, нами проведено сравнение осложнений
во время облучения среди больных I группы, получавших в качестве
радиомодификатора капецитабин, и пациентов I I группы, которые про­
ходили курс лучевой терапии без использования радиомодификатора. К
осложнениям лучевого лечения относились все дополнительные жалобы
и патологические изменения, возникшие во время облучения. Характер
возникавших осложнений представлен в таблице 3.
Частота и характер осложнений при проведении курса облучения
по схеме динамического фракционирования на фоне приёма капецита­
бина и без его использования были схожие. Статистически значимых
различий в частоте их возникновения не выявлено. Все осложнения лу­
чевой терапии носили преходящий характер, хорошо поддавались сим12
птоматическому лечению и полностью регрессировали к моменту опе­
рации.
Таблица 3.
Частота осложнений комбинированного лечения на фоне курса лучевой
терапии по схеме С Д Ф с применением и без применения капецитабина.
Осложнения
Количество больных (абс. и % )
СДФ + капецитабин
15 (50%)
СДФ
12 (60%)
Желудочнокишечные проявления
27 (90%)
17 (85%)
Обострение сопутствующей сердечно­
3 (10%)
3(15%)
2 (6,7%)
2(10%)
Нейтропения
9 (30%)
6 (30%)
Лимфопения
20 (66,7%)
12 (60%)
Общие вегетососудистые проявления
сосудистой патологии
Усиление жалоб, связанных с основ­
ным заболеванием
Несмотря на снижение содержания нейтрофилов и лимфоцитов на
фоне курса лучевой терапии, через 10 дней после облучения, перед опе­
ративным вмешательством, их содержание восстановилось. При сравне­
нии показателей общего анализа крови непосредственно перед операци­
ей у больных, проходящих комбинированное и только хирургическое
лечение, статистически значимой разницы так же не найдено.
При анализе результатов биохимических показателей крови до и
после облучения по схеме СДФ не найдено статистически значимого
влияния предоперационной лучевой терапии с использованием капеци­
табина на содержание глюкозы, белка, мочевины, билирубина, фибри­
ногена, АсАт, АлАт, амилаз крови и мочи.
Усиление жалоб, связанных с основным заболеванием наблюда­
лось у 2 пациентов при облучении по СДФ на фоне приёма капецитаби13
на (у 1 пациентки произошло нарастание дисфагии, у 1 больного усили­
лись боли в эпигастрии) и у 2 больных на фоне курса облучения без ис­
пользования радиомодификатора (в обоих случаях наблюдалось усиле­
ние болей в эпигастрии).
При проведении курса предоперационной лучевой терапии по
схеме СДФ с использованием капецитабина у 1 больной с сопутствую­
щей стабильной стенокардией напряжения (II К Ф К ) на 5 день от начала
лечения развилась мерцательная аритмия, нормосистолическая форма,
которая была купирована на фоне приёма верапамила в дозе 80 "^/сужи- В
анамнезе у данной пациентки ранее уже возникали эпизоды мерцатель­
ной аритмии У 1 больного с сопутствующей ишемической болезнью
сердца на фоне облучения без использования радиомодификатора уча­
стились приступы болей за грудиной. Однако при Э К Г контроле у дан­
ного пациента, отрицательной динамики по сравнению с данными до
начала курса лучевой терапии не выявлено. У 4 больных с сопутствую­
щей гипертонической болезнью, двое из которых получали капецитабин
в качестве радиомодификатора на фоне облучения, во время облучения
потребовалось увеличить дозу гипотензивных препаратов.
Обострение сопутствующей сердечно-сосудистой патологии не
помешало завершить курс предоперационного облучения в полном объ­
ёме. Негативного влияния облучения на сердечно-сосудистую систему у
пациентов без сопутствующей кардиологической патологии нами не на­
блюдалось.
При использовании капецитабина в суточной дозе 1650 mg/m2 нам
не встретилось описанных в литературе (Honhon В., 2003; Нео Y S. et
al., 2004; Marse Н., 2004.) специфичных для данного препарата осложне­
ний таких, как ладонно-подошвенный синдром, стоматит, диарея, феб14
рильная нейтропения Это связано с тем, что суточная доза капецитаби­
на, применяемая в схемах химиотерапии, составляет 2500 "^/„,2 (Twelves
С. 1999; O'Shaughnessy J et al. 2001) и значительно превосходит таковую
для радиосенсибилизации.
Таблица 4.
Степень тяжести лучевых осложнений на фоне курса облучения.
Степень тяжести лучевых
Количество больных (абс. и % )
осложнений
СДФ + капецитабин
Нет
3 (10%)
2 (10%)
I
19(63,3%)
14 (70%)
II
8 (26,7%)
4 (20%)
СДФ
Степень тяжести лучевых осложнений классифицировалась в со­
ответствии с рекомендациями, разработанными в 2000 году Американ­
ским национальным институтом исследования рака (NCI) (США) и
одобренными ВОЗ, представлена в таблице 4. Осложнений Ш - I V сте­
пени или прекращения курса облучения в связи с осложнениями при
проведении лучевой терапии нам не встретилось. Таким образом, до­
полнительное применение капецитабина не влияло на степень тяжести
возникавших лучевых осложнений.
Поздние лучевые осложнения при комбинированном лечении рака
желудка, описаны лишь в единичных наблюдениях (Coia L. R., 1995;
Привалов А. В., 2003.), в нашем материале не встретились.
Не отмечено влияния облучения на ход и технические сложности
оперативного вмешательства. Общая характеристика течения послеопе­
рационного периода представлена в таблице 5. Как видно из таблицы,
осложнённое течение послеоперационного периода наблюдалось отно­
сительно редко, послеоперационных летальных исходов не было. Не
15
отличалась длительность послеоперационного периода при комбиниро­
ванном и хирургическом лечении рака желудка.
Таблица 5.
Общая характеристика течения послеоперационного периода.
Комбинированное лечение
Хирургическое
СДФ+капецитабин
Восстановление пе­
СДФ
лечение
3,22±0,29
3,1 ±0,34
3,25+0,22
13,9±1,12
14,1±],3
13,5+0,86
7 (23,3%)
4 (20%)
10 (20,8%)
ристальтики (день)
Послеоперационный
койкодень
Общее количество
больных с послеопе­
рационными ослож­
нениями (абс. и % )
Структура послеоперационных осложнений представлена в табли­
це 6. Повторные операции в связи с осложнениями были выполнены
только в 2 случаях У 1 больного при комбинированном лечении с ис­
пользованием капецитабина, как радиомодификатора, в 1 сутки после
операции возникло кровотечение из а. epigastrica inferior, что потребова­
ло ревизии послеоперационной раны (данное осложнение не имеет пато­
генетической связи с облучением). У 1 пациента при хирургическом ле­
чении в послеоперационном периоде потребовалось наложение эпицистостомы, в связи с острой задержкой мочи на фоне аденомы предста­
тельной железы У 1 больного после курса лучевой терапии по схеме
СДФ на фоне приёма капецитабина и у 1 пациента только при хирурги­
ческом лечении в послеоперационном периоде развился поддиафрагмальный абсцесс, который был задренирован под контролем УЗИ с по­
следующим выздоровлением.
16
Характер послеоперационных осложнений.
Таблица 6.
Количество больных (абс. и % )
Комбинированное лечение
Хирургиче­
СДФ+капецитабин
СДФ
ское лечение
Кровотечение
1
-
-
Поддиафрагмальный абс­
1
1
цесс
Пневмония/Плеврит
2
1
2
Послеоперационный пан­
3
3
5
Острая задержка мочи
-
-
1
Длительная лимфоррея
-
-
1
креатит
Таким образом, предоперационное облучение по схеме СДФ, в том
числе с использованием капецитабина, как радиомодификатора, не уве­
личивает частоту послеоперационных осложнений по сравнению только
с хирургическим лечением.
В связи с тем, что целью комбинированного лечения рака желудка
является увеличение показателей выживаемости, становится более зна­
чимой проблема функциональных результатов лечения. С этой целью
произведено исследование структуры пострезекционных осложнений и
показателей качества жизни пациентов.
Характер функциональных результатов лечения рака желудка в
значительной степени зависит от типа хирургического вмешательства. В
нашем материале, при выполнении реконструктивного этапа операции,
для предотвращения заброса кишечного содержимого в культю желудка
17
и пищевод, использовался антирефлюксный анастомоз на отключённой
по Ру петле тонкой кишки.
В связи с тем, что целью предоперационной лучевой терапии явля­
ется увеличение радикальности операции, мы сравнивали функциональ­
ные результаты у пациентов без признаков прогрессии заболевания Так
как у больных, перенесших радикальную операцию по поводу рака же­
лудка, в течение первых 12 месяцев происходит адаптация к новым ус­
ловиям пищеварения, анализ функциональных результатов лечения про­
водился через год после операции.
Характер пострезекционных осложнений представлен в таблице 7
Возникшие пострезекционные осложнения во всех случаях имели лёг­
кую или среднюю степень тяжести и хорошо поддавались консерватив­
ному лечению Статистически значимого влияния капецитабина, на ха­
рактер и тяжесть возникавших пострезекционных осложнений выявлено
не было.
Для оценки качества жизни пациентов мы воспользовались балль­
ной шкалой Европейской организации по исследованию и терапии рака
(EORTC) в модификации Г. К. Жерлова и А. П Кошеля (2001) примени­
тельно к новообразованиям желудка. Данная шкала определяет физиче­
ские возможности, социальное, эмоциональное и экономическое состоя­
ние пациента. Результат исследования определяется суммой набранных
баллов в зависимости от характера ответов пациента.
Анализ проводился через год после радикальной операции среди
больных без признаков прогрессии заболевания. Было опрошено 19 па­
циентов, прошедших комбинированное лечение с использованием капе­
цитабина, как радиомодификатора, на фоне облучения и 11 больных,
прошедших облучение без использования радиомодификатора Индекс
18
качества жизни составил 22±7,1 и 20±8,9 баллов соответственно После
хирургического лечения было опрошено 28 пациентов. Индекс качества
жизни в последней группе составил 22+5,5 баллов
Таблица 7.
Пострезекционные синдромы.
Количество больных (абс. и % ) *
Комбинированное лечение
Хирургиче­
СДФ+капец
СДФ
ское лечение
21
11
30
12(57,1%)
5 (45,5%)
19 (63,3%)
5 (24%)
2(18,1%)
7 (23,3%)
10 (47,6%)
6 (54,5%)
13 (43,3%)
Демпинг-синдром (всего)
5 (24%)
3 (27,3%)
7 (23,3%)
-лёгкой степени тяжести
4(19%)
3 (27,3%)
5 (16,7%)
-средней степени тяжести
1 (4,7%)
Рефлюкс-гастрит + Рефлюкс-
4 (19%)
3 (27,3%)
6 (20%)
-лёгкой степени тяжести
3 (14,3%)
3 (27,3%)
5 (16,7%)
-средней степени тяжести
1 (4,7%)
Стеноз анастомоза
1 (4,7%)
итабин
Количество больных, у кото­
рых прослежены пострезекци­
онные синдромы
Астенизация
Отсутствие восстановления или
дальнейшая потеря массы тела
Анемия (во всех случаях лёг­
кой степени тяжести)
2 (6,6%)
эзофагит (всего)
1 (3,3%)
-
1 (3,3%)
' Доля больных соотнесена с количеством прослеженных пациентов
Не выявлено негативного влияния предоперационной лучевой те­
рапии по схеме СДФ и применение радиомодификатора капецитабина
19
на фоне облучения на качество жизни пациентов. Увеличение выживае­
мости и длительности безрецидивного периода при комбинированном
лечении в дальнейшем может приводить к улучшению показателей ка­
чества жизни в данной группе больных по сравнению с результатами
только хирургического лечения.
Для выявления характера повреждения опухоли при комбиниро­
ванном лечении, у всех радикально прооперированных больных произ­
ведено изучение лечебного патоморфоза новообразования желудка.
Гистологическое исследование опухоли желудка, удалённой через
10-15 дней после окончания облучения, показало, что на первый план
выступают расстройства кровообращения в виде распространённого ве­
нозного полнокровия, стаза, множественных экстравазатов различных
размеров, сладжа, тромбоза мелких сосудов, некроза сосудистой стенки
(рис. 1 - 4).
Расширенные вены мел­
кого калибра
Рис. 1. Низкодифференцированная аденокарцинома желудка, состояние после
лучевой терапии по схеме СДФ. Венозное полнокровие опухоли. Расширение
вен мелкого калибра стромы опухоли с застоем крови в их просвете. (Окраска:
гематоксилин - эозин. Ув. ЗООх)
20
Стаз в сосудах стромы опухоли
ш
-lA', Э
Рис. 2. Нгокодифференцированная аденокарцинома желудка, состояние после
курса предоперационной лучевой терапии по схеме С Д Ф . Капиллярный стаз,
сладж эритроцитов в микроциркуляторном русле стромы опухоли Расширение
капилляров стромы. Скопление форменных элементов крови в просвете сосуда.
(Окраска: гематоксилин - эозин. У в . ЗООх)
Некроз сосудов микро­
циркуляторного русла
Гиалиновое тельце
в просвете сосуда
Рис 3 Низкодифференцированная аденокарцинома желудка, состояние после
курса предоперационной лучевой терапии по схеме С Д Ф Нарушение кровооб­
ращения Некроз сосудов микроциркуляторного русла стромы опухоли (потеря
структурности сосудистой стенки, запустевание просвета сосуда)
Гиалиновое
тельце в просвете сосуда стромы опухоли. (Окраска' гематоксилин - эозин. У в .
ЗООх)
21
Фибринойдный нек­
роз стенки сосуда
Рис. 4. Низкодифференцированная аденокарцинома желудка, состояние после
облучения по схеме СДФ Фибринойдный некроз сосудистой стенки (набухание
и утолщение стенки сосуда с инфильтрацией её эозинофильными массами, запустевание просвета сосуда). (Окраска: гематоксилин - ЭОЗРШ. У В .
400Х)
Сосудистые расстройства играют важную роль в развитии лечеб­
ного патоморфоза, поскольку сами могут быть индукторами гибели
опухолевой паренхимы (Лушников Е. Ф., 1986). Кроме того, гемодинамические и гемореологические сдвиги лежат в основе воспалительной
клеточной реакции иммунной защиты (рис. 5), имеющей диффузный
характер не только по периферии роста новообразования, но и в толще
опухолевого узла, куда происходит миграция клеток лимфоидного ряда,
макрофагов, плазматических клеток. По данным ряда авторов (Лавникова Г. А., 1976; Лушников Е. Ф., 1986; Галахин К. А. 2000.), воспалитель­
ная реакция приводит к дальнейшему повреждению паренхимы опухоли
вследствие иммунных реакций.
Прямое повреждение клеток новообразования под действием об­
лучения, а также гемодинамические расстройства со стороны стромы
опухоли и иммунные реакции лежат в основе возникновения мозаичной
картины альтеративных изменений ткани новообразованиям, когда в
одном и том же поле зрения наряду с участками жизнеспособной опухо-
22
левой паренхимы можно найти скопления клеток, имеющих различный
характер дистрофических и некротических изменений (рис 6 - 8 )
Лейкоцитарная инфильтрация
Рис. 5 Низкодифференцированная аденокари1ШОма желудка, состояние после
облучения по схеме СДФ, на фоне приёма капепитабина
Воспалительная ин­
фильтрация опухолевой паренхимы Среди клеток инфильтрата преобладают
макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты, плазмошггы. (Окраска' гематоксилрш эозин. Ув. 120х)
Расширение межклеточных
промежутков в связи с отёком
опухолевой ткани.
Рис. 6. Низкодифференцироваггаая аденокарцинома желудка, состояние после
лучевой терапии по схеме СДФ Отёк опухолевой ткани. Опухолевые клетки
лежат разрозненно среди межклеточного вещества в связи с отёком ткани ново­
образования. (Окраска: гематоксилин - эозин. Ув ЗООх)
23
Участки отложения гиалина в
опухоли
Рис. 7. Низкодифференцированная аденокарцинома желудка, состояние после
лучевой терапии по схеме СДФ. Гиалиноз в стреме опухолевой ткани. (Окра­
ска: гематоксилин - эозин. Ув. ЗООх)
С'
К5*
^ШШЙ" ijlti^e^ , ! l
^ ' '^^'^Шш^ШшШШш
к
'1и
Т^^^ВШаРш^тШ. ^ в ^ ч Ш ^ ^ ^ я
Некроз опухолевых клеток
Рис 8. Нюкодифференцированная аденокарцинома желудка, состояние после
лучевой терапии по схеме СДФ, на фоне приёма капецитабина. Участки некро­
за опухолевой паренхимы с полным разрушением клеточных структур, на фоне
дистрофически изменённых клеток новообразования и "клеток - теней", воз­
никших из погибшей опухолевой паренхимы. По периферии участка некроза скопления лейкоцитов. (Окраска: гематоксилин - эозин. Ув. ЗООх)
При комбинированном лечении, наряду со спонтанным распадом
ткани опухоли, возникали участки дистрофии и некроза, диффузно рас­
положенные как в центральных отделах, так и по периферии новообра­
зования. При морфологическом исследовании опухоли у больных, про­
ходивших хирургическое лечение, области некроза располагались пре­
имущественно в центральных отделах или вокруг изъязвления новооб-
24
разования в виде крупных полей и являлись следствием локальных рас­
стройств кровоснабжения.
У большинства пациентов, не зависимо от схемы облучения, вы­
явлено большее повреждение периферии опухоли, чем её центральных
отделов Данное явление, по-видимому, связано с лучшим кровоснабже­
нием опухолевой паренхимы на границе со здоровыми тканями (Ярмоненко С. П. с соавт., 1982; Галахин К. А. 2000, Василенко И. В. с соавт.
2001.).
Каких-либо специфических морфологических проявлений лучево­
го патоморфоза на фоне курса предоперационной радиотерапии по схе­
ме динамического фракционирования дозы, в том числе с использовани­
ем при облучении капецитабина в качестве радиомодификатора, нами
найдено не было.
Доля жизнеспособной опухолевой паренхимы среди пациентов,
получавших комбинированное лечение с использованием капецитабина
составила 52±21%, среди пациентов, получавших комбинированное ле­
чение без использования радиомодификаторов - 58+25%, только при
хирургическом лечении - 68±] 5%.
Результаты морфометрического сравнения доли жизнеспособной
опухолевой паренхимы и морфологические различия дистрофических
изменений новообразования среди пациентов, получавших комбиниро­
ванное и хирургическое лечение, говорят об индуцированном характере
некротических изменений в опухоли под действием лучевой терапии.
Степень лучевого патоморфоза в соответствии с классификацией
Г. А. Лавниковой (1976), представлена в табл. 8. Полного регресса ткани
новообразования (лучевой патоморфоз IV степени) на фоне облучения
нами выявлено не было.
25
Таблица 8.
Степень лучевого патоморфоза в зависимости от использования радиомодификатора капецитабина.
Степень патоморфоза
Количество больных (абс и % )
СДФ + капецитабин
СДФ
Нет
0
2 (12,5%)
I
5(18,4%)
12 (62,5%)
II
15(55,6%)
4 (25%)
III
7 (26%)
нет
Таким образом, при использовании капецитабина, как радиомоди­
фикатора на фоне предоперационного облучения по схеме динамическо­
го фракционирования дозы, получено увеличение частоты возникнове­
ния II - III степени лучевого патоморфоза, что свидетельствует об уси­
лении лучевого повреждения опухоли (разница статистически достовер­
на, р<0.05).
Основным показателем эффективности лечения в онкологии явля­
ются результаты выживаемости. Учитывая небольшой срок применения
комбинированного лечения рака желудка (больные, включённые в ис­
следование, наблюдались с 2001 по 2005 годы включительно), нами
проведён анализ только одно- и двухгодичной выживаемости. Расчёт
выживаемости проводился по методу моментов, предложенному Kaplan
Е L.et Meier Р. (1958)
Так как целью комбинированного лечения больных раком желудка
является предотвращение возникновения рецидива заболевания, резуль­
таты лечения оценивались только в группе радикально прооперирован­
ных больных. Результаты выживаемости представлены в таблице 9.
26
Таблица 9.
Показатели выживаемости у радикально оперированньп[ больных.
Комбинированное ле­
Хирургиче­
чение
ское лечение
СДФ+капе
СДФ
цитабин
Всего радикально проопериро­
27
16
40
26 (96,3%)
16 (100%)
38 (95%)
45
55
56
И
7
19
4
2
8
76±11%
71±16%
62±8,5%
72±14%
68±21%
54±11%
59±21%
55±33%
45±19%
55±25%
52±39%
39±22%
ванных больных
Прослежены результаты лече­
ния больных после радикаль­
ной операции (абс. и % )
Максимальный срок наблюде­
ния (мес.)
Количество умерших от про­
грессии рака желудка
Количество умерших от дру­
гих заболевания
Общая одногодичная выжи­
ваемость
Одногодичная выживаемость
при III - IV стадии
Общая двухгодичная выжи­
ваемость
Двухгодичная выживаемость
при III - IV стадии
Показатели выживаемости среди больных, получавших комбини­
рованное лечение, превосходили аналогичные при хирургическом лече-
27
НИИ, несмотря на то, что в данной группе пациентов чаще встречались
прогностически неблагоприятные низкодифференцированные и эндофитнорастущие формы новообразований, было больше больных с рас­
пространёнными стадиями заболевания. У пациентов с III - I V стадией,
при отсутствии отдалённых метастазов и возможности полного удале­
ния опухоли, превосходство комбинированного лечения над хирургиче­
ским было наиболее выраженным. Наилучшие показатели одно- и двух­
годичной выживаемости получены при комбинированном лечении
больных с использованием капецитабина, как радиомодификатора.
Характер прогрессии заболевания представлен в таблице 10. В
нашем материале основной локализацией рецидива заболевания была
брюшная полость, что соответствует локорегионарному характеру про­
грессии рака желудка. У большинства пациентов имелось поражение
брюшины, забрюшинных лимфоузлов, печени, что делает невозможным
точное определение первичной локализации рецидива.
Таблица 10.
П е р в и ч н а я локализация рецидива у радикально прооперированных бо.'п>яьпи
Комбинированное лече­
Хирургиче­
ние
ское
СДФ+капец
СДФ
лечение
итабин
Брюшная полость
8
5
13
Отдалённые метастазы
1
-
1
Отдалённые метастазы + Ре­
1
1
2
1
1
3
цидив в брюшной полости
Зона рецидива не установлена
28
Локорегионарный характер прогрессии заболевания подтверждает
перспективность использования лучевой терапии на зону ложа опухоли
и регионарных лимфоузлов желудка в целях предотвращения возникно­
вения рецидива опухоли после радикальной операции
ВЫВОДЫ
1.
Разработана методика комбинированного лечения операбельного
рака желудка включающая облучение по схеме динамического фрак­
ционирования с применением капецитабина, как радиомодификатора, в
дозе 1650 "*/т2, ежедневно в течение всего курса лучевой терапии и по­
следующей операцией через 10 дней после окончания облучения
2. Получено увеличение выживаемости среди больных, прошедших
курс предоперационной лучевой терапии по схеме динамического фрак­
ционирования на фоне приёма капецитабина, как радиомодификатора,
по сравнению с пациентами, получавшими предоперационное облуче­
ние по той же схеме без радиомодификатора, и больными, прошедшими
только хирургическое лечение. Общая одногодичная выживаемость при
проведении курса предоперационной лучевой терапии по схеме динами­
ческого фракционирования с использованием капецитабина, как радио­
модификатора, составила 76±11%, двухгодичная - 59±21%. При предо­
перационном облучении по той же схеме без радиомодификатора однои двухгодичная выживаемость составила 71 ±16% и 55+33%, при только
хирургическом лечении - 62±8,5% и 45±19% соответственно.
3. Использование капецитабина, как радиомодификатора, на фоне кур­
са предоперационной лучевой терапии по схеме динамического фрак­
ционирования не приводит к увеличению частоты и тяжести лучевых
29
осложнений по сравнению с облучением по той же схеме без радиомо­
дификатора и не отягощает течение послеоперационного периода.
4. Использование капецитабина, как радиомодификатора, на фоне кур­
са облучения по схеме динамического фракционирования увеличивает
лучевое повреждение опухоли, что морфологически проявляется стати­
стически значимым увеличением частоты лечебного патоморфоза I I - I I I
степени по сравнению с облучением по той же схеме без применения
радиомодификатора с 25% до 81,6%.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Мы рекомендуем методику комбинированного лечения рака желуд­
ка с использованием капецитабина, как радиомодификатора, на фоне
курса лучевой терапии по схеме динамического фракционирования до­
зы, которая позволяет увеличить степень лучевого повреждения опухо­
ли на фоне облучения, и может быть использовано в целях улучшения
отдалённых результатов лечения, особенно при распространённых ста­
диях заболевания.
2. Для своевременного выявления возможных осложнений лучевой
терапии, на фоне курса облучения по схеме динамического фракциони­
рования с использованием капецитабина, как радиомодификатора, необ­
ходим регулярный контроль общего анализа крови, биохимических по­
казателей крови, результатов электрокардиограммы.
3. Возникающие осложнения на фоне облучения с использованием ка­
пецитабина, как радиомодификатора, хорошо поддаются симптоматиче­
скому лечению и не препятствуют завершению принятого плана комби­
нированного лечения в полном объёме.
30
4
Техника оперативного вмешательства у больных при комбиниро­
ванном лечении рака желудка с использованием капецитабина, как ра­
диомодификатора, на фоне курса предоперационной лучевой терапии по
схеме динамического фракционирования не отличается от таковой при
только хирургическом лечении.
31
с п и с о к РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЬК ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ
1. Первый опыт применения капецитабина, как радиомодификатора в
комбинированном лечении рака желудка // Онкология (спец выпуск
издательства Remedium). - 2004. - С. 54 - 55. (Соавт. Артифексова А.
А , Слугарёв В. В , Терентьев И. Г )
2
Значение метода оптической когерентной томографии в диагностике
и лечении злокачественных опухолей пищевода. // Здравоохранение
Приволжского Федерального Округа (приложение к Нижегородскому
медицинскому журналу) ~ 2005 - №2 - С. 121 - 123. (Соавт. Денисен­
ко А. Н., Слугарёв В. В., Шахова И. М.)
3
Непосредственные результаты использования Капецитабина, как
радиомодификатора, в комбинированном лечении рака желудка. // Ма­
териалы Российской научно-практической конференции, посвященной
25-летию Ь Ж И онкологии ТНЦ СО РАМН "Современное состояние и
перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии". г. Томск, 2004.-С. 189
4. Использование капецитабина, как радиомодификатора, в комбини­
рованном лечении рака желудка // Сборник "Естествознание и гума­
низм" том 2, №3 - г Томск, 2005 ^ С 85-86 (Соавт Слугарёв В.В ,
Терентьев И Г , Артификсова А.А., Смирнова Н.Н, Канищева Н. В ,
Громова Г.Н.)
5
Возможности использования капецитабина как радиомодификатора
в комбинированном лечении рака желудка // Нижегородский медицин­
ский журнал - 2005. - №3. - С. 198 - 202. (Соавт Терентьев И.Г., Слу­
гарёв В.В., Артификсова А.А., Громова Г.Н., Смирнова Н Н , Канищева
Н. В., Масленникова А. В.)
32
6
Применение капецитабина, как радиомодификатора, в комбиниро­
ванном лечении рака желудка. // Материалы международной научнопрактической конференции "Дни науки '2005".-г. Днепропетровск,
2005 - С 43-44 (Соавт Терентьев И Г , Слугарёв В В , Артифексова
А. А., Масленникова А В., Громова Н. Н., Канищева Н. В.)
7
Приоритетная справка назаявку на изобретение №2005126992 от 26
августа 2005 г • "Способ комбинированного лечения операбельного рака
желудка". (Соавт. Слугарёв В В., Терентьев И.Г.)
РОС ИАЦИОНАЛЬНАЯ,
БИБЛИОТЕКА
J
СПетвр%уг
I
•8 Яв
33
_
tt
Подписано в печать 1111 2005 г Формат 60x90 1/16
RISORP3500EP Бумага офсетная
Тираж 100 экз. Заказ №301
Типография ООО «Стимул-СТ»
603155, г Нижний Новгород, ул Трудовая,6
тел 36-86-40
34
OS- 2 26 8ti
РНБ Русский фонд
2006-4
23578
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
1 225 Кб
Теги
bd000103082
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа