close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

bd000103139

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Сократов Николай Викторович
Патогенетические механизмы изменений
системы гемостаза при нарушении
функциональной способности почек
14.00.16. -Патологическая физиология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва - 2004
Работа выполнена в Научно-учебном Центре
проблем жизнедеятельности человека РАН
Н а у ч н ы й консультант:
доктор биологических наук, профессор
Шестаков Виталий Александрович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Горбунова Нигелла Анатольевна
доктор биологических наук, профессор
Дементьева Инна Иосифовна
доктор медицинских наук, член-корр. РАЕН
М а р ч у к Анатолий Иванович
Ведущая организация:
Московский НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского
Защита состоится '•<_Q_ »
2004 г. в «
» час.
на заседании диссертационного совета Д.212.203.06
при Российском университете дружбы народов (117198, г. Москва,
ул. Миклухо-Маклая, д. 6, т. 434-95-24)
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке
Российского университета дружбы народов
Автореферат разослан «^<У» ^f^/^SsH^
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук,
профессор
2004 г.
Г.А. Дроздова
юоб-^
7-Ъ ^^ If
^114 ^П
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Несмотря на достижения нефрологии по­
следних лет, проблема стабилизации или замедления прогрессирования за­
болеваний почек остается нерешенной, так как до сих пор не существует
единого мнения относительно патогенетических аспектов данной патоло­
гии. По современным сведениям заболевания почек встречаются у 7-10%
взрослого населения многих стран, поражая, в основном, молодых людей
до 40 лет, сопровождаясь высокой первичной инвалидностью. По смертно­
сти в молодом возрасте они занимают второе место после травматизма.
Распространенной патологией является пиелонефрит у детей (Е.С. Гасилина, 2003).
Раскрытие важной роли инициального иммунологического механиз­
ма в патогенезе нефропатий окончательно не решило проблему лечения
заболеваний почек. У большинства больных иммунодепрессанты и кортикостероиды мало эффективны (Е.М. Тареев и соавт., 1974, 1983; И.Е. Тареева и соавт., 2000). Сочетание гормонов, цитостатиков с антикоагулян­
тами и антиагрегантами повышает их лечебное действие (М.Я. Ратнер и
Н.Д. Федорова, 1996). Это дает основание считать, что ведущим является
иное звено патогенеза, которое не коррегируется используемыми фармако­
логическими препаратами.
В настоящее время получены некоторые экспериментальные и кли­
нические результаты, показывающие, что важным механизмом патогенеза
может быть нарушение в системе гемокоагуляции, как местно в почках,
так и распространенное, с захватом микроциркуляторного русла других
органов. Электронно-микроскопически и иммуногистологически обнару­
жены отложения фибрина в клубочковом аппарате почек при Маэугинефрите, биоптатщ( почек при подостром, хроническом голомерулонефрите, волчаночном нефрите, липоидном нефрозе и нефропатий беременных
(Р. Vassalli и соавт., 1965; В.В. Серов, 1975; Y . Conte и соавт., 1973;
В.И. Наумова и соавт., 1976, 1982; М . Shibatani и соавт., 1997;
Н. Ikeguchi и соавт., 2002).
Исследования ряда авторов (Б.А. Кудряшов, 1962-1982; Г.В. Аидреенко, 1964-1982; Д.М. Зубаиров, 1964-1982; Е.М. Чазов, 1966-1981;
A.M. Грицюк, 1969-1981; Б.И. Кузник и В.П. Скипетров, 1974; В.А. Герма­
нов, 1975; Е.М. Чазов и К.М. Лакин, 1977; С В . Андреев, 1979; Н.А. Горбу­
нова, 1981; Н.А. Лопаткин, 1997; И.Е.Тареева, 2000; Д.А. Миллер, 2002)
значительно расширили представления о факторах, влияющих на сверты­
вание крови и сохранении ее в жидком состоянии. При ряде заболеваний
эти процессы хорошо изучены (В.П. Балуда, 1961-1981; И.Н. Бокарев,
1972-1989; З.С. Баркаган, 1975-1997; В.А. Люсов и сотр., 1976; O.K. Гаврилов, 1979-1984; З.С. Федорова и сотр., 1982; П.А. Воробьев, 1994;
С М . Джавад-Заде, 1999; А.И. Воробьев и соавт., 1999; В.Н. Дроздов. 2002;
Л.Н. Катюхии, 2003). Некоторые патологические состояния, и в частности
Р О С НАЦИОНАЛЬНАЯ
BMF..i ПОТЕКА
СПетербург
lOO^K
^__
I
гломерулонефриты, а также другие заболевания почек остались без долж­
ного внимания.
Симптоматика многих заболеваний почек (гломерулонефрита, пие­
лонефрита, нефролитиаза, геморрагической лихорадки с почечным син­
дромом - ГЛПС, не^юпатии беременных) изучена довольно подробно.
Показано, что эти заболевания почек сопровождаются тромбогемаррагическими осложнениями (Г.П. Шульцев и соавт., 1976; В.Б. Васильев,
Г.П. Гуркова, 2000). У больных ГЛПС (К.В. Бунин и Р.Ф. Абдурашитов,
1977; Б.З. Сиротин и соавт., 1981; И.М. Загидуллин, 2002), у женщин с осложненнь»! течением беременности (В.П. Скипетров, 1968-1978; А.Д. Макацария, 1981; А.П. Марусов, 2002) находят диссеминированное внутрисосудистое свертывание - ДВС, протекающее по механизму тромбогеморрагического синдрома - ТГС (М.С. Мачаб&]пи, 1970, 1988).
О.К.Гаврилов{1982) определяет гемостатический потенциал как интефальное свойство крови сохранять жидкое состояние не только в HOfMe,
но и при патологии.
Отсутствие единой концепции о механизмах, вызывающих измене­
ние в системе регуляции агрегатного состояния крови (PACK) при заболе­
ваниях почек, осложняет разработку способов управления этими процес­
сами. Так, коррекция системы PACK при заболеваниях почек гепарином,
оказалась мало эффективной из-за опасности развития медикаментозных
осложнений (З.С. Баркаган, 1979, 1997; V. Bertrele и соавг^ 1983; J . W.
Hainer и соавт^ 2002). Практически не изучены коагуляционные агенты
мочи, что чрезвычайно актуально для ранней диагностики заболеваний по­
чек. По-вядимол^, это обусловлено тем, что терапия заболеваний почек не
учитывает мозаичяости системы PACK (О.К.Гаврилов, 1982). Отсутствие
единой точки зрения на патогенетические механизмы коагулопатий, при­
водящих к летальному исходу указывает на актуальность и необходимость
изучения проблемы агрегатного состояния крови, особенно локального ге­
мостаза, коагуляционных параметров мочи, механизмов патогенеза и кор­
рекции нарушений гемокоагуляции при патологии почек.
Цель нсследовяняя. Целью исследования явилось изучение патоге­
нетических механизмов, определяющих стационарные уровни системы ге­
мостаза при различной патологии почек; раскрытие механизмов коррекции
нарушений гемокоагуляции (на экспериментальной модели Мазугинефрита); выявление новых критериев оценки локального гемостаза с уче­
том его особенностей, взаимосвязи с функциональной активностью почек
и общей гемостатической системой организма.
Задачи исследования. В работе поставлены следующие конкретные
задачи:
1. Изучить закономерности изменения функционального состояния
системы свертывания крови и коагулящюнных пг^аметров мочи при ост­
ром и различных фо|шах хронического гломерулонефрита, исследуя обра­
зование протромбиназы, первичных и вторичных антикоагулянтов, а также
состояние энзиматического и неферментативного фибринолиза при этих
заболеваниях почек.
2. Выяви1ъ особенности в изменении состояния системы гемокоагуля-
ции, фибринолиза и исследовать про- и антикоагулянтные агенты мочи на
ранних стадиях мочекаменной болезни и пиелонефрита при сохраненной
^«кции почек и определить механизмы их нарушений.
3. Изучить патогенез нарушений агрегатного состояния крови у боль­
ных геморрагической лихорадкой с почечным сшцфомом и нефропатии
беременных.
4. Определить на экспериментальной модели нефрита у кроликов отли­
чительные особенности прокоагулянтных, антикоагулянтных и фибринолитических показателей крови, почечной ткани и мочи, а также изучить
роль тканевых факторов свертывания крови в развитии локальных и гене­
рализованных коагулопатических нарушений.
5. Изучить влияние препаратов, используемых в нефрологической кли­
нике, на локальную систему гемостаза при экспериментальном нефрите,
дать сравнительный анализ их терапевтического воздействия на местный и
общий гемостаз.
6. Теоретически обобщить результаты исследова1шй о влиянии почек
ta систему гемостаза в условиях патологии, обосновать диагностику и те­
рапию коагулопатических расстройств, возникающих щзи заболеваниях
почек.
Научная новизна. На основании лаборатор1шх и эксперименталь­
ных исследований, анализа литераторы сформулировано новое научное
направление о существовании и трансформащш уровней стшфонарного
состояния системы гемостаза при заболеваниях почек в зависимости от,
стадии развития патологического процесса.
Выявлены ранее неизвестные факты, доказывающие, что при изме­
нении функщюнальной способности почек в определенном даапазоне условвй сохраняются сопряженные взаимоотношения между свертывающей
и 1фотивосв^)тывающей системами крови. Г^и патологии почек в их сосудастом русле и общем кровотоке устанавливается (трансфсфмируется)
новый уровень спщионарного состояния, определяемый функциональной
мобильносп>ю, единством свертывающего и противосвертывающего звена
системы гемостаза. Новые стационарные уровни в системе гемостаза на­
правлены на сохранение крови в жидком состоянии и обеспечение функ­
циональной активности почек. По мере прогрессирования заболевания и
нарушения функции почек возникает вероятность изменения сопряженных
взаимоотношений (рассогласования) между свертывающим и противосвертывающим потенциалом, что нередко приводит к тромбогеморрагическим осложнениям. Однако патогенез этих состояний не мо­
жет трактоваться только с позиций известной до сих пор теории Т Г С или
д в е синдрома.
При патологии почек нами не обнаружено гипер и гипокоагуляционных стадий коагулопатии «потребления», характерных для ТГС или ДВС
синдрома.
Напротив, у больных с патологией почек выявлен баланс сверты­
вающего и противосвертывающего звена с высоким уровнем как коагуляционных, так и антикоагуляционных свойств крови.
Поэтому, наряду со стадиями Т Г С или ДВС-синдрома необходимо
при заболеваниях почек коррегировать и трансформированные уровни
системы гемостаза, т.е. потенциальные знаки свертывающего и противо­
свертывающего звена: диссощшровать комплексы гепарина, ибо их избы­
точная активность ведет к кровотечениям или потенциировать эти ком­
плексы при возникновении угрозы тромбоэмболии.
Установлено, что при заболеваниях почек в крови возрастает актив­
ность факторов, необходимых для формирования протромбиназы по внут­
реннему и внешнему пути, увеличивается активность калликреина и сни­
жается содержание Сз компонента комплемеета. Одновременно, в почеч­
ной ткани и крови увеличивается уровень гепарина, его комплексных со­
единений с тромбогенными белками плазмы, катехоламинами и плазмином. Эти соединения являются важнейшими трштерами, устанавливаю­
щими новый стационарный уровень (а не гтатер- и гипокоагуляциоииые
состояния) локального и общего гемостаза, отличный от такового у здоро­
вых лиц.
Впервые показано, что в крови пораженных сосудов почек при экс­
периментальном нефрите более высок урове!» протромбиназы, гепарина и
неферментативного фибринолиза. При переходе ocrpoix) нефрита в хрони­
ческий изменения гемокоагуляции определяются не столько протромбиназообразованием, сколько снижением активности противосвертывающей
системы.
Впервые доказано, что введение гепарина при остром эксперимен­
тальном нефрите снижает способность к комплексоо^азоваиию гепарина
с плазмииом, увеличивает активность каял{11феииа, вследствие чего антикоагулянтный эффект гепарина вьфажен слабо.
Лечение ociporo нефрита глюкокортикоидами мало обосновано, к
тому же гидрокортизон усиливает протромбиназоо^тазовшгае, особенно в
почках.
Установлено, что фентоламин и продектин угнетают образование
протромбиназы и практтески не изменяют антикоагулянтные и фермен­
тативные фибринологические свойства крови. Введение плазмина (фибринолизина) в острую фазу экспериментального нефрита не эффективно изза увеличения протромбиназообразования.
Доказано, что о локальном гемостазе почек можно судить по коагуляционным показателям мочи. В моче больных людей и животных повы­
шено сод^жание протромбиназы, увеличена ксшцевтрация ЦДФ, гепари­
на, АТ-Ш, заторможен ферментативный и стимулирован неэнзиматический фибринолиз. При развитии Х П Н в моче таких больных и животных
содержание комплексных соединений гепарина, AT-III, ПДФ снижается и
увеличивается концентрация ингибиторов, вызывающих депрессию фер­
ментативного фибринолиза.
11]>актнческая ценность. Полученные результаты являются фунда­
ментом для разработки принципиалыю новых критериев оценки функцио­
нального состояния системы свертывания iqjoBH при заболеваниях почек, с
учетом сопряженности, единства, функциональной мобильности сверты­
вающего и щютивосвертывающсго звена. Выдвигаемое представление о
различных уровнях стационарного состояния системы гемостаза при забо­
леваниях почек позволяет провести целенаправленный анализ причин воз­
никновения тромбогеморрагических осложнений, раскрывает возможности
для разработки адекватных диагностических методов (определения Сз
компонента комплемента, АТ-Ш, ингибиторов фибринолиза в тканях и
моче, коагуляционных показателей мочи), а также лечения и профилакти­
ки коагулопатических расстройств при патологии почек.
Результаты исследований являются обоснованием для комплексной
программы терапии нарушений гемокоагуляции при заболеваниях почек и
практических рекомендаций врачам нефрологам: показана необоснован­
ность лечения ранних стадш! нефрита гепарином и плазмином, целесооб­
разность стимуляции эндогенного гепарина AT-III, а также включение в
комплексную терапию фентоламина и продектина, без применения гормо­
нальных препаратов.
Реализация результатов работы. Материалы диссертации включены
в учебные пособия «Гемокоагулирующие соединения почек и их роль в фи­
зиологии и патологии свертывания 1фовю> (Саранск, 1980); «Патофизиоло­
гические механизмы и патогенетическое лечение н^ушений локальной
системы гтостаза почею> (Оренбург, 2003) и монографий «Актуальные
проблемы гемостазиологии» под редакцией Б.В. Петровского, Е.М. Чазова,
С В . Андреева (Москва, 1981); «Трансформация уровней стационарного со­
стояния системы гемостаза при заболеваниях почею> (Оренбург, 2001).
Материалы диссертации используются в курсе лекций по патофи­
зиологии системы гемостаза, а методы диагностики (коагуляционные па­
раметры мочи) и лечения рекомендованы к применению в нефрологической клинике.
По мат^зиалам исследований, изложенных в диссертации, оформле­
но изобретение, защищенное патентом «Способ лечения заболеваний почею> (№ 2182831 от 27 мая 2002 г.), опубликованным в официальном бюл­
летене Российского агентства по патентам и товарным знакам. Изобрете­
ния. Полезные модели. - М., 2002, № 15. - с. 210. Патент действует с 5 мая
1999 года.
На защиту выносятся следующие положения:
- существование и трансформация различных уровней стационарного
состояния системы гемостаза при заболеваниях почек. Становление этих
гемостатических уровней в определенном диапазоне условий базируется
на сопряженности, единстве и функциональной мобильности свертываю­
щих и противосвертывающих механизмов;
- теории тромбогеморрагического синдрома ( Т Г С ) или диссеминиро-
ванного внутрисосудистого свертывания (ДВС) недостаточно для объясне­
ния патофизиологических механизмов изменения системы гемостаза при
нарушениях функциональных способностей почек;
- коррекция нарушений свертывания крови при заболеваниях почек
должна проводиться с учетом стационарных гемостатических уровней не
только общего, но и локального гемостаза.
Апробация работы. Отдельные части представленной работы были
доложены и обсуждены на: Всесоюзном съезде патофизиологов «Меха­
низмы повреждения, резистентности, адаптации и компенсации» (Респуб­
лика Узбекистан, Ташкент, 1976); Х П ! Всесоюзном съезде физиологиче­
ского общества им И.П.Павлова (Республика Казахстан, Алма-Ата, 1979);
Всесоюзной конференции «Физиология вегетативной нервной системы»
(Куйбышев, 1979); Всесоюзном съезде нефрологов (Республика Азербай­
джан, Баку, 1980); республиканской научно-практической конференции
«Актуальные вопросы постреанимационного периода» (Республика Мор­
довия, Саранск, 1981); Всесоюзном симпозиуме педиатров «Хронический
пиелонефрит» (Москва, 1980); республиканской конференции «Микроцир­
куляция в системе Мать-Плацента-Плод» (Москва, 1982); Всесоюзном со­
вещании «Система агрегатного состояния крови в нсфме и патологи» (Бар­
наул, 1982); X I V съезде физиологическото общества им. И.П.Павлова
(Республика Азербайджан, Баку, 1983); Всесоюзном съезде акушеровгинекологов «Поздние токсикозы беременных» (Москва, 1982); Россий­
ской научно-практической конференции «актуальные проблемы нефроло­
гии» (Оренбург, 1996); на итоговых научных конференциях Оренбургского
государственного университета, педагогического университета, медицин­
ской академии, Научно-учебного Центра проблем жизнедеятельности че­
ловека Р А Н (1989-2003).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 37 работ: на Все­
российских съездах, конференциях и в центральной печати, в том числе
обзорные статьи, два учебных пособия и монофафия.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введе­
ния, обзора литературы (глава I), описания методов (глава II), эксперимен­
тальной части, отражающей итоги собственных исследований (главы с III
по IX), обсуждения результатов (глава X), заключения, выводов и списка
цитируемой литературы, включающего 648 источников. Работа изложена
на 417 страницах, из них 61 занимает указатель литературы и около 70
страниц иллюстраций (70 рисунков и 62 таблицы).
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
L
Методы и объем исследований
Решение поставленных задач предполагало многоплановое изучение
системы гемостаза и детальной оценки ее компонентов. В работе для ха­
рактеристики системы гемостаза использовали коагулограмму, включаю­
щую 23 пробирочных теста и 21 показатель тромбоэластограммы (ТЭГ),
описанных в соответствующих руководствах по исследованию свертыва­
ния крови (М.А. Базарова, А.И. Воробьев, З.С. Баркаган, 1991; А.П. Момот, 1997; В.Г. Лычев,1998; И.В. Тараненко, А.П. Момот, 2002).
Изучали: время спонтанного свертывания крови, время рекальцификации плазмы; силиконовое время плазмы; каолиновое время плазмы, ин­
декс диапазона контактной активации - ИДКА; антигепариновую актив­
ность тканей; наличие в плазме растворимых фибрин-мономерных ком­
плексов - Р Ф М К ; активность калликреина плазмы; количество Сз компо­
нента комплемента в сыворотке при методической помощи доцента В.В.
Демьяненко; кефалиновое время плазмы или парциальное тромбопласти­
новов время (ГГТВ); каолин-кефалиновое время плазмы или активирован­
ное парциальное тромбопластиновов время (АПТВ); толерантность плазмы
к гепарину; протромбиновое время плазмы; тромбиновое время плазмы;
время гепарина плазмы; активность антитромбина-Ш; продукты дефадации фибриногена и фибрина - П Д Ф в плазме; концентрация фибриногена;
активность фактора Х Ш ; естественный лизис фибринового сгустка - фибринолиз цельной крови; время лизиса эуглобулинового сгустка - фибринолиз эуглобулинов; суммарную фибринолитическую активность - С Ф А на
нестабилизированных пластинах фибрина; суммарную неферментативную
фибринолитическую активность - СНФА; фибринолитическую активность
комплексных соединений гепарина; фибриноген-гепарин - Ф Г , адреналингепарин - АДГ, плазминоген+плазмин-гепарин - ППТ+ПГ; продукты де­
градации фибриногена и фибрина - ПДФ в моче; тромбозластография ТЭГ: «R» - время реакции или время начала образования ФТС сгустка; «К»
- время образования сгустка; «R+JC» - неспецифическая константа коагуля­
ции,; «R/K» - константа использования протромбина; «t» - специфическая
константа коагуляции; «Т» - константа тотального свертывания; «С» - кон­
станта уплотнения - синерезиса; «Za» - угловая константа; «Ма» - макси­
мальная амплитуда; «Е» - коэффициент эластичности; «ТПС» - тромбоэластографический показатель синерезиса; «Qm» - максимальное напря­
жение Ф Т С сгустка; «Кп» - коэффициент относительной плотности; KR коэффициент ретрактильности; E R - суммарная энергия сгустка; Тк - время
контакта; Та - время адгезии; Fa - сила адгезии; J K - индекс коагуляции;
ИГ - индекс гиперкоагуляции; Ci - тромбоэластографический индекс.
Тромбоэластрограмма записывалась на тромбоцитной цитратной плазме на
отечественном многоканальном гемокоагулографе при методической по­
мощи врача Т.В.Начаркиной.
Для исследования коагуяяционных агентов тканей почек и мочи
чисть методов была модифицирована (Лабораторное дело, 1982, № 6, с.
351-353). Мочу, полученную от животных и больных людей, центрифуги­
ровали при 1500 об./мин. в течение 30 минут для удаления различных при­
месей (слущенного эпителия, форменных элементов и т.д.), изучали под
микроскопом, устанавливали рН=7,4. Исследовали коагуляционные пара­
метры тех проб мочи, в которых не обнаруживалось при микроскопии
форменных элементов. Модифицировали метод определения антитромбина-Ш. Для этого готовили специальные сыворотки, содержащие антикоа­
гулянты тканей или мочи: 0,5 мл донорской плазмы с добавлением к ней
0,6 мл экстракта ткани или 1 мл мочи рекальцифицировали с 0,4 мл 0,05 мл
раствора хлористого кальция. Соответственно готовили и контрольные сы­
воротки. После чего в сыворотке определялась активность AT-III.
Модифицировано определение в тканях и моче ингибиторов фибри­
нолиза. С этой целью поставлено 2 серии опытов. В 1-й серии 0,2 мл тка­
невого экстракта или мочи добавляли к реагирующей смеси до инкубации
ее в рефрижераторе. При этом в осадок выпадали эуглобулины плазмы и
тканевого экстракта или мочи, т.е. учитывалось влияние только активато­
ров фибринолиза ткани и мочи. Во 2-й серии то же количество тканевого
экстракта или мочи вносили в реагирующую смесь после растворения эуглобулинов в буфере - здесь учитывалось действие и активаторов, и инги­
биторов ткани или мочи.
Для диагностики заболевания и оценки функции почек проводился
анализ историй болезней с уточнением показателей: суточного диуреза и
удельного веса мочи, количества белка в моче, клубочковой фильтрации и
реабсорбции, проб С.С. Зимницкого, А.З. Нечипоренко; микроскопии
осадка мочи на содержание эритроцитов, лейкоцитов, цилиндров и т.д.
В крови определялся остаточный азот, креатинин, общий белок и
белковые фракции, холестерин.
Диагноз заболевания подтверждался инструментальными методами:
хромоцистоскопией, экскреторной урогафией, рентгено и изотопной ренографией, сканнированием и УЗИ почек (данные историй болезней).
Представленные в работе результаты являются итогом эксперимен­
тальных и лабораторных исследований.
Лабораторный модуль представлен исследованием свертывающей
системы крови 273 и коагуляционных параметров мочи 84 больных раз­
личными заболеваниями почек. Анализ историй болезней показал, что у
больных острым гломерулонефритом - острым нефротическим синдромом
- (12 мужчин и 8 женщин) наблюдались отеки и гипертония в 50%, гемату­
рия, протеинурия в 100%, лейкоцитурия в 29,2% случаев. В осадке мочи у
всех больных обнаружены эритроциты (микро- или макрогематурия), про­
теинурия колебалась в пределах 0,33-9900 мг/л. У больщинства больных
отмечено снижение клубочковой фильтрации до 70-66 мл в минуту. Об­
следованы также больные (10 мужчин и 8 женщин) с острой почечной не­
достаточностью различной этиологии.
8
При гипертонической ф<фме хронического гломерулонефрита у всех
больных (14 мужчин я 10 женщин) было повышено арт^)иальное давление
(АД) от 160/100- 180/100 до 210-150 мм рт.столба.
Нефротическая форма хронического гломерулонефрита у больных
(15 мужчин и 9 жешцин) проявлялась выраженными отеками, увеличением
холестерина - 351-600 мг, протеинурией 3300 мг/л - 6600 мг/л до 33000
мг/л, снижением общего белка в плазме крови до 5,2 - 4,8 г/л, увеличением
фракшш альфаг-глобулинов - до 26,4-34,4%, ускорением СОЭ - до 53
мм/час.
Анализ коагулограмы у больных (30 мужчин и 18 женщин) смешан­
ной формой хронического гломерулонефрита проводился в 50% случаев
на фоне 3q)OHH4€CKofi почечной недостаточности третьей степени.
При гематурической форме гломерулонефрита в осадке мочи у всех
больных (14 мужчин и 10 женщин) находили эритроциты (от 10 до 40-50
клеток).
Изучена также коагулограмма у 7 мужчин с латентной формой (те­
чением) хронического гломерулонефрита.
У большинства больных (16 мужчин и 29 женщин) пиелонефритом
отмечалась дихорадаа, повышение АД - у 60%, дейкоцитурия - у 76% и
бактфиурия (в 1 мл мочи — свыше 100 тыс.) — у 100% больных. Гематурия
выя&яеяа у 80% бо;кных нефрояитиазом (16 мужчин и 5 женщин).
Больные ^11 мужчин и 6 женщин) геморрагической лихорадкой с
почечным <яшдромом - ГЛПС поступали в нефрологическое отделение и
лабораторию искусственной почки в стадии олигоанурии.
Женаош (25 человек) с нефропатией обследовали в первой половине
беременности. В качестве контроля служила плазма крови, полученная от
10здоровыхжегащщ в те же сроки беременности и соответствующей воз­
растной группы.
Исследована свертывающая система крови у 273 больных (в возрасте
от 18 до 40 лет) различными заболеваниями почек. Контрольную группу
составили 25 практически здоровых людей в тех же возрастных группах.
У части больньк (84 человека) исследованы коагуляционные и фибрииолитичес1а1е агенты мочи. Сюда вошли больные острым гломерулонефритом и ООН, смешанной формой хронического гломерулонефрита с
сохраненной функцией почек, этой же формой, но с Х П Н , ^дюническим
пиелонефритом, мочекаменной болезнью, геморрагической лихорадкой с
почечным сишфомом и нефропатией беременных. В каждой нозологиче­
ской ipynne было по 12 больных. Контрольную группу составили 20 прак­
тически здоровых людей.
Экспериментальный модуль представлен 14 сериями опытов на
146 кроликах обсюго пола, с массой тела от 2,0 до 3,7 кг. У животных вы­
зывали экспериментальный нефрит по методу В.В.Серова (1968).
О развитии неофита судили на основании клинических проявлений
болезни: наличия в моче белка, микроскопии мочевого осадка, содержания
остаточного азота и креатинина в крови, а также гистологического изуче9
ПИЯ почек кроликов на десятый и сороковой день эксперимента (цитологи­
ческие исследования выполнены совместно с А.Н.Трипузовым, заведую­
щим патологоанатомическим отделением областной клинической больни­
цы г Оренбурга).
О локальной системе гемостаза судили по коагулогическим показа­
телям крови, полученной из почечной артерии и почечной вены, а также по
коагуляционным показателям почечной ткани и мочи кроликов с экспери­
ментальным нефритом. Определено регулирующее влияние различных
препаратов, применяемых в клинике с лечебной целью, на состояние ло­
кальной системы гемостаза почек. Изучено влияние гепарина, нативной
плазмы с высоким содержанием AT-1I1, плазмина, фибринолизина, гидро­
кортизона, фентоламина и продектина на локальную систему гемостаза
почек. Исследовано влияние на локальный гемостаз почек комплекса пре­
паратов (плазмы с высоким содержанием AT-III, фентоламина, продекти­
на) в течение пяти и десяти дней; изучены коагуляционные показатели мо­
чи. В каждой из серий находилось не менее 10-ти животных (применялся
этаминаловый наркоз 40 мг/кг внутрибрюшинно).
Гепарин (100 мг), плазму с АТ-Ш (1,2 мл), плазмин или фибринолизин (15 мг), фентоламин - метаносульфат - 1 % раствор (10 мг), гидрокор­
тизон (7 мг), продектин (15 мг) вводили из расчета на кг массы тела, среднетерапевтической дозы в течение десяти дней. Гепарин, плазму с AT-III,
плазмин, метаносульфат вводили внутривенно, гидрокортизон - внутри­
мышечно, а продектин - внутрибрюшинно кроликам с острым Мазугинефритом. Результаты полученных данных обработаны методом вариаци­
онной статистики (А.Н. Кудрин и Г.Т. Пономарев, 1967). Полученные ре­
зультаты заносились в базу данных компьютера Pentium-IV и обрабатыва­
лись с помощью статистической программы «Ехсе1-ХР».
Р Е З У Л Ь Т А Т Ы И С С Л Е Д О В А Н И Й И ИХ О Б С У Ж Д Е Н И Е
1. Особенности агрегатного состояния крови при изменении
||^нкциональной способности почек
Установлено, что при различных заболеваниях почек, на фоне вос­
палительной реакции возрастает активность факторов, участвующих в об­
разовании протромбиназы по внутреннему и внешнему пути, особенно при
ГЛПС, гематурической, смешанной форме хронического гломерулонефрита с Х П Н и нефротическом синдроме (Рис. 1 и 2; тождественность измене­
ний коагулограммы позволяет показать их в виде графика у больных сме­
шанной формой гломерулонефрита и пиелонефрита). Так, каолиновое и
кефалиновое время плазмы больных ускорялось при ГЛПС соответственно
на 20,3 и 57,6%; гематурической - на 24,1 и 35,3%; смешанной форме хро­
нического нефрита с Х П Н - на 29,6 и 24,6%; нефропатическом синдроме на 21,5 и 28,4% по сравнению с таковыми показателями у здоровых людей.
Ускоренное формирование протромбиназы может быть обусловлено за
10
счет феномена «отдачи», т.е. вследствие выделения прокоагулянтов фор­
менными элементами крови.
Рис 1 Про- и антикоагулянтная активность крови у больных
смешанной формой хронического гломерулонефрита с сохраненной
функцией почек.
Однако ряд авторов (Г. И. Алексеев и соавт, 1979; N. Jordjani, 1998;
А.Ю. Арутюнов, 2000) показали, что характерной особенностью заболева­
ний почек является функциональная неполноценность тромбоцитов: нару­
шается их способность к адгезии и агрегации. Важное значение в афегационной функции тромбоцитов имеют циклические эндоперикиси простагландинов и тромбоксан Аг (СВАндреев и А.И.Кубатиев, 1982; А.Р.
Бикмаева, 1997). При заболеваниях почек, в частности, при гломерулонефрите, выработка Гфостагландинов уменьшается. Это может вести к сниже11
r^Z д ^ Г '«'^«''^'^•« эндоперекисей и тромбоксана, а также цикличе­
ской А М Ф , что тормозит функциональную активность тромбоцитов Важ­
ное значение в снижении функциональной активности ^ ' м б Х т о в ^ надлежит также ПДФ „ комплексным соединениям гепар^Г. В с Г ^ Г .
З Г ^ Г ^ " ^ Т ™ ° " ' " ™ ° ™ ° ' ^ Фибрин-тромбоцитарной струк­
туры (ФТС) сгустка. Снижается и тромбопластическая активность эш!гооцитов с увеличением при развитии Х П Н их агрегационных свойств
(И.Я.Ашкинази. 1977; Г.И.Алексеев и соавт., 1979; Ю А.
Тру^ов'Тщ
PucZ Про- и антикоагулянтная активность крови у больных
смешанной формой :^>онического гламерулонефрита с ХПН.
12
Таким образом, ускоренное образование протромбиназы при заболе­
ваниях почек не связано с повьопенной функциональной активностью
тромбоцитов и эритроцитов. По всей вероятности, определяющую роль в
этом плане играют другие механизмы. Известно, что при многих заболева­
ниях почек активация свертывания к|)ови осуществляется под влиянием
иммунных комплексоа Комплексы аяггиген-антитело активируют Сз и Q
компоненты комплемента, которые оседают на клеточных мембранах, вы­
зывая их разрушение и высвобождение ферментов из лейкоцитов (Cochane,
1971; Н. Ikeguchi и соавт. 2002).
Установлено, что содержание фракции Сз компонента в сыворотке
крови здоровых людей составляет 16,6 + 1,5%. При заболеваниях почек его
концентрация в крови существенно снижалась: при нефротической форме
хронического гломерулоиефрита - до 3,4 + 1,2%, гематурической - до 5,4
+ 1,1%, смешанной форме - до 5,5 + 1,3% и остром гломерулонефрите - до
6,1 + 1,5%. При пиелонефрите, мочекаменной болезни, ГЛП.С, нефропатии
беременных количество фракции Сз комплемента менялось в незначитель­
ной степени, что указывает на меньшее участие иммунологических факто­
ров в генезе этих заболеваний. Снижение Сз комплемента при гломеруло­
нефрите мы склонны связывать с его депоюцюванием (адсорбированием) в
почках. Так, кровь, оттекающая от пораженных почек, содержала меньше
(3,3 + 0,6%) этой фракции комплемента, чем кровь, притекающая к почкам
(8,5+0,7%).
Триггерную роль в процессе формирования протромбиназы может
играть калликреин-кининовая система. Установлено, что при многих забо­
леваниях почек активность калликреина повышается. Высоким содержа­
нием калликреииа отличается нефротическая, смешанная формы хрониче­
ского гломерулоиефрита с созфавенной фушащей почек, где активность
калли1феина увеличивается на 815,2% и 784,8% по сравнению с его содер­
жанием в крови здоровых лиц. Повышался уровень калликреина при ГЛПС
(на 769,6%), остром глом^^лонефрите (на 745,6%) и гематурическом ва­
рианте хронического нефрита (на 379,9%). В то же время при мочекамен­
ной болезни содержание каллюсреияа снижалось на 26,1%. Хроническая
почечная недостаточность Х П Н приводила к уменьшению активности
калликреина. Эти данные согласуются с исследованиями Т.СПасхиной и
соавт. (1977) и Л.Р.Полянцевой и соавт. (1980), установившими увеличе­
ние альфа-2-макроглобулина, альфа-1-антитрипсина, С-1-инактиватора и
калликреина при мефротическом синдроме. Высокий уровень компонентов
кининовой системы авторы объясняют их ускоренным синтезом в печени в
ответ на воспаление и массивную щютеинурию, а также как следствие за­
держки этих соединений в сосудистом русле благодаря высокой молеку­
лярной массе. Почки ответственны за активацию прекалликреина
(J.Simpson и соавт., 1979). Поэтому можно полагать, что воспалительные
процессы способствуют повышенному образованию калликреина из пре­
калликреина не только в печени, но и в поч;(ах. Установлено, что в крови,
13
оттекающей от пораженных почек, концентрация калликреина выше (31,7
+ 1,2 ед/мл), чем в крови, поступающей к почкам (22,7 +1,1 ед/мл.)Следовательно, одним из пусковых факторов, меняющих стационар­
ное состояние системы гемостаза при заболеваниях почек, является акти­
вированный иммунным комплексом Сз компонент комплемента, способст­
вующий разрушению почечной ткани и выбросу в локальный кровоток
прокоагулянтов и калликреина, ускоряющих первую фазу свертывания
крюви.
Несмотря на увеличение активности протромбиназы при заболевани­
ях почек, не во всех случаях отмечено увеличение тромбиногенеза. Более
того, ускорение 1 или 1 и 2 фаз свертывания крови всегда сопровождается
резким торможением 3 фазы гемостаза. Это подтверждают и данные ТЭГ
(стр. 14, 15). У большинства больных, наряду с ускорением времени реак­
ции, часто удлинялось время образования сгустка, увеличивалось время
адгезии, а сила адгезии менялась мало, уменьшалось максимальное напря­
жение сгустка, возрастала константа использования протромбина, макси­
мальная алошитуда и напряжение сгустка, снижались адгезия и агрегация
тромбоцитов. Снижение стабилизации, ретракции, уменьшение плотности
и прочйости ФТС сгустка обусловлено наличием в крови больных высоко­
активных
антикоагулянтов,
вкушающих
динамику
фибринтромбоцитарной структуры сгустка, легко поддающегося деформации.
Установлено, что запуск триггерного механизма противосвертывающей системы может осуществляться в отсутствии пороговой концен­
трации тромбина при достаточном содержании в кровотоке щюдшественников тромбина • фрагме1ггов F |+2, не обладающих способностью активи­
ровать свертывание крови.
R = 10,2 мая. t = 45,2 ивв. тпа. = 56 им. £« з 2,1 врг.
К = 5,3 мин. LJ- * 12,5*
<?;» » 596,7 иг/ш!^.
- - тромЗоэлаотограмма плазмы крова здоровых лшвй
- троибоэлаотсгрвина плазмы вровя бояьвых омешадвоВ
формой хронвчеохого дафф^вого гломвруловвфрата о
хрьвачоокой аочечвой явдостаточвостьв
14
^ ~ 10,0 тл.
*с * 3,8 шва.
t S 27,3 мвн.
^'*'= 18,7'
*<г= 69 ин.
<^= 638,2 n r W
£f= 2,24 tpr.
тромбоалаотогрелма овааш крош здорови л е е в
цмибоадаотограшш пяавш i p e u d o a x n хроишYeouM пввжоввфртм
Можно полагать, что появляющиеся антикоатулянты тормозят генез
активного тромбина и снижают его влияние на фибриноген. Известно, что
синтез фибриногена усиливается в печени в ответ на воспалительную реакщпо и раздражение ее паренхимы азотистыми шлаками.
Высокая концентрация фибриногена обнаружена при смешанной
форме хронического нефрита с Х П Н (4,795 + 0,4 г/л), у больных ГЛПС
(4,194 + 0,34 г/л), острым нефритом (3,77 + 0,41 г/л) и нефротическом ва­
рианте (3,75 + 0,22 г/л) хронического гломерулонефрита, в то время как у
здоровых лиц содержание фибриногена находилось в пределах 2,73 + 0,13
г/л. У некоторых больных с выраженным геморрагическим синдромом,
особенно при ГЛПС, смешанной форме хронического гломерулонефрита с
Х П Н и нефропатии беременных наблюдалось усиленное образование фиб­
риногена.
Выявленные закономерности механизмов образования протромбиназы при патологии почек явились предпосылкой к более детальному изуче­
нию антикоагулянтных резервов крови и состояния комплексообразования
гепарина при этих заболеваниях.
Нгми показано, что при гломерулонефрите и других заболеваниях
почек возрастает общая актикоагулянткая активность, а содержание гепа­
рина увеличивается более чем в два раза. Время геп^зина особенно ве­
лико 1фи остром гломерулонефрите (26,0 + 3,1 сек), а также при смешан­
ной форме хронического нефрита с сохраненной функцией почек (17,5 +
0,6 сек.) и мочекаменной болезни (15,7 + 0,7 сек). В крови здоровых лиц
время гепарина колебалось в пределах 6,7 + 0,3 секунды. Исключение со­
ставляет нефротический вариант хронического гломерулонефрита, где
время гепарина не отличалось от нормы (6,0 + 0,7 сек), однако гепарин не
активен из-за резкого снижения антитромбина-Ш. Особенно низка концен1рация AT-III при смешанной форме хронического гломерулонефрита с
Х П Н и нефропатии беременных; соответственно на 59,1 и 57,5% было ни15
же, чем солержание AT-III в крови здоровых лиц. При остром гломерулонефрите активность AT-III менялась мало (снижаясь всего на 2,8%), в то
время как количество гепарина при этом заболевании увеличивалось на
271,4%. При остром гломерулонефрите имеет место относительный дефи­
цит AT-III, в связи с тем, что его концентрация недостаточна для резко по­
вышенных количеств гепарина. Снижение АТ-Ш при заболеваниях почек
объясняется несколькими причинами: возможна потеря этого соединения с
мочой как белка с молекулярной массой 6400; переход АТ-Ш из русла
крови в отечную жидкость, связывание этого кофактора активированными
факторами свертывания крови, а также нейтрализация этого ингибитора
продуктами деградации фибриногена и фибрина (З.СБ^каган и К.М. Бышевский, 1978; Л.Р. Полянцева и соавт., 1979; В.Г. Лычев, 1998).
Концентрация продуктов деградации фибриногена и фибрина при
патологии почек возрастает. Первые сведения в этом п^ане получены
Г.А.Белицкой и соавт. (1974), показавшими, что эти соединения являются
спутниками нефротического синдрома. Нами установлено, что ПДФ по­
вышаются в крови при всех заболеваниях почек. Особенно велика их кон­
центрация при нсфротической (18,7 + 0,7 мг%), гематурической форме
хронического гломерулонефрита (13,5 + 0,3мг%), остром нефрите (12,3 +
0,7 мг%) и ГЛПС (12,1+0,6 мг%), в то время как в крови здоровых людей
содержание ПДФ не превышало 5,4 + 0,3 мг%. Известно, что ПДФ обра­
зуются от воздействия ферментативного фибринояиза на стабилизирован­
ный фибрин. Результаты проведенных нами исследований показали, что
ферментативная фибринолитическая активность при заболеваниях почек
значительно подавлена (Рис. 3 и 4). Наиболее существенное торможение
лизиса эуглобулинов и сгустка цельной крови обнаружено при смешанной
форме хронического гломерулонефрита (с Х П Н - 309,3 + 8^ мин. и 3,4 +
0,2% соответственно; без Х П Н - 283,6 + 9,2 мин и 6,5 + 0,2%), при моче­
каменной болезни (228,9 +17,1 мин и 9,0 ± 0,5%), хроническом пиелонеф­
рите (224,6 + 13,4 мин. и 6,0 + 0,3%) и нсфропатии беременных (242,5 +
23,0 мин и 12,3 + 0,5%). У здоровых лиц лизис эуглобулинов и сгустка
цельной крови составлял соответственно 96,4 ±11,1 мин. и 17,8 + 0,4%.
Г.В.Андреенко и соавт. (1976), J.Roblero и соав. (1983), С.Х.АльШукри (1999); К. Lottermoser и соавт, (2001) указывают на снижение в
крови таких больных активаторов плазминогена, пяазмина, увеличение ак­
тивности 1игтиплазмина. Однако даже при }q?OHH4ecKofi почечной недоста­
точности в крови обнаруживаются ПДФ, хотя ферментативный фибрииоли? угнетен. М ы полагаем, что ПДФ образуются вследствие активации не­
ферментативного фибринолиза.
В результате исследований установлено, что неферментетивная фиб­
ринолитическая активность возрастает при всех заболеваниях почек. Осо­
бенно увеличивалась литическая активность комплекса плазмин- и плазминоген-гепарин. Чрезвычайно велика активность этого комплекса при
нефротическом синдроме (17,6 + 0,8 мм'), мочекаменной болезни (16,2 +
1,2 мм^), ГЛПС (13,9 + 1,2 мм^) и гематурическом варианте хронического
16
гломерулонефрита (11,8 + 0,6 мм^). У здоровых людей литическая актив­
ность комплекса Ш 1 и ПГ очень мала, и зона лизиса нестабилизированного фибрина составляла всего лишь 0,1 + 0,03 мм^. Активность комплекса
фибриноген-геп^ин значительно стимулировалась при нефротичсской
(29,3 + 1,5 мм*), гематурической (24,7 + 1,3 мм*), смешанной форме (23,0 +
1,2 мм ) хронического гломерулонефрита с сохраненной функцией почек,
нефропатии беременных (32,8 + 4,3 мм*) и мочекаменной болезни (21,6 +
1,2 мм*). У здоровых людей лизис нестабилизированного фибрина ком­
плексом Ф Г не превышал 10,0 + 0,5 мм*. Самая высокая активность ком­
плекса адреналин-гепарина обнаружена при пиелонефрите (25,4 ±1,0 мм*),
мочекаменной болезни (17,9 + 2,4 мм*), нефропатии беременных (20,6 +
3,4 мм*) и смешанной форме (13,2 + 0,7 мм*) хронического гломерулонеф­
рита с сохраненной функцией почек. У здоровых лиц растворение нестабилизирюванного фибрина комплексом АДГ не превышало 9,2 + 0,4 мм*, а
у женщин без патологии беременности - 10,8 + 0,4 мм*. Активность всех
комплексов угнеталась при развитии Х Г Ш . Так, комплекс плазминоген- и
плазмин-геп^зин у больных Х П Н лиз1фовал фи^ин площадью всего лишь
3,6 + 0,3 мм*, фибриноген-гепарин - 6,3 + 0,9 мм , a^фeнaлин-reпapин - 4,1
+ 0,4 мм*. Общая литическая активность всех комплексов ниже, чем сум­
марная неффментаттшная фибринолитическая активность - СНФА, вслед­
ствие того, что повышаются литические способности и других комплекс­
ных соединений гепарина (ДКС), особенно при остром гломерулонефрите.
боааи «HHHBiot «орюл хрояпааюжо гжатшя домфр|«1 • •охраяешю! Щ/ЬааиЛ штшж
Рис 3 Фибринолитическая активность
ной формой гломерулонефрита без ХПН.
крови у больных смешан­
17
200^
Лежит HHHiHiiol форю! хуяпмою» Я^Ши ■ом 19юп9<гшвафршя1 • худ—wiaut ж т т М
Рис. ^ Фибринолитическая активность
ной формой гломерулонефрита сХПН.
щювиу больных смешан­
Таким образом, при заболеваниях почек пошлпается не только протромбиназообразование, но и растет аягикоагулянтная активность крови, за
счет гепарина и его комплексов Увеличение активности комплексных со­
единений обусловлено резким повышяшем в крои! больных эндогенного ге­
парина. Это связано с тем, что на Fi+2 реагируют хеморецепторы сосудистого
русла, что приводит к выбс^ из тканей геп^ина. Н^яду с этим гепарин вы­
свобождается из почек, где при их воспалешга накашгавается много этого антикоагулянга и>за снижения синтеза антигепч>иновых веществ (Н.В. Сокра­
тов, 1975-2002). Часть пла:шина вступает в комлшекс с г»1ар1вюм. Этот ком­
плекс обладает уникальными свс»}ствами, отличающими его от других со­
единений гепарина тем, что он оказывает деполимеризационвое действие на
нестабилизированный фибрин и расщепляет префо{»о1рованный фибрин при
высокой концентрации антипла:шин(ж, связывающих фибринолизин (Л.А.
Ляпина, 1982). В связи с этим мы полагаем, что ПДФ образуются и посредст­
вом воздействия комплекса плазмин-гепарин на фибрин.
2. Содержание прокоагулянтиых»антв1соа1уляятных и
фибринолитических агентов в моче врн заболеваниях почек
Больные почки прежде всего влияют на локалы1ЫЙ и значительно
позднее на общий гемостаз. Поэтому, коагуляционные показатели мочи
18
могут меняться раньше, чем коатулогические п^заметры общего сосуди­
стого русла. Так, известно, что противопочечные антитела и Т-лимфоциты
вначале обнгч>ужившотся в моче и значительно позднее в крови. ( Ь этого
следует, что для раскрытия механизмов и сущности изменений в системе
РАСЖ недостаточно только коагулогических характеристик крови. Поэто­
му были изучены про- и антикоагулянтные показатели мочи (табл. 1). С
этой целью к субстратной плазме в контрольной пробирке вносили 0,1 мл
фюиологического раствора, а в опытной - вместо него добовляли такое же
количество мочи. По разнице между конторолем и опытом можно судить о
влиянии мочи на коагуляцию плазмы.
Установлено, что в моче при заболеваниях почек повышена актив­
ность факторов, участвующих в образовании протромбиназы по внутрен­
нему и внешнему пути. Особенно велика активность факторов при сме­
шанной форме хронического гломерулонефрита с Х П Н и остром гломерулонефрите. Так, коалин-кефалиновое (АПТВ) и протромбиновое время
больных смешанной формой нефрита с Х П Н укорачивалось соответстаенно до 9,3 ± 0,5 сек. и 18,0 ± 1,3 секунды, а у больных острым гломерулонефритом - до 17,5 ± 0,5 сек. и 24,8 ± 1,0 секунды. У здоровых лиц коалинкефалиновое и протромбиновое время было равно 29,5 ±1,1 сек. и 39,5 ±
3,3 секунды соответственно. Нефропатия беременных, напротив, хараетеризовалась сниженной активностью этих энзимов в моче; каолинкефалиновое и протромбиновое время удлинялось до 51,3 ± 4,9 сек. и 42,7
± 3,2 секунды. В то время, как у женщин без патологии беременности эти
показатели колебались в пределах 32,5 + 1,3 сек. и 38,8 + 0,9 секунды.
Концентрация геп^>ина в моче увеличивалась, особенно значительно
при ГЛПС (:ц)емя гепгфина удлинялось до 26,8 + 1Д секунды). У здоровых
лиц время гепарина составляло 20,7 ±1,0 секунды. Г^и смешанной форме
гломерулонефрита с Х П Н и нефропатии беременных содержание гепарина
в моче снижалось соответственно до 16,1 + 0,7 сек. и 18,9 + 1,5 секунды. В
моче здоровых женщин'время гепарина составляло 26,1 ± 0,9 секунды
Удлинение 1ромбинового Щ)еменя может быть обусловлено не столько
гепгфином, сколько другими антитромбинами. Наше предположение под­
твердилось при отфедеяении в моче антитромбина-Ш. Так, показано, что
тромбиновое время мочи при нефропатии беременных резко удлинялось
(до 80,3 + 7,8 секунды) в отличие от этого показателя мочи, полученной от
женщин с н<фмальным течением беременности (58,0 + 1,8 секунды), хотя
уровень гепарина в моче был снижен. В моче таких больных обнаружено
высокое содержание АТ-Ш. Концентрация АТ-Ш увеличилась в моче
больных нефролитиазом, ГЛПС и пиелонефритом (соответственно на
66,8%, 66,1% и 58,5% по сравнению с его содержанием в моче здоровых
людей). На профессивное увеличение AT-III и антигепаринов в моче
больных нефропатией указывает В.Г. Льпев (1998).
При всех заболеваниях почек в моче возрастает концентрация ПДФ.
Количество ПДФ в моче здоровых лиц составляло 0,9% + 0,1 мг%, в то
время как у больных острым гломерулонефритом концентрация П Д Ф была
19
особенно велика и достигала 3,5 + 0,2 мг%. Эти данные согласуются с ра­
нее проведенными исследованиями (В.М.Панченко и соавт., 1977; М.П.
Гониева, 2000), в результате которых обнаружена высокая концентрация
П Д Ф в моче больных с нефротическим синдромом. При повышенном отложении фибрина в случае пролиферативно-фибропластического типа
нефрита с сохраненной функцией почек количество ПДФ в моче наиболее
высоко (В.И. Наумова и соавт., 1975). При гломерулонефрите с Х П Н отме­
чалось резко снижение ПДФ в моче (1,0 + 0,1 мг%), хотя их количество и
выше, чем у здоровых лиц.
Считается, что присутствие в моче ПДФ свидетельствует о внутриклубочковых отложениях фибрина с последующим его лизисом (F.Pitcher,
1972; Г.В.Андреенко, 1979; К. Opatmy, 1998). Этот механюм образования
П Д Ф имел бы реальное значение при условии высокой ферментагавной
фибринолитической активности крови и мочи больных.
Результаты проведенных исследований показали, тго моча больных
тормозит ферментативный фибринолиз из-за высокого содержания в ней
его ингибитсфов. Угнетение лизиса эуглобулинового сгустка наиболее вы­
ражено при смешанной форме хронического гпомерулонефрита с Х П Н
(73,6 + 3,8 мин. 1фи норме - 31,8 ± 2,3 минуты).
Нефертлентативная фибринолитическая активность мочи у больных
с}ацественяо возрастала: появлялся комплекс фибриноген-геп^ин (отсут­
ствующий в моче здоровых людей). Особенно велика его активность у
больных при смешанной форме хронического нефрита с созфаненной
функцией почек. Нестабилизированный фибрин под влиянием комплекса
фибриноген-геп^ин лизировался в диаметре 5,3 + 0,4 мм2. При этом же
варианте нефрита, но с Х П Н этот комплекс утрачивал литические свойст­
ва. Активность комплекса плазмвн + плазминоген-геп^нн велика 1фи ост­
ром гломерулонефрите (17,9 + 0,6 мм2), смешанной форме ^дюнического
нефрита без Х П Н (13,3 + 0,7 мм2), нефропатии б^мениых (10,7 + 0,6
мм2). У здоровых людей комплекс П П Г + ПГ растворял фибрШ1,^зоне 8,5
+ 0,6 мм2, а у женщин с нормальным течением беременности -~S,4 ■+ 0,6
мм2. Г^и развитии же Х П Н активность этого комплекса в мочесщвкалась.
Активность комплекса адреналин-гепарин значительно увепичивашюь при
остром яе^фите (14,2 + 0,8 мм2), пиелонефрите (10,0 + 0,6 jtfM2). У здоро­
вых лиц его активность мала (1,9 + 0,5 мм2). При Х П Н литическое свойст­
во комплекса АДЦ~ снижалось, но оставалось выше, чем литические способносга этого комплекса у здоровых людей (2,6 -t- 0,2 мм2).
Резюмируя результаты исследований и данные литературы, следует
заключить, что при заболеваниях почек увеличивается как свертывающее,
так и противосвертывающее звено системы гемостаза. Нарушение функ­
ции почек меняет лишь потенциальные знаки свертывающего и противосвертывающего звена системы PACK. При сохраненных функциях почек
20
Таблици I
Показатели
Наименование
Врема рекапьцификации (С)
Снликоноаое врема (С)
Каолиновое время (С)
Каолин-кефаликовое время
(С)
Протромбиноаое время (С)
Врема гепарина (С)
Антитромбнн III (С)
Фибриназа (С)
ПДФ(мгК)
Эуглобулиновый фибрннолиз: 1-а серия (мин)
Эуглобулиновый фибринолиэ: 2-а серна (мин)
СФА(мм')
С Н Ф Л (ммО
Комплекс адреналингепарин (мм )
Комплекс фибриногенгепарин (мм')
Комплекс плазминоген чплаэмин-гепарин (мм')
к>
К о а г у л я ц и о н н ы е показатели м о ч и при заболеваниях почек
Моча больных людей
Моча здо­
Острый гломеПиелонефрит
Статис­ ровых лю­
Смешанная
Смешанная
рулонефрит
тичес­
форма хрони­
дей
форма хрони­
кие
ческого нефри­ ческого нефритасХПН
та с сохр. функ.
почек
124,6+1,8>0,1
М+мР
136,9+6,4
121.8±1.5>0,05
2,9+U <0,01
99,0±1.7<0.001
131.7+0,8
М±мР
i 44,0+7,1
121.4+1,3 <0.01 110.3+2.1 <0.01 122.4+1.1 <0.01
>0.1
М+мР,
53,а±4,7
36,3tt0.8 <0.01 28.4±0.9 <0.001 25.8±1.1 <0.001 40,8+1,4 <0,М
23,4±l,i
М+мР
17.5+0.5 <0,001
14,8+1,1 <0,001 9.3+0.5 <0,001
»,5±1,1
<0.01
30,2+1.9
м+мР
23.5+1,5 <0,01
18.0±1.3<0,001 24,8+1,0 <0,002
%5i?,2
<0.05
23.8±|.б<0,03
М±мР
20,7±I.O
25,9+1,0 <0,002
16,1+0.7 <0,01
24,1+1,8 >й,1
49,6±3,6
31,3+2.4
37.3+3.1 >0.25
30.9+0.8 >0,5
34,6+2,5 >0,5
М+мР
<0,002
74.3+8.0 <0,01
М+мР
117,4+7,5. 61.7+7.2 <0.001 63,8+7.4 <0.001 61,6+6,2 <0,001
0.9+0.1
1.0+0,1 >0,5
М±мР
1.4+0.2 <0.05
2.3+0,2 <0.001
3,5±0,2<0,001
47,7+4.7
22,6+3,1
М+мР
24,0+1,1 >0,5 73,6+3.8 <0,001
43.2+2,3 <0,01
<0.01
17,8±0,7 0.001
54,5+1,0 0,001
42,8+1,1 0.001
М±мР
S7,3±2,9<0,00l
31,8+23
М+мР
М±мР
М+мР
22,2+1,0
9,9+0,5
1.9+0,5
30,$±l,i <0,0bl
25.6+1,4 <0,001
8.4+0.7 <0,001
17.«±0.7<0.01
6.5+0.6 <0.001
2,«±0,2>0,25
54.5±1.0<0.001
47.5±1.2<0.001
14.2+0.8 <0,001
М±мР
0
5,3+0,4 <0,001
0
4.5+0.5 <0.001
М±мР
8.5+0,6
13.3±0.7<0,001
4.2+0.3 <0.0О1
17.9+0.6 <0.001
42,8+1,1 <0.001
29.5+1,4 <0.001
10,0+0.6
<0,001
2,3±0,8 0,001
13,4+0,5
<0,001
Нефрол1гги11Э
(ЛИС
|13,3+3,0<0,01
135.5±3,2
>0,25
ЗЗ.в+2.9 <0,002
33,2+2,4
>0,25
3(.3+1.4
<0.03
25,7+1,7 <0.05
52,2+3.7
<0,0О1
63.1+6.2 <и.и01
1.8+0.1 <0,001
35,8+3,7 >0.5
129.|+0.7>0.25
132.8+1.3
29.1+0,5 0.001
29.1+0,5 <О,0О1
12,7+0,5 0,002
5,7+0,2
<0,001
3,0±0,3
<0,001
10,4+0.2
<0,02
36,6+0.8 «0.01
18.5+0.8
<0,001
30.0+1.6
>0.25
38.«±,2 <о,«11
52.8+и
<0.001
71.611.3 <O.UOI
1.3±0,1<0,0|
76.3±и
<0,01
19,3+1.1
>0.25
I 9 J + I . I <0.25
15.3+1.0 <0.001
2.6+0.3 >0.25
3.2±0.4 >0.25
13,4+0.4
<0.001
возрастает протромбиназообразование, акшвносгь калликреина и, одно­
временно увеличивается выброс из тканей гепарина, образование его ком­
плексов с тромбогенными белками плазы, катехо^вшинами, плазмином и
ПДФ.
Известно, что свертывающая система крова является незамкнутой
(открытой системой), которая характеризуется в физиологических состоя­
ниях приближением к стационарному уровню. Конечным продуктом фи­
зиологической внутрисосудистой микроакгавизащш системы свертывания
крови являются, главным образом растворимые комплексы фибринамоном^я. Наши исследования позволяют полагать, что уровни стационар­
ного состояния крови существуют и в условиях патологии.
При заболеваниях почек система гемостаза переходит (трансформи­
руется) с одного уровня стационг^ного состояния на другой, определяе­
мый единством, функциональной мобильностью свертывающего и противосвертывающего звена, но с иными потенциальными знаками, чем у здо­
ровых людей. Эти системы находятся в сопряженных взаимоотношениях.
При почечной недостаточности (ХПН) эта сопряженность может нару­
шаться не столько за счет повышения активностн щхпромбиназообразования, сколько в результате угнетения механгамов, подд^якивающих жид­
кое состояние крови. Как показали шипи исследования, снижение литических и антикоагулянтных свойств комплексов гепарина, ПДФ являются
важнейшей причиной, коывающей рассогласование в системе PACK при
заболеваниях почек. Тромбогенные белки плазмы (тромбин, фибриноген,
фибрин-мономер и фактор Х Ш ) утрачивают свои нативяые свойства после
того, как они связываются в комплекс с геп^ином. Молекулы шггактного
фибриногена (находящегося при патологии почек в избытке), а также фибринектин блокируют дальнейшую поанм^жзацию и yAquioiBaroT фибринмономер в составе растворимых ояигомеров,« последующ^! их утилиза­
цией нейтрофилами и ма1фофап1ми ( Д М . ^баирЬв, Р.И. Литвинов, 1982,
1988). В результате этих 1фичин снижается адеезия'и агрегация тромбоци­
тов, а также стабилизация, ретракция, уйецьшается шотвость и прочность
фибрин-тромбоцитарной структуры сеусящтх. создаются благоприятные
условия для развития у больных 1]»юр[Ш11?о1жогог^№атеза, возникающего
не только как следствие гипо- к аф1^рвногёва(Ш[ (согласно концепции
ТГС или д в е синдрома) и «коагуяопатии по-феблеиня», но, и в результате
того, что фибриноген связывается в комплекс с гепарином и утрачивает
способность к коагуляции.
3. Функциональное состояние локального гемостаза почек при
экспериментальной нефрите
На модели экспериментального нефрита у кроликов установлено, что
при остром Мазуги-нефрите в крови, оттекающей от почек, повышается
активность факторов, участвующих в о^зазовании |фовяной и тканевой
протромбиназы. (Табл. 2). Силиконовое время плазмы в почечной артерии
22
ускорялось на 11,2%, а в почечной вене - на 30% в отличие от этого же по­
казателя у здсфовых животных. Каолиновое время в почечной артерии
укорачивалось на 10,2%, а в вене - на 23,5%. ИДКА в крови почечной ар­
терии и вене не менялось. Кефалиновое^ремя 1фрви почечной артерии ус­
корялось на 12%, а в почечной вене - на 36,1%. Протромбиновое время ар­
териальной плазмы катализировано на 15%, венозной - на 36,4% по срав­
нению с таковыми же показателями крови здоровых животных.
Возрастала активность калликреина, особенно в крови, оттекающей
от больных почек: в 80 раз его активность была выше, чем у здоровых iqxb
ликов.
Кровь, покидающая сосудистое ложе больных почек, обогащалась гепари­
ном и ПДФ, содержание которых возрастало соответственно на 61,4% и в
28,3 раза. Количество Сз компонента комплемента и АТ-Ш на 75,4 и 45,6
снижалось. Это доказывает то, что Сз компонент комплемента задержива­
ется в почках и участвует в юшунологических реающях, ведуошх, как из­
вестно, к разрушению клеточных элементов почечной парехимы, вьщелению из них тромбокиназы и других прокоагулянтов, синтезируемых в поч­
ках. У животных с острым Мазуги-нефритом в почках и в крови, поки­
дающей их сосудистое русло повышена активность прокоагулянтов, обра­
зующих протромбиназу, снижена активность АТ-Ш. Хотя выброс эндоген­
ного геп^ина и осуществляется, однако без АТ-Ш его эффекты незначи­
тельны (3.CJ5apKaraH и соавт., 1997; А.П. Момот, 1997; И.А. Т^аненко,
2002). Тем не менее у животных с острым экспериментальным нефритом
мы не наблюдали высокого тромбиногенеза. Следовательно, в ответ на ак­
тивный рост щюкоагулявтов в кровотоке происходит мобилизация защит­
ных механизмов, заключающаяся в повышении литических свойств ком­
плексных соединений гепарина. В крови животных с острым нефритом
увеличивалась литическая активность комплекса плазминогеи- и плазмингепарин, фибриноген-гепарин (на 21,4%) и адреналин-гепарш! (на 22,5%).
В крови, притекающей к почкам, активность этих комшгассов пош>Ш1апась
значительнее.
Ферментативный фи^иволиз ингибирован: растворение сгустка
эуглобулинов и цельно!} 1фови в оттекающей от псфаженных вочек подав­
лялось на 32% и 64,6% соответственно. Следовательно, появление чрез­
мерно высокого количества ПДФ не может быть объяснено лишь воздей­
ствием ферментативного фибринолиза. Комплекс плазмин-гепарин может
лизировать стабилизированный фибрин даже в присутствии большой кон­
центрации антиплазмивов (Б.А. Кудряшов и соавт. 1979). Эти условия соз­
даются при патологии почек. В поддержании жиФсого состояния крови
большую роль играют ПДФ, образующие с фибриногеном соединения, то­
лерантные к действию тромбина и тормозящие адгезию и агрегацию тром­
боцитов. Появляющийся фибрин-мономер, вступая в комплекс с гепари­
ном мапо влияет на микроциркулящоо. Фи^жн-ионоиетр элиминируется
из кровотока фибринекгаиом ( P . R Литвинов и соавт. 1981; Л.А. Ляпина,
1982). Исходя из этих данных, можно характеризовать изменения в
23
Таблица Xi' ^
Сравнительная характеристика локального гемостаза почек при экспериментальном нефрите
Тесты
Силиконовое время (С)
Каолиновое время (С)
ИДКА(%)
Кефалиновое время плазмы
(С)
Протромбииовое время (С)
Калликреин (ед./мл)
С] компонент комплемента
(%)
Фибрнног«н (мг%)
•J^
Стат.
покаэапли
МАМ
Р|
Pi
МШ
Р.
Р»
М1м
Р.
Р»
Мы
Р.
Pj
M:tM
Р|
Pi
М±м
PI
Pj
М±м
PI
PI
М±м
PI
PI
Здоровые животные
Почечная
йрприя
Почечная веиа
2Я.0±Г5.7
218,S±IS,5
>0,5
74М.9
e«;ifc3,8
И.Й
\
64.)±i,4
•
66.4*2.7 '
>0.5
sy±i.s'
60,6*3.5
>0,S
30,6±t,S
30,2*1,8
>0,5
0
0,4*0,05
<в,001
11,6^6,3
13.4*0.7
>0,05
275.2*6,9
266,6*7,1
>0,5
Больные животные
Хронический нефрй^ .
Острый Нефрит
Йочв'чнм
Почечная
Почечная вена
Пбчечна! аеиа
артвим
•Ptfcpmi
190.4*10,6
160,8*10.8
153,0*11,0
>0.05
>0.5
>P.OS
<0.002
52,2*3,0
62,8*3,1
76,6;Ь5,6
«5,Ы,«
>^)Д5
>0,2$
<0,01
<0.001
И,7±2,б
60,8*1,9
58,7*2,4
«2.0*2.0
>0.5
>0,0$
>0,5
Xi.5
38,7*1,9
55,9*2,2
45,8*2,1
48,7*1,6
<0.02
>0,05
<0,001
29,7*0.8
27,5*1.6
25,6*1.3
19,2*1,4
>0,05
<0,001
<0,02
<0,001
29,8*0,9
21.80,9
22,7*1,1
31,7*1,2
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
8,5*0,7
6,1*0,5
3,3*0,6
3,2*0,5
<0,001
>0,5
<0,001
<0,001
369,3*9,1
403,3*9.1
328,0*9,1
359,2*13,8
<0,001
<0,02
<0,001
<0,001
ПДФ (Mrt4)
M:i:M
Тромбиноюе время плазмы
(С)
Время renipm» пламш
(С)
Антитромбин I I I (С)
Фибринолиэ
(мин)
эугяобупинов
Фнбринолю цельной крови
(%)
СФА(мм')
С Н Ф А (MIM')
Комплекс
гепарин (им')
фибриноген-
Комплекс адреналин-гепарин
(мм')
Коплеис
плазминоген-ьплаэмин-гепарин
Ю
Uft
Р|
Pi
Р|
Pi
M:tM
Р,
Pi
М^м
Р|
Р.
М±м
Рг
Pi
М±ы
Р.
Pi
М±м
Р.
Pi
М*и
Р|
Pi
ЬЛ±м
0.U0.0O2
3l,7±1.0
Pi
Pi
16.510,7
<0.001
38.311.8
<0,001
46,311.7
<0.002
<O.P01
20.511.0
12.716.6
<0.00I
14,710,8
87.412.1
101.612.6
<0,001
70.913Д
I22,4db3,8
167.914,8
<0,00l
I3,5±0.4
19ДЮ.6
I09.0i:2.l
120.212.6
94.8±l.8
45.111,0
<0,001
>0.0l
101.112.4
>0,OS
51.611.1
<0.00l
26,610.8
PI
PI
MdbM
36,411,0
<0,01
6.610,6
6.1±0.3
Р|
Pi
Mi:M
0,6Ю.05
<0.00l
0
36.911,2
<0,00l
0.4Ю.05
<0.001
2,110.3
<0,00l
4,110.3
34,112.9
>0,5
44,412.9
9,410,7
12,510,7
<0,00l
<a.oai
<0.00l
>0,S
<0,001
55.312,9
55.611,9
<0,00l
171.714,1
<0,00l
16l,&fc4.2
<0,00l
279,713.4
289,613.4
<0.001
6.810,4
<0.00l
>0.5
«.7Ю.З
>0,0S
4,110,3
<0,00l
127.412.9
<0.001
139,412,0
<0,05
2.1Ю.З
<0.00l
97.911.2
92.311 2
<0.00l
107,012.3
<0.00l
126.912.2
<0,00l
<0,00l
73.511,5
57.511,5
<0.001
47.911,8
<0,001
61.912^
<0,00l
<0,00l
25.910,6
16.810,6
>0.5
52.911,7
<0.001
45.211.5
<O,O01
<0,00l
14,410,7
2,310,4
<0,00l
2.4Ю.8
O.OOI
10,211.0
<0.00l
<0.00l
1,0*0,07
5,110.5
<0.001
<0.00l
OjOOl
<o.ooi
<0,00l
31.611,9
■cO.OOl
системе гемостаза как йереход одного уровня стационарного еоетеяния в
другой. В системе гемостаза возникает новое стационарное состояние, ко­
торое зависит от функциональной мобильности свёртывающего и противосв£ртывающего потеншшюв. Это в свою очередь определяется запасами
гепарина и других антитромбинов в тканях, его способностью к комплексообразованию и нейроэндокринньши механизмами, регулирующими эти
процессы.
Особенно отчётливо смена стационарных уровней в системе гемо­
стаза выявляется при переходе острого нефрита в хронический, ИДКА в
отличие от острого, при хроническом нефрите снижался. Кефалиновое и
протромбиновое время у животных с хроническим нефритом удлинялось
на 18,3% и 43,2%. Следовательно, при хроническом нефрите понижалось
формирование протромбиназы за счёт энзимов, участвующих во внутрен­
нем и внешнем гемостазе. Это может бьггь связано со снижением активи­
зации калликреина как в артериальной, так и венозной сфови. При хрони­
ческом нефрите в крови, оттекающей от почек понижалось содержание
калликреина (на 31,2%), уменьшалось содержание Сз компонента компле­
мента и ПДФ (на 75,2%). В генезе фибринообразования важно не столько
влияние факторов, потед|фующих тромбиногеяез и свертывание крови,
сколько уменьшение соединений, угнетающих этот тфоцесс, т.е. поддерживаюцщх кровь в жидком состоянии на новом стационарном уровне.
В крови, оттекающей от почек при их хроническом воспалении по
сравнению с острым процессом, снижалось содержание гепарина, АТ-Ш и
активность комплексных соединений. Если при остром нефрите время ге­
парина составляло 20,5 + 1,0 секунды, то при хроническом - 12,5 + 0,7 се­
кунды. Содержание АТ-Ш особенно было низким в iqMBH, опекающей от
почек (на 42,9% ниже, чем при остром нефрите). Фибринолиз целыюй
крови угнетался на 71,5%, а растворение эуглобулиновой фракции - на
79,6% в отличие от таковых показателей у кроликов с острым Мазугинефритом. В крови, оттекающей от почек, содержание комплекса АДГ
снижалось на 59,6%, Ф Г - на 72,7, ПГТ и ПГ - на 50%.
В воспаленной почечной паренхиме повышена не только концентра­
ция прокоагулянтов, но и антикоагулянтов, в частности, гепарина, а также
компонентов нефрементативного фибринолиза. В моче при остром нефри­
те увеличивалось содержание AT-I1I (на 31,6%) и комплексов гепарина,
особенно Ш Т и П Г (на 228,9%). В измененных почках и моче возрастал
уровень ингибиторов ферментативного фибринолиза. Так, лизис эуглобу­
линовой фракции под влиянием экстрактов пораженных почек тормозился
на 42,8%, а под действием мочи - на 3^,9%, в отличие от этих же показате­
лей экстрактов и мочи, полученных от здоровых животных.
При хроническом нефрите содержание АТ-Ш в моче снижалось на
51,4%. Эуглобулиновая фракция практически не растворялась, т.е. фер­
ментативный фибринолиз полностью подавлялся. Снижалась нефермента­
тивная фибринолитическая активность. В моче не определялся комплекс
26
Ф Г ; литическая активность комплекса ПГТ и ПГ тормозилась на 75%, а
комплекса АДГ - на 64,8%.
Обращает на себя внимание тсгг факт, что при глубокой депрессии
ферментативного фибринолиза количество ПДФ в крови и моче при хро­
ническом нефрите остается довольно высоким по сравнению с уровнем то­
го же показателя у здоровых животных, хотя и ниже, чем в крови кроликов
с острым нефритом. Эти факты являются подтверждением того, что в хро­
ническую стадию нефрита фи^инообразование тормозится комплексными
соединениями гепарина: ФГ, АДГ и Дфугие комплексы угнетают полиме­
ризацию фибрина-мономера, а ПГ - растворяет стабилизированный фиб­
рин. Однако в стадию хронического нефрита этих защитных механизмов
становится явно недостаточно, судя по тому, что часть животных погибает.
Возможен прорыв этого защитного барьера, связанный не столько с повы­
шением свертываемости, сколько с уменьшением соединений, поддержи­
вающих офеделенныЙ уровень стационарного состояния крови и баланс
коагуляционных агентов мочи.
4. Особенносгн регуляции локального гемостаза почек при
экспериментальном нефрите
Обнаруженная нами взаимосвязь свертывающего и противосвертывающего звена при патологии почек, позволяет проводить коррекцию гемостатических уровней с учетом потенциальных знаков слагаемых систе­
мы гемостаза. В изменении гемостатяческих уровней играет роль Сз ком­
понент комплемента, за счет которого из почек в локальный кровоток вы­
деляются факпфы как потоошрующие, так и тормозящие протромбиназообразование. Поэтому восетаяовленяе нарушенного гемостаза возможно
при воздействии на триггерные механизмы: тканевые факторы почек, со­
судистую стенку, увеличение проницаемости которой спосббствует вы­
бросу этих соединений, а также калликреиновую и комплементарную ак­
тивность крови. До настоящего времени коррекция нарушенного гемостаза
при патологии почек проводится с возшшй ликвидации гиперкоагуляции.
Поэтому глюкокортиксвщы назначают в сочетании с геп^ином, хотя такое
лечение мало эффективно. Известно, что гепарин и плазмин могут вызы­
вать «рикошетные» или медикаментозные тромбозы, отличающиеся тяже­
стью течения и резистентностью к дальнейшей терапии (З.С. Баркаган,
А.П. Момот, 1997; В.Г. Лычет, 1998; И.А. Тараненко, 2002). В.Г. Лычев
(1998) указывает так же на то, что гепарин вызывает образование криоглобулинов и преципитшшю крупномояекуляриых иммунных комплексов,
усугубляющих расстройства микроциркуляции. Крупномолекулярные бел­
ки «острой фазы» воспаления способствуют развитию гепаринорезистентности. В связи с этим всзвикла необходимость более глубокого изучения
регуляции локальной системы геялостаза больных почек и, в частности,
влияния на этот процесс гепарина. В крови кроликов с острым нефритом
обнаружено снижение АТ-Ш. Подобный ф<ж явился моделью для опреде27
ления антиакоагулянтных возможностей геп^жна на уровне сосудистого
бассейна почек.
При введении животным гепарина каолиновое, кефалиновое, протромбшювое время плазмы не менялось (Р>0,25). Содержание Сз компо­
нента компл^сента при лечении больных животных геп^ипсЯи как в при­
текающей к почюш крови, так и оттекающей от них крови также менялось
незначительно (Р>0,05). Концентращ» каллшфвина в крови, оттекающей
от почек, увеличивалась на 31,9% по сравнению с его содержанием у жи­
вотных до лечения. В iqrasH, притекающей к почкам, уров«{Ь каллшфеияа
возрастал на 62,1%. Следовательно, гепарин потенцирует протромбиназообразование, вследствие повышения активности калликреина, снижения
содержания АТ-Ш и падения литической активности комплексных соеди­
нений, т.е. тех веществ, в образовании которых гепарин является необхо­
димым компонентом. Наиболее значительно (на 10%) снижались литические свойства комплекса ПГТ и ПГ, видимо из-за избыточной концентра­
ции гепарина. Эти эксперименты показали, что вводить гетфин в острую
фазу заболевания, когда его и так много, - небезопасно, из-за возможности
получить эффект, противоположный ожидаемому. Известно также, что
комплекс гепарин-тромбоциты обуславливают синтез антител, которые в
присутствии гепарина агрепфуют тромбоциты, с образованием тромбов в
артериях и венах (M.Kitas и соавт., 1980; В.Соп» и соавт., 1ЭШ, К. Kaizu,
S. Etoh, 1998). Наряду с этим гешфин снижает активность яростацикпина вещества, т(фмозящего агрегацию тромбоцитов (V.Berbete и соав., 1983;
М.М. Mugeitea, 1996). Это является одной из причин возникновения тромбофиличесхих состояний при лечении гепарином.
В настоящее «реия в клинике применяются также низкомолекуляр­
ные гепарины - Н М Г (В .А. Макаров, Т.Б. Кондратьева, 1998; В.Г. Лычев,
1998; Т.Ю. Анохина и соавт., 2001; А.В. Чупрова и соавт., 2002). Однако,
НМГ не ускоряют инактивацию тромбина антитромбином-Ш (В.Г. Лычев,
1998).
Применение гепарина при патологии почек должно учитывать коицентрафоо в крови больных АТ-Ш.
Справедливость этих предположений подтвердилась при назначении
больным животным плазмы, богатой АТ-Ш, полученной по специальной
методике (З.СБгфкаган, 1997; Б.Г. Лычев, 1998). После такого лечения
существенно снижалась активность протромбиназообразующих факторов
и скорость образования активного тромбина. Так, силиконовое время в
крови, оттекающей от почек, при таком лечении удлинялось на 32,9%,
коалиновое - на 46,9%, кефалиновое - на 49,9%, протромбиновое - на
72,4% по сравнению с теми же показателями у животных до лечения.
Активность калликреина падала на 36,9%. В крови, оттекающей от
больных почек, содержание Сз компонента комплемента после лечения
антитромбином-Ш возрастало на 178,8%. Увеличивалась после лечения
активность ферментативного и неф^зментативного фибринолиза, особенно
комплекса ПГТ+ПГ (на 140%).
28
Введение животным с острым нефритом плазмина приводило к ус­
корению протромбиназообразования. Прокоагулянтная активность крови у
животных выражена значительнее, чем до лечения плазмином (существен­
но ускорялось каолиновое, кефалиновое и протромбиновое время плазмы).
Росла активность калликреина, особенно в крови, оттекающей от почек (на
37,5%).
Имеются сведения, что калликреин потенцирует при нефрите актив­
ность факторов V I I и X. Увеличение в кровотоке антиплазмина и прокоагулянтов обнаружено при введении плазмина (Т.М.Калишевская, 1982).
Показано, что плазмин активирует тромбопластино- и тромбинообразование у больных острым воюзным тромбозом (В.А.Шестаков, 1979). В.Г.
Лычев (1998) указывает на то, что даже малые дозы тромболитических
препаратов (стрептокиназы и ее аналогов) вызывают у больных ДВС вы­
раженное истощение плазминогена. Следовательно, назначать фибринолитики в острый период развитая нефрита небезопасно.
Принимая во внимание, что в патогенезе нефропатий существенная
роль пртшадлежит иммунологическому компоненту, и для снижения его
цитолитического воздействия в клинике используют глюкокортикоидные
гормоны, мы изучили влияние гидрокортизона на локальный гемостаз.
Установлено, что гщфокортизон уменьшает в почках содержание Сз
компонента комплемента. В 1фови, оттекающей от щ^аженннх почек, по­
сле лечения гидроксфтизоном количество Сз кокшонента комплемента
возрастало на 612,1%. Можно полагать, что рост ашгшвносгт Сз фракции
комплемента связан с подавлением иммуннологическкк реакций, иащзавленных на разрушение почечной ткани. Вместе с тем введение гидрокор­
тизона способствовало протр(»(биназообразсюанию, особенно в почках.
Каолиновое, кефалиновое и протромбиновое время в крови, оттекающей от
почек, ускорялось под влиянием гидрокортизона соответственно на 30,5,
25,6 и 47,4%. Все это ставит под сомнение целесообразность применения
глюкокортикоидных гсфмонов в патогенетической терапии больных по­
чечной патологией.
Активизация комплемента осуществляется по классическому и аль­
тернативному пути. Под влиянием гепарш» класеический путь актавизации комплемента угнетается, а альтернативный - актиюфуегся (J.WeScr и
соавт., 1977; Дж.Лоуби и соавт., 1983; Н. Ikeguchi, 2Q02). Поэтому можно
полагать, что ингибирующее воздействие гепарина на фиксацию компле­
мента в почках незначительно и вероятно, не играет решающей роли в
предотвращении разрушения мембран клеток почечной ткани. В то же
время плазма, богатая антитромбином-Ш ока»тает заметное влияние на
этот процесс, усиливая выделение из почек фракции Сз мшплемеита.
В крови, оттекающей от п^ажениых почек,^ соде{Я1твяе Сз компо­
нента комплемента возрастало на 178,8% по сртвнешво с этой фракцией
комплемента, обнаруживае1*ой у животных, не получивших плазму с АТIII. Видимо, гепарин, содержание и т ^ г о у животных высокое, соединя­
ясь с AT-III в комплекс, п{Н1обретает необходимую активность, достаточ29
ную для цитогфотехторного действия, т.е. подавления цитолитическЫ4 аг­
рессии ком1Юнентов комплемента на клеточные мем^яиы почечной па­
ренхимы. Есть все основания полагать, что АТ-Ш имеет в этом процессе
первостепенное значение^ видимо, способствуя диссоциации иммунных
комплексов и выделению их фрагментов в локальный {фовоток. Этот чрез­
вычайно важный факт должен быть инт^зесеи иммунологам.
Нами изучены препараты (фентоламин и Гфодектин), влшпошие на
выделение из почек прокоагулянтов и активность калли1д}еина. После вве­
дения фентоламина протромбиновое время в 1фови, ртгекакнцей от почек,
снижалось на 37Д%, кефалиновое - на 15,3% в отличие от тех же показа­
телей до лечения. Активность калликреина не менялась, несколько пони­
жалось содержание в крови AT-III и гепарина, сгамулировались литические свойства комплекса ПГТ и ПГ. Следовательно, фентоламин целесооб­
разно использовать для сшокения гепариновой активности крови и нега­
тивного эффекта от введения избьггочной концетрации экзогенного гепа­
рина. Фентоламин может применяться с целью установления оптимально­
го уровня гепарина в крови и зависящей от эпого антикоагулянта иеэнзиматической литическои активности, при условии, если в крови больных
сохраняется достаточный уровень АТ-Ш.
Снижение протрок^иназообразования отмечалось при лечении ост­
рого эксперимешального нефрита продектином - ингибтх^юм кининовой
системы. Г^дектин, подавляя шстивность калятфеина {на 84,9% - в кро­
ви, оттекшощей от почек), мало влиял на автикоагулявтную и фибринолитическую активность крови, несколько увеличивая активность комплекс­
ных «оединений геп^ина.
В связи с тем, что фгфмакологическое действие изучаемых препара­
тов различно, и они воздействуют лишь на отдельные пэтогеяетические
звенья, можно было ожидать положительное терапевтическое влияние ле­
чебных средств при их компле1^сном 1фимене«ии. Было изучено влияние
комплекса препа|>атов (нативной плазмы с АТ-Ш, фентоламина и 1фодекттша) на состояние локального гемостаза и коагуляцшшвые свойства мочи
при экспериментальном нефрите (Табл. 3). Сочетаяное их тфименение бла­
гоприятно отразилось на системе локального гемостаза, особенно при де­
сятидневном лечении острого нефрита. Уменьшалось протромбиназообразовавие: силиконовое, каолиновое, кефалиновое и протромбиновое время
снижалось соответственно на 4,5%, 34,5%, 50»6% и 61,5%. После такого
лечения активность калликреина в крови животтазх падала на 92,4%, а со­
держание Сз компонента комплемента в крови, оттекающей от почек, воз­
растало на 345,5% в отличие от таковых показателей в крови животных до
лечения. Уменьшалось не только образование протромбиназы, но и, что
очень важно, восстанавливался уровень АТ-Ш, повышалась активность
ферментативного и неферментативного фибринолиза, в основном в крови,
оттекающей от почек.
На основании экспериментальных исследований и анализа литерату­
ры сформулировано новое научное направление о существовании и традс30
формации различных уровней стационарного состояния системы гемостаза
при заболеваниях почек в зависимости от стадии развития патологического
процесса.
Выявлены ранее неизвестные факты, доказывающие, что при изме­
нении функциональной способности почек в определенном диапазоне ус­
ловий сохраняются сопряженные взаимоотношения между свертывающей
и противосвёртывающей системами крови. При патологии почек в их со­
судистом русле и общем кровотоке устанавливается новый уровень функ­
ционального состояния системы гемостаза. Новые уровни стационарного
состояния в системе гемостаза направлены на сохранение крови в жидком
состоянии и обеспечение функциональной активности почек. По мере прогрессирования заболевания и нарушения функции почек возникает вероят­
ность изменения сопряженных взаимоотношений (рассогласования) между
свертывающим и противосвертывающим потенциалом. Подавление актив­
ности комплексных соединений гепарина, снижение в крови АТ-Ш, ПДФ и
увеличение протромбинаообразования способствует отложению в сосудах
почек фибрина и развитию почечного блока.
Резюмируя результаты исследований, следует заключить, что при
поражении почек свертывающий и противосвертывающий потенциалы
приобретают иные значения, т.е. устанавливается (трансформируется) но­
вый уровень стационарного состояния системы гемостаза, а не пшер- или
гипокаогуляция как считалось ранее. Не исключено, что подобные взаимо­
отношения между свертывающим и противосвертывающим звеном систе­
мы PACK наблюдаются не только при патологии почек, но и при других
заболеваниях. Так, при ряде заболеваний желудочно-кишечного тракта,
некоторых случаях акушерской и гинекологической патологии, геморраги­
ческие осложнения обусловлены не потреблением прокоагулянтов, а уве­
личением фибринолитических свойств крови и, в частности,
комплексообразованием гепарина (Л.А.Ляпина, 1982; С.П.Голышенков,
1982; Y . Nagake, 1997).
Нами представлены изменения в систийе свертывания крови при на­
рушении функциональной активности почек с позиций перехода одного
уровня стационарного уровня системы гемостаза в другой, что позволило
патогенетически обосновать терапию системы агрегатного состояния кро­
ви при заболеваниях почек.
Таким образом, наши исследования показали, что при заболеваниях
почек наряду с коагулопатией потребления, характерной для ТГС или ДВС
синдрома развивается гипо- и афибриногенемия, обусловленная не толькопотреблением фибриногена на образование сгустков крови, но и связыва­
нием его в комплекс с гепарином.
31
Таблица № .1
К о а г у л я ц и о н н ы е п о к а з а т е л и м о ч и при к о м п л е к с н о м л е ч е н и и э к с п е р и м е н т а л ь н о г о нефрита
(плазма обогащенная А Т - П 1 , фентоломин. продектин)
Стат.
показатели
Моча здоровых
животных
Силиконовое время (С)
Каолиновое врем» (С)
М+м PiPi
176.5±1.7
ИДКА(%)
Каолинчеефйлиновое время (С)
М±м PiPj
М+м P|Pj
Тесты
Моча больных животных
Острый Мазуги-нефрнт
до лечения
Острый Мазуги-иефрнт
после лечения
81,8+1,7
137.б±3,3 <0,001
35.8±1.4<0,001
170,1±1,7<0.05 <0,001
7б,5±1,6>0.1<0.001
Протромбяиовое время (С)
М+м P,Pi
М+м P| Рз
J0|6+qj7
23.7+1,7 <0.001
ПДФ (мгУ.)
М+и Pi Pj
М±м Р, P J
0,2+0,03
Тромбиновое время (С)
Время гепарина (С)
Антитромбин Ш (С)
ФибриноЛиз эуглобуЛинов: t-я
сери» (мни)
Фйбрнндяиа эуглобуАинов: 2-я
серия (мин)
СФА(мм')
'~^
С Н Ф Л (им')
Комплекс фибриноген-гепарин
(мм')
Комплекс адреналин-гепарин (мм )
Комплекс пяазминоген + плазмйнгепярин (мм')
63.^±0,9
73.7+1 5< 0.001
32,7+6,5
22,7+1.2^,001
47,1±,1.б
2.1;f0.1 <O.0Ol
?4.9"ijOi.9>Q25>0.1
35.j±1.3 <0.OI <O.OQ1
29,l±0,4<0,OQ{<D.O0l
0,9+0.1 <o.ooi<b,o6i
54.2+2,0x0.02 >0,1
М±м Р, Р»
М±м Р, Pj
60,3+2,1
59,4+^.0 <0.001,
13.4±0.7 <0,001
53^3±2.4 ^ . 6 0 1
81.8±1,5<0,ОО1
М+»(Р, Р,
85,2+2,7
123.9+1,8 <0,&О1
96,4+1,3 >0,0$<a.O(Ji
T^JJ^TK
62,6+1^2
41.4±0.7<0,ОО1
52,7+1.1 <Q.Ol <0.0В1
47,6+1,2 <0.О()1< 0.001
М+мР|Ь
М+м Р, Pi
М+м Р, Pi
М+чР|Ра
М+м Р, Р»
7,0+0,4
40.$±1,0
14,2+0,6
3?,0±1.0<0,001
5 . ^ , 8 <0,00)
10.8+0,7
3.8+0,4
18.9±1,4<0,001
12,5±1,1 0<,001
9,6+0,3 <0,001 <0.О01
42.3+1,4 >0.5>0.1
64.9+1,6 >0,1<0.001
30,9±1.2<0.001
14.5±1.2<0,01>0,5
Не исключено, что трансформацию уровней стационарного состоя­
ния системы гемостаза следует рассматривать как новую биологическую
закономерность не только при патологии почек, но и при других заболева­
ниях.
ВЫВОДЫ
1. При заболеваниях почек (остром и различных формах хронического
гломерулонефрита, остром и хроническом пиелонефрите, мочекаменной
болезни, геморрагической лихорадке с почечным синдромом, нефропатии
беременных) выявлена нЬрая биологическая закономерность существова­
ния и трансформации стационарных ^'ровней системы гемостаза, что от­
крывает возможности решения проблемы терапии агрегатного состояния
крови при этой патологии.
2. Патогенетические механизмы, меняющие агрегатное состояние кро­
ви при заболеваниях почек следующие: на фоне сниженного содержания
AT-III, Сз компонента комплемента и увеличенной концентрации ингиби­
торов ферментативного фибринолиза возрастает активность калликреина,
стимулирующего внешний и внутренний путь образования протромби па­
зы.
3. Ускоренное образование протромбиназы при изменении функцио­
нальной способности почек сочетается с торможением последующих фаз
гемрстаза, определяемых высокой концентрацией в крови больных гепа­
рина, его комплексных соединений с плазминогеном, плазмином, фибри­
ногеном, адреналином и продуктами деградации фибриногена и фибрина.
4. Слагаемые стационарных гемостатических уровней меняются по ме­
ре нарушения функциональной активности почек, что определяется не
столько протромбиназообразованием, сколько угнетением противосвертыващего звена системы гемостаза.
5. Содержание в моче гемокоагулирующих агентов отражает функцио­
нальное состояние почек и стадию развития заболевания. В моче больных
повышено содержание протромбиназы, увеличена концентрация продук­
тов дефадации фибриногена и фибрина, гепарина, AT-III; заторможен
ферментативный и стимулирован неэнзиматический фибринолиз, в основ­
ном за счет комплекса плазмин и плазминоген-гепарин. При развитии хро­
нической почечной недостаточности в моче больных падает концентрация
комплексных соединений гепарина, AT-III, продуктов деградации фибрино­
гена и фибрина и увеличивается концентрация ингибиторов фибринолиза.
6. Смена гемостатических уровней локального бассейна почек при экс­
периментальном нефрите определяется фазой развития заболевания. В от­
личие от острого, при хроническом нефрите отмечается угнетение противосвертывающей активности крови, за счет снижения гепарина и его ком­
плексных соединений с плазмином, плазминогеном, фибриногеном, адре­
налином, а также продуктов деградации фибриногена и фибрина.
7. Введение животным с острым нефритом экзогенного гепарина уве­
личивает активность калликреина, снижает образование комплексных со­
единений и содержание AT-III. Поэтому терапия нефритов только гепари­
ном мало эффективна. Обоснована целесообразность стимуляции эндоген­
ного гепарина плазмой с высоким содержанием АТ-Ш, который снижает
образование протромбиназы и увеличивает выделение из почек Сз компо­
нента комплемента.
8. Применение в острой фазе экспериментального нефрита плазмина и
гидрокортизона не целесообразно из-за того, что они увеличивают протромбиназообразование, а поэтому нуждаются в дополнительном назначе­
нии препаратов, снижающих их тромбогенный эффект. Действие анало­
гичное гидрокортизону на Сз компонент комплемента оказывает нативная
плазма с АТ-1И.
9. В острой фазе нефрита необходимо использование фентоламина и
продектина, понижающих тромбогенное воздействие фа1сгоров свертыва­
ния крови воспаленных почек и калликреина на локальный гемостаз.
10. Комплексная терапия острого экспериментального нефрита нативной плазмой с высоким содержанием AT-III, фентоламином и продектином
нормализует локальную систему гемостаза почек.
Список опубликованных работ по теме диссертации:
Сократов Н.В., Скипетров В.П. О возможном значении факторов свер­
тывания крови в генезе мочекаменной болезни// Урол. и нефрол. 1976.-№3.-С. 40-42.
Сократов Н.В., Скипетров В.П. Роль тканевых факторов свертывания
крови в патогенезе тромбогеморрагических осложнений при диффуз­
ном гломерулонефрите// Урол. и нефрол. -1976. - № 4. - С. 15-19
Сократов Н.В., Скипетров В.П. Значение тканевых гемокоагулирующих энзимов в патогенезе внутрисосудистого свертывания в
почках при диффузном гломерулонефрите. - Республика Украина. Киев// Врачебное дело. - 1976. - № 5. - С.62-66.
Сократов Н.В., Пиксин И.Н., Немечкин Н.В. Роль тканевых гемокоагулирующих веществ в патогенезе почечной недостаточности при острой
кровопотере и реанимации путем в/в изогемотрансфузии. - В кн.; Ме­
ханизмы повреждений, резистентности, адаптации и компенсации. II
Всес. съезд патофизиологов. Республика Узбекистан. - Ташкент, 1976. Т.2. - С.467-468.
Сократов Н.В., Скипетров В.П. Патогенез изменений антикоагулянтных и фибринолитических свойств крови при диффузном гломеруло­
нефрите// Патофизиол. и эксперимент.терап. - 1977. - № 4. - С. 55-57.
34
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Сократов Н.В., Скипетров В.П., Сафронова Т.А. Значение почек в ре­
гуляции свертывания крови и фибринолиза// Урол. и нефрол. - 1977. № 4. - С. 80-85.
Сократов Н.В., Юдаков Г.А. Фибринолитические и фибриностабилизирующие свойства коркового и мозгового вещества почек. //Казанский мед. журнал. - 1978, т. IX, - № 1. - С. 68.
Сократов Н.В., Сзфронова Т.А. Нарушения свертывания крови при
гломерулонефрите//Урол. и нефрол. - 1979. - № 1. - С. 64-71.
Скипетров В Л . , Русейкин Н.С., Сократов Н Б . и др. Тканевые факторы
свертьгаания крови в норме и патологии. - В кн.: ХП съезд
Всес.фйзиол.общества им. И.П.Палова. - Республика Казахстан. - АлмаАта, -1979. - т.1.-С.238.
Скипетров В.П., Русейкин Н.С, Сократов Н.В. и др. Тканевая система
свертьшания крови и ее роль в патогенезе коагулопатических синдро­
мов. - В кн. Физиология вегетативной нервной системы. Всес.конф. Куйбышев, - 1979. - т.2. - С. 167-168
Сократов Н.В., Кирсанов В.Ф., Башков Г.В. Роль гемокоагулируюшлх
почечных факторов в нарушении свертьгеаемости крови при гломеру­
лонефрите// Урол. и нефрол. - 1980. - № 6. - С. 35-39
Сократов Н.В., Аширов Р.С. Гемокоагулирующие соединения почек и
их роль в физиологии и патологи свертывания крови. Учебное посо­
бие. Изд-во: Мордовский госуниверситет им. Н.П. Огарева и Минздрав
Республики Мордовия. - Саранск, - 1980. - 64 с.
Сократов Н.В., Башков Г.В. Состояние неферментативного фибриноли­
за при различных заболеваниях почек. - В кн.: П Всес. съезд нефроло­
гов. - Республика Азербайджан. - Баку, -1980. - С.251-252
Сократов Н.В., Скипетров В.П. Почки - как эффектор в регуляции
свертывания крови// Успехи физиол. наук. -1981. - С.80-95
Сократов Н.В., Башков Г.В., Климкина Т.И. Показатели тромбоэластографии при некоторых заболеваниях почек. - Республика Татарстан//
Казанский мед.ж. - 1981. - № 3. - С. 64-65
Со1фатов Н.В., Скипетров В.П. Роль почек в системе гемостаза. Глава
в монографии «Актуальные проблемы гемостазиологии». - М., 1 ^ 1 . С. 294-307/ Под ред. акад. Б.В.Петроского, акад. ЕМ. Чазова, проф.
С В . Андреева
Сократов Н.В., Аширов Р.С. К патогенезу геморрагических осложне­
ний при мочекаменной болезни. - В кн.: Актуальные вопросы по­
стреанимационного периода. - Респ. конф. - Республика Мордовия. Саранск, - 1982, - С. 35-36
Сократов Н.В., Скипетров В.П., Башков Г.В., Сухарева Г.Н. Изменение
гемостаза у больных хроническим пиелонефритом// Урол. и нефрол. 1982.-№2.-С. 55-58
Голышенков С П . , Скипетров В.П., Сократов Н.В. Модификация зуглобулинового метода определения фи^инолитических свойств тка­
ней// Лабор.дело. - 1982. - № 2. - С.351-354
35
20. Скипетров В.П., Сократов Н.В., Гояышенков С П . Роль кишечника и
почек в регуляции агрегатного состояния крови. - В кн.: Системк регу­
ляции агрегатного состояния крови в норме и патологии. - Всесоюзн.конф. - М . , - 1982. - С. 156-161
21. Сократов Н.В., Марусов А.П. Состояние св^лывания iqpoBH при позд­
них токсикозах беременных. - В кн.: Микроциркуляция в системе
Мать-Плацента-Плод/ Под ред. Г.М.Савельевой. - Всероссийская
конф. - М., -1982. - С. 40-44
22. Скипетров В.П., Сократов Н.В., Марусов А.П. Шрушениегемостазаи
фибринолиза при поздних токсикозах б^жмганых. В кн.: Тез.докладов
V съезда акушеров-гинекологов Российской Федерации. - М., -1982. С. 94-95
23. Сократов Н.В. Состояние фч)ментатавного и нефермантативного
фибринолиза при различных заболеваниях почек// Терапевтический
архив. - 1983. - № 6. - С. 55-58.
24. Сократов Н.В. Состояние свертывания крови и фибринолиза при ост­
ром гломерулонефрите. - Республика Украина. - Киев// Врач.дело. 1983.-№4.-С.70-73.
25. Сократов Н.В., Кирсанов В.Ф. Состояние гемостаза при гемои>агической лихорадке с почечным синдромом. - Республика Украина. - К и ­
ев// Врачлело. - 1983. - № 10. - С. 106-108
26. Сократов Н.В. Показатели тромбоэластографии и иефч)ментативиого
фибринолиза при различных заболеваниях почек// Клиническая меди­
цина. - 1983. - № 10. - С. 43-48.
27. Сократов Н.Б., Марусов А.П. Ферментативный и неферментативный
фибринолиз {фови и мочи при нефропатии б^земеиных// Акушерство
и гинекология. - 1984. - № 3. - С. 40-41
28. Сократов Н.В. Комплексоо^азование гепарина и состояние систем
комплемента, калликреина при лечении зкспериментальиого нефрита.
Деп. в ВИНИТИ. - М. - № 70 - 1386 от 3.01. 86 г.
29. Сократов Н.В., Слесарев О.В. Система агрегатного состояния крови,
механизмы ее регуляции и коррекции ори патологии 110чек. Материа­
лы 3-й Всесоюзной конференции «Пропгаотромботическая терапия в
клинической практике. Новое в теории, димтюстике, лечении» - М., 1986.-С.120-121.
30. Сократов Н.В. Неферментативная фибринолитическая активность мочи
при заболеваниях почек// Урол. и нефрол. - 1986. - № 3. - С. 51-54.
31. CoiqjaTOB R B . Существование разгапных )фовней стационарного состоя­
ния системы гемостаза при з^леваниях ночек (заявка на открытие №
ОТ-НК-70/51 от 21 фе^мля 1992 г.) Госудефствеш1Ый комитет по изобре­
тениям и олфытиям 1фи ГКНТ СССР. Всесоюзный научноисследовательский институт государственной патентной экспертизы. Деп.
в ВНИИГПЭ - М. № ОТ-НК 70/51 or 5.05.92 г.
36
32. CoiqiaroB H.B. Трансформация уровней стационарного состояния сис­
темы гемостаза при заболеваниях почек. Монография: Изд. «Пресса»,
ОГПУ. - Оренбург, - 2001. - 375 с.
33. Сократов Н.В. «Способ лечения заболеваний почек». Патент на изобре­
тение № 2182831 (действующий с 5 мая 1999 г.) // Изобретения. По­
лезные модели. Официальный бюллетень Российского агентства по
патентам и товарным знакам. - М., - 2002. - № 15. - С. 210.
34. Сократов Н В . Существует ли диссеминированное внутрисосудистое
свертывание 1фови (ДВС или ТГС-синдром) при патологии почек? //
Вестник Оренбургского госпедуниверситета. - 2003. - № 3. - С. 17-34
35. Сократов Н.В. Патофизиологические механизмы и патогенетическое
лечение нарушений локальной системы гемостаза почек. Учебное по­
собие: Изд-во «Пресса», ОГПУ. - Оренбург, - 2003. -105 с.
36. Сократов R B . Влияние первичных и вторичных антикоагулянтов на
состояние локального гемостаза почек 1фи Мазуги-нефрите //Вестник
Оренбургского госпедуниверситета. - 2003. - № 3. - С. 35-46.
37. Сокретов R B . Со^еменные методы диагностики нарушений функцио­
нальной способности почек. //Вестник Оренбургского госпедуниверси­
тета, - 2003.-№ 4. -С. 6-14.
В работе приняты следующие сокращения:
А М Ф - циклический аденозин-монофосфат
АДГ - комплекс адреналин-гепарин
АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время (каолинкефалиновое время).
АТ-Ш - антитромбии-Ш
ГЛПС - геморагаческая лихорадка с почечным синдромом
даС - диссемишфованиое внутрисосудистое свертывание
дас - другие комплексные соединения гепарина
И,1Ц0\ - индекс диапазона контактной активации
Н Ф - неферментативный фибринояиз
ОПН — острая почечная недостаточность
ПГ - комплекс плазмин-гепарин
1111 - комплекс плазминогеи-гепарин
i l l 11 - комплекс плазминоген + плазмин-гепарин
ПТВ - парциальное тромбопластиновое время (кефалиновое время).
37
п е т - протаминсульфатный тест
ПДФ - продукты дефадации фибриногена и фибрина
PACK - регуляция агрегатного состояния крови
Р Ф М К - растворимые фибрин-мономерные комплексы
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
СФА - суммарная фибринолитическая активность
СНФА - суммарная неферментативная фибринолитическая активность
ТГС - тромбогеморрагический синдром
ТЭГ - тромбоэластофамма
Ф Г - комплекс фибриноген-гепарин
Ф Ф - ферментативный фибринолиз
ФЦК - фибринолиз цельной 1фови
Ф Э - фибринолиз эуглобулинов
Х И Н - хроническая почечная недостаточность
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
Сз - фракция (компонент) комплемента
38
АННОТАЦИЯ
докторской диссертацин Н.В. Со1фатова на тему: «Патогенетические
механизмы изменений системы гемостаза при нарушении функциональной
соособиости почек»
Диссертационная
работа
посвящена
мало
изученной
проблеме
коагулопатических нарушений при изменении функции почек. С применением
современных
коагулогических
методов
(24
теста
и
21
показатель
тромбоэластограммы (ТЭГ), изучались патогенетические механизмы, меняющие
уровни стационарного состояния системы гемостаза у 273 больных различными
заболеваниями почек, состояние гемокоагуляции локального бассейна почек при
Мазуги-нефрите, возможности коррекции этой системы (в эксперименте на 146
кроликах). На основании проведенных исследований обосновано новое научное
направление о существовании и трансформации стационарных уровней системы
гемостаза при заболеваниях почек.
При патологии почек ускорение I или I и I I фаз свертывания крови
сочетается с торможением Ш фазы гемостаза, т.е. отсутствует коагулопатия
потребления согласно концепции Т Г С или Д В С - синдрома, что принципиально
меняет профамму лечения данных коагуляционных нарушений. Поэтому лечение
нефритов гепарином, гормонами и
фибринолитиками
нецелесообразно.
Патогенетически обоснована терапия нефритов плазмой с высоким содержанием
антитромбина-Ш (АТ-ШХ продекганом и фентоламинОм.
THE SUMMARY
of doctor's dissertation of Sokratov N.V. oa subject: «Pathogenetic mechanism of
changes of hemostasis system at infWngement of functional ability of kidneys»
This dissertation work is devoted to the problem of coaguiopathetic infringements
caused by changes of kidney's function. With application of modem coagulative methods
(24 tests). We studied pathogenetic mechanisms which change levels of stationary status
of hemostasis system of 273 patients who suffered from various diseases of kidneys,
status of hemocoagulatton of local pool at Masugi-nephritis, and the o]^ortunity of
correction of this system (experiment on 146 rabbits). The new scientific direction about
existence and transformation of stationary levels of hemostasis system caused by kidneys
diseases is proved on the basis of carried out researches.
At a pathology of kidneys die acceleration I or I and I I of phases of blood
curtailing is combined with brdcing I I I hemostasis phase. It means the absence of
coaguiopathetic consumption accOTding to the concept TGS and D V S syndrome, that
essentially changes the programm of treatment of given coagulative infringement. TGS
and DVS syndrom doesn' t exist at kiifaieys diseases. Therefore treatment of nephritis
with heparin, hormone, and fibrinolytic is inexpedient. The therapy of nephritis by
plasma with high contents of antithrombine 1П (AT-III), prodectin and phentolamin is
proved.
Сократов Николай Викторович
Патогенетические механизмы изменений системы гемостаза при
нарушении функциональной способности почек
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Технический редактор Е.В. Сальникова
Компьютерный набор В.В. Роткин
Корректура Н.А. Болтышев
Подписано в печать 10.03.2004
Тираж 100 экз., заказ 544,
усл. печ. л. 2,3
Издательство Оренбургского государственного педагогического университета
Л Р № 02003-8 от 25.01.97
460000, Россия, г. Оренбург, ул. Советская, 41
РНБ Русский фонд
2006-4
23824
I
\
2 3 тп 2004
'% '' '-'
ч
{
■; /
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
2 231 Кб
Теги
bd000103139
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа