close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

bd000103179

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
СОСОННАЯ HATAJOA АЛЕКСЕЕВНА
ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЯ АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКИХ
ПРЕПАРАТОВ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
14.60.25 - фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Волгоград 2003
Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии
Волгоградской медицинской академии
Научный руководитель:
академик РАМН, доктор
медицинских н^ас,
профессор В.И. ПЕТРОВ.
Научный консультант:
доктор медицинских н^к,
Официальные оппоненты:
заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук,
профессор М Л Г А Е В Ы Й
профессорИ.В. СМОЛЕНОВ
доктор медицинских наук,
профессор С В . НЕДОГОДА
Ведущая организация: Московская медицинская академия им.
И.М. Сеченова
Защита состоится "22" декабря 2003 г. в 10 часов на заседании
специализированного совета Д 208.008.02 при Волгоградской
медицинской академии по адресу: 400066, г Волгоград, пл. Павших
борцов, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной
библиотеке Волгоградской медицинской академии.
Автореферат разослан "21 -22" ноября 2003 г
Ученый секретарь специализированного совета
доктор медицинских наук, профессор А.Р.Бабаева
2236>SS2
Актуальность проблемы.
В последниегодыбыла четко определена основная концепция
фармакоэпидемиологии, как науки; ее методы, область применения
и цели развития [Strom B L . , 1999]. Цель - способствовать
рациональному и благоприятному с точки зрения стоимости/
эффективности применению наиболее эффективных и безопасных
лекарственных средств ЛС [Strom B.L., 1994; Einarson T.R., Bergman
U.,etal.,1997].
Широкая распространенность аллергических заболеваний,
охвативших более 2 0 % населения планеты, повсеместное
увеличение их числа и тяжести течения превратили проблему
аллергии в глобальную медико-социальную проблему [Лусс Л.В.,
2002]. Аллергические заболевания занимают лидирующие позиции
в структуре болезней человека по социально-экономическому
ущербу, влиянию на уровень здоровья и качество жизни пациентов
[Лусс Л.В., 2002; Хаитов P.M., 2002; Чучалин А.Г., 2001].
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)
в настоящее время аллергические болезни занимают третье место
в структуре заболеваемости [Е.Н. Сидоренко, 1991; Г И . Смирнова,
1991; P.M. Хаитов, 1997; J . Soriano et. al., 1996]. Результаты
эпидемиологических исследований свидетельствуют о широкой
распространенности аллергических заболеваний в различных
регионах мира, в среднем ими страдает около 10?^ населения
земного шара, при этом отмечается выраженная тенденция к
ежегодному увеличению их частоты. В России распространенность
аллергических болезней в разных регионах составляет 15-30%, а в
некоторых экологически неблагополучных районах она достигает
40-50% [P.M. Хаитов, 1998]. Особенно тревожным является
значительный рост аллергических болезней у детей.
Одним изгаавныхмедиаторов аллергических реакций является
гистамин, поэтому средствами выбора в лечении аллергических
заболеваний, прежде всего аллергического ринита и хронической
крапивницы, остаются блокаторы Н^-гистаминовых рецепторов.
В последние годы перечень этих препаратов существенно
оасширился. Помимо антигистаминных средств 1-го поколения.
3
РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ
БИБЛИОТЕКА
СПстербург
гоо^РК
длительное время назначавшихся для лечения аллергаческих и
неаллергических заболеваний у детей, широкое применение
получили «новые» антигистаминные препараты, обладающие
дополнительными противовоспалительными эффектами, а также
топические антиаллергические средства [Петров В.И. и др., 2003].
Наличие у «новых» антигистаминных препаратов
(дезлоратадин, фексофенадин) дополнительных фармакодинамических эффектов (способности блокировать синтез
медиаторов воспаления, молекул адгезии, стабилизировать
мембраны тучных клеток и пр.) обусловило увеличение
выраженности их проггавоаллергического действия [Henz В., 2001;
Lippert и. et al., 2000]. В то же время, превосходство этих препарагов
над антигистаминными средствами 1-го поколения при лечении
острых аллергических состояний и неаллергических заболеваний
не является очевидным (Научно-практическая программа
«Атонический дерматит у детей: диагностика, лечение
профилактика», 2002; Российский национальный согласительный
докуменгпоатопическому дермаппу,2002; BenderB.G. etal., 2001].
Антигистаминные средства 1-го поколения широко
используются в лечении значительного числа неаллергических
болезней - ОРВИ, ларингита, трахеита, лабиринтита, а также при
подготовке детей групп риска к проведению вакцинации [ А Н .
Николаев, 2002; P.S. Muether, J.M. Gwaltney, 2001].
Появление на фармацевтическом рынке большого числа
топических антиаллергических средств (кромогликата натрия и
кортикостероидов в виде назальных спреев и глазных капель)
привело к пересмотру места антигистаминных препаратов в
лечении аллергического ринита и коньюнктивита
[Международный консенсус в лечении АР, 2000; WHO ARIA, 2001].
Отсутствие широкомасштабных исследований в России,
направленных на изучение стереотипов назначения и структуры
потребления антиаллергических препаратов, не позволяет
разрабатывать адекватные программы по улучихению качества
предписаний этих средств детям с аллергическими и
неаллергическими заболеваниями.
'
4
Проведение многоцентрового ретроспекгивиого фармакоэпидемиологического исследования позволит получить совре­
менные данные о сложившейся модели потребления противо­
аллергических средств в педиатрической практике и разработать
пути оптимизации использования этих средств у детей.
Цель исследования: улучшение результатов лечения
аллергических и HeajuieprH4ecKHX заболеваний у детей путем
оптимизации структуры потребления антиаллергических
препаратов и адекватности фармакотерапии
Основные задачи исследования:
1 Изучить структуру потребления антиаллергических
препаратов, применяющихся для лечения аллергических и
неаллергических заболеваний у детей в России, в зависимости от
нозологии и региона проживания.
2. Изучить существующие стереотипы назначения анти­
аллергических средств детям врачами различных специальностей.
3. Оценить адекватность применения и дозирования
антиаллергичесютх средств детям в соответствии с современными
стандартами лечения отдельнбгх заболеваний.
4. Провести анализ наиболее часто встречающихся ошибок
при проведении терапии антиаллергическими препаратами у
детей.
5. Оценить частоту развития нежелательных лекарственных
реакций на фоне лечения uoreHUHajibHO кардиотоксичными
антигистаминными средствами - астемизолом и терфенадином.
6. Разработать рекомендации по оптимизации применения
антиаллергических средств в педиатрической практике на
основании результатов фармакоэпидемиологического анализа.
Научная новизна.
1. Впервые в России проведено широкомасштабное
исследование структуры потребления антиаллергических средств
при аллергических и неаллергических заболеваниях у детей;
2. Впервые получены данные о стереотипах назначения
антиаллергических препаратов детям в различных регионах
Российской Федерации;
5
3. Впервые изучены объём потребления и адекватность
назначения антиаллергических средств у детей с использованием
методологии АТС DDD / PDD;
4. Выявлены типичные ошибки при проведении терапии
антиаллергическими препаратами детям в различных регионах РФ;
5 На основании результатов фармакоэпидемиолох'ического
анализа предложены пути оптимизации антиаллергической
терапии в педиатрической практике в соответствии с
национальными стандартами лечения и международными
рекомендациями.
Научно - практическая ценность исследования и
внедрение результатов в практику.
Диссертация выполнена на кафедре клинической
фармакологии Волгоградского государственного медицинского
университета (ректор и заведующий кафедрой академик РАМИ,
Д.М.Н., профессор В. И. Петров) Тема утверждена на заседании
Ученого Совета ВолГМУ («22» октября 2001 г, протокол № 2).
На основании проведенного фармакоэпидемиологического
анализа выявлены стереотипы назначения антиаллергических
препаратов у детей в 14 регионах РФ.
На основании анализа типичных ошибок фармакотерапии
антиаллергическими препаратами у детей разрабоч~аны критерии
выбора оптимальных форм образовательных программ на
региональном уровне.
Полученные результаты позволяют разработать практические
рекомендации по улучшению качества предписаний
противоаллергических средств детям в различных регионах РФ;
Результаты исследования излагаются на лекциях и
практических занятиях на кафедрах клинической фармакологии,
педиатрии и семейной медицины ФУВ, курсе аллергологии ФУВ
Волгоградского государственного медицинского университета,
представлены на семинарах для слушателей факультета
усовершенствования врачей, включены в практические
рекомендации и руководства. Разработанные в диссертации
результаты исследования и практические рекомендации,
6
предоставлены ишвным специалистам я в департаменты
здравоохранения субъектов РФ, принимавших участие в
исследовании.
Положения, выносимые на защиту.
1. Существуктг значимые различия в стереотипах назначения
антиаллергических средств детям с аллергическими и
неаллергическими заболеваниями в различных регионах
Российской Федерации.
2. Сравнительное изучение фармакоэпидемиологических
данных и существующих стандартов оказания медицинской помощи
детям с аллергическими и неаллергическими заболеваниями,
является основанием для разработки новых рекомендаций по
оптимизации антиаллергической терапии в педиатрической
практике, что и было сделано в настоящем исследовании.
Апробация работы
По результатам исследования опубликовано 7 н^^ных работ.
Результаты исследования были сообщены на VII, VIII и I X
Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2001,
2002, 2003 гг), на I Поволжском конгрессе по болезням органов
дыхания, на заседаниях Волгоградского общества ашюргологов и
клинических иммунологов и конференциях молодых ученых
Волгоградского медицинского университета (2001, 2002 гг),
совместном заседании кафедр клинической фармакологии и
фармакологии Во;и-01"радского государственного медицинского
университета (2003 г.).
Объем и структура работы
Материалы диссертации изложены на 170 страницах
машинописного текста и включают введение, обзор литературы,
описание материалов и методов исследования, пять глав
собственных исследований, обсуждение, выводы и практические
рекомендации, список литературы, включаюпщй 51 отечественньгх
и 220 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 26
таблицами и 37 рисунками.
Материа-чы и методы исследования.
Рабага выполнена в дизайне многоцентрового фармоко')пидемио югического ретроспективного исследования. Исследование
проводалось в \4 центрах, расположенных в различных регионах
России' в Астрахани, Барнауле, Волго1раде, Екатеринбурге, Казани,
Краснодаре, Красноярске, Новокузнецке, Ростове-на-Дону, Самаре,
Санкт-Петербурге, Саратове, Смоленске, Томске.
В исследование включались амбулагорные карты и истории
болезней детей от О до 15 лет, отобранные на основании
последовательности псевдослучайных чисел, и соответствующие
критериям включения:
1. Обращение за амбулаторной или стационарной
медицинской помощью в период с 01.01.2001 по31.12.2001 гг.;
2. В течение 2001 г ребенку хотя бы однократно был назначен
антигистаминный препарат или антиаллергическое средство в
виде назального спрея/глазных капель (кромогликат натрия,
топический кортикостероид) для лечения аллергического ринита/
конъюнктивита.
В индивидуальную регистрационную карту вносились:
1. Демографические данные больного;
2. Сведения о личном атоническом анамнезе;
3. Да^шые об антиаллергических препаратах, 1Йторые получал
ребенок;
4. Данные о путях введения препаратов, их лекарственной
форме, разовой дозе, кратности назначения и длительности
лечения;
5. Сведения о специальности и месте работы врачей,
назначавших антиаллергические средства;
6. Показания для назначения антиаллергических средств
(аллергические заболевания / неаллергические заболевания и
состояния);
7 Наличие факторов, повышающих риск развития
нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Эти данные
регистрировались только при назначении ребенку терфенадина или
астемизола.
8
На основании данных истории болезни заполнялись
специально разработанные индивидуальные регистрационные
карты (ИРК) надаснта. Данные о количестве проанализированных
историй болезни и числе заполненных ИРК регистрировались в
«регистрационной к^рте ценфа» (РКЦ).
Все ИРК доставлялись координатору исследования, который
проверял корректность заполнения карты, обеспечивал ввод и
статистическую Обработку полученных данных
Для кодирования лекарственных средств использовалась
классификация АТС (Anatomical Therapeutic Chemical),
рекомендованная Европейской группой но исследованию
потребления лекарств (EURO DRUG).
Для изучения потребления антиаллергических препаратов
была использована методология «определенной суточной дозы»
DDD (defined daily dose), для оценки адекватности применения
лекарственньпс средств - методология «предписанной суточной
дозы» PDD (prescribed daily dose). Для оценки объема потреблясхмьк
препаратов и сравнения между центрами, рассчитывался
показатель DDD/100 больных. Для оценки адекватности
применения большого числа лекарственных средств применялся
анализ DU 90%, определяющий перечень препаратов занимающих
90% в структуре потребления.
Ввод и обработка данных производились на основе базы
данных АСПЕКТ, созданной в среде СУБД MS Access 2000, а также
пакета MS Excel 2000. Для исключения ошибок при формировании
базы данных использовался двойной, последовательный ввод
информации. Данные в среде MS Access обрабатывались с
помощью системы запросов и сводных таблиц с применением
вычисляемых полей. В исследовании проводился описательный
анализ для всех детей, включенных в исследование, по некоторым
показателям - подгрупповой анализ. Качественные переменные
описывались абсолютными и относительными (%) частотами, для
количественных переменных определялись среднее
арифметическое, стандартное отклонение,стандартнаяошибка
среднего значения, минимальное и MaKCHMajibHoe значения.
9
Достоверность различий между группами определялась с
использованием t-критерия, различия считались достоверными
при р<0 05.
Результаты исследования и их обсуждение.
В рамках настоящего исследования было заполнено 6750
индивидуальных регистрационных карт, отражающих результаты
фармакотерапии 4050 амбулаторных и 2700 стационарных
больных. Общее число назначений аитиаллсргических средств
составило 10 007 (от 652 до 909 в пересчете на 500 больных в
различных центрах).
При анализе амбулаторных карт установлено, что 13,4%
наблюдавшихся в поликлиниках детей (от 4% в Новокузнецке до
60% в Казани и Самаре), получали антиаллергические препараты.
При этом наиболее часто эти средства использовались у детей 2 5 лет (15,8% всех проанализированных амбулаторных карт),
наиболее редко - у детей в возрасте 12-15 лет (8,7% карт).
Ретроспективный анализ историй болезни показал, что
антиаллергические препараты в течение одной госпитализации
получали 27,4% детей (от 11,7% - в Новокузнецке до 100% - в
Самаре).
Согласно требованиям протокола исследования, все показания
для назначения антигистаминных/антиаллергических препаратов
были разделены на 2 группы: аллергические заболевания
(атонический дерматит, аллергический ринит/риноконьюнктивит,
крапивница, бронхиальная астма и т.д.) и неаллергические
заболевания/состояния (ОРВИ, инфекции дыхательных путей,
подготовка к вакцинации, др.). В целом, 64% всех назначений было
сделано для лечения аллергических заболеваний, 36% неаллергических заболеваний/состояний (рис.1).
Наиболее частым основанием для назначения
антиаллергических средств было наличие у пациента
аллергического ринита/ риноконьюнктивита и атонического
дерматита - 24,8% и 20% всех предписаний соответственно. При
этом в одних центрах аитиаллергические препараты
предписывались преимущественно для лечения аллергического
10
Аллергический ринп)Соньк>ч1Ивит
Агопический дерматит
Крапивница /отек Квинке
Бронхиальная астма
1>1ирвая гишергия ШЯЯ 2,3%{
Лекарственная агшергия Щ 0,8%
Инсектная аллергия 3 0,5%
Другие аплерг за&ия
Подгот ов «а к вакцинации : '^'".;i 2,3%i
Рисунок 1. Структура назначения антиаллергических средств
у детей.
ринита (Барн^л, Новокузнецк, Екатеринбург), в ;фугих (Астрахань
и Самара) - крапивницы и атонического дерматита. Выявлены
значительные различия в частоте назначения антиаллергических
препаратов при лечении неаллергических заболеваний (например,
ОРВИ): от 0% в Новокузнецке до 34,3% и 32,3% в Томске и
Саратове, соответственно.
В настоящее время существует ряд руководств и клинических
рекомендаций по лечению аллергического ринита, атонического
дерматита и бронхиальной астмы у детей, которые позволили
унифицировать подходы к ведению больных с данными
заболеваниями [WHO ARIA, 2001; Клинические рекомендации по
диагностике и лечению аллергического ринита, 2001; Научнопрактическая программа «Атонический дерматит у детей:
диагностика, лечение профилактика», 2007; Российский
национальный согласительный документ по атоническому
11
дерма:гиту, 2002; Guidelines for the diagnosis and management ofasthma,
2002; Национальная прохрамма "Бронхиальная астма у детей.
Стратегия лечения и профилактика", 1997].
Принятые в последние годы .международные согласительные
документы обосновали целесообразность широкого применения
антишстаминных средств 2-ix) и 3-го поколений, интраназальных
кортикостероидов и пероральных деконгестантов в лечении
аллергического ринига [Клинические рекомендации но
диагностике и лечению аллергического ринита, 2001, WHO ARIA,
2001]. Этими документами предложен ступенчатый подход к
выбору лекарственных средств. При легком интермитгирующем
течении АР целесообразно назначение пероральных или
интраназальных неседативных Hj-блокаторов и/или
деконгестантов. Наличие среднетяжелых / тяжелых
интермиттирующих или легких персистирующих симптомов
ринита является основанием для назначения неседативных
антигистаминных средств, интраназальных кортикостероидов
(ИКС) или кромонов. При среднетяжелом и тяжелом
нерсистирующем течении АР предпочтение отдается назначению
ИКС, а при их недостаточной эффективности - назначению
комбинированной терапии ИКС в сочетании с неседативными
антигистаминными средствами, деконгестантами или
иптратропиумом бромидом [Клинические рекомендации по
диагностике и лечению аллергического ринита, 2001; WHO ARI.A,
2001].
Проведенное исследование выявило, что наиболее часто
назначаемым антиаллергическим средством при АР был
интраназальный кромогликат натрия (32,9% всех предписаний).
Этот препарат был несомненным лидером в 9 центрах из 14,
при этом наибольшее число назначений было сделано в Барнауле,
Екатеринбурге и Санкт-Петербурге, где кромогликат натрия был
рекомендован более чем в 50% случаях терапии аллергического
ринита. Широкое применение кромогликата натрия в лечении АР
в значительной степени связано с имеющимися представлениями
педиатров о прекрасном профиле безопасности этого препарата,
12
35-]/
30-
"—'вж^
!
1
—[• ^^ш
25
!
У" Ф-'^'Щ
20
15-
110,45
10
К*^6,86
5Крсзмогликат
В Ken•отифен
6,38
Итш-га
CO.,
1
CR1
i
''■"^ ^ . ^ 4.08 4 п.з
1
.,.«ййК:»«'
■
'
^^^^Ш^НЮННННЙ^'^г^^^^НР— -,7^
^■feifeaesi^aS'^iit'ii.ivPr:; ;
о Беклометазон
ВФлутиказон
МЛоратадин
ЯАцеластин
ШФексафенадин
■Эбастин
Рисунок 2. Структура назначения антиаллергических
препаратов при АР.
значительным опытом его применения и невысокой курсовой
стоимостью [Lee N.P, Arriola E.R., 1999]. Несмотря на хорошо
известные недостатки кромогликата натрия (малое влияние на
заложенность носа,,медленное развитие клинического эффекта,
необходимость частого приема), он остается наиболее популярным
средством среди врачей - педиатров.
Препаратами выбора для лечения пациентов с умеренными и
тяжелыми персистирующими симптомами аллергического ринита
являются топические кортикостероиды [WHO ARIA, 2001]. Ряд
международных организаций, в частности. Американская Академия
аллергии, астмы и иммунологии, поддерживают точку зрения о
целесообразности раннего назначения интраназальных
кортикостероидов при аллергическом рините [LeeN Р., Arriola E.R.,
1999]. Это аргументируется тем, что эти препараты обладают
наибольшей клинической эффективностью в отношении всех
симптомов заболевания, наиболее выражешю подавляют
аллергическое воспаление и снижают риск трансформации
аллергического ринита в астму. Интраназальные кортитостероиды
при аллергическом рините составили 19,9% всех назначений
13
(беклометазона дипропионат - 10,5%, флугаказона проиионат 6,9%, мометазоиафуроат-2,5%).
Недостаточно широкое применение этих препаратов в
российской практике в значительной степени обусловлено тем, что
ответственность за их назначение несут практически
исключительно врачи - аллергологи. Практика выписывания
препаратов этой группы педиатрами имеется лишь в нескольких
регаонах, однако и в них, на долю педиатров приходится не более
20% назначений- В значительной степени эта ситуация может бьпъ
связана с наличием конфликтных данных, касающихся
безопасности долговременной терапии топическими
кортиюстероидами [SkonerD.P. etal., 2000; Schenkel E.J. etal, 2000;
PassalacquaG et al., 2000].
В 1998-2001 году был представлен ряд исследований,
касающихся возможного замедления линейного роста у детей,
получающихдаительнуютерапию бекгюметазоном дипропионатом
в дозе 400 мкг в сутки и выше [Sharek P J et a l , 2001]. Несмотря на
то, что в дальнейшем были опубликованы данные, показавшие
транзиторный характер замедления роста детей и искусственность
ситуации, в которой данный феномен был зарегистрирован [Price
J . Et a l , 2002; Price J . Et al., 2002], определенная настороженность
врачей - педиатров в отношении этой группы лекарственных
средств сохраняется. Кроме того, указание в сопроводительной
информации к некоторым препаратам данных о возможном
развитии перфорации носовой перегородки без указания частоты
развития данного явления и его связи с ранее перенесенным
хирургическим лечением носа, также не способствует уменьшению
стероидофобии среди врачей и пациентов [Петров В.И. и др., 2003].
Антигистаминные средства традиционно являются
препаратами первой линии для пациентов с АР [Лопатин А С. и
др., 2001; WHO ARJA, 2001] Препятствуя связыванию гистамина
с Н, - гистаминовыми рецепторами, эти препараты устраняют
основные симптомы заболевания. Их способность устранять
ринорею, чихания и зуд в носу обычно значительно выше, чем
влияние на заложенность носа, что препятствует широкому
14
назначению чг-их средств при среднетяжелом и тяжелом течении
заболевания [Лопатин Л.С. и др , 2001] В последние годы, среди
современных антигистаминных средств наиболее широкое
применение для лечения аллергического ринита у детей нашло
лишь 4 препарата- лоратадин (6,4%), фексофенадин (4,1 % ) , эбастин
(4%) и цетиризин (3,3%). При этом только цетиризин широко
применяется для долговременной терапии этого заболевания.
Широкое применение антигистаминных средств 1-го
поколения (>30% всех назначений) было зарегисфировано только
в 3 центрах из 14, при этом предпочтение отдавалось назначению
кетотифена, хлоропирамина и клемастана Более половины всех
назначений этих препаратов сделано педиатрами, что делает
недостаточно убедительным аргумент, что их выбор обусловлен
только экономическими причинами.
В последнее время отмечается изменение отношения к
топическим аптигистаминным средствам (ацеластину
гидрохлориду и левокабастину): от признания этих препаратов
средствами стартовой терапии лепсого/ среднетяжелого течения
аллергичесюэго ринита [Herman D. el а!., 1997] до очень сдержанного
отношения к оценке их клинической эффективносш [Петров В. И.
и др., 2003; WHO ARIA, 2001]. Это отразилось на частоте
использования этой группы лекарственных средств врачами аллергологами и педиатрами- от практически полного отказа от их
применения в Астрахани, Барнауле и Казани до широкого
использования в Томске. В целом, на ацеластина гидрохлорид
приинюсь 5,6% всех назначений, на левокабастин -1,2%.
Зарегистрировано малое использование пероральных
деконгестантов (псевдоэфедрина, фени]П1ропаноламина) и
комбинированных препаратов, их содержащих, в лечении
аллергического ринита у детей. В значительной степени это связано
с отсутствием на российском фармацевтическом рынке
лекарственных форм этих препаратов, предназначенных для
применения в педиатрической практике.
Таким образом, принятие в течение последних 6 лет
национальных и международным согласительных документов по
15
лечению атшергического ринита у детей привело к стандартизации
подходов к терапии этого заболевания и изменению спектра
применяюшихся лекарственных средств В то же время, в лечении
аллергического ринита по-прежнему недостаточно широко
применяются антигистаминные средства 2-го поколения,
интраназальные кортикостероиды и иероральные деконгест анты
[Федотова Н . В , 2003].
Улучшение качества врачебных предписаний возможно при
делегировании врачам - педиатрам права назначения в качестве
средств стартовой терапии этих препаратов и консультировании
пациента у врача - специалиста только в случае неадекватного
огвета на лечение, наличие осложнений и сопутств>тощих аллер­
гических заболеваний, а также для идентификации ашергического
триггера и проведения специфической иммунотерапии.
Согласно научно-практической программе «Атонический
дерматиту детей- диагностика, лечение и профилактика», принятой
в 2000 году, основными целями терапии этого заболевания должны
стагь уменьшение воспалительных изменений кожных покровов,
устранение зуда и вторичных повреждений кожи, восстановление
структурного и функционального баланса кожного покровов,
рюрмализацйя сна, предотвращение развития тяжелых форм
заболевания, приводяищх к инвалидизации детей. Проводи.мая
терапия должна быть направлена на быстрое достижение
клинического эффекта, и способствовать улучшению качества жизни
пациента [Finlay A.Y., 2000].
В согласительных документах обсуждается целесообразность
использования современных антигистаминных средств в лечении
атонического дерматита [Научно-практическая программа
«Атонический дерматит у детей: диагностика, лечение
профилактика», 2002; Российский национальный согласительный
документ по атоническому дерматиту, 2002]. Рекомендуется
использование нероральных неседативных А Г П в комплексной
терапии аллергических заболеваний кожи, что связано с их
способностью купировать основные симптомы заболевания,
значительно улучшать качество жизни пациентов.
16
Несмо1ря на то. что для достижения фармако^гчического
зффекга антигистаминных средств 1-гс поколения необходимо
использовать относительно высокие дозы препаратов, что
увеличивает риск возникновения нежелательных реакций, они попрежнему являются наиболее часто применяемыми при АтД
препарагами - 76?4 всех назначений (рис.3).
25 r^i
20
15
22 51
Х-^ШЭ
1 ЙШййй!;
J—ВЯмМН
105
i
1 20,52
1
\i
\
НИ
11,55
Я Д 5,88
WKSStF"^^^^
BiMiBHiaMa
ttiHH^BHKj^
В Хлоропирамин
ПЦетиризин
в Кетотифен
ШХифенадин
1 4.08 4,03
В1Р1ЯИМИ2,49
^Ж^ШжЁЖ
;
^шшт..В Лоратадин
w~ у
S K J I C M астин
ЕЗМеб!■идролин
D Дифенгидрамин
Рисунок 3. Структура назначения антиаллергических
препаратов при атоническом дерматите.
Наиболее часто назначаемыми антигистаминными
препаратами были хлоропирамин (22,5%), кетотифен (20,5%) и
клемастин (18,6%). Воз.можно, широкое назначение
антигистаминных средств 1-го поколения связано с относительной
дешевизной препаратов, возможностью парентерального
введения, что позволяет использовать их у больных с тяжелы.ми
формами АтД. Кроме того, наличие седативного эффекта делаег
их незаменимыми в некоторых клинических ситуациях, например,
при изнурительном кожном зуде, выраженном в ночное время. Попрежнему недостаточно широко используются современные
антигистаминные препараты (цетиризин, эбастин, фексофенадин
и дезлоратадин), несмотря на данные об эффективности базисной
терапии АтД вышеуказанными препаратами [Finlay A.Y., 2000;
Strachan D. et al, 1997; Larsen F.S., Hanifm J.M., 1992; Berth-Jones J . ,
17
Graham-Brov.'n R.A., 1989]. Так, частота назначения АГП 2-го
поколения составила при агоническом дерматите 23,9%, в том
числе на лоратадин пришлось 11,5% назначений, на цетиризин 5,9%, на астемизол - 2,1%.
Фармакотерапия бронхиальной астмы, согласно
существующим руководствам [GINA 2002], предполагает
назначение прогивовоспалительных препаратов и средств для
купирования приступов (преимущесгвенно короткодействующих
бета-агопистов). В настоящее время получены убедительные
данные, свидетельствующие об отсутствии эффекта от
долговременного применения антигистамииных средств при этом
заболевании [Van Ganse Е et al, 1997]. С другой стороны, наличие
астмы не препятствует назначению антигистамииных средств для
лечения сопутствующих атопических заболеваний [EPR, 1997].
У детей с астмой антиаллергические препараты
рассматривались в качестве средств базисной терапии этого
заболевания только в том случае, если об этом было прямое
указание в первичной медицинской документации. Всего для
лечения бронхиальной астмы у детей использовались 14
антигистамииных препаратов.
И Кетотифен
Ш Петипизин
! Лоратадин
В М^гилоолин
В Хлоропирамин
В Клемастин
В ФексоЛеналин
□ ЛиЛенгидпамин
Рисунок 4. Структура назначения антиаллергических
препаратов при бронхиальной астме.
Наиболее часто назначались антигистаминные препараты 1 го поколения (в 72,5% случаев): кетотифен (44,1%), хлоропирамин
18
(11,9%), клсмастин (5,2%) и мебпидролин (4,1%). Видимо, широкое
использование кетотифена при бронхиальной астме, связано с
существованием '(старых» рекомендаций (NHCLB, 1991,
Национальная программа Бронхиальная астма у дсгей, 1997) по
лечению астмы у детей, однако серьезные исследования,
подтверждающие эффективность этого npenaparaaicyiCTByior [EPR
1997, GINA 2002].
Установлено, что чаще всего среди ангигистаминных
препаратов 2-го поколения, применялись лорагадин (14,1%) и
цетиризин (4,55%). При этомтолькоданные, полученные в проекте
ЕТАС (Early Treatment of the Atopic Child) свидетельствуют о
возможном профилактическом воздействии цетиризина на риск
развития бронхиальной астмы у детей [de Longueville М., 2000].
Отсутствие международных и национальных согласительных
документов, определяющих целесообразность применения и
критерии выбора антигистаминных препаратов при крапивнице,
создает; проблему в ведении данной группы больных в
педиатрической практике. У детей с крапивницей в подавляющем
большинстве случаев назначались анпиистаминные препараты 1го поколения (в 80% случаев): хлоропирамин, клсмастин и
кстотифен (31%, 26% и 10% всех назначений соответственно).
Я Хлоропирамин
Ш Мебгидролин
■ Клемасгин
Ш Кетотифен
Ш Лоратадин
В Дифенгидрамин ЕАстемизол
Н Цетиризин
Рисунок 5. Структура назначения антиаллергических
препаратов у детей с крапивницей / отеком Квинке.
19
в последние годы большинством авторов при крапивнице
предпочтение отдгетоя селективным блокаторам гистаминовых Н^рецепторов (лоратадии. эбастин, цетирюин), так как они обладают
пролонгарованным действием и не вызывают заторможенности,
сопливости,
нарушения
координации
движений,
антихолинергических и арггисеротониновых эффектов [Grant J.A.
et al., 2002; Gispert J . et al, 2002; Hindrnarch I. et al., 1999: Simons FER,
Simons K J , 1997; Monroe E.W. et al., 1992]. Цстиризин и лоратадии,
способные значительно уменьшать величину, число и
продолжительность уртикарных поражений [Медицинские
стандарты диагностики и лечения больных с аллергическими
заболеваниями и нарушениями иммунной системы, 2000;
Самсонов В.А. и др., 2000], назначались в 2,8% и 7,8% случаев.. В
целом, частота назначения антигистаминных препаратов 2-го
пошления при крапивнице составила всего 19,6%.
Антигистаминные средства 1-го поколения широко
используются в лечении значительного числа неаллергических
болезней - ОРВИ, ларингита/ трахеита, лабиринтита и др. Одним
из наиболее частых показаний к применению этих препаратов в
педиатрии является подготовка детей групп риска к проведению
вакцинации. В то же время, несмотря на широту назначения этих
препаратов, целесообразность их применения но некоторым
показаниям вызывает сомнения (рис.6).
Так для лечения неаллергических заболеваний (ОРВИ,
ларингита, бронхита, пневмонии, отита, под1 отовки детей групп
риска к вакцинации и т.д.) применялись преимутцественно АГП 1го поколе1гия, при этом чаще всего использовался хлоропирамин
- 45,4% всех назначений. Среди антигистаминньос средств 2-го
поколения чаще использовались лоратадии, терфенадин и
астемизол (1,9%, 1,3% и 1,2% всех назначений соответственно).
Серьезную проблему представляет использование у детей
недорогих потенциально кардиотоксичных препаратов:
1ерфеиадина и астемизола. Начиная с 1986 г, в ряде публикаций
дано описание удлинения интервала QT и трепетания, мерцания
желудочков сердца, связанных с применением астемизола.
20
2,25 1,86 1,31
! Хлоропирамин ЯКлемастин
ШКетотифен
ПХифенадин
□ Асгемизол
■ Промегазин
НМебгвдролин
Ш1Лоратадип
0 Цетиризин
1,25 1,03 0,67 '
□ Дифенгидрамии
ПТерфенадин
Рисунок 6. Структура назначения антиаллергических
препаратов при неаллергических заболеваниях.
Воздействие на деятельность сердца также описывалось у
терфенадина, примененного в комбинации с кетоконазолом или
эритромицином. Это обусловлено повышением концентрации
терфенадина в плазме под действием вышеперечисленных
препаратов, ингибирующих цитохром Р450. Макролиды и
противогрибковые препараты обладают способностью
ингибировать аканвноаъ этого фермента, следствием чего является
накопление исходного препарата в крови и ткани сердца, что
приводит к нарушениям сердечного ритма [Meltzer Е.О. et al., 1995].
Использование э^гих препаратов в терапевтических дозах вызывшю
нарушения сердечного ритма (кардиотоксический эффект), что
связано с особенностями их метаболизма и фармакокинетики.
Установлено, что в Р Ф сократилось использование у детей
астемизола и терфенадина, на долю которых приииюсь 1,9% и 0,9%
всех назначений антиаллергических средств. Частота назначения
астемизола существенно различалась между центрами: от 0-0,3%
в Красноярске, Барнауле, Новокузнецке и Казани до 11,1% в
Ростове-на-Дону. 11есмотря на то, что в 7 центрах из 14 терфенадин
не применяется, в Томске врачи активно назначают данный
препарат детям для лечения аллергических и нсаллергических
заболеваний (8,6% всех назначений). Процент детей, получивших
21
астемизол итерфенадин одновременно с другими лекарстеенными
средствами, способными вызвать развитие серьезных
нежелательных реакций составил 25%
Эффективность антиаллергической терапии при отдельных
нозологических формах определяется не только выбором
адекватного лекарственного средства, но также правильностью
дозы
и длительности
лечения.
Учитывая,
что
фармакодинамичсские эффекты мембраностабилизирующих
препаратов и топических кортикостероидов являются в
определенной степени дозо-зависимыми, важным представляется
не допускать назначения препарата как в низких (не
обеспечивающих достаточного эффекта), так и высоких дозах
(вследствие возрастающего риска побочных эффектов и затратна
проводимую терапию).
Обращает на себя внимание факт, что современные
антигистаминные препараты (;юратадин, фексафенадин, эбастин,
цетиризин) в 35,5% случаев бьиш назначены в субтерапевтической
дозе (менее средне возрастной), как правило, не обеспечивающей
юстижения достаточного клинического эффекта.
Длительность лечения одним лекарственным препаратом
варьировала от 3,9 дней при подготовке к вакцинации до 17,3 дней
- при пищевой аллергии. В амбулаторных условиях, каждому
ребенку назначалось в среднем 1,58 курса лечения
антиаллергическими средствами в 1ечение 10да (от 1,26 в Томске
до 2,08 - в Саратове).
Для больных с хроническими аллергическими заболеваниями,
вынужденных принимать препараты в течение длительного
времени серьезную проблему представляет снижение
эффективности антиаллергического средства. Отрицательной
характеристикой АГП 1-го поколения является быстрое развитие
тахифилаксии при длительном применении препарата [Bantz E.W.,
DolenW.K.,ChadwickE.W. etal., 1987]. Однако только в 1 % случаев
максимально рекомендованная длительность лечения этими
препаратами (2 недели) была превышена (рис 7).
22
1,14%
Рисунок 7. Процент детей, получавших неадекватные по
длительности курсы лечения А Г П 1-го поколения.
При анализе средней продолжительности лечения
антиаллергическими препаратами установлено, что наибольшей
она была при назначении кетотифена (38,2 дня), кромогликата
натрия (38 дней), интраназальных кортикостероидов (22,7 - 30
дней) и топических антигистаминных препаратов (16-19 дней).
Пероральные антигистаминные средства 2-го поколения назна­
чались в среднем в течение 15 дней, антигистаминные препараты
1-го поколения - 6 - 8 дней. В целом, длительность антиаллер­
гической терапии более 3-х месяцев была зарегистрирована в 47,7%
случаев при назначении кетотифена, в 21,8% - цетиризина, 19,8%
- кромогликата натрия. Долговременная терапия топическими
кортикостероидами (>90 дней) проводилась 5,9% случаев.
При анализе потребления антиаллергических препаратов в
педиатрической практике выявлены характерные стереотипы
нерационального применения препаратов:
1. использование недорогих, но потенциально токсичных
препаратов, когда существуют аналоги, более эффективные и менее
токсичные (например, применение терфенадина, вместо его
активного метаболита - фексофенадина т.д.);
2. использование неэффективного препарата в случае, когда
есть более эффективная альтернатива (например, использование
кетотифена и кромогликата натрия - при среднетяжелом и тяжелом
аллергическом рините, вместо топических кортикостероидов);
23
3. назначение лекарственной терапии в сл^'чаях. когда в ней
нет необходимости (например, длительная терапия
интермитирующего аллергического ринита кетотифсном,
мембраностабилизирующими средствами);
4. назначение парентеральных препаратов в случае, когда
существуктг адекватные средства, предназначенные для приема
внутрь или интраназального назначения;
5. чрезмерное использование малоэффективных препаратов
(например, долговременное назначение антигистаминных
препаратов 1-го поколения);
6. использование неадекватных доз препаратов;
7. недостаточно широкое применение новых и эффективных
препаратов (например, фексофенадина, дезлоратадина);
В проведенном исследовании нами выявлено недостаточное
участие педиатров, отоларингологов и дерматологов поликлиник
и стационаров в выполнении клинических рекомендаций по
ведению больных с аллергическими заболеваниями. Не
определено, начиная с какого момента, лечением тех или иных
заболеваний должен заниматься врач - специалист, а в каких
с.тучаях это является обязанностью педиатра поликлиники.
Сложившаяся структура потребления антиаллергических
средств (широкое применение кромогликата натрия при
среднетяжелом и тяжелом течении аллергического ринита,
относительно редкое использование интраиазальных
кортикостероидов, широкое применение антигистаминных
препаратов 1-го поколения) приводит к нерациональному
расходованию значительных ресурсов здравоохранения.
Сохраняется настороженное отношение врачей (главным
образом, педиатров поликлиник и стационаров, а так же
оториноларингологов) к инраназальным ингаляционным
кортикостероидам, что приводит как к необоснованному
сокращению применения этих препаратов, так и к использованшо
нерациональных режимов дозирования.
Наиболее распространенными попытками изменения
структуры назначаемых препаратов в России является
24
распросфанение ucMaTHbfx образовательных материалов. Однако,
простое распространение гакой информации в виде буклетов,
информационных писем, методических рекомендаций и
руководств может лишь в незначительной степени влиять на
практику предписаний [Strom BL., 1999].
При наличии у некоторых препаратов серьезных
нежелательных лекарственных реакций, возможно использование
средств массовой информации для изменения отношения врачей
и пациентов к данному лекарственному средству [Wade OL. et al.,
1972; Maclure М. et a l , 1998]. При этом должна рассматриваться
реальная альтернатива препарату, которая, при сходной или более
высокой эффективности, обеспечивает лучшей профиль
безопасности при проведении терапии.
Одним из действенных мероприятий, направленных на
оптимизацию проводимой терапии, является проведение круглых
столов и семинаров [Strom B L , 1999]. Одной из наиболее важных
проблем, возникающих при использовании данных форм влияния
на качество предписаний, является экономическое обоснование
изменения терапии Проведение традиционных семинаров с
большим числом участников, считается менее эффективным для
изменения врачебных действий, чем использование других
медицинских технологий.
Таким образом, в настоящее время появилась возможность
оценить сложившиеся модели потребления лекарственных
препаратов, проанализировать наиболее часто встречающиеся
ошибки и разработать меры по предотвращению нерационального
применения препаратов с использованием фармакоэпидемиологических методов.
Выводы.
1. Наиболее частыми показаниями для назначения
антиаллергических средств в педиатрической практике являются
аллергические заболевания ребенка (64% всех назначений), в том
числе аллергический ринит / риноконьюнктирит (24,8% всех
назначений), атонический дерматит (20%) и крапивница / отек
25
Квинке (7.5%). На долю неаллергических заболеваний приходится
36% всех назначений антиаллергических средств (в том числе, на
ОРВИ 14,4%, осфый бронхит - 4,8%).
2. В сфуктуре потребления антиаллергических средств при
аллергическо.м риниле / риноконьюнктивите у детей преобладают
кромогликат натрия (32,9% назначений), интраназальиые
кортакостероиды (19,9%, втомчисле беклометазона дипропионат
- 10,4%, флутиказона пропионат - 6,9%) и анти1истаминныс
средства 2-го поколения (17,8%, в том числе лоратадин - 6,4%,
фексофенадин - 4,1%, эбастин - 4%). На долю седативных
антигистаминных средств приходится 15% всех назначений,
системных деконгестантов - 0,3%.
3. Наиболее широко назначаемыми антиаллергическими
средствами при атоническом дерматите у детей являются
седативные антигистаминные препараты - 76% всех назначений
(втом числе, хлоропирамин-22,5%, ке'готифен-20,5%, клемастин
-18,6%). На долю антигистаминных средств 2-го поколения
приходиться лишь % назначений (в том числе, лоратадин -11,6%,
цетиризин - 5,9%).
4. При крапивнице / отеке Квинке необоснованно широко
назначаются антигистаминные препараты 1-го поколения (80%
всех назначений, в том числе х;юропирамин - 31,6%, клемастин 26%, кетотифен - 9,8%, мебгидролин - 5,5). При этом в 21 % случаев
антигистаминные средства назначаются парентерально. Среди
различных антигистаминных препаратов 2-го поколения чаще
других использовались лоратадин (7,8%) и астемизол (3,9%).
5. Несмотря на отсутствие доказательных данных о
клинической эффективности антигистаминных средств при
бронхиальной астме, значительная часть детей получает
долговременнуютерапиюэтими препаратами, при этом наиболее
часто используются кетотифен (44,1% всех назначений), лоратадин
(14,1%), хлоропирамин (11,9%).
6. Более трети антиаллергических средств назначаются при
лечении неаллергических заболеваний / состояний, при этом
гфеимущественно используются короткие курсы антигистаминньпс
26
средств 1-го поколения (хлоропирамин - 45,4%, клемастин ] 6,2%, мебгидролии ~ 13,3%, дифснгидрамип - 9,9%, кетотифен 6,1 % ) . При угом в 64% случаев у детей отсутствуют сопутствующие
аллергические болезни.
7. К
наиболее типичным
ошибкам
применения
антиаллергических препаратов у детей относятся: необоснованное
использование антигистамииных средств при лечении
неаллергических заболеваний, использование неадекватных доз
препаратов, назначение препаратов, не соответствующих тяжести
заболевания, широкое использование в некоторых центрах
потенциально кардиотоксичных препаратов (астемизола и
терфенадина).
8. Анализ согласительных документов по диагностике и
лечению аллергических заболеваний показал, что в большей
степени они адресованы врачам общей практики, но были более
восприняты аллергологами, нежели педиатрами. Врачами аллергологами было сделано более 8 0 % всех назначений
интраназальных кортикостероидов, более 67% - современных
антигистамииных средств, более 7 0 % - интраназальных
антигистамииных препаратов.
Практические рекомендации
1. При разработке стандартов назначения антиаллергических
препаратов детям необходимо четко определить задачи врачей
различных специальностей в ведении детей с аллергическими и
неаллергическими заболеваниями.
2. Необходимо более широкое использование топических
инраназальных кортикостероидов и современньпс неседативных
антигистамииных препаратов в лечении детей с аллергическим
ринитом.
3. Необходимо ограничить применение антиаллергических
средств с недоказанной или незначительной клинической
эффективностью: антигистамииных препаратов при бронхиальной
астме, кромогликата натрия и седативных антигистамииных
средств при тяжелом течении аллергического ринита,
27
антиаллергических средств при лечении иеаллергических
болезней.
4 Необходимо соблюдать рекомендуемые индивидуальные
режимы до'5ирования, длительность терапии антиаллергическими/
антигистаминными препаратами (особенно, при круглогодичном
аллергическом рините, часто требующим доиговременной
медикаментозной терапии).
5. Следует сократить применение потенциально кардиотоксичных антигистаминных препаратов (терфенадина и
астемизола) в педиатрической практике.
6. Необходимо периодическое проведение фармакоэпидемиологических исследований для оценки эффективности внедрения в
клиническую практику согласительных документов и стандартов
фармакотерапии.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1. Фармакоэпидемио;югия антигистаминных препаратов в
педиатрической практике (пилотное исследование). // Тезисы
докладов V I I I Российского национального конгресса «Человек и
' екарство» - 2001 - Москва - с.534 (в соавт. с В.И. Петровым,
Ю.Ю. Зима, И.В. Смоленовым, С Б . Уваровым).
2. Структура потребления антигистаминных препаратов в
педиатрической практике // Материалы конгресса «Человек и
лекарство». - Москва, 2002. - С.771 (в соавт. с Т А . Слизовой, И.В.
Смоленовым, И.В. Сивокозовым, А А. Карамышсвой, И.Г.
Машуювой).
3. Новые подходы к ведению пациентов с тяжелой
неконтролируемой бронхиальной астмой (результаты открытого
многоцентрового
рандомизированного
исследования
«BRILLIANT»). Часть 1. //Журноал «Аллергология», 2002, №1 (в
соавт. с Л.М. Огородовой,ОС. Кобяковой,Ф И Петровским,И.В.
Смоленовым, А.П Ребровым, А.А. Пуниным, Е А. Скалозубом, У В .
Ивановой, Н.А. Кароли, Ю.А. Стреж, Т В . Ивановой, А.О.
Молотковым).
28
4 Сравнительная эффективность противоаллергических
средств в лечении сезонногх) аллергического ринита у детей //
Материалы KOnipecca «Человек и лекарство». - 2002. - С.320 (в
соавт. с Т. А. Слизовой, С. А. Стахановой, НА. Понаморевой Ю.В.,
Н.Г. Маигумовой).
5. Фармакоэпидемиология лекарственных средств,
применяемых для лечения аллергического рини! а у дегей // Журнал
«Клиническая фармакология и терапия», 2003 - №12 (2), С.1 (в
соавт с В.И. Петровым, И.В. Смоленовым, Р.С. Фассаховым).
6. Структура потребления препаратов при аллергическом
рините у детей: результаты миогоцентрового исследования //
Материалы конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2003. - С.
52 (в соавт. сВ.И. Петровым, И.В. Смоленовым,КВ. Демиденко,
Н.В. Федотовой, О.А. Аликовой).
7. Структура потребления препаратов при бронхиальной
астме у детей: результаты многоцентрового исследования //
Материалы конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2003. - С.
31 (в соавт. с В.И. Петровым, И.В. Смоленовым, К.В. Демиденко,
Н.В. Федотовой, О.А. Аликовой, А.А. Карамышевой, А С .
Зайцевой).
29
д л я ЗАМЕТОК
30
Научное издание
СОСОШ1АЯ НАТАЛЬЯ АЛЕКСЕЕВНА
ФАРМАКОЭТПВДЕМИОЛОГИЯ АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКИХ
ПРЕПАРАТОВ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Автореферат
Сдано в набор 11.11.2003. Подписано в печать 13.11.2003.
Формат 60 X 84/16/. Печать офсетная. Бумага офсетная.
Отпечатано в ИПК «Царицын»
400131, Волгофад, ул. Коммунистическая, 11
31
РНБ Русский фонд
2006-4
24407
'''^
сг г
%\ \
2 '
': "Л
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
1 413 Кб
Теги
bd000103179
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа