close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

bd000103287

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
РАТОВА Людмила Геннадьевна
ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ ФИКСИРОВАННЫМИ КОМБИНАЦИЯМИ
БЛОКАТОРА РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА П
И1Ш ИНГИБИТОРА АПФ С ДИУРЕТИКОМ НА СТРУКТУРНОЕ
СОСТОЯНИЕ МИОКАРДА И СУТОЧНЫЙ ПРОФИЛЬ
АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ
У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ.
14.00.06 - Кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Москва-2003
Работа выполнена в НИИ Кардиологии им. А Л. Мястгикова Российского
кардиологического научно-производственного комплекса Министерства
Здравоохранения Российской Федерации.
Научный руководитель:
ЧАЗОВА Ирина Евгеньевна
Доктор медицинских наук
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук,
профессор
Доктор медицинских наук,
профессор
К А Р П О В Юрий Александрович
А Р У Т Ю Н О В Григорий Павлович
Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический
университет МЗ РФ.
Защита диссертации состоится
"
" июня 2003г. в
часов
минут на заседании диссертационного совета К 208.073.01 по присуждению ученой
степени кандидата медицинских наук в Российском кардиологическом научнопроизводственном комплексе МЗ РФ (Москва, 121552, 3-я Черепковская, д. 15а).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского
кардиологического научно-производственного комплекса МЗ Р Ф (Москва, 121552,
3-я Черепковская, д. 15а).
Автореферат разослан "_
" мая 2003г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
кандидат медицинских наук
П О Л Е В А Я Татьяна Юльевна
АП - ангиотензин I I
Список сокращений.
А Г - артериальная гипертония
АД - артериальное давление
АД кл. - клиническое артериальное давление
АРА - антагонисты рецепторов к ангиотензину I I
В У П - величина утреннего повышения АД
ГБ - гипертоническая болезнь
Г Л Ж - гипертрофия левого желудочка
Г Х Т - гидрохлоротиазид
ДАД - диастолическое артериальное давление
ДАД (24) - среднее значение диастолического АД за 24 часа
ДАД (д) - среднее дневное значение диастолического АД
ДАД (н) - среднее ночное значение диастолического АД
ИАПФ - ингибиторы ангиотензин - превращающего фермента
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИВ - индекс времени
ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка
ИАПФ — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента
ИНД - индекс нестабильности действия
ИПН - нормированный индекс площади
КДР - конечно-диастолический размер
К С ? - конечно-систолический размер
ЛЖ - левый желудочек сердца
ОТС - относительная толпщна стенок
ПАД - пульсовое артериальное давление
РАС - ренин-ангиотензиновая система
САД - систолическое артериальное давление
СМАД - суточное мониторирование АД
с н е - степень ночного снижения
СПАД - суточный профиль артериального давления
СУП - скорость утреннего подъема АД
ТЗС - толщина задней стенки
Т М Ж П - толщина межжелудочковой перегородки
ЭХО-КГ - эхокардиография
Т/Р - коэффициент отношения остаточного антигипертензивного эффекта к
максимальному
SHD - вариабельность АД
И>СНАЦИОНАЛЬНАЯ
БИБЛИОТЕКА
СЛстсрСург
aat^PK
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
А К Т У А Л Ь Н О С Т Ь П Р О Б Л Е М Ы . Артериальная гипертония (АГ) остается
одной из самых актуальных медицинских проблем в России и в мире [WHO-ISH
Guidelines for the Management of Hypertension, (1999)], так как именно она обуслов­
ливает высокую сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [Арабидзе Г.Г.
(1996)], характеризуется широкой распространенностью и редким эффективным
контролем артериального давления даже у лиц с мягкой АГ. Широкое применение
антигипертснзивных средств привело за последние десятилетия к значительному
снижению сердечно - сосудистой заболеваемости и смертности, однако их уровень
всё ещё остаётся высоким, что, отчасти, обусловлено тем, что среди больных АГ,
получающих антигипертензивную терапию, только у 12% из них в России [Оганов
Р.Г. (1994)] и 27% в США АД контролируется эффективно [Burt V L (1995)].
Абсолютный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у лиц с артери­
альной гипертонией зависит не только от уровня АД, но и от наличия сопутствую­
щих факторов риска, в том числе вовлечения в процесс "органов-мишеней" (сердца,
почек, головного мозга) [Kannel W. (1992), Шхвацабая И.К. (1988), Ольбинская Л.И.
(1998), Когеп M J (1990)]. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) при АГ является
независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а
также основным доклиническим проявлением поражения сердечно-сосудистой сис­
темы, которое повышает риск ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта мио­
карда, инсульта и застойной сердечной недостаточности, внезапной смерти и общей
смертности [Vakili В. (2001), Bikkina М. (1994), Когеп М. (1991), Mensah G. (1993),
Simone G. (1997), Когеп М. (1990)] у больных А Г и в общей популяции [Levy D.
(1990), Devereux R. (2000)]. Регресс Г Л Ж на фоне лечения А Г сопровождался
уменьшением частоты развития сердечно-сосудистых осложнений на 50% и более
[WHO-ISH Guidelines for the Management of Hypertension, (1999)].
В настоящее время требования к антигипертензивной терапии включают в себя
не только снижение АД до нормального уровня, но и обеспечение протективного
действия на органы-мишени. Доказано прогностическое значение ряда показателей
суточного профиля АД (дневных и ночных уровней систолического,
диастолического и пульсового АД, "нагрузки давлением", суточного ритма и
вариабельности АД) в развитии поражения органов-мишеней [Mancia G. (1990),
Perloff TG и соанг. (1991), Verdecchia Р (1990, 1994), Parati G (1992), Schmieder R E и
соавт. (1996)]. Важньпи моментом в лечении больных А Г с поражением органовмишеней является воздействия на ряд нейро - гуморальных систем (симпатоадреналовую, ренин-ангиотензиновую и т.д.), ответственных за развитие органных
нарушений [Parving Н Н (1996), Dejong РЕ (1998), Sica DA (2000)]. Способность
воздействовать на данное звено патогенеза доказана для ингибиторов А П Ф и р -
блокаторов, однако предполагается, что более полное блокирование негативных
эффектов ангиотензина II (АП) на органы и ткани с помощью антагонистов
рецепторов
к
АП
(АРА),
может
обеспечить
наиболее
выраженное
органопротсктивное действие [Yamazaki Т (1999), Сидоренко Б.А. (1999), Weinberg
MS (2000)]. К сожалению, монотерапия антигипертензивными препаратами может
быть эффективна не более чем у 30-50% больных с мягкой и умеренной А Г [Рогоза
А.Н. (1997), Kannel W. (1992)]. Для снижения АД до целевого уровня в 74% случаев
требуется комбинированная антигипертензивная терапия [Devereux R. (2000)], ос­
новным принципом которой является сочетание препаратов с разным механизмом
действия для получения дополнительного антигипертензивного эффекта и умень­
шения частоты развития побочных эффектов за счёт использования малых доз пре­
паратов. Сейчас комбинированная терапия низкими дозами препаратов, доказавших
свою эффективность и безопасность в виде монотерапии, рекомендуется уже на
первом этапе лечения (ВНОК 2002). Комбинированная терапия может проводиться
разными способами. Для этого два, три и более препарата могут назначаться после­
довательно с постепенным титрованием доз каждого препарата до достижения целе­
вого АД. Хорошей альтернативой применения рациональных комбинаций является
использование фиксированных комбинаций лекарственных средств. При этом по­
вышается эффективность и безопасность проводимой антигипертензивной терапии,
а применение препарата, как правило, один раз в сутки увелртчивает приверженность
больных к лечетгию. Наиболее часто используется комбинация, включающая в себя
низкие дозы диуретиков (гидрохлоротиазид 6,25-12,5 мг или индапамид 0,625-1,25
мг), которая способна потенцировать действие других антигипертензивных препа­
ратов. Высокоэффективной комбинацией является сочетание диуретика и ИАПФ
или АРА, которой обеспечивается воздействие на два патофизиологических меха­
низма развития АГ - натрий-объем зависимый и активацию РАС. При этом частота
контроля АД повьппается до 80%, а побочные эффекты, которые могут развиться
при применении диуретиков (гипокалиемия, гипомагниемия, дислипидемия, нару­
шение углеводного обмена), устраняют ИАПФ или АРА, они же обеспечивают по­
мимо антигипертензивного и органопротективный эффекты комбинации. Таким
образом, оптимизация лечения больных ГБ, включающая в себя комплексное
воздействие на ключевые показатели суточного профиля АД и обеспечение
органопротекции с применением современных антигипертензивных препаратов
остаётся актуальной задачей.
ЦЕЛЬ
ИССЛЕДОВАНИЯ
сравнительное изучение влияния длительной
терапии двумя фиксированными комбинациями - диуретика и ингибитора АПФ или
антагониста рецепторов к ангиотензину I I в сравнении с монотерапией ингибитором
АПФ или антагонистом рецепторов к ангиотензину П на структурное состояние
миокарда левого желудочка и суточный профиль АД у больных гипертонической
болезнью.
ЗАДАЧИ И С С Л Е Д О В А Н И Я
1. Исследовать динамику показателей суточного профиля АД (СПАД) на фоне
длительной терапии фиксированными комбинациями периндопряла с индапамидом
и лозартана с гидрохлоротиазидом и монотерапией периндоприлом и лозартаном.
2. Изучить динамику структурного состояния миокарда ЛЖ (индекс массы
миокарда и геометрию ЛЖ) на фоне длительной терапии фиксированными
комбинациями.
3. Изучить взаимосвязь динамики показателей суточного профиля АД и
структурного состояния миокарда левого желудочка на фоне длительной терапии
фиксированньши комбинациями.
4. Изучить стабильность антигипертензивного эффекта на фоне 24 недель
терапии фиксированными комбинациями в сравнении между собой и монотерапией.
5. Изучить
эффективность
и
безопасность
терапии
комбинациями в сравнении мехзду собой и с монотерапией.
фиксированньпии
Н А У Ч Н А Я НОВИЗНА
Выявлен достоверно больший кардиопротективный эффект комбинированной
терапии фиксированными дозами препаратов лозартана с Г Х Т и периндоприла с ин­
дапамидом, по сравнению с монотерапией лозартаном и периндоприлом, в виде
уменьшения выраженности Г Л Ж и улучшения геометрии ЛЖ у больных ГБ при со­
поставимом антигипертензивном эффекте.
Установлено, что фиксировшшые комбинации препаратов обеспечивают более
равномерный антигипертензивный эффект в течение 24 часов и оказывают много­
плановое корригарующее влияние на суточный профиль АД.
Лозартан в комбинации с Г Х Т оказывал более выраженное антигипертензивное
и кардиопротективное действие, чем периндоприл в комбинации с индапамидом,
что связано, по-видимому, с более специфической блокадой и влиянием на тканевые
РАС.
В исследовании подтверждено наличие дополнительного к антигипертензивно-
му эффекту корригирующего воздействия длительной терапии блокатором рецепто­
ров АП или ингибитором АПФ на структурное состояние миокарда, подтверждаю­
щее самостоятельную значимость блокады активности РАС в обеспечении органопротективного эффекта терапии.
П Р А К Т И Ч Е С К А Я ЗНАЧИМОСТЬ Р А Б О Т Ы
В связи с установленным фактом, что комбинированная терапия фиксирован­
ными дозами лозартана с ГХТ и периндоприла с индапамидом обладает большим
по сравнению с монотерапией кардиопротективный эффектом, она может использо-
ваться у больных ГБ с гипертрофией левого желудочка в качестве первой линии те­
рапии для предупреждения профессирования поражения органов-мишеней.
У больных со П-Ш ст. Г Б целесообразнее использовать в качестве первой ли­
нии терапии фиксированную комбинацию лозартана с ГХТ, которая обладает боль­
шей антигипертензивной и кардиопротективной активностью, обеспечивает норма­
лизацию нарушенного суточного ритма АД и позволяет достичь целевого уровня
АД дополнительно у 20% больных ГБ, по сравнению с фиксированной комбинацией
периндоприла с индапамидом.
В Н Е Д Р Е Н И Е В ПРАКТРПСУ Результаты исследования внедрены в практику
лечебной и научнойтдеятельности Отдела системных гипертензий НИИ кардиоло­
гии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ.
А П Р О Б А Ц И Я ДИССЕРТАЦИИ состоялась 13 мая 2003г на межотделенче­
ской конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ. Диссер­
тация рекомендована к защите.
П У Б Л И К А Ц И И . По теме диссертации опубликовано 9 работ. Основные по­
ложения исследования доложены на X Российском Национальном Конгрессе «Чело­
век и лекарство», Москва 7-11 апреля 2003г.
О Б Ъ Е М И С Т Р У К Т У Р А ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на
страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практиче­
ских рекомендаций и списка литературы, содержащего
рубежных источников. Работа проиллюстрирована
отечественных и
таблицами и
М А Т Е Р И А Л Ы И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
за­
рисутпсами.
В исследование включались больные с неосложненной эссенциальной А Г Т-Ш
ст. (по классификации ВНОК 2002г.) в возрасте 35-65 лет с признаками Г Л Ж по дан­
ным ЭХО-КГ. Диагноз ГБ был верифицирован при клиническом обследовании по
двухэтапной схеме в НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова. Мягкую А Г (I ст.) оп­
ределяли при АД кл. 140-159/90-99 мм рт.ст., умеренную (П ст.) при АД кл. 160-
179/100-109 мм рт.ст., а тяжелую ( Ш ст.) при АД кл. >180/110 мм рт.ст. Критериями
исключения были: вторичные формы АГ; эндокринные заболевания; острое нару­
шение мозгового кровообращения и инфаркт миокарда в анамнезе; ИБС; сердечная
недостаточность; нарушения ритма сердца (частая экстрасистолия, мерцательная
аритмия); заболевания почек; нарушение функции печени (уровни билирубина
и/или печёночных ферментов в 3 и более раз вьппе нормы); онкологические заболе­
вания в анамнезе; для женщин - беременность или кормление грудью, а также не­
адекватная контрацепция у жешцин в детородном периоде. Для изучения
эффективности и безопасности терапии фиксированными комбинациями препара­
тов, а также установления наличия или отсутствия дополнительного и/или не свя­
занного со снижением АД влияния на регресс ГЛЖ и ремоделирование ЛЖ, в ис-
следование в качестве препаратов сравнения были включены И А П Ф периндоприл и
А Р А лозартан, для групп комбинированной терапии фиксированными дозами периндоприла с индапамидом и лозартана с гидрохлоротиазидом соответственно.
Характеристика больных.
В исследование вошли 82 больных Г Б 1-Ш ст. ( I ст. -18 больных, П ст. - 44, Ш
ст. - 20 больной), среди которых было 49 женщин и 32 мужчины в возрасте 35-65
лет (средний возраст 52,4±1 год); средняя длительность Г Б составила 12,9±0,9 лет;
средний индекс массы тела ( И М Т ) - 27,3±0,3 кг/м^; средняя площадь поверхности
тела - 1,86±0,02 м^; после двух недель "чистого фона" среднее С А Д составило
167,0^1,2, Д А Д - 102,0±0,6, П А Д - 65,0±1,0 мм рт.ст.
Таб. 1 Исходная клиническая характеристика больных ГБ, п=81 (М±т).
Показатели
Периндоприл+ Лозартан+ГХТ Периндоприл
Лозартан
Индапамид
Количество больных
Мужчины/женщины
Возраст, годы
20
20
21
20
8/12
7/13
9/12
8/12
51,7±1,7
53,7±1,3
52,2±2,0
52,3±1,8
Длительность Г Б
12,5±1,8
12,2±1,5
12,6±1,3
14,3±2Д
Ст. тяжести 1/2/3
4/11/5
5/10/5
4/13/4
5/10/5
САД кл., мм рт.ст.
168,1±1,4
164,9±2,8
168,3±2,5
1б6,7±2,9
ДАД кл., мм рт.ст.
103,2±0,8
100,9±1,9
102,0±0,7
101,2±1,4
ПАД кл., мм рт.ст.
64,9±1,1
52,9±2,0
66,3±2,3
65,4±2,4
САД 24, мм рт.ст.
159,4±1,7
158,5±2,6
161,2±2,1
157,0±3,4
ДАД 24, мм рт.ст.
98,8±1,2
99,7±2,3
97,2±1,7
99,6±1,6
САДц, мм рт.ст.
163,7±1,5
160,8±2,8
164,0±2,1
160,0±3,3
ДАДц, мм рт.ст.
102,0±1,2
102,4±2,4
99,5±1,9
102,3±1,7
САДн, мм рт.ст.
146,0±3,4
151,0±2,2
149,2±3,6
145,5±4,0
ДАДн, мм рт.ст.
88,5±2,0
91Д±2,2
87,3±1,9
89,0±2,1
с н е САД, %
10,8±1,9
5,8±1,3
9,0±1,7
9,1±1,3
12,1±1,8
10,8±1,2
13,1±1,9
13,0±1,5
148,6±7,0
149,7±5,9
149,0±5,1
151,3±5,4
0,462±0,012
0,459±0,011
0,452±0,007
0,462±0,007
с н е ДАД, %
ИММЛЖ, г/м^
отс
После 2-х недель "чистого фона" больные были рандомизированы в четыре
группы (периндоприл с индапамидом, лозартан с гидрохлоротиазидом, монотерапия
периндоприлом или лозартаном). Группу терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида составило 20 больных, которые получали препараты в до­
зе 4/1,25 мг/сут соответственно. В группу комбинированной терапии лозартаном с
гидрохлоротиазидом в дозе 50/12,5 мг вошли 20 больных. В группу монотерапии
периндоприлом вошел 21 больной, 16-и из которых вследствие недостаточной эф6
фективности терапии в течении 6-и недель доза перргадоприла была увеличена с 4 до
8 мг/сут. Группу монотерапии лозартаном составили 20 больных, 11-и из которых
через 6 недель терапии из-за недостаточного гипотензивного эффекта доза лозарта-
на была увеличена с 50 до 100 мг. Длительность периода "эффективной" терапии со­
ставляла 24 недели. Исходно группы больных оказались сопоставимы по большин­
ству исследуемых показателей (табл. 1). Из 82 больных, включенных в исследова­
ние, досрочно выбьш 1 человек из-за нарушения протокола.
Всем больньш проводилось: 1) при каждом визите: общеклинический осмотр,
измерение клинического АД, биохимический анализ крови; 2) до начала и через 24
недели терапии: суточное мониторировапие АД, ЭХО-КГ.
Определение показателей суточного профиля артериального давления ме­
тодом суточного мониторирования АД (СМАД) с помощью неинвазивного мони­
тора "SpaceLabs 90207" (США), который автоматически измерял и сохранял в памя­
ти величины АД на протяжении 24-26 часов с интервалами 15-30 минут днём (с 6 до
23 часов) и 30-60 минут ночью (с 23 до 6 часов). В случаях отсутствия результатив­
ных измерений более, чем в течение 60 минут, выполнялось повторное монитори-
рование АД. Исследование начиналось в 9-12 часов утра и продолжалось не менее
26 часов, т.к. первые 2 часа исследования в анализ не включались. Обработку дан­
ных производили по специальным программам, созданным в отделе новых методов
диапюстики НИИ кардиологии РКНПК МЗ РФ.
В СПАД рассчитывали усреднённые по времени значения САД и ДАД за три
временных промежутка - 24 часа, день и ночь по формуле М = Sx/n, где М - среднее
значение АД; х - единичное значение АД; п - число измерений; Пульсовое АД
(НАД) рассчитывали как разницу САД и ДАД (расценивалось как повышенное при
ПАД>53 мм рт.ст.).
"Нагрузку давлением" для САД и ДАД (за 24, день, ночь) оценивали по двум
показателям: индексу времени (ИВ) и нормированному индексу площади (ИПН)
АД; индекс времени определялся как процент времени, в течение которого АД пре­
вышало нормальный уровень (днем вьппе 140/90 мм рт.ст., ночью выше 120/80 мм
pT.CT.)['White W. 1991]; индекс площади (ИП) - показатель "площади под кривой"
суточного профиля АД т.е. площадь фигуры, ограниченная кривой повышенного АД
и линией нормального АД для дня (140/90) и ночи (120/80 мм рт.ст.). Нормирован­
ный индекс площади (ИПН), равный отношению ИП ко времени анализа, рассчиты­
вался за 24 часа, день, ночь [Рогоза А.Н., 1996].
Выраженность суточного ритма АД оценивали по степени ночного снижения
(СНС) САД и ДАД, рассчитанной по разнице между средними величинами АД за
день и ночь, соотнесённую к средним дневным величинам АД (%) fMallion J , 1990].
Для характеристики утреннего пика АД использовали два показателя: величину
утреннего повышения АД (ВУП) определяемую разницей между максимальным и
минимальным АД с 4 до 10 ч. утра (АД макс. - АД мин.) с 4:00 до 10:00 для САД и
ДАД и максимальное значение индивидуальных утренних измерений с 6:00 до 11:00
для САД и ДАД. В качестве показателя вариабельности АД рассчитывали средне­
квадратичное отклонение (STD) от средних значений САД и ДАД отдельно для
дневных и ночных часов.
Кроме того, рассчитывался ряд показателей, характеризующих продолжитель­
ность и стабильность гипотензивного эффекта: 1) Соотношение ночь/день CN/D), ха­
рактеризующее выраженность действия препарата ночью по сравнению с дневным
временем отдельно для САД и ДАД. Равномерным эффект считался при коэффищ!енте ~1 [МасКау J.H. 1996.]; 2) Индекс нестабильности антигипертензивного дейст­
вия (ИНДп) рассчитывался как отношение стандартного отклонения от среднего
снижения АД к среднему снижению АД за каждый час (т/М). Низкий ИНД (0-0,5)
свидетельствует об эффективности и стабильности действия препарата на протяже­
нии всего интервала времени между приёмами; 3) Коэффициент Т/Р - отношение ос­
таточного гипотензивного эффекта к максимальному (%) рассчитывался как отно­
шение среднего снижения АД в промежутке между 20 и 24 часами после приёма
препарата к максимальному снижению АД после приёма препарата. [Ольбинская
Л.И. (1998), Рекомендации FDA (1988)].
Оценка структурного состояния миокарда левого зкелудочка проводилась
методом эхокардиографии с определением размеров полостей, толщины межжелу­
дочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки (ТЗС) ЛЖ. Массу миокарда Л Ж
рассчитывали по формуле Devereux R (1977г) и индексировали к площади поверх­
ности тела (ИММЛЖ, г/м^). За Г Л Ж принимались ИММЛЖ>104 г/м^ у женщин и
>110 г/м^ у мужчин [Gosse (1998)]. Ремоделирование Л Ж оценивали по относитель­
ной толщине стенок (ОТС) левого желудочка - отношению суммы Т М Ж П и ТЗС к
конечно - диастолическому размеру ЛЖ. За норму считали показатель ОТС<0,45.
Выделяли следующие виды ремоделирования: 1) концентрическое ремоделирова­
ние: нормальный ИММЛЖ и ОТС>0,45; 2) концентрическая гипертрофия: увеличе­
ние ИММЛЖ и ОТС>0,45; 3) эксцентрическая гипертрофия: увеличение ИММЛЖ
при нормальной ОТС(<0,45).
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета
компьютерных программ Statistica 5.5 for Windows 1998, Version 5.0, предусматри­
вающих возможность как параметрического, так и непараметрического анализа. При
проведении параметрического анализа использовались парный и непарный tкритерий Стьюдента. Для оценки достоверности межгрупповых различий применя­
ли непарный непараметрический метод анализа по Манн-Уитни. Оценка динамики
на фоне лечения проводилась с применением парного непараметрического метода
анализа по Вилкоксону. Для выявления взаимосвязи между показателями суточного
профиля АД и структурного состояния миокарда Л Ж применяли метод линейного
корреляционного ^налгоа по Спирману и множественный регрессионный анализ.
Для выявления различкгй по частоте встречаемости определённого признака между
различньпми выборками больных использовался точный тест Фишера. Результаты
представлены в виде М±т, различия считались достоверными при р<0.05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И И Х ОБСУЖДЕНИЕ
При анализе исходных показателей СПАД в среднем по группе было выявлено
повышение всех показателей, отражающих прессорную нагрузку АД (средние зна­
чения, индекс времени и нормированный индекс площади) и недостаточное ночное
снижение САД, тогда как среднегрупповые вариабельность АД, величина утреннего
подъёма АД и степень ночного снижения ДАД были в пределах нормальных значе­
ний. Величина пульсового АД в среднем по группе превьппала норму за сутки, день
и ночь. При индивидуальном анализе показателей СПАД величина пульсового АД
превышала норму у 61 больного (75%), повьппенная вариабельность САД выявлена
у 32 больных (39,5%) в дневные часы и 30 больных (37%) в ночные, ДАД у 6 боль­
ных (7,4%) в дневные часы и у 25 (31%) в ночные часы. Повьппенная величина
утреннего подъёма САД выявлена у 25 (31%), а ДАД у 7 больных (8,6%).
Нарушение суточного ритма АД по СНС САД выявлено у 59,3% больных, а по СНС
ДАД у 42%о больных.
Средний ИММЛЖ составил 142,6±3,4 г/м^ у женщин и 160,5±4,5 г/м^ у мужчин,
что превьппает нормальные значения. Анализ геометрии Л Ж выявил концентриче­
скую гипертрофию у 63% больных и эксцентрическую у 37% больных.
Таким образом, в данное исследование вошли пациенты с ГБ, имеющие пора­
жение органов-мишеней (сердца) и, следовательно, высокий риск сердечно­
сосудистых осложнений по классификации ВНОК 2002г.
Рис. 1 Взаимосвязь ИММЛЖ с исходными характеристиками больных,
Длительность ГБ
Пол
ИВ САД (24)
ИВ САД (д)
Критерии достоверности: * - р< 0.05, ** - рО.01, *** - р<0.0в1
При анализе взаимосвязи исходных клинических характеристик больных было
выявлено, что выраженность Г Л Ж зависела (рис. 1) от длительности Г Б (р<0,001),
что согласуется с данными Карпова Р.С. и соавт. (2001), пола больных (р<0,01) и на­
грузки временем САД (р<0,05), что согласуется с данными Fagard R H (1997),
Demellis J (1998), Chen W J (1997). Больные с повышенным пульсовьпи АД имели
достоверно более высокий ИММЛЖ (156,3±4,3 против 145,1±3,8 г/м^ р<0,05), что
так же согласуется с литературными данными [Verdecchia Р. (1998), Brahimi М
(2000),TsiofisC(]999)].
Оценка влияния 24-х недельной терапии фиксированной комбинацией пе-
риндоприла с индапамидом в сравнении с мовотерапией периндоприлом на су­
точный профиль АД и структурное состояние миокарда Л Ж у больных Г Б .
Результаты монотерапии периндоприлом
Монотерапия периндоприлом в дозе 4 мг/сут через 6 недель привела к досто­
верному снижению АД кл. с 168,3±2,5/102,0±0,7 до 152,4±3,9/95,1±1,3 мм рт.ст.,
ЛАД кл.= -15,9±3,0/-6,9±1,3 мм рт.ст. (р<0,001).
Далее все больные продолжили монотерапию периндоприлом, при этом у 16 из
21 больного доза периндоприла была увеличена с 4 до 8 мг/сут. При оценке влияния
24 недельной терапии периндоприлом в средней дозе 7,05 мг/сут на динамику АД у
21
больного
наблюдалось
снижение
АД
кл.
с
168,3±2,5/102,0±0,7
140,7±2,5/88,9±2,2 мм рт.ст. (ААД кл.= -27,6±2,6/-13,1 ±2,2 мм рт.ст., р<0,0001).
до
По данньпк! СМАД наблюдалось снижение САД, ДАД и пульсового АД в тече­
ние 24 часов, в равной степени выраженное в дневное и ночное время: САД(24) сни­
зилось с 161,2±2,1 до 144,0±2,6 (АСАД(24)= - 17,2±2,8 мм рт.ст. р<0,001), ДАД(24) с 97,2±1,7 до 89,1±1,9 мм рт.ст. (АДАД(24>= - 8,1±1,2 мм рт.ст. р<0,01), ПАД(24)
снизилось с 64,0±2,6 до 54,9±1,9 мм рт.ст. (АПАД(24) = -9,1±2,0 мм рт.ст. р<0,01)
(рис. 2).
Рис. № 2 Динамика суточного профиля АД на фоне терапии периндопри­
лом (п=21).
>-»-*<^^»г* ♦ ■ ^ « ■ » . ^ ^
I
шТ*^^130
Ё. 120
S 110
X 100
90
80
70
-САДисюдво
-САД24н«делн
-ДАД исходно
;^^^^^^^^^^^^
-ДАД 24 велели
-I-
12
16
20
24
часы
Достоверный гипотензивный эффект был достигнут у 76,2%, целевой уровень
АД в дневные часы - у 61,9% больных, а в ночные - у 52,4%, за 24 часа у 57,1%
больных. ИНД= -0,2, индекс N/D 0,97, а также коэффициент Т/Р 83,8% по САД и
10
75,6% по ДАД, свидетельствуют о равномерном и длительномгапотензивномэф­
фекте периндоприла, что согласуется сданными R-ogress Cbllaborative g-oup(2001).
Показатели "нагрузки давлением", а так же максимальные утренние значения
САД и ДАД достоверно уменьшились (р<0.001). Терапия периндоприлом в целом
по группе не изменяла исходно нормальную вариабельность АД и выраженность су­
точного ритма АД. Средняя по группе СНС САД и ДАД исходно составила 9,0±1,7
и 12,1±1,8 мм рт.ст. и на фоне терапии достоверно не увеличилась.
Результаты лечения фиксированной комбинаиией периндоприла с индапа-
мидом
При проведении анализа влияния терапии фиксированной комбинацией перин­
доприла с индапамидом в дозе 4/1,25 мг/сут на уровень АД кл. у 20 больных ГБ в
течение 6 недель выявлено, что терапия фиксированной комбинацией периндоприла
с индапамидом в целом по группе привела к достоверно большему (р<0,05) по срав­
нению с монотерапией периндоприлом снижению АД кл. с 168,1±1,4/103,2±0,8 до
146,8±3,2/94,9±1,8 (ААД кл.= -21,3±2,6/-8,3±1,4 р<0,0001) мм рт.ст.
При оценке влияния 24 недельной терапии периндоприлом с индапамидом в
дозе 4/1,25 мг/сут на динамику АД у 20 больных наблюдалось снижение САД кл. с
168,1±1,4 до 138,9±2,1 мм рт.ст. и ДАД кл. с 103,2±0,8 до 88,6±1,7 мм рт.ст., ААД
кл.= -29,8±2,4/-14,6±1,6 мм рт.ст. (р<0,0001), что сопоставимо с группой монотера­
пии периндоприлом.
Рис № 3 Динамика суточного профиля 4Ц «« фоне терапии периндоприла
с индапамидом (п=20).
170
160
150
с 140
§ 130
g. 120
X по
S 100
90
80
70
-САД исходно
"^vssl
-САД 24 недели
'■■* ^ л н » - , W
: ^
'ЧЯмим^"*-
^
«мие»
12
-ДАД исходно
t^^itjl
16
20
-ДАД 24 недели
24
часы
По данным СМАД наблюдалось снижение С А Д ДАД и пульсового АД в тече­
ние 24 часов, в равной степени вьфаженное в дневное и ночное время: САД(24) сни­
зилось с 159,4±1,7 до 140,3±2,б (АСАД(24)= - 19,1±3,0 мм рт.ст. р<0,001), ДАД(24) с 98,8±1,2 до 89,0±1,5 мм рт.ст. (АДАД(24)= - 9,8±1,5 мм рт.ст. р<0,001), ПАД(24)
снизилось с 60,6±1,4 до 51,2±1,7 мм рт.ст. (ДПАД(24) = -9,4±2,0 мм рт.ст. р<0,01)
(рис. 3). Хороший гипотензивный эффект бьш достигнут у 85%, целевой уровень АД
в дневные часы -у 60% больных, а в ночные -у 55%, за 24 часа у 55% больных.
"Нагрузка давлением" по ИВ и ИПН статистически достоверно уменьшилась
для САД и ДАД в течение суток (р<0,001). Комбинированная терапия оказьгеала
равномерное и длительное гипотензивное действие (ИНД= -0,2 для САД и -0,3 для
ДАД, индекс N/D 0,9 для САД и ДАД и коэффициент Т/Р 94,2% по САД и 89,8% по
ДАД). Схожие значения Т/Р приводятся Chalmers J . (2000) и Myers M.G. (2000).
Терапия фиксированной комбинацией периндоприла с индапамидом в целом по
группе не изменяла исходно нормальные вариабельность и суточный ритм АД, при
этом достоверно уменьшала показатели утреннего максимума САД и ДАД (р<0,01).
При сравнительном анализе наблюдался эквивалентный антигатертензивный
эффект терапии фиксированными дозами периндоприла и индапамида по сравнению
с монотерапией периндоприлом, как по АД кл., так и по данным СМАД (рис. 4).
РисМ 4 Динамика АД на фоне 24 недель монотерапии периндоприла (грЛ) в
сравнении с терапией фиксированной комбинацией периндоприлом с индапами­
дом (гр.2) у больных ГБ.
□ исходно
в 24 недели
терапии
САД24гр1
САД24грг
ДАЯ24гр1
ДАД 24 гр2
критерии достовериостя: * - р< 0.05,' -р< 0 . 0 1 , " * - ( К 0.001.
Таким образом, длительная терапия фиксированной комбинацией периндопри­
ла с индапамидом и монотерапия периндоприлом обеспечивают равномерный антигипертензивный эффект в течение 24 часов и оказывает многоплановое корриги­
рующее влияние на суточный профиль АД.
Влияние терапии Фиксированными дозами периндоприла с индапамидом и
монотерапии периндоприлом на структурное состояние миокарда ЛЖ
Все больные имели Г Л Ж по данным ЭХО-Ю". У 59% больных была выявлена
концентрическая гипертрофия Л Ж и у 4 1 % - эксцентрическая. Частота выявления
концентрического типа Г Л Ж в данной выборке больных соответствует приводимым
данным в литературных источниках [Bezante G, (1998)]. Исходно группы больных,
получивших периндоприл с индапамидом и монотерапию периндоприлом, досто­
верно не различались по выраженности Г Л Ж (ИММЛЖ=148,6±7,0 и 149,0±5,1 г/м^
соответственно) (табл. 1). Соотношение концентрической и эксцентрической форм
12
Г Л Ж в группе периндоприла и индапамида составляло 65 и 3 5 % , а в группе моноте­
рапии периндоприлом 57 и 4 3 % (различия недостоверны) (рис. 5, 6).
На фоне монотерапии периндоприлом достоверной динамики толщины задней
стенки, толщины межжелудочковой перегородки и конечно-диастолического разме­
ра Л Ж выявлено не было, поэтому индекс массы миокарда Л Ж и О Т С Л Ж достовер­
но не изменялись (табл. 2, рис. 7).
Таб. 2 Влияние терапии периндоприлом на структурное состояние мио­
карда левого желудочка, п=21. (М±т)
Показатель
Исходно
24 нед терапии
дельта
дельта %
р
ТМЖП,см
1,17±0,02
1,19±0,02
0,02±0,01
1,4±0,8
нд
ТЗС,см
1,14±0,02
1,11±0,02
-0,02±0,01
-1,8±0,6
нд
КДР,см
5,12±0,07
4,06±0,08
-0,05±0,04
-1,0±0,7
нд
ИММЛЖ, г/м^
ОТС
149,0±5,1
146,li5,4
-2,9±2,2
-2,0±1,4
нд
0,452±0,01
0,456±0,01
0,004±0,01
1,0±1,0
нд
Уменьшение ИММЛЖ на фоне терапии периндоприлом произошло у 46,7
больных, более чем на 10% от исходного у 35% больных, нормализация геометрии
Л Ж у 9% больных (рис. 5).
Рис5 Динамика геометрии ЛЖ на фоне терапии периндоприлом.
исходно
после терапии
5%
D нормальвые геометрия и
ИММЛЖ
48%
^38%
Ш эксцентнческая Г Л Ж
52%
I концентрическая Г Л Ж
57%
Практически все данные, полученные разными авторами о влиянии препаратов
из группы ингибиторов АИФ на структурное состояние миокарда ЛЖ при лечении
АГ говорят о наличии у них кардиопротективного эффекта. В исследованиях
доказано, что периндоприл, так же как и другие ИАПФ обладает способностью
уменьшать ИММЛЖ при длительной терапии, однако нами этого выявлено не было.
Таб. 3 Влияние терапии периндоприлом в комбинации с индапамидом на
структурное состояние миокарда ЛЖу больных ГБ, п=20. (М±т)
Показатель
Исходно
24 нед терапии
дельта
дельта %
Р
ТМЖП.см
1,21±0,03
1,16±0,03
-0,04±0,02
-3,4±1,5
0,06
ТЗС, см
1,12±0,03
1,08±0,03
-0,04±0,02
-3,2±1,8
0,09
КДР,см
5,07±0,09
4,89±0,09
-0,18±0,08
-3,3±1,6
0,02
ИММЛЖ. т/м^ 148,6±7,0
132,6±6,3
-16,1±4,8
-10,0±2,9
<0,01
ОТС
0,462±0,01
0,461±0,01
-0,001±0,01 -0,53±2,3
0,8
Терапия фиксированными дозами периндоприла с индапамидом привела к ста­
тистически достоверному peqjeccy ШЛМЛЖ и КДР ЛЖ, однако это не сопровожда­
лось уменьшением ОТС (табл. 3, рис. 7) и улучшением геометрии ЛЖ.
Комбинированная терапия фиксированными дозами периндоприла с индапами­
дом привела к уменьшению выраженности ГЛЖ у всех больных (у 50% из них более
чем на 10%), уменьшению ОТС у 50% и нормализации геометрии Л Ж у 10% боль­
ных (рис. 6,7).
Рис. 6 Динамика геометрии ЛЖ на фоне терапии периндоприлом в комби­
нации с индапамидом.
исходно
после терапин
35%
5%
G нормальные геометрия ■
ИММЛЖ
Ш эксцентнческая Г Л Ж
10%
■ концентрическая Г Л Ж
65%
55%
■ концентрическое
ремоделврованяе
Уменьшение Р Ш М Л Ж происходило за счёт уменьшения как Т М Ж П (R=0,63
р<0,001), так и КДР Л Ж (R=0,63 р<0,01) у больных с концентрической и эксцентри­
ческой ГЛЖ. Корреляционный анализ не выявил зависимости динамики РТММЛЖ
от изменений АД кл. и параметров СПАД. Динамика ИММЛЖ прямо коррелирова­
ла с исходной выраженностью Г Л Ж (R=0,56 р<0,05).
Таким образом, при сравнительном анализе структурных изменений миокарда
Л Ж на фоне терапии фиксированной комбинацией периндоприла с индапамидом и
монотерапии периндоприлом было выявлено, что первая оказывает достоверно
больший кардиопротективный эффект (р<0.01) (рис. 7).
Рис. 7 Динамика ИММЛЖ на фоне терапии.
**
***
150
145
140
» 135
S 130
ь- 125
120
115
110
щ
/
на
Шисхолно
'f. ^^^'ш^Ж
шшш^Щ^^ШЯ^^^^^Ш
Щщ^*,
ша^^^
% -'smJ^Bos
'
>
1
S24 недели терапии
'iJ'-^i^.
^
ПерИНДОПрНЛ с HIVWIIltMIUOM
Критерии достоверности: * - рО.05,'
Перипдолрил
р<0.01,*** - p<ft001, ид-недостоверно.
Поскольку изменение параметров СПАД на фоне лечения было сопоставимым,
можно предположить, что различия во влиянии отдельных типов терапии на струк14
турное состояние миокарда ЛЖ связаны не только с уменьшением прессорной на­
грузки на фоне лечения, но и с дополнительным влиянием индапамида на факторы,
участвующие в развитии ремоделирования сердца при ГБ.
Оценка влияния 24-х недельной терапии комбинацией лозартана с гндро-
хлоротиазидом в Сравнении с монотерапией лозартаном на суточный профиль
АД и структурное состояние миокарда Л Ж у больных Г Б
Результаты монотерапии лозартаном
Через 6 недель лечения мы провели анализ влияния монотерапии лозартаном в
дозе 50 мг/сут на уровень ЛД кл. у 20 больных ГБ. Выявлено, что 6-ти недельная те­
рапия лозартаном в целом по группе привела к снижению АД кл. с
166,7±2,9/101,2±1,4 до 149,4±3,2/93,8±1,3 мм рт.ст., ДАД кл.= -17,3±2,4/-7,4±1,1 мм
рт.ст. (р<0,0001). Далее все больные продолжили монотерапию лозартаном, при
этом у 11 из 20 больных доза периндоприла была увеличена с 50 до 100 мг/сут.
При оценке влияния 24 недельной терапии лозартаном в средней по группе дозе
77,5 мг/сут на динамику АД у 20 больных наблюдалось снижение АД кл. с
166,7±2,9/101,2±1,4 до 137,3±2,8/87,4±1,7 мм рт.ст., ДАД кл.= -29,4±2,9/-13,8±1,5 мм
рт.ст. (р<0,0001).
Рис № 8 Динамика суточного профиля АД на фоне терапии лозартаном
(п=-20).
170
160
150
и 140
■^^^^*f
S 130 ж ^ Ё. 120 Т * »
■♦«**»ч
^ « ■ ■ ■ ■лшт
■и:; **тк^
г 110
S 100
^yji^i^^^^'^*"*^'*^^^^
^
^
^
ДАД 24 недели
70 I * ' »Ж411'~—I
16
20
САД 24 неделя
ДАД веходно
jf^*^ * ^ t " * ^ « А « . А - * > ^
12
САД исходно
24
часы
По данным СМАД выявлено достоверное снижение САД, ДАД и пульсового
АД в течение 24 часов, в равной степени выраженное в дневное и ночное время.
САД(24) снизилось с 157,0±3,4 до 133,6^3,2 (АСАД(24)= - 23,4±3,7 мм рт.ст.
р<0,0001), ДАД(24) - с 99,6±1,6 до 85,3±1,9 мм рг.ст. (ДДАД(24)= - 14,4±1,7 мм
рт.ст. р<0,0001), ПАД(24) снизилось с 57,6±2,6 до 48,4±2,1 мм рт.ст. (ДПАД(24) = 9,0±2,8 мм рт.ст. р<0,01) (рис. 8). Хороший гипотензивный эффект был достигнут у
80%, целевой уровень АД в дневные часы - у 70% больных, а в ночные - у 60%, за 24
часа у 65% больных. ИНД= -0,1, индекс N/D 0,97 и коэффициент Т/Р 86,0% по САД
и 81,4% по ДАД свидетельствуют о равномерном и длительном гипотензивном эф-
фекте лозартана. Схожие значения Т/Р приводятся Сидоренко Б.А. (1999) и Горбу­
новым В.М. и соавт. (2001).
Показатели "нагрузки давлением" и утреннего максимума статистически досто­
верно уменьшились для САД и ДАД за сутки, дневное и ночное время (р<0,001). Те­
рапия лозартаном в целом по группе не изменяла исходно нормальную вариабель­
ность АД и вьфаженность суточного ритма АД.
Результаты лечения фиксированной комбинаиией лозартана с ГХТ
При проведении анализа влияния комбинированной терапии фиксированными
дозами лозартана с ГХТ в дозе 50/12,5 мг/сут на уровень АД кл. у 20 больных ГБ че­
рез 6 недель лечения, нами выявлено, что она в целом по группе привела к сопоста­
вимому по сравнению с монотерапией лозартаном снижению САД кл. с 164,9±2,8 до
145,1±3,0 мм рт.ст. (АСАД кл.= -19,8±2,3 мм рт.ст. р<0,0001). ДАД кл. снизилось с
100,9±1,9 до 89,7±1,7 мм рт.ст. (ААД кл.= -11,2±1,3 мм рт.ст. р<0,0001), однако сте­
пень снижения ДАД кл. в группе лозартана с ГХТ была достоверно больше, чем в
группе монотерапии лозартаном (р<0,05).
Далее все больные продолжили терапию фиксированной комбинацией лозарта­
на с ГХТ, при этом доза лозартана с ГХТ не увеличивалась, т.к. препарат исходно
назначался в среднетерапевтических дозах и у всех больных был отмечен хороший
антигипертензивный эффект терагши. При оценке влияния 24 недельной терапии ло­
зартана с Г Х Т на динамику АД у 20 больных наблюдалось снижение АД кл. с
164,9±2,8/100,9±1,9 до 135,1±1,7/84,5±1,4 ммрт.ст.(ААД кл.= -29,8±2,6/-1б,4±1,6 мм
рт.ст., р<0,0001), что сопоставимо с группой монотерагаш лозартаном. На фоне те­
рапии фиксированной комбинацией лозартана с ГХТ, так же как и при монотерагаш
лозартаном, наблюдалось достоверное нарастание антигипертензивного эффекта в
течение всех 24 недель лечения.
По данным СМАД наблюдалось снижение среднесуточных значений АД, в
равной степени выраженное в дневное и ночное время: САД(24) снизилось с
158,5±2,6 до 130,3±3,0 (АСАД(24)= - 28,2±2,3 мм рт.ст. р<0,0001), ДАД(24) - с
99,7±2,3 до 83,5±2,1 мм рт.ст. (ДДАД(24)= - 16,2±2,2 мм рт.ст. р<0,0001), ПАД(24)
снизилось с 58,8±2,6 до 46,8±1,5 мм рт.ст. (АПАД(24) = -12,0±2,б ммрт.ст.р<0,001)
(рис. 9,10). Хороший гипотензивный эффект был достигнут у 95%, целевой уровень
АД в дневные часы - у 80% больньк, а в ночные - у 75%, за 24 часа у 80% больных.
"Нагрузка давлением" достоверно уменьшилась для САД и ДАД за сутки,
дневное и ночное время (р<0,001). Показатели равномерности гипотензивного эф­
фекта: ИЕЩ- -0,2; индекс N/D 1,1 и коэффициент Т/Р 95,1% по САД и 90,4% по
ДАД свидетельствуют о равномерном и длительном гипотензивном эффекте фикси­
рованной комбинации лозартана с ГХТ. Коэффициент Т/Р был выше на фоне тера­
пии фиксированной комбинацией лозартана с ГХТ по сравнению с монотерапией
16
лозартаном, что согласуется с данными Сидоренко Б.А. (1999), Elliot H.L. и соавт.
(1996) которые тоже показали, что коэффициент Т/Р при комбинации лозартана с
ГХТ выше, чем у каждого препарата в отдельности.
Рис. № 9 Динамика суточного профиля АД на фоне терапии лозартаном с
ГХТ(п=20).
с
&
i
i
^
170
160
ISO
140
130
120
110
100
90
80
70
60
'Ч-»-»^
^ ^ ^
]i^S2Sk^
| А Я Л Л И У МДЬЯ-
щМ*»-ш'^
^-ki^-^*"^^
tmr ш ш .
^K^er^rTle-^K
12
16
• яЛЛ-щяеячг^г-т'чгг'
^'^^ Ж * Ж
20
-САД исходно
-САД24н«1|елн
-ДАД исходно
-ДАД 24 недели
24
На фоне терапии в среднем по группе отмечено достоверное уменьшение вариа­
бельности САД и ДАД в ночные часы с их нормализацией у 67% больных, имевших
исходно повышенную вариабельность. Исходно нормальная вариабельность АД в
дневные часы на фоне терапии не изменилась. Показатели утреннего максимума
САД и ДАД достоверно уменьшились (р<0,01).
Средняя по группе СНС САД и ДАД исходно составила 5,8±1,3 и 13,4±1,5 мм
рт.ст. и на фоне терапии достоверно увеличилась, что согласуется с данными Котовской Ю.В. (1997) [28]. Недостаточная СНС АД и ночная гипертония у больных АГ
является неблагоприятным прогностическим фактором вне зависимости от уровня
АД в ночные часы и ассоциируется с увеличением индекса массы миокарда левого
желудочка, при этом было установлено, что именно отсутствие ночного снижения
АД является причиной поражения органов-мишеней, а не наоборот.
Рис М 10 Динамика АД на фоне 24 недель терапии фиксированной комби­
нацией лозщ>пшна с ГХТ (гр.1) в сравнении с монотерапией лозартаном (гр.2) у
больных ГБ.
D нсходво
■ 24 недели
терапии
САД24гр1
САД24гр2
ДАД24ф1
ДАД24ф2
Критерии достоверности: * - р< 0.05, * * - р< 0.01, *** - р< 0.001, нд - недостоверно.
Комбинированная терапия фиксированными дозами лозартана с Г Х Т позволила
добиться достоверно большего снижения А Д и нагрузки давлением в ночные часы
(р<0,05) по сравнению с монотерапией лозартаном, что объясняется потенцировани­
ем гидрохлоротиазидом действия лозартана и согласуется с данными Moser
М
(1996), хотя в остальном гипотензивный эффект в обеих группах был сопоставимым.
Суммируя, можно отметить, что длительная терапия фиксированной комбина­
цией лозартана с Г Х Т и монотерапия лозартаном обеспечивает равномерный антигипертензивный эффект в течение 24 часов и оказывает многоплановое корриги­
рующее влияние на суточный профиль А Д : снижает систолическое, диастолическое,
пульсовое А Д и нагрузку давлением с нормализацией уровня А Д у 70-80% больных,
однако комбинированная терапия фиксированньпли дозами лозартана с Г Х Т чаще
нормализует суточный ритм АД, чем монотерапия лозартаном.
Влияние терапии фиксированными дозами лозартана
лозартаном
на структурное
с ГХТ и
монотерапии
состояние миокарда ЛЖ
Все больные исходно имели Г Л Ж по данным Э Х О - К Г . У 62,5% больных была
выявлена концентрическая гипертрофия Л Ж и у 37,5% - эксцентрическая. Исходно
ф у п п ы больных, получивших лозартан с Г Х Т и лозартан, достоверно не различа­
лись по вьфаженности Г Л Ж (ИММЛЖ=149,7±5,9 и 151,3±5,4 г/м^ соответственно)
(табл. 1). Соотношение концентрической и эксцентрической форм Г Л Ж в группе ло­
зартана и Г Х Т составляло 60 и 4 0 % , а в группе лозартана 65 и 3 5 % (различия недос­
товерны) (рис. 11,12).
На фоне монотерапии лозартаном наблюдалось достоверное уменьшение Т З С
Л Ж , Т М Ж П и конечно-диастолического размера Л Ж , что привело к уменьшению
индекса массы миокарда Л Ж и ОТС Л Ж (табл. 4, рис. 13).
Таб. 4 Влияние терапии лозартаном
на структурное
состояние
миокарда
левого зкелудочка, п=20. (М±т)
Показатель
Исходно
24 нед терапии
дельта
дельта %
Р
Т М Ж П , см
1,21±0,02
1,14±0,02
-0,07±0,01
-5,7±0,8
<0,001
ТЗС,см
1,15±0,02
1,08±0,02
-0,07±0,01
-5,5±1,1
<0,001
КДР,см
5,13±0,09
5,01±0,08
-0,12±0,03
-2,2±0,6
<0,01
И М М Л Ж , г/м^
ОТС
151,3±5,4
133,5±4,5
-17,8±2,6
-11,4±1,4
<0,001
0,462±0,01
0,446±0,01
0,016±0,01
-3,4±1,0
<0,01
Уменьшение И М М Л Ж на фоне терапии лозартаном произошло у всех больных,
при этом у 6 0 % из них более чем на 10% от исходного. Уменьшение О Т С выявлено
у 7 0 % и нормализации геометрии Л Ж у 2 5 % больных (рис. 13).
Уменьшение И М М Л Ж происходило за счёт уменьшения как Т З С Л Ж (R=0,74
р<0,001), так и конечно - диастолического размера Л Ж (R=0,60 р<0,01) у больных с
18
концентрической и эксцентрической Г Л Ж . Динамика И М М Л Ж прямо коррелирова­
ла с исходной вьфаженностью Г Л Ж (R=0,54 р<0,05).
Рис
11 Динамика
геометрии ЛЖ на фоне терапии
кходно
лозартаном.
поеле терапии
35%
5%
D нормальные геометрня н
ИММЛЖ
Зэксцентияеская Г Л Ж
35%
■ коицеитрическая Г Л Ж
65%
25%
Q концентрическое
ремоделнровавне
Терапия фиксированными дозами лозартана с Г Х Т так же, как и монотерапия
лозартаном, привела к статистически достоверному уменьшению И М М Л Ж , ТЗС,
Т М Ж П и конечно - диастолического размера Л Ж , что сопровождалось уменьшени­
ем относительной толщины стенок и улучшением геометрии Л Ж (табл. 5, рис. 13).
Таб. 5 Влияние
состояние
терапии лозартаном
в комбинации с ГХТ на
структурное
миокарда ЛЖ у больных ГБ, п=20. (М±т)
Показатель
Исходно
24 нед терапии
Дельта
ТМЖП, см
1,20±0,03
1,11±0,03
ТЗС,см
1,13±0,02
1,04±0,02
КДР,см
5,11±0,08
4,88±0,06
-0,23±0,06
-4,2±1,1
<0,01
ИММЛЖ, г/м^
149,7±5,9
123,3±5,0
-26,4±2,5
-17,5±1,5
<0,0001
0,459±0,01
0,441±0,01
-0,018±0,01
-3,3±1,9
<0,01
ОТС
дельта %
Р
-0,09±0,01
-7,5±0,9
<0,001
-0,09±0,02
-8,0±1,4
<0,001
Терапия лозартаном с Г Х Т привела к уменьшению выраженности Г Л Ж у всех
больных, из них более чем на 10% у 9 5 % больных, уменьшению ОТС у 7 0 % и нор­
мализации геометрии Л Ж у 4 0 % больных (рис. 12).
Рис. 12 Динамика геометрии ЛЖ на фоне терапии фиксированной комби­
нацией лозартана
с ГХТ.
исходно
после терапии
D нормальные геометрия и
ИММЛЖ
40%
В эксцентическая Г Л Ж
■ ковдентрнческая Г Л Ж
20%
Уменьшение И М М Л Ж происходило за счёт уменьшения как толщины стенок
(R=0,56 р<0,01), так и конечно - диастолического размера Л Ж (R=0,73 р<0,001) у
больных с кот1ентрической и эксцентрической Г Л Ж . Динамика И М М Л Ж прямо
коррелировала с исходной вьфаженностью Г Л Ж (R=0,58 р<0,01). Зависимости ди'9
намики ИММЛЖ от изменений АД кл. и параметров СПАД на фоне терапии лозар­
таном с ГХТ нами найдено не было.
Рис. 13
Динамика ИММЛЖ на фоне терапии.
Шисходно
S 24 недели терапии
Лозартяв с Г Х Т
Лозартаи
Критерии достоверности: * - рО.05, ** - р<й01,*** - р<а001.
Таким образом, при сравнительном анализе структурных изменений миокарда
Л Ж на фоне терапии фиксированной комбинацией лозартана с ГХТ и монотерапии
лозартаном нами было выявлено, что первая оказывает достоверно больший кардиопротективный эффект (р<0.01). Возможно, меньшее снижение ИММЛЖ в группе
монотерапии лозартаном обусловлено дополнительным влиянием на регресс Г Л Ж
гидрохлоротиазида, кардиопротективный эффект которого был доказан в исследо­
вании Veterans Affairs Cooperative Study, проведенном в США в 1990г, в котором
после 1 года терапии отмечено значительное снижение ММЛЖ в группе гидрохлортиазида за счёт толщины стенок (R=-66 р<0,001).
Сравнительная оценка влияния терапии фиксированными комбинациями
периндоприла и индапамида с лозартаном и Г Х Т на суточный профиль АД и
струкгурное состояние миокарда Л Ж у больных Г Б
Группы комбинированной терапии фиксированными дозами периндоприла с
индапамидом и лозартана с Г Х Т были исходно сопоставимы как по АД кл., так и по
параметрам СПАД. При анализе динамики АД кл. через 6 недель терапии наблюда­
лось сходное снижение АД кл. на фоне лечения лозартаном с ГХТ и периндоприлом
с индапамидом. Сравнительная оценка терапии по АД кл. через 24 недели показала
сопоставимую антигипертензивную эффективность лозартана и ГХТ в дозе 50/12,5
мг/сут по сравнению с периндоприлом и индапамидом в дозе 4/1,25 мг/сут соответ­
ственно. Целевого уровня АД кл. достигло 70% больных в группе лозартана с Г Х Т и
60% больных в группе периндоприла с индапамидом.
Однако, по данным СМАД было вьывлено, что в группе больных, получавших
лозартаи и ГХТ, произошло достоверно большее снижение АД (за 24 часа, день и
ночь р<0,01-0,001) (рис. 14) и показателей нагрузки давлением (р<0,01-0,0001), что
привело не только к нормализации АД, но и к нормализации исходно нарушенного
20
суточного ритма АД за счет увеличения СНС САД (р<0,05) в группе терапии фик­
сированными дозами лозартана с ГХТ.
Рис. М14 Динамика АД на фоне 24 недель терапии лозартаном и ГХТ (гр.1)
в сравнении с периндоприлом и индапамидом (гр.2) у больных ГБ.
ЧЙИ*'-
-10
-20
-30
[
I
рД!Д
1 шч' а
'
**♦
; -163
т
^ ^
у
/
'/-■
__4_.
Г ' '^
**
Критерии доетоверносл!: * - рО.05, ** - р<а01, *** - р<а001.
В результате меньшей антигипертензивной активности больные группы перин-
доприла и индапамида реже, чем больные группы лозартана и ГХТ, достигали це­
левого АД (60% против 80% р<0,01). В доступной нам литературе мы не обнаружи­
ли данных о сравнении антигипертензивного эффекта терапии периндоприла с ин­
дапамидом и лозартана с ГХТ.
Исходно группы больных, получивших периндоприл с индапамидом и лозартан
с ГХТ, достоверно не различались по выраженности Г Л Ж (ИММЛЖ=148,6±7,0 и
149,7±5,9 г/м^ соответственно) (табл. 1) и соотношению концентрической и эксцен­
трической форм Г Л Ж (рис. 6,12).
Рис 15
Динамика ИММЛЖ на фоне терапии.
□ исходно
S24 недели терапии
Первядоприл+яшишмид
Критерии достоверности: * - pO.OS,'
ЛомртиН-ГХТ
- р<а01,*** - р<аоо1.
При сравнительном анализе структурных изменений миокарда ЛЖ на фоне раз­
личных типов терапии было выявлено, что лечение лозартаном в комбинации с ГХТ
в большей степени, чем периндоприлом с индапамидом уменьшали ТМЖП (7,5%
против 3,4% р<0,05), индекс массы миокарда ЛЖ (17,5% против 10,0% р<0,01) и
ОТС Л Ж (3,3% против 0,5% р<0,01) фис. № 15,16).
21
Таким образом, терапия лозартаном с Г Х Т оказывала более выраженный кардиопротективный эффект в виде регресса Г Л Ж и улучшения геометрии ЛЖ, чем те­
рапия периндоприлом с индапамидом.
Рис 16 Динамика относительной толщины стенок ЛЖ на фоне терапии.
□ исходно
S24 недели терапии
Псринлоприл4-индйпамил
Лоэяртан+ГХТ
Критерии достоверности: * - pO.OS, ** - р О . 0 1 , вд - недостоверно.
Нами не было выявлено зависимости динамики ИММЛЖ от изменений АД кл.
и параметров СПАД на фоне комбинированной терапии, что подтверждает важную
роль негемодинамического влияния терапии на процесс поражения сердца вследст­
вие артериальной гипертонии. В литературе имеются данные об отсутствии зависи­
мости регресса ГЛЖ от гипотензивного эффекта терапии, в том числе для ИАПФ,
которые способны вызывать регресс ГЛЖ при применении в дозах, не приводящих к
снижению АД [Linz А (1989), Grandi A M (1995), Franz I W (1997), Mom В (1997),
Милягин (1999)] и блокаторов AT] рецепторов All, что может быть связано с пря­
мым воздействием препаратов на нейрогуморальные системы.
Поскольку корреляционный анализ не выявил зависимости между положитель­
ной динамикой стр^тоурного состояния миокарда Л Ж и антигипертекзивным эф­
фектом терапии, можно предположить, что различия в кардиопротективном эффекте
фиксированных комбинаций лозартана с Г Х Т и периндоприла с индапамидом
объясняется влиянием лозартана не только на циркулирующие в кровотоке, но и на
тканевые РАС, которые образуются за счет химазного пути синтеза АП,
составляющего до 80% в сердечной мышце, обеспечивая тем самым более полное
блокирование негативных эффектов АП на органы и ткани. При этом периндоприл
влияет только на циркулируюшле РАС, что объясняет эффект "ускользания" фар­
макологической блокады РАС ингибиторами АПФ, а также то, что периндоприл не
может обеспечить специфического воздействия на РАС из-за влияния на другие
биологически активные нейро-гуморальные системы. В доступной нам литературе
мы не встретили работ, в которых проводилось бы сравнение органопротекпгоных
свойств фиксированных комбинаций, в частности лозартана с ГХТ и периндоприла
с индапамидом.
22
Степень уменьшения ГЛЖ в нашем исследовании определялась её исходной
вьфаженностью и типом проводимой терапии (выявлено преимущество лозартана в
виде моно и комбинированной терапии, р<0.01). Многофакторный регрессионный
анализ с высокой степенью достоверности (R=0,73) подтвердил независимость кор­
реляций динамики индекса ММЛЖ с типом терапии (р<0.001), тогда как зависи­
мость от исходного уровня ИММЛЖ нивелировалась до слабой тенденции.
Подытоживая результаты проведённого исследования, можно заключить, что
комбинированная терапия фиксированными дозами препаратов обеспечивает более
равномерный и длительный по сравнению с монотерапией этими же препаратами,
антигипертензивный эффект, оказывая многоплановое корригирующее влияние на
суточный профиль АД в виде снижения нагрузки давлением, уменьшения пульсово­
го АД и улучшения суточного ритма АД, позволяя при этом достичь целевого уров­
ня АД без применения максимальных доз препаратов. Антигипертензивный эффект
блокатора AT] рецепторов АН лозартана и ингибитора АПФ периндоприла потенци­
руется добавлением малых доз диуретика, что обеспечивает более равномерный в
течение суток антигипертензивный эффект. Длительная терапия комбинацией ло­
зартана и ГХТ у больных ГБ оказывает больший по сравнению с комбинацией пе­
риндоприла и индапамида кардиопротективный эффект, возможно вследствие более
селективной блокады активности ренин - ангиотензиновой системы, имеющей само­
стоятельную значимость в обеспечении органопротективного эффекта терапии.
При сопоставимом гипотензивном эффекте фиксированные комбинации лозар­
тана с Г Х Т и периндоприла с индапамидом не различались по переносимости между
собой и группами ионотерапии лозартаном и периндоприлом. Ни в одной из групп
не бьшо отмечено появления побочных эффектов препаратов и нежелательных яв­
лений. При анализе динамики лабораторных показателей бьшо выявлено снижение
уровня холестерина (ХС) с 6,0±0,3 до 5,6±0,3 мкмоль/л (АХС=-0,4±0,1 р<0,05), а
также мочевой кислоты (МК) с 326,0±12,9 до 275,0±12,0 мкмоль/л (АМК=-51,0±10,8
р<0,05) в группе комбинированной терапии фиксированной комбинацией лозартана
с ГХТ. Снижение уровня М К могло способствовать органопротективиому действию
комбинированной терапии лозартаном с ГХТ, поскольку гиперурикемия являеся не-
ависимым фактором риска ССЗ [Puig J G (1999)]. В остальном, достоверной динами­
ки биохимических показателей ни в одной из групп выявлено не было.
Выводы
1) Монотерапия периндоприлом и лозартаном оказывает сходный с комбини­
рованной терапией фиксированными дозами периндоприла с индапамидом и лозар­
тана с гидрохлоротиазидом антигипертензивный эффект по степени снижения АД.
Однако, большипству больных на фоне монотерапии требовался прием максималь­
ной суточной дозы препарата и количество пациентов, достигших целевого АД
23
(меньше 140/90 мм рт.ст.), бьшо меньше чем в группе комбинированной терапии.
Комбинированная терапия показала больший, чем монотерапия кардиопротективный эффект.
2) Длительная терапия фиксированными комбинациями препаратов - лозартана
с гидрохлоротиазидом в дозе 50/12,5 мг/сут или перичдоприла с индапамидом в дозе
4/1,25 мг/сут - обеспечивает стабильный и равномерный гипотензивный эффект в
течение 24 часов и оказывает многоплановое корригирующее влияние на суточный
профиль АД: достоверно снижает систолическое, диастолическое, пульсовое АД,
нагрузку давлением; не изменяет вариабельность АД и нормальный суточный ритм
АД.
3) Длительная терапия фиксированными комбинациями лозартана с гидрохло­
ротиазидом, периндоприла с индапамидом и монотерапия периндоприлом или лозартаном оказывает независимое от гипотензивного эффекта влияние на структур­
ное состояние миокарда ЛЖ (уменьшение ИММЛЖ и ОТС ЛЖ). Регресс Г Л Ж на
фоне лечения определялся исходной её выраженностью и типом проводимой тера­
пии (выявлено преимущество лозартана в составе моно или комбинированной тера­
пии).
4) Комбинированная терапия фиксированными дозами лозартана с гидрохлоро­
тиазидом показала большую гипотензивную эффективность (больные группы лозар­
тана и гидрохлоротиазида чаще достигали целевого АД, чем больные группы пе­
риндоприла и индапамида - 80% против 60% р<0,01) и более выраженный регресс
Г Л Ж по сравнению с грухшой комбинированной терапии периндоприлом с индапа­
мидом (снижение ИММЛЖ на 17,5% в группе лозартана с гидрохлоротиазида про­
тив 10,0% в группе периндоприла с индапамидом).
5) Терапия фиксированными комбинациями лозартана с гидрохлоротиазидом и
периндоприла с индапамидом не различались по переносимости между собой и
группами монотерапии лозартаном и периндоприлом. Ни в одной из групп не было
отмечено появления побочных эффектов препаратов и нежелательных явлений.
Практические рекомендации.
1) У больных ГБ с признаками поражения органов-мишеней - Г Л Ж - в качест­
ве препарата первого выбора могут использоваться фиксированные комбинации ло­
зартана с гидрохлоротиазидом или периндоприла индапамидом, обладающие выра­
женным антигипертензивным и кардиопротективным эффектом.
2) У больных П-Ш ст. ГБ более целесообразно начинать терапию с комбинации
лозартана с гидрохлоротиазидом в дозе 50/12,5 мг/сутки, т.к. она позволяет достичь
целевого уровня АД у большего количества больных даже при П-Ш ст. ГБ и облада­
ет более выраженной кардиопротективным эффектом.
24
с п и с о к РАБОТ. ОПУБЛИКОВАНШ.1Х ПО ТЕМЕ ДИГСЕРТАШШ
1. Толпыгина С.Н., Ощепкова Е.В., Епифанова 0 . R , Зелвеян II.A., Буниатян М.С.,
Ратова Л.Г., Хеймец Г.И., Рогоза A . R Комбинированная терапия лозартаном и
гидрохлортиазидом у больных гипертонической болезнью при недостаточной
эффективности
монотерапии
лозартаном.
Конференция
по
гипертонии. Москва, 2001г. Тезисы докладов. Стр. 178.
артериальной
2. Дмитриев В.В., Ратова Л.Г., Толпыгина С.Н. Изолированная систолическая
артериальная
гипертония.
(Обзор
"Консилиум" выпуск 1,2001г: 19-25.
3. Ратова
Л.Г.,
Дмитриев В.В.,
литературы)
Толпыгина
Приложение
к
С.Н., Чазова R E .
журналу
Суточное
мониторирование артериального давления в клинической практике. (Обзор
литературы) Приложение к журналу "Консилиум" выпуск 2,2001г: 3-14.
4. Чазова И.Е., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н., Ратова Л.Г. Струетурно-
функциональные изменения миокарда при артериальной гипертонии и их
прогностическое значение. (Обзор литературы) «Терапевтический архив» 2001г
№9,50-56.
5. Ратова Л.Г., Дмитриев В.В., Синицин В.Е., Чазова R E . Эффективность гизаара
у больных артериальной гипертензией с гипертрофией левого желудочка.
«Артериальная гипертензия», том 8, №2,2002г: 57-60.
6. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Дмитриев В,В., Синицин В.Е., Стукалова О.В. Влияние
длительной (24 недели) терапии гизааром на суточный профиль артериального
давления и гипертрофию левого желудочка у больных с мягкой и умеренной
артериальной гипертонией. Кардиология 2003г., №.
7. Е.
Chazova,
V.
Dmitriev,
L.
Ratova.
Influence
of
fixed
low-dose
PerindoprylAndapamid therapy on 24-hour blood pressure profile and left ventricular
geometry in patients with essential hypertension. Abstract form 13* European Meeting
on Hypertension. Milan (Italy) - June 13-17,2003, № 625.
8. V.
Dmitriev,
L.
Ratova,
E.
Chazova.
Fixed
low-dose
combination
Perindopryl/Indapamid in the treatment of patients with mild to moderate essential
hypertension. Abstract form 13* European Meeting on Hypertension. Milan (Italy) - June
13-17,2003, №626.
9. L. Ratova, V. Dmitriev, E. Chazova. Effect of the combined therapy on the left
ventricular remodeling and 24-hour blood pressure profile in patients with essential
hypertension. Abstract form 13* European Meeting on Hypertension. Milan (Italy) - June
13-17,2003, Xa 627.
РНБ Русский фонд
2006-4
24571
Принято к исполненшо 14/05/2003
Исполнено 15/05/2003
Заказ Х» 289
Тираж: 100 экз.
ь — _ _ _ _ _ _
0 0 0 «НАКРА ПРИНТ» ИНН 7727185283
Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93
(095)318-40-68
www.autoreferat.ru
^
W
,
%■
"
"*
\
у
'■-- --^
,
, лт
2 - Г,... ш^
/
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
1 461 Кб
Теги
bd000103287
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа