close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

bd000103563

код для вставкиСкачать
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ
НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
На правах рукописи
БАТЬИКО
Оксана Анатольевна
АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И
П О Л И М О Р Ф И З М Г Л У Т А Т И О Н S-ТРАНСФЕРАЗЫ
ML В С Е М Ь Я Х Д Е Т Е Й С А Т О Н И Ч Е С К О Й
БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
14.00.09 - педиатрия
03.00.04 - биохимия
Автореферат
д и с с е р т а ц и и на с о и с к а н и е у ч е н о й степени
кандидата медицинских н а у к
Новосибирск 2003
Работа выполнена в Новосибирской государственной медицинской
академии МЗ РФ, ГУ НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН,
г. Новосибирск
Научные руководители:
член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук, профессор,
заслуженный деятель науки России
доктор медицинских наук
Гавалов Сергей Михайлович
Вавилин Валентин Андреевич
Официальные оппоненты:
академик РАМН,
доктор медицинских наук, профессор
кандидат медицинских наук, доцент
Сидорова Лидия Дмитриевна
Петерсон Валентина Дмитриевна
Ведущая организация: ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО
РАМН, г. Красноярск
Защита состоится «
»
^2003 г. в «
» часов на за­
седании Диссертационного совета Д 208.062.04 при Новосибирской госу­
дарственной медицинской академии МЗ Р Ф (630091, Новосибирск, Красный
проспект, 52).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской госу­
дарственной медицинской академии МЗ Р Ф
Автореферат разослан «
»
Ученый секретарь
диссертационного Совета
доктор медицинских наук, профессор
2003 г.
Зубахин А. А.
8S0S7
,
^^6^'^^^
Актуальность темы. За последние годы во всем мире отмечается тен­
денция к увеличению заболеваемости бронхиальной астмой (БА) детей и её
более тяжелому течению (Гавалов С. М., 1998; Балаболкин И. И., 2000;
Огородова Л. М.., 2001; Чучалин А. Г., 2001, «Глобальная стратегия лечения
и профилактики бронхиальной астмы», 2002, Partridge M.R., 2001; Jarvis D.,
2001). По данным современных эпидемиологических исследований БА
страдают от 1,9% до 1 1 % детей населения земного шара (Гавалов С. М. и
соавт., 1998; Кондюрина Е. Г., 1998; Лусс Л. В. и соавт., 2000, Bajarskas J . et
al., 1999).
Одним из важнейших факторов риска БА считается наследственная
предрасположенность (Каганов С. Ю., 1997; Schafer Т., Ring J . , 1997). Веро­
ятность развития заболевания выше у детей, чьи родители страдают БА, по
сравнению с детьми, чьи родители не страдают БА (Sibbald В. et al., 1980;
Holgate ST., 1999). В исследованиях семей убедительно показано, что атопия находится под генетическим контролем (Holgate ST., 1999; Holloway
Ш. et al., 1999). Несмотря на интенсивные усилия и возможности молеку­
лярной биологии и генетики, конкретные гены, вовлеченные в наследствен­
ность атопии или БА, полностью еще не идентифицированы (Holloway J W .
et al., 1999; Wiesch DG. et al., 1999). В результате молекулярно-генетических
исследований идентифицированы хромосомные зоны, в которых, вероятно,
локализованы гены, определяющие предрасположенность к БА (Holgate ST.,
1999; Barnes К С , 2000).
Бронхиальная астма - мультифакторное заболевание, в развитии которо­
го значение имеют как многие генетические факторы, так и многие факторы
окружающей среды (Резник И. Б., 1999; Гавалов С. М. и соавт., 2000; Sandford А. et all., 1995; Haby М. М. et al., 2001). Ферменты биотрансформации
ксенобиотиков (ФБК) ифают очень важную роль в патогенезе Б А. Ген глутатион S-трансферазы Р1 включен в гены-кандидаты, ответственные за раз­
витие бронхиальной астмы при наследственной передаче (Barnes К С , 2000).
Известно, что ферментативная система биотрансформации ксенобиотиков,
включающая первую (цитохром Р450-зависимые реакции окисления) и вто­
рую фазы (реакции конъюгации продуктов окисления), осуществляет взаи­
модействие организма с химическими факторами окружающей среды. Широ1гиЙ~ K'sr~p химических агентов оказывает прямые токсические и
раздражающие эффекты на бронхи, идентифицированы соединения, приоб­
ретающие сенсибилизирующие свойства уже in vivo после ферментативной
биотрансформации (Mulder G. J . , 1995; Hess D. A., Rieder M. J . , 1997). В ка­
честве механизма участия Ф Б К в этиологии и патогенезе аллергических
заболеваний (A3) и БА лежит взаимодействие реактивных метаболитов ксе­
нобиотиков с белками с образованием конъюгированных антигенов, спо­
собных вызывать клеточный или гуморальный иммунный ответ (Mulder G.,
1995). Важную роль в инактивации реактивных метаболитов играют глутатион S-трансферазы (GST). Исследования по типу «случай-контроль» выРОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ
БИБ.ПИОТЕКА
С Петербург
2(»^РК
I
явили преобладание носителей мутантных генотипов GSTM1, NAT2, CYР1А1 среди детей с БА, что свидетельствует о том, что полиморфные вари­
анты этих генов являются факторами, предрасполагающими к этому заболе­
ванию, и ассоциированы с ранним развитием БА, тяжелым течением
заболевания и поливалентной сенсибилизацией (Гавалов С М . и соавт.,
2000, Вавилин В. А. и соавт., 2000; Макарова С. И., 2000; Ляхович В. В. и
соавт., 2000; Ivaschenko Т. Е. et al., 2002). Анализ косегрегации генетиче­
ских и факторов окружающей среды с заболеванием в семьях больных де­
тей с использованием в качестве контроля родителей позволяет получить
более надежные оценки взаимосвязи признака с заболеванием, так как этим
минимизируется стратификация групп по внешнему фактору, условиям
проживания и т. д. (Schald D. J . , Rowland С , 1998). Однако, семейный ана­
лиз роли полиморфизма Ф Б К в этиологии астмы не проводился и в доступ­
ной литературе не упоминается.
Полиморфизм Ф Б К ассоциирован с особенностями течения БА (Гавалов
С М . и соавт., 2000; Ляхович В. В. и соавт., 2000) и, возможно, с чувстви­
тельностью к терапии. Наиболее эффективным методом лечения атониче­
ских заболеваний является специфическая аллерговакцинация (CAB) (Гу­
щин И. С , 2001; Балаболкин И. И., 2001; Горячкина Л. А., Астафьева Н. Г.,
2002). Эффективность ее при БА достигает более 7 5 % (Хутуева С X., Федо­
сеева В. Н., 2000; Гущин И. С , Курбачева О. М., 2002). Малоизученными
остаются причины неэффективности CAB. Предположительно, они могут
быть связаны с генетическим фактором.
Исходя из этого, доказательство влияния фермента биотрансформации
ксенобиотиков - глутатион S-трансферазы M l (GSTM1) на этиопатогенетические механизмы атонической бронхиальной астмы (АБА) и на эффектив­
ность специфической аллерговакцинации является актуальной задачей, ре­
шение которой будет способствовать углубленному пониманию патогенеза
атонии, прогнозированию течения заболевания и разработке индивидуаль­
ных схем терапии.
Цель исследования. Изучить взаимосвязь полиморфизма фермента био­
трансформации ксенобиотиков - глутатион S-трансферазы М1 с предраспо­
ложенностью к аллергическим заболеваниям и бронхиальной астме, с осо­
бенностями ее течения и с особенностями специфической аллерговакци­
нации у детей.
Задачи исследования:
1. Оценить связь полиморфизма глутатион S-трансферазы M l с предрас­
положенностью к бронхиальной астме и другим аллергическим заболевани­
ям у детей и их родственников.
2. Изучить связь между клиническими особенностями бронхиальной ас­
тмы у детей и их родителей и генотипами глутатион S-трансферазы M l .
3. Провести оценку влияния родительской отягощенной и неотягощенной наследственности по аллергическим заболеваниям на предрасположен-
ность, клинический фенотип бронхиальной астмы, количественные маркеры
атопии и результаты специфической аллерговакцинации у детей.
4. Исследовать влияние пассивного курения на клинические особенности
бронхиальной астмы у детей, на уровень общего IgE, кожные реакции приктеста, эозинофилы периферической крови и на результаты специфической
аллерговакцинации.
5. Оценить клинический статус и количественные маркеры атопии до и
после специфической аллерговакцинации у детей в зависимости от геноти­
пов глутатион S-трансферазы M l .
6. Оценить индивидуальные эффекты специфической аллерговакцина­
ции у детей с атонической бронхиальной астмой с учетом генотипов глута­
тион S-трансферазы M l .
Научная новизна
Впервые в семьях проанализирована связь полиморфизма глутатион Sтрансферазы M l со многими аллергическими заболеваниями, как у детей,
так и взрослых.
Впервые в России благодаря семейному анализу полиморфизма глутати­
он S-трансферазы M l выявлены гетерозиготы у детей и у взрослых.
Впервые показано, что нуль-генотип глутатион S-трансферазы М1 явля­
ется фактором риска развития аллергических заболеваний, в том числе
бронхиальной астмы, ее раннего начала и тяжелого течения у взрослых.
Показано влияние полиморфизма глутатион S-трансферазы M l и влия­
ние родительской отягощенной и неотягощенной наследственности по ал­
лергическим заболеваниям на уровень общего IgE, кожные реакции приктеста, эозинофилы периферической крови. У детей-носителей нульгенотипа глутатион S-трансферазы М1 с атонической бронхиальной астмой
выявлены повышенные показатели общего IgE, реакции кожного прик-теста
и эозинофилов периферической крови.
Впервые изучено влияние пассивного курения у детей с атонической
бронхиальной астмой с разными (енотипами глутатион S-трансферазы M l
на уровень общего IgE, кожные реакции прик-теста, эозинофилы перифери­
ческой крови и на результаты специфической аллерговакцинации.
Впервые изучена взаимосвязь полиморфизма глутатион S-трансферазы
M l с результатами специфической аллерговакцинации. Доказана более вы­
сокая эффективность специфической аллерговакцинации у детей с плюсгенотипом глутатион S-трансферазы M l , страдающих атонической бронхи­
альной астмой, в сравнении с детьми носителями нуль-генотипа.
Практическая значимость работы
Исследование генотипов глутатион S-трансферазы M l у детей с атони­
ческой бронхиальной астмой и выявление носителей нуль-генотипа глута­
тион S-трансферазы M l , а также двусторонней отягощенной наследствен­
ности по аллергическим заболеваниям, повыщенных показателей уровня
общего IgE, кожных реакций прик-теста, эозинофилов периферической кро3
ви позволяют формировать группу риска по раннему началу заболевания,
его тяжелому течению.
В семьях детей с атонической бронхиальной астмой из группы риска с
нуль-генотипом глутатион S-трансферазы M l необходимо рекомендовать
родителям исключить курение.
Генотипирование глутатион S-трансферазы M l может рекомендоваться
при планировании специфической аллерговакцинации, поскольку ее эффек­
тивность наиболее высока у носителей плюс-генотипа глутатион Sтрансферазы M l .
Положения, выносимые на защиту
1. В семьях детей, больных атонической бронхиальной астмой, нульгенотип глутатион S-трансферазы M l связан с предрасположенностью к
аллергическим заболеваниям и у детей, и у взрослых.
2. Нуль-генотип глутатион S-трансферазы M l коррелирует с клиниче­
скими показателями тяжести атонической бронхиальной астмы и с повы­
шенными показателями уровня общего IgE, кожными реакциями приктеста, эозинофилами периферической крови у детей.
3. Пассивное курение увеличивает риск раннего начала, тяжелого тече­
ния атонической бронхиальной астмы, повышенных показателей уровня
общего IgE, кожной реакции прик-теста, эозинофилов периферической кро­
ви у детей с нуль-генотипом глутатион S-трансферазы M l и в зависимости
от отягощенной наследственности но аллергическим заболеваниям.
4. Специфическая аллерговакцинация более эффективна у детей с плюсгенотипом глутатион S-трансферазы М 1 .
Апробация материалов диссертации
Основные материалы диссертации доложены на Научно-практических
конференциях врачей ЦКБ СО РАН (Новосибирск, 1998, 2000); на Европей­
ском конфессе по астме (Москва, 2001); на 11 Национальном конгрессе по
болезням органов дыхания (Москва, 2001); на I Всероссийском конфессе по
детской аллергологии (Москва, 2001); на I X Российском Национальном
конфессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002); на Научно-практической
конференции педиатров России (Москва, 2002); на 12 Национальном кон­
фессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002); на 20 научной сессии
общего собрания СО РАМН (Новосибирск, 2002); на заседании общества
детских аллергологов и пульмонологов (Новосибирск, 2002); на V I U Кон­
фессе педиатров России (Москва, 2003); на заседании проблемной комис­
сии по педиатрии (февраль, 2003).
Внедрение результатов в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику аллергологического кабинета Детской поликлиники ЦКБ СО РАН. Полученные в ра­
боте данные используются в учебном процессе на кафедре педиатрии Фа­
культета повышения квалификации и последипломной переподготовки
врачей Новосибирской государственной медицинской академии.
Личный вклад автора
Целенаправленный сбор аллергоанамнеза у детей и у их родственников;
наблюдение, клинические осмотры, оценка мониторинга пикфлоуметрии и
лечение атонической бронхиальной астмы у детей за период с 1998 г. по
2002 г., постановка кожных прик-тестов, проведение специфической аллерговакцинации детям в течение 3 лет; забор крови, подготовка ее для ампли­
фикации ДНК, совместно со старшим научным сотрудником лаборатории
метаболизма лекарств и фармакокинетики НИИ молекулярной биологии и
биофизики СО РАМН, кандидатом биологических наук Сафроновой О. Г.
проводился электрофорез продуктов амплификации, фотографирование и
оценка генотипов глутатион S-трансферазы M l .
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста, состоит
из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, глав
собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов.
Работа иллюстрирована 61 таблицей, 7 рисунками. Библиографический ука­
затель включает 265 источников, из них 109 отечественных и 156 иностран­
ных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
Для решения поставленных в настояшем исследовании задач за период с
1998 года по 2002 год обследовано 100 детей с атонической бронхиальной
астмой, состоящих на диспансерном учете в аллергологическом кабинете
Детской поликлиники №1 ЦКБ СО РАН, и члены их семей - 268 человек.
Критерием отбора детей в группу обследования было наличие клиники
АБА, выраженной сенсибилизации к бытовым или пыльцевым аллергенам,
требующей проведения специфической аллерговакцинации.
Обследование детей с АБА включало:
- сбор подробного анамнеза с оценкой родословной; анализ истории
развития заболевания с заполнением специально разработанной анкеты,
куда вносились данные семейного (наличие БА и аллергических заболева­
ний, их начало и степень тяжести в семье) и личного анамнеза с оценкой
вызовов скорой медицинской помощи, госпитализаций и длительности пре­
бывания в стационаре, возможного неблагоприятного воздействия окру­
жающей среды и с учётом фактора пассивного курения в семье;
- клинический осмотр ребенка; параклинические методы обследования:
определение общего IgE в сыворотке крови, кожные прик-тесты с бытовы­
ми, эпидермальными, пыльцевыми и пищевыми аллергенами, исследование
функции внешнего дыхания методом компьютерной спирофафии, суточ5
ный мониторинг пикфлоуметрии, общий анализ крови и мочи, кал на яйца
глистов, обогащенным методом, соскоб на острицы; при подозрении на
описторхоз детям старше 6 лет - фракционное дуоденальное зондирование;
рентгенологическое исследование органов грудной клетки и придаточных
пазух носа по показаниям. У всех пациентов старше 5 лет постоянно прово­
дилось мониторирование пиковой скорости выдоха при помощи индивиду­
альных пикфлоуметров «Ferraris» (Англия) и «Clement Clarke» (Англия)
стандартной модификации с расчетом индивидуальных зон контроля для
оценки вариабельности суточных и недельных показателей пиковой скоро­
сти выдоха. Графики пикфлоуметрии ( П Ф М ) ежедневно вели родители,
прошедшие обучение в «астма-школе» на базе аллергокабинета Детской
поликлиники Ц К Б С О Р А Н . К о ж н ы е прик-тесты проводились по стандарт­
ной методике. Учитывались только положительные реакции (-l~i-; -1-+-1-;
-Н-++), сомнительные и слабоположительные результаты в расчет не при­
нимались. Уровень общего I g E определяли иммуноферментным методом,
используя стандартные наборы «IgE-ИФА-БЕСТ-стрип» фирмы З А О «Вектор-Бест»». В группу обследования вошли дети с содержанием общего I g E в
сыворотке крови более 100 МЕ/мл. По общему анализу крови оценивалось
количество эозинофилов в периферической крови. Дети с А Б А , родственни­
ки которых курили в квартире, составили группу пассивных курильщиков
( П К ) (52 ребенка). Группа детей, не подвергавшихся такому воздействию
табачного дыма, была обозначена как "некурящие" (48 детей).
Постановка диагноза проводилась по классификации Б А согласно доку­
менту «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной аст­
мы», (2002). Степень тяжести заболевания оценивалась по клиническим
проявлениям, частоте дневных и ночных приступов, по их влиянию на фи­
зическую активность, по показателям функции внешнего дыхания, состоя­
нию ребенка в период ремиссии. В исследование взяты дети с легкой (О
баллов), среднетяжелой (1 балл) и тяжелой (2 балла) А Б А . Исследуемая
фуппа распределилась с возрастными колебаниями от 4 лет 4 месяцев до 14
лет 11 месяцев (табл.1). Средний возраст составил 10 лет 3 месяца.
Распределение детей по полу, возрасту и степени тяжести
атопической бронхиальной астмы
Тяжесть АБА
Число
обследованных
Пол
Мальчики
Таблица 1
Возраст (лет)
Девочки
4-7 лет
7-11 лет
12-14
лет
Тяжелая
12
9
3
7
58
39
3
2
Среднетяжелая
19
3
42
13
Легкая
30
16
Всего:
100
64
14
2
36
12
21
7
66
22
Преобладали дети со среднетяжелым и легким течением БА, так как на
CAB были взяты дети с тяжелым течением, у которых удалось добиться
фармакологической ремиссии на фоне базисной терапии в течение 6 меся­
цев.
Метод специфической аллерговакщнации
Специфическая аллерговакцинация проводилась по классической схеме
инъекционным подкожным способом в течение 3 лет. Вакцинация выполня­
лась детям в период ремиссии АБА, хронических очагов инфекции и других
заболеваний. Лечение проводили водно-солевыми бытовыми (Москва) и
пыльцевыми (Ставрополь) аллергенами. Их доза подбиралась индивидуаль­
но путем аллергометрического титрования в пределах 10*-10* разведения.
САБ сочеталась с базисной терапией АБА (кромогликат натрия, недокромил натрия, ингаляционные глюкокортикостероиды). Клиническая эффек­
тивность специфической аллерговакцинации оценивалась в баллах: отлич­
ный эффект - 4 балла, хороший - 3, удовлетворительный - 2, неудовлетво­
рительный - 1 (WHO Position Paper «Allergen immunotherapy: therapeutic
vaccines for allergic diseases», 1998).
Метод исследования полиморфизма глутатион S-трансферазы Ml
Определение генотипа глутатион S-трансферазы M l было проведено у
100 детей с АБА и у 268 членов их семей.
Подготовка образцов крови для амплификации ДНК проводилась по ме­
тоду Kunkel L.M. et al., 1977. Полиморфизм GSTMl у детей и членов их
семей оценивали с помощью полимеразной цепной реакции по методу
Zheng et al., 1993. Данный метод генотипирования позволил различить го­
мозиготную делецию глутатион S-трансферазы M l (нуль-генотип,
GSTMl*"*^ от плюс-генотипа (GSTM1*), который объединяет нормальных
гомозигот и гетерозигот. Семейный анализ генотипов GSTM1 позволил с
учетом генотипов родственников 1 и 2 степени родства отличить во многих
случаях нормальных гомозигот от гетерозигот.
Статистическая обработка полученных результатов: среднее, стандарт­
ное отклонение, ошибка среднего, достоверность различий между двумя
параметрами (по t-критерию Стъюдента), корреляционный анализ рассчи­
тывались с использованием программ STATGRAPHICS 3.0 и Statistica 5.0.
Ассоциации генотипов с заболеванием оценивали по величине отношения
шансов (odds ratio - OR) (Pearse N., 1993).
Результаты обработаны в программе Epilnfo 6, рекомендованной ВОЗ,
достоверность различий определялась по критерию х^ с коррекцией Йейтса
и с двусторонним точным критерием Фишера.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1. Полиморфизм генотипов глутатион S-трансферазы M l (GSTM1)
в семьях детей с атопической бронхиальной астмой
Для генотипирования GSTM1 в 100 семьях детей с АБА было проведено
368 исследований, в том числе у 100 детей с АБА, их 100 матерей, 100 от­
цов, 10 братьев и 17 сестер, 24 бабушек и 17 дедушек. Во всей выборке 100
человек (27,2 % ) являлись носителями нуль-генотипа G S T M 1 . Гетерозигот­
ный генотип GSTM1 выявлен у 82 человек (22 % ) . Плюс-генотип GSTM1
встречался у 187 человек (50,8 % ) . Анализ результатов показал, что макси­
мальная частота встречаемости нуль-генотипа GSTM1 в объединенной
выборке обследуемых наблюдается среди больных АБА детей - 42 %
(табл. 2).
Частота встречаемости разных генотипов G S T M 1
у детей с А Б А и их родителей (п=300)
Показатель
%
п
42
42,0
26
17
п
Дети
GSTM1°"
GSTMl"*
Таблица 2
GSTMr
%
п
13
13,0
45
45,0
26,0
28
28,0
46
46,0
17,0
33
33,0
50
50,0
%
п=100
Матери
п=100
Отщ>1
п=100
В остальной части выборки, которую составляли больные и здоровые
родственники, эта частота ниже, что указывает на возможную связь нульгенотипа G S T M 1 с предрасположенностью к Б А .
Среди семей детей с нуль-генотипом G S T M 1 частота совпадений у детей
и их родителей по данному генотипу составила 59,5 % . Структура этих сов­
падений представлена следующими сочетаниями: 20 % - ребенок, мать и
отец с нуль-генотипами G S T M 1 , 52 % - ребенок и мать, 28 % - ребенок и
отец. У 40,5 % этих детей оба родителя были гетерозиготами по G S T M 1 .
Согласно современным представлениям Б А входит в ф у п п у A 3 , в при­
роде которых допускается наличие общих механизмов патогенеза. Посколь­
ку собранный материал учитывал эти данные, был осуществлен анализ рас­
пределения генотипов G S T M 1 во всей группе с учетом A 3 родителей. Б
структуру диагнозов вошли такие заболевания, как Б А , поллиноз, аллерги­
ческий ринит, атонический дерматит и крапивница. В зависимости от нали­
чия их у родителей были выделены 3 группы детей с А Б А : I группа - 22
8
ребенка из семей с двусторонней наследственной отягощенностью; I I груп­
па - 58 детей из семей, где один из родителей страдал A3; I I I группа - 20
детей из семей, где у родителей отсутствовали A3. Проведено сравнение
распределений генотипов G S T M I у детей с АБА в группах (табл. 3).
Таблица 3
Распределение и статистические показатели различий генотипов GSTM1
у детей с атопической бронхиальной астмой в группах с учетом наследственной
отягощенности по аллергическим заболеваниям (п=100)
Группы детей
Генотипы GSTM1
GSTM1"*
GSTM1*
п
п
%
%
Величина
х'
I
15
68,2
7
31,8
4,72*
II
22
37,9
36
62,1
6,2^
0,6*
III
5
25,0
75,0
-
15
Величина
Р
0,03*
0,01'
0,43*
-
Примечание: - различия между I и II, * - различия между I и Ш, * - различия
между П и Ш.
Характер распределения генотипов GSTM1 выявил, что нуль-генотип
GSTM1 связан с двусторонней наследственной отягощенностью по A3 и
является фактором риска развития АБА у детей.
2.1Слиническое значение полиморфизма генов GSTM1 у детей с ато­
пической бронхиальной астмой и другими аллергическими заболева­
ниями
Проведенный анализ связи между A3 и полиморфизмом GSTM1 выявил
рисковую значимость нуль-генотипа GSTM1 у детей (OR=5,43; 95% CI:
1,09-36,41; р=0,034) и у взрослых (OR=3,13; 95% CI: 1,42-7,0; р=0,00018).
Среди взрослых величины отношения шансов распределялись от 2,28 у ма­
терей и 5,6 у отцов до 15,0 у бабушек и дедушек, но достоверная ассоциация
выявлена у отцов (р=0,02) и у бабушек (р=0,017).
Из фуппы A3 была выделена БА и проанализирована ее связь с разными
генотипами GSTM1. У детей нуль-генотип GSTM1 также, как для A3, яв­
лялся фактором риска АБА, так как все дети страдали АБА в сочетании с
A3. У взрослых, аналогично, выявлена высокая рисковая значимость нульгенотипа GSTM1 для БА (OR=6,86; 95% CI: 2,74-17,4; р=0,0000049), среди
них у матерей OR=4,86; 95% CI: 1,43-17,06; р=0,007, у отцов OR=9,24; 95%
CI: 2,09-43,36; р=0,001.
В зависимости от наследственной отягощенности по A3 нуль-генотип
GSTM1 у детей I группы являлся более высоким фактором риска АБА
(OR=19,29; 9 5 % C I : 4,19-99,02; p=0,0000079), чем у детей во I I группе
(OR=5,3; 9 5 % C I : 1,46-21,03; р=0,0076). В Ш группе не выявлена рисковая
значимость этого генотипа G S T M 1 (OR=2,08; 9 5 % C I : 0,50-8,57; р=0,3). Та­
ким образом, нуль-генотип G S T M 1 является фактором риска развития А Б А
у детей, и его сила зависит от выраженности наследственной отягощенности
по A 3 . Наиболее сильная ассоциация связана с двусторонней наследствен­
ной отягощенностью по A 3 .
Одной из важнейших характеристик атопических заболеваний является
возраст, в котором началось заболевание. Распределение среднего возраста
начала А Б А у детей в зависимости от генотипов G S T M 1 в группах с раз­
личной наследственной отягощенностью по аллергическим заболеваниям
представлено в таблице 4.
Таблица 4
Средний возраст развития атопической бронхиальной астмы у детей с учетом
генотипов G S T M 1 в группах различной наследственной отягощенностью по
аллергическим заболеваниям (в месяцах)
Генотип
GSTM1
Все дети
I группа
ПА группа
ПБ группа
III группа
п=100
п=22
п=37
п=21
п=20
Все геноти­
пы
22,74±12,37
14,82±12,05
22,19±10,89
23,57±10,7
31,6111,64
GSTMl"^
12,62±6,57*"
7,73±4,22*"
14,2316,9"*
15,6714,69"
17,616,54**'
GSTMr*
23,84±8,02'
21,0±4,24
21,2±10,55
26,019,17
28,013,46
GSTMr
31,84±10,15
33,6±6,84
27,89±10,0
30,67+10,58
38,3318,6
Примечание: ' - р<0,05; * - р<0,01;
различий по t-критерию Стьюдента.
р<0.001, где р - уровень значимости
Анализ полученных данных выявил высокую рисковую значимость
нуль-генотипа G S T M 1 в раннем развитии А Б А у детей во всей выборке
(р<0,001). Нуль-генотип G S T M 1 ассоциировался с ранним развитием также
и у родителей (р<0,05). В I ф у п п е детей с нуль-генотипом G S T M 1 наблю­
далось наиболее раннее начало А Б А (р<0,001) по сравнению с другими
группами. Корреляционный анализ выявил высокую достоверную связь
между началом развития Б А у детей (г=0,995), у их матерей (г=0,893), отцов
(г=0,967) и генотипами G S T M 1 как во всей выборке, так и в группах с раз­
личной наследственной отягощенностью по A 3 (р<0,05).
На рис. 1 показано распределение степени тяжести А Б А у 100 детей с
учетом генотипов G S T M 1 в выборке.
10
■Тяжепая
ОСреякетяжепая
О Легкая
Нуль-генэтил GSTM1
rerflptnwCTiWH генотип
SSTM1
Плюс-генотип GSTM1
Рис. 1. Распределение генотипов GSTM1 детей по степени тяжести бронхиаль­
ной астмы (п=100).
Анализ распределения генотяпов GSTM1 детей по степени тяжести БА
выявил статистически значимые различия (х^ = 16,08, d.f. = 2, р = 0,00006),
что указывает на сильную связь нуль-генотипа GSTM1 с тяжелым течением
заболевания. Подобное распределение генотипов GSTM1 наблюдалось у
матерей с БА (28 человек) и у отцов (17 человек). Степень тяжести заболе­
вания увеличивалась с количеством мутантных аллелей в генотипе GSTM1
у матерей (х^=8,27, d.f.=2, р=0,004) и у отцов (Х^=8,81, d.f.=2, р=0,003).
Следовательно, нуль-генотип GSTMl является фактором риска тяжелого
течения БА у детей, матерей и отцов.
Проведенная оценка тяжелого течения АБА и, в связи с этим, частых вы­
зовов скорой медицинской помощи, госпитализаций в стационар и длитель­
ного пребывания в стационаре выявила высокую рисковую значимость
нуль-генотипа GSTM1 в I фуппе (Х' = 8,0, d.f. = 2, р = 0,0047). Таким обра­
зом, факторами риска тяжелого течения АБА и в связи с этим, частых вызо­
вов скорой медицинской помощи, госпитализаций в стационар и длительно­
го пребывания в стационаре являются как нуль-генотип GSTM1, так и
двусторонняя отягощенная наследственность по A3.
У детей I группы нуль-генотип GSTM1 является фактором предраспо­
ложенности к сочетаннои аллергической патологии. В этих семьях у детей с
нуль-генотипом GSTM1 преобладали комбинации из трех A3 в сочетании с
БА по сравнению с детьми с другими генотипами GSTM1.
Таким образом, все изложенные результаты показывают, что на предрас­
положенность к сочетаннои аллергической патологии оказывают влияние
нуль-генотип GSTM1 и двусторонняя отягощенная наследственность по A3.
Далее проведен анализ связи нуль-генотипа GSTM1 с показателями сен­
сибилизации. Результаты свидетельствуют о рисковой значимости нульгенотипа GSTM1 для повышенного уровня общего IgE (р<0,001), для по­
вышенных положительных реакций кожных прик-тестов (р<0,001) и для
повышенного уровня эозинофилов (р<0,001) (табл. 5). Эти связи проявились
11
Таблица 5
Количественные показатели сенсибилизации у детей с атонической бронхиальной астмой с учетом генотипов G S T M 1
в группах с различной наследственной отягощенностью по аллергическим заболеваниям (п=100)
Показатель
Генотип GSTM1
Общий I g E
(МЕ/мл)
Все дети
1 группа
НА группа
ПБ фуппа
n=100
п=22
п=37
п=21
п=20
532,45±204,9
694,31176,0
530,671166,85
548,811176,0
340,51180,7
GSTM1""
668,21158, Г "
767,67+97,8*"
651,151134,6*"
613,31140,1
453,01100,6
GSTM1"'-'
521,54±136,3**
622,51137,9"*
582,0+97,31*
491,67+98,0
383,331155,0
408,91181,3
443.01103,54
434,741143,41
503,31200,3
282,921196,1
В с е генотипы
GSTMr
Кожный
(мм)
прик-тест В с е генотипы
7,8112,84
10,012,73
7,3812,61
8,3812,54
5,611,67
GSTMl"^'
9,9812,38"*
11,211,97*"
9,8512,54***
9,4412,19***
7,611,52"
GSTMl"'*
7,5411,8"
10,012,83***
7,4+1,82*
8,3311,53
5,3310,58
5,8711,8
6.411,34
5,6811,06
7,3312,87
4,8311,19
7,4213,37
9,3613,47
7,7612,8
7,7613,14
4,312,4
GSTMl*
Эозинофилы
ферической
(%)
пери­ В с е генотипы
крови
GSTMl""'
Примечание:
III фуппа
9,4313,11"*
10,6713,2**
9,69+2,56***
9,012,87
5,812,2
GSTMl*"
7,3112,02*
8.011,41
8,411,52
8,011,0
4,3310,58
GSTMl-"
5,5812,86
6,0+2,35
6,2612,38
6,4413,54
3,6712,6
-р<0,05;
-р<0,01; "
-р<0,001
во всей выборке, а более значимо в I и ПА группах. Корреляционный анализ
выявил достоверную обратную связь между уровнем общего IgE у детей с
АБА (г=-0,59), кожной реакцией прик-теста (г=-0,68), количеством эозинофилов периферической крови (г=-0,53) и количеством нуль-аллеля в геноти­
пе GSTM1 (р<0,05). Прямая корреляционная связь выявлена между этими
же показателями атонии (г=0,51), (г=0,42), (г=0,46) соответственно, и на­
следственной отягощенностью по аллергическим заболеваниям (р<0,05).
3. Влияние пассивного курения на клинические особенности атони­
ческой бронхиальной астмой у детей и эффекты специфической аллерговакцинации в зависимости от генотипов глутатион S-трансферазы
Ml
Клинико-эпидемиологические наблюдения показывают, что пассивное
курение является фактором риска БА у детей (Гавалов С. М. и соавт., 1984,
Infante-Rivard С. et al., 1999). Табачный дым содержит около 4000 соедине­
ний (Wang S.S., Samet J.S., 1997), среди которых много субстратов Ф Б К .
Таблица 6
Влияние фактора пассивного курения на начало и тяжесть течения (в баллах)
атонической бронхиальной астмы у детей с учетом генотипов G S T M 1 (п=100)
Генотип GSTM1
Все генотипы
Начало АБА (мес)
Степень тяжести А Б А
НК
ПК
НК
ПК
п=48
п=52
п=48
п=52
25,0±9,1
20,7±14.6
0,69±0,47
0,9±0,75
GSTMl'^'
18,1+5,3"*
9,23+4,79'**
0,75+0,44
1,3+0,6"*
GSTMl**
23,7±8,3
24,0+8,5*
0,57+0,53
0,7±0,8
GSTMl*
29,7±8,5
34,6±11,6
0,68+0,48
0,4±0,5
Примечание: * - р<0,05;
- р<0,01;
различий по t-критерию Стьюдента.
р<0,001, где р - уровень значимости
Выявлено влияние фактора пассивного курения на раннее начало
(р<0,001) и тяжелое течение АБА (р<0,001) у детей с учетом генотипов
GSTM1 (табл. 6). Среди групп I-III нуль-генотип GSTM1 являлся более вы­
соким фактором риска раннего развития и тяжелого течения АБА у детей в I
группе, чем у детей в других группах (р<0,001). Следовательно, на раннее
начало и тяжелое течение АБА оказывают влияние нуль-генотип GSTM1 и
наследственная отягощенность по A3.
Фактор пассивного курения оказывал влияние на показатели сенсибили­
зации в зависимости от генотипов GSTM1 (таблице 7).
13
Таблица 7
Влияние фактора пассивного курения на показатели сенсибилизации у детей
с атонической бронхиальной астмой с учетом генотипов G S T M 1 (п=100)
Обший IgE
Генотип
GSTM1
НК
(МЕ/мл)
ПК
Кожный прик-тест
(мм)
НК
ПК
Эозинофилы перифе­
рической крови(%)
НК
ПК
п=48
п=52
п=48
п=52
п=48
п=52
Все
генотипы
502,2±171,0
560,4+230,0
7,2±2,1
8,4±3,3"'
6,5±2,3
8,3±0,7
GSTMl"
564,4±151,5" 732,1±126,9"*
8,25±2,Г"
11,04±1,89"'
6,7+1,8
11,12±2,45"'
GSTMl"*
580,7+150,4
452.5+82,4
8,3+2,5"
6,77+1,37
7,4+2,2
7,17+1,94
GSTMl*
440,4+170,1
369,5+191,4
2,8+1,4
5,45±2,16
6,0+2,6
5,0±3,16
Примечание: * - р<0,05; '* - р<0,01; * " - р<0,001, где р
различий по t-критерию Стьюдента.
уровень значимости
У детей ПК с нуль-генотипом GSTM1 выявлен повышенный уровень
общего IgE (р<0,001), повышенные положительные реакции кожных приктестов (р<0,001) и повышенное количестве эозинофилов (р<0,001) (табл. 7).
Среди групп с различной степенью наследственной отягощенности по A3
нуль-генотип GSTM1 являлся более высоким фактором риска повышенных
показателей сенсибилизации у детей ПК в I фуппе, чем у детей в других
группах (р<0,001). Таким образом, на повышенный уровень общего IgE
(р<0,001), повышенные положительные реакции кожных прик-тестов
(р<0,001) и повышенное количество эозинофилов (р<0,001) оказывают
влияние ПК в сочетании с нуль-генотипом GSTM1 и наследственной отягощенностью по A3.
4. Влияние полиморфизма генотипов глутатион S-трансферазы M l
(GSTM1) на специфическую аллерговакцинацию у детей с атопической
бронхиальной астмой
Эффективным методом лечения атонических заболеваний является спе­
цифическая аллерговакцинация. Проведенный анализ влияния генотипов
GSTM1 на клиническую эффективность CAB, в зависимости от фупп ал­
лергического наследования у детей с АБА представлен в таблице 8.
У детей с плюс-генотипом GSTM1 CAB статистически достоверно более
эффективна, чем у детей с другими генотипами GSTM1 независимо от фак­
тора отягощенной наследственности по A3.
14
Таблица 8
Клиническая эффективность специфической аллерговакцинации (в баллах)
У детей с атонической бронхиальной астмой с разными генотипами G S T M 1
и в группах с разной аллергической наследственностью (п=100)
Группа
Все дети
п=100
Нуль-генотип
GSTM1
Гетерозиготы
п=42
п=13
GSTM1
Плюс-генотип
GSTM1
п=45
В с е дети
2,79±0,81
2,21±0,47'"
2,46±0,51"*
3,42±0,66
I группа
п=22
2,41±0,73
2,13±0,52**
2,5±0,71
3,2±0,84
I I A группа
п=37
2,84±0,76
2,38±0,65**
2,6±0,55
3,2110,71
П Б группа
п=21
2,86±0,79
2,33±0,5**
2,33±0,58*'
3,56±0,53
Ш группа
п=20
3,1±0,91
2,2±0,45***
2,33±0,58"
3,67±0,65
Примечание: * - р<0,05, " - р<0,01;
различий по t-критерию Стьюдента.
р<0,001, где р - уровень значимости
Динамика уровня общего IgE, кожной реакции прик-теста, эозинофилов
периферической крови до и после C A B (табл. 9) показывает достоверное
снижение всех этих показателей. У детей с нуль- и плюс-генотипами
Таблица 9
Показатели уровня общего IgE, кожной реакции прик-теста, эозинофилов
периферической крови до и после специфической аллерговакцинации у детей
с атонической бронхиальной астмой с разными генотипами G S T M 1 (п=100)
Показатель
Все дети
п=100
Нуль-генотип
GSTM1
п=42
Общий IgE
До C A B
(МЕ/мл)
После
Гетерози­
готы
GSTM1
п=13
Плюс-генотип
GSTM1
п=45
532,5±204,9
666,21159,6
521,5+136
408,91181,3
355,5±239,8'"
564,81180,4*"
400195,6*
155,61116,5"'
К о ж н ы й прик- До C A B
тест (диаметр), После
мм
7,8±2,8
9,9812,4
7,512,1
5,911,8
5,3±3,3"*
8,112,7"*
5,811,6*
2,711,8*"
Эозинофилы
До C A B
перифериче­
После
ской крови ( % )
7,4±3,4
9,513,1
7,312,0
5,612,9
5,5+3,2'"
7,912,9'*'
5,911,75
3,411,8*"
Примечание: ' - р<0,05; " - р<0,01;
различий по t-критерию Стьюдента.
- р<0,001, где р - уровень значимости
15
GSTMl эти различия были более значительными (р<0,001) по сравнению с
детьми с гетерозиготным генотипом GSTM1 (р<0,05). В группах с различ­
ной степенью наследственной отягощенностью по A3 также выявлены дос­
товерные различия до и после CAB у детей с нуль- и плюс-генотипами
GSTM1 (р<0,001), но отсутствовали достоверные различия среди I-III групп.
Таким образом, CAB достигает отличных и хороших результатов у детей
с АБА с плюс-генотипом GSTM1 по сравнению с другими генотипами
GSTM1. У детей с АБА с плюс-генотипом GSTM1 значительно снижаются
маркеры атонии: уровень общего IgE, кожные реакции прик-теста, эозинофилы периферической крови по сравнению с другими генотипами GSTM1.
ВЫВОДЫ
1. Фактором риска развития A3 и АБА у детей является нуль-генотип
GSTM1 (OR=5,43; 95% CI: 1,09-36,41; р=0,034). У взрослых этот же генотип
- фактор высокого риска развития как A3 (OR=3,13; 95% CI: 1,42-7,0;
р=0,00018), так и БА (OR=6,86; 95% CI: 2,74-17,4, р=0,0000049).
2. Сила ассоциации нуль-генотипа GSTM1 с предрасположенностью к
АБА у детей коррелирует с их наследственной отягощенностью по A3, при
этом она наиболее выражена у детей с двусторонней наследственной отя­
гощенностью (OR=19,29; 95% CI: 4,19-99,02; р=0,0000079), несколько ниже
она у детей с односторонней отягощенностью (OR=5,3; 95% CI: 1,46-21,03;
р=0,0076). А в фуппе детей от здоровых родителей она не выявлена
(OR=2,08; 95% CI: 0,50-8,57; р=0,3).
3. У детей нуль-генотип GSTM1 связан с высоким риском раннего раз­
вития АБА, ее тяжелым течением (частые вызова скорой медицинской по­
мощи, повторные госпитализации, длительное пребывание в стационаре), с
высокими показателями уровня общего IgE, повышенным количеством эозинофилов периферической крови (р<0,001).
4. Показатели кожной реакции прик-теста у детей с АБА в зависимости
от полиморфизма GSTM1 являются наиболее выраженными у детей с нульгенотипом GSTM1 9,98±2,38 мм (р<0,001), несколько снижаются у носите­
лей гетерозиготного генотипа GSTM1 7,54±1,8 мм (р<0,01), оставаясь дос­
товерно выше по сравнению с плюс-генотипом GSTM1 5,87+1,8 мм.
5. Нуль-генотип GSTM1 является фактором риска тяжелого течения БА
у матерей (р = 0,004) и отцов (р = 0,003), а также - раннего начала БА у ма­
терей и отцов (р<0,05).
6. Пассивное курение у детей с нуль-генотипом GSTM1 увеличивает
риск раннего начала АБА, ее тяжелого течения (р<0,001). У этих детей по­
казатели общего IgE, кожных реакций прик-теста и количества эозинофилов
периферической крови достигали наибольших величин (р<0,001).
16
7. Результаты специфической аллерговакцинации определялись поли­
морфизмом GSTM1: у детей с АБА с нуль-генотипом GSTM] показатели
клинической эффективности терапии составляли 2,21 ±0,47 баллов, у детей
гетерозигот GSTM1 - 2,46±0,51 баллов, а у детей с плюс-генотипом GSTM1
эти показатели были значительно выше 3,42±0,66 баллов (р<0,001), и у них
же отмечалось значительное снижение показателей уровня общего IgE,
кожных реакций прик-теста, количества эозинофилов периферической кро­
ви (р<0,001).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Детей раннего возраста с двусторонней отягощенной наследственно­
стью по аллергическим заболеваниям необходимо обследовать для опреде­
ления полиморфизма GSTM1.
2. Детям раннего возраста с нуль-генотипом GSTM1 с двусторонней отя­
гощенной наследственностью по аллергическим заболеваниям при появле­
нии бронхиальной обструкции необходимо в более ранние сроки назначать
базисную терапию бронхиальной астмы для предупреждения ее тяжелого
течения.
3. Специфическая аллерговакцинация наиболее эффективна у детей с
атонической бронхиальной астмой с плюс-генотипом GSTM1.
4. Необходимо рекомендовать исключить курение в семьях детей с ато­
нической бронхиальной астмой с нуль-генотипом GSTM] и с двусторонней
отягощенной наследственностью по аллергическим заболеваниям.
17
с п и с о к РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ
ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Батычко О. А. Обучение детей в астма-школе как метод улучшения ле­
чения детей с бронхиальной астмой // Материалы докладов 3-й научнопрактической конференции врачей. Современные методы диагности­
ки и лечения заболеваний в ЦКБ СО РАН, Новосибирск, 2 июля 1998. С. 3-4.
Батычко О. А., Мухай Ж. В. Эффективность специфической иммуноте­
рапии у детей с бытовой и пыльцевой сенсибилизацией // Материалы
докладов 4-й научно-практической конференции врачей. Современные
лечебные и диагностические методы в медицинской практике ЦКБ СО
РАН, Новосибирск, 26 апреля 2000. - С. 23-26.
Батычко О.А., Гавалов С. М., Суслякова О. В., Вавилин В.А. Влияние
специфической иммунотерапии на фармакокинетику теофиллина у де­
тей с бронхиальной астмой // Пульмонология (приложение). Сборник
резюме 11 Национального конгресса по болезням органов дыхания,
Москва, 9-13 ноября 2001. - С. 66.
Батычко О.А., Сафронова О.Г, Вавилин В.А., Гавалов С. М. Особенно­
сти проявлений атопии у детей, больных бронхиальной астмой, с раз­
личными генотипами глутатион S-трансферазы M l // I Всероссийский
конфесс по детской аллергологии. Сборник тезисов по проблеме ран­
него выявления, профилактики и терапии атопических заболеваний у
детей, Москва, 29-30 ноября, 1 декабря 2001. - С . 14-15.
Сафронова О.Г., Батычко О.А., Вавилин В А., Гавалов С. М., Ляхович
В. В. Полиморфизм глутатион S-трансферазы M l и пассивное курение в
семьях детей, больных бронхиальной астмой // I Всероссийский кон­
гресс по детской аллергологии. Сборник тезисов по проблеме раннего
выявления, профилактики и терапии атопических заболеваний у детей,
Москва, 29-30 ноября, 1 декабря 2001. - С 136.
Гавалов С. М., Батычко О. А. , Сафронова О. Г., Суслякова О. В., , Ва­
вилин В. А., Ляхович В. В., Мухай Ж. В., Пальцев А. В. Влияние аллер­
ген-специфической иммунотерапии на фармакокинетику теофиллина у
детей с бронхиальной астмой и с разными генотипами глутатион Sтрансферазы M l // Тезисы докладов I X Российского Национального
конфесса «Человек и лекарство», Москва, 8-12 апреля 2002. - С. 91-92.
Гавалов С. М., Батычко О. А . , Сафронова О. Г., Вавилин В. А., Ляхович
В. В., Мухай Ж. В., Пальцев А. В. Результаты аллерген-специфической
иммунотерапии у детей с атонической бронхиальной астмой в зависи­
мости от генотипа глутатион S-трансферазы M l // Материалы научнопрактической конференции педиатров России «Фармакотерапия аллер­
гических болезней у детей», Москва, 24-25 сентября 2002. - Т.1, П.
№1.-С. 16-17.
8.
Гавалов С. М , Косман И. Д., Батычко О А. Внутриутробная сенсиби­
лизация плода, как прелюдия ранней манифестации бронхиальной аст­
мы и других атонических заболеваний у детей // Пульмонология (при­
ложение). Сборник резюме 12 Национального конфесса по болезням
органов дыхания, Москва, 11-15 ноября 2002. - С. 85.
9. Gavalov S. М., Safronova О. G., Batychko О. А., Vavilin V. А., Lyakhovich
V. V. Glutation S-transferase M l (GSTMl) null polymorphism in families of
children with bronchial asthma // Proceedings of the European Asthma Con­
gress, Moscow, Russia, Semptember9-13, 2001, Vol. 2, Suppl. 1, P. 130.
10. Гавалов С. М . , Соболева М. К., Батычко О. А . , Сафронова О. Г. , Вави­
лин В. А. Активное и пассивное курение беременных женщин и его
влияние на развитие плода, как одна из важнейших проблем перинатологии // Материалы V I I I Конгресса педиатров России «Современные
проблемы профилактической педиатрии», Москва, 18-21 февраля 2003.
-Т.2, П.№1.-С. 72.
11. О. Г. Сафронова, В. А. Вавилин, А. А. Ляпунова, С. И. Макарова, В. В.
Ляхович, Л. Ф. Казначеева, Н. А Мананкин, О. А. Батычко, С. М. Гава­
лов Изучение связи полиморфизма глутатион S-трансферазы Р1 с
бронхиальной астмой и атоническим дерматитом // Бюллетень экспе­
риментальной биологии и медицины, - 2003. - Том 135, № . - С.
12. Батычко О. А., Мухай Ж. В., Гавалов С. М., Сафронова О. Г., Вавилин
B. А., Ляхович В. В. Аллерген-специфическая иммунотерапия у детей с
атонической бронхиальной астмой и с разными генотипами глутатион
S-трансферазы M l // Труды 5-й научно-практической конференции
«Новые методы диагностики и лечения больных в многопрофильной
клинической больнице СО РАН», Новосибирск, 9 апреля 2003.C. 12-14.
19
с п и с о к СОКРАЩЕНИИ
БА - бронхиальная астма
АБА - атоническая бронхиальная астма
CAB - специфическая аллерговакцинация
Ф Б К - ферменты биотрансформации ксенобиотиков
GST - глутатион S-трансфераза
GSTM1 - ген глутатион S-трансферазы класса Мю
GSTM1 (+) - плюс-генотип
GSTM1 ( J - нуль-генотип (делеция гена), отсутствие активности
GSTMI С'*) - гетерозиготный генотип
Ig Е - иммуноглобулин Е
NAT 2 - ген ариламин N-ацетилтрансферазы
ПК - пассивные курильщики
НК - не подвергающиеся пассивному курению
OR - отношение шансов (odds ratio)
Соискатель
Батычко О.А.
Зак 26 Тир 100 Формат 60x84/16 Печ л 1,0 Бумага офсетная
Типография СО РАМН, Новосибирск, ул Ак Тимакова, 2/12, 2003 i
•^
РНБ Русский фонд
2006-4
25057
с
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
989 Кб
Теги
bd000103563
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа