close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY 10003

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2007.12.30
(12)
(51) МПК (2006)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
A 61K 38/04
A 61K 9/08
A 61K 47/26
ИНЪЕКЦИОННЫЙ РАСТВОР, СОДЕРЖАЩИЙ АНТАГОНИСТ
LHRH, И СПОСОБ ЕГО ПРИГОТОВЛЕНИЯ
(21) Номер заявки: a 20040555
(22) 2002.11.15
(31) 101 57 628.5 (32) 2001.11.26 (33) DE
(85) 2004.06.26
(86) PCT/EP02/12798, 2002.11.15
(87) WO 03/045419, 2003.06.05
(43) 2005.03.30
(71) Заявитель: ЗЕНТАРИС ГМБХ (DE)
BY 10003 C1 2007.12.30
BY (11) 10003
(13) C1
(19)
(72) Авторы: САРЛИКИОТИС, Вернер (GR);
БАУЭР, Хорст (DE); РИШЕР, Маттиас
(DE); ЭНГЕЛЬ, Юрген (DE); ГЮТЛАЙН, Франк (DE); ДИ СТЕФАНО,
Доминик (DE)
(73) Патентообладатель: ЗЕНТАРИС ГМБХ
(DE)
(56) WO 01/87265 A2.
WO 01/21194 A2.
(57)
1. Водный инъекционный раствор LHRH, отличающийся тем, что в качестве антагониста LHRH содержит цетрореликс, тевереликс, D-63153, ганиреликс, абареликс, антид
или азалин В и дополнительно содержит δ-лактон глюконовой кислоты в более чем эквимолярном количестве по отношению к количеству антагониста LHRH, поверхностноактивное вещество Твин 80 и наполнитель маннит.
2. Водный инъекционный раствор антагониста LHRH по п. 1, отличающийся тем, что
содержит:
цетрореликс, мг
500
δ-лактон глюконовой кислоты, г
2,4
Твин 80, г
2,0
маннит, г
95,0
вода для инъекций, л
до 2.
3. Водный инъекционный раствор антагониста LHRH по п. 1, отличающийся тем, что
содержит:
D-63153, мг
500
Твин 80, мг
100
маннит, мг
475
водный насыщенный раствор
δ-лактона глюконовой кислоты, мл
до 50.
4. Водный инъекционный раствор антагониста LHRH по п. 1, отличающийся тем, что
содержит:
тевереликс, мг
100
Твин 80, мг
100
маннит, мг
475
водный насыщенный раствор
δ-лактона глюконовой кислоты, мл
до 10.
BY 10003 C1 2007.12.30
5. Способ приготовления водного инъекционного раствора антагониста LHRH по любому из пп. 1-4, характеризующийся тем, что антагонист LHRH, δ-лактон глюконовой кислоты, поверхностно-активное вещество Твин 80 и наполнитель маннит растворяют в воде
для инъекций, затем полученный раствор гомогенизируют и обрабатывают для инъекционных целей.
6. Способ приготовления водного инъекционного раствора антагониста LHRH по любому из пп. 1-4, характеризующийся тем, что антагонист LHRH, поверхностно-активное
вещество Твин 80 и наполнитель маннит растворяют в водном насыщенном растворе δлактона глюконовой кислоты, затем полученный раствор гомогенизируют и обрабатывают для инъекционных целей.
Изобретение касается водных инъекционных растворов антагониста LHRH, в которых
используют добавки органических физиологически переносимых кислот и/или поверхностно-активных веществ, и их получения, обеспечивающего предупреждение агрегации антагониста LHRH в растворе. Кроме того, инъекционные растворы, приготовленные согласно изобретению, приводят к повышению биодоступности и делают возможным
снижение инъецируемого объема.
При контролируемой стимуляции яичников с последующим забором яйцеклетки и использованием технологий искусственного оплодотворения, кроме агонистов LHRH (например, трипторелина, бусерелина), с некоторого времени использовали главным образом
антагонисты LHRH (цетрореликс, ганиреликс), поскольку они позволяют избежать изначального повышения секреции эндогенного гонадотропина и сразу приводят к конкурентному ингибированию рилизинг-гормона гонадотропина (ЕР 0788799 А2, ЕР 0299402 В1).
Антагонист LHRH ганиреликс в настоящее время используют в препарате, который содержит 0,25 мг ганиреликса в 0,5 мл водного раствора, содержащего маннит, в готовой
инъекционной форме (Оргалутран (Orgalutran)®). Антагонист LHRH цетрореликс (Цетротид (Cetrotide)®) в настоящее время производят в двух формах для введения: лиофилизат,
содержащий 0,25 мг цетрореликса в комбинации со шприцом, готовым к употреблению,
который содержит 1 мл воды для восстановления и лиофилизат, содержащий 3 мг цетрореликса в комбинации со шприцом, готовым к употреблению, который содержит 3 мл воды для восстановления. Однако антагонисты LHRH используют не только для контролируемой стимуляции яичников, но также для терапии гормонально-зависимых типов рака,
таких как, например, карцинома простаты. Такие субстанции, как абареликс (WO 98/25642)
или цетрореликс (WO 00/47234), можно было бы использовать для этих целей, поскольку
антагонисты LHRH могли бы в данном способе терапии служить альтернативой агонистам, преобладающим на рынке (лейпролиду, госерелину).
Принимая во внимание относительно плохую растворимость абареликса в воде или
физиологических средах, для достижения длительного действия следует использовать депо-препарат. Однако имеются данные о том, что длительное действие могло бы также
быть вызвано хорошей растворимостью антагонистов LHRH (статью Jiang G., Stakewski J.,
Galyean R., Dykert J., Schteingart C., Broqua P., Aebi A., Aubert M.L., Semple G., Robson P.,
Akinsanya K., Haigh R., Riviere P., Trojnar J., Junien J.L., Rivier J.E., Med J. Chem. Oб,
44 : 453-467, 2001).
Объектом изобретения является водный инъекционный раствор LHRH, в котором в
качестве антагониста LHRH содержит цетрореликс, тевереликс, D-63153, ганиреликс, абареликс, антид или азалин В и дополнительно содержит δ-лактон глюконовой кислоты в
более чем эквимолярном количестве по отношению к количеству антагониста LHRH, поверхностно-активное вещество Твин 80 и наполнитель маннит.
Предпочтительные варианты содержания ингредиентов в водном инъекционном растворе антагониста LHRH следующие:
2
BY 10003 C1 2007.12.30
цетрореликс, мг
500
2,4
δ-лактон глюконовой кислоты, г
Твин 80, г
2,0
маннит, г
95,0
вода для инъекций, л
до 2.
2. D-63153, мг
500
Твин 80, мг
100
маннит, мг
475
водный насыщенный раствор δ-лактона
до 50.
глюконовой кислоты, мл
3. тевереликс, мг
100
Твин 80, мг
100
маннит, мг
475
водный насыщенный раствор δ-лактона
до 10.
глюконовой кислоты, мл
Другим объектом изобретения является способ приготовления водного инъекционного
раствора антагониста LHRH по изобретению, состоящий в том, что антагонист LHRH,
δ-лактон глюконовой кислоты, поверхностно-активное вещество Твин 80 и наполнитель
маннит растворяют в воде для инъекций, затем полученный раствор гомогенизируют и
обрабатывают для инъекционных целей.
Другой вариант способа приготовления водного инъекционного раствора антагониста
LHRH по изобретению состоит в том, что антагонист LHRH, поверхностно-активное вещество Твин 80 и наполнитель маннит растворяют в водном насыщенном растворе δ-лактона глюконовой кислоты, затем полученный раствор гомогенизируют и обрабатывают
для инъекционных целей.
Приготовление инъекционного раствора, позволяющего обойтись малым объемом
инъекции в сочетании с повышенной концентрацией антагониста LHRH за счет улучшенной растворимости последнего. В то же самое время, предупреждается агрегация антагониста LHRH в относительно высоко-концентрированном инъекционном растворе.
Неожиданно было обнаружено, что органические физиологически переносимые кислоты, в частности карбоновые кислоты, в особенности гидроксикарбоновые кислоты, но
предпочтительно глюконовая кислота, сами по себе или в комбинации с поверхностно-активными веществами, такими как, например, Твин, значительно улучшают растворимость
антагонистов LHRH и, следовательно, значительно снижают тенденцию к их агрегации.
Вследствие этого изобретение делает возможным приготовление антагонистов LHRH
в относительно высокой концентрации в водных растворах для инъекций. К антагонистам
LHRH, которые могут быть упомянуты, относятся, например, цетрореликс, тевереликс,
D-63 153 (Ac-D-Nal-pCI-D-Phe-3-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-H-Cit-lso-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2),
ганиреликс, абареликс, антид, азалин В. Обнаружено, что должен быть использован избыток соответствующей карбоновой кислоты, поскольку эквимолярные количества неэффективны. Очевидно, что данный эффект нельзя объяснить только образованием соли in situ с
остатками присутствующих основных аминокислот, таких как, например, аргинин, пиридилаланин, лизин. Аналогичным образом не должна быть выбрана слишком высокая концентрация поверхностно-активного вещества, поскольку в противном случае растворы очень
сильно пенятся и поверхностно-активные вещества, в свою очередь, вызывают агрегацию.
В то же самое время, данные добавки делают возможным повышение биодоступности,
так как они также явно снижают спонтанную агрегацию в организме после инъекции, или
делают возможным ускоренное всасывание субстанции из участка введения. Обнаружено,
что пониженный рН данных инъекционных растворов (например, рН = 2,5-3) не оказывает
воздействия на местную переносимость инъекции.
Посредством повышения концентрации возможно уменьшить вводимый объем, например, в случае цетрореликса от 3 мл до 1 мл для формы 3 мг. Аналогично показано, что
1.
3
BY 10003 C1 2007.12.30
с помощью данных добавок может быть достигнута хорошая стабильность при хранении
(пример 1). Хотя хранение в течение более 6 месяцев при 25 °С и 60 % относительной влажности приводило к увеличению количества примесей, объем содержимого в каждом случае
явно превышал 90 % (как правило, самая низкая величина для технических условий периода
использования фармацевтических продуктов). Мутность как признак агрегации повышалась лишь незначительно. Величины мутности до 8 FTU (формазиновая единица мутности
в соответствии с Европейской фармакопеей) являются вполне приемлемыми.
Консерванты, такие как, например, фенол или р-хлор-т-крезол, не мешают и могут быть
дополнительно использованы для консервации растворов. Применение принятых наполнителей, таких как маннит, лактоза, глюкоза и фруктоза, также является возможным.
Примеры.
Пример 1.
500 мг цетрореликса, 2 г Твин 80, 2,4 г d-лактона глюконовой кислоты, 95 г маннита
смешивают с водой для инъекций и доводят до объема 2 л с получением гомогенного раствора. Затем раствор отфильтровывают в стерильных условиях и разливают в ампулы. Изначально и после хранения в течение 6 месяцев при 2-8 °С и 25 °С/60 % относительной
влажности проводят аналитическое исследование ампул на чистоту (ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография)), содержание (ВЭЖХ), рН и агрегацию (мутность).
Результаты аналитического исследования:
Исследование через Исследование через 6 месяцев,
Исходное
6 месяцев, хранение хранение при 25 °С/60 % относиисследование
при 2-8 °С
тельной влажности
Чистота (%)
0,37
0,69
2,32
Содержание (%)
100,0
98,7
95,4
РН
3,12
3,16
3,16
Мутность (%)
1,88
2,62
3,92
Пример 2.
Приблизительно 500 мг D-63153, приблизительно 100 мг Твин 80, приблизительно
475 мг маннита доводят до рН 2,5 с использованием водного насыщенного раствора £-лактона глюконовой кислоты. В результате получают объем приблизительно 50 мл. Смесь
перемешивают до образования прозрачного раствора.
Результаты аналитического исследования:
Исходно мутность раствора составляет 2,4 FTU. Через 24 ч измеряют FTU, получая
значение 2,1. Профиль чистоты и содержимое раствора (по данным ВЭЖХ) остаются неизменными.
Структура антагониста LHRH D-63153:
Ac-D-Nal-pCI-D-Phe-3-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-H-Cit-lso-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2
Пример 3.
Приблизительно 100 мг тевереликса, приблизительно 100 мг Твин 80, приблизительно
475 мг маннита доводят до рН 2,5 с использованием водного насыщенного раствора £-лактона глюконовой кислоты. В результате получают объем приблизительно 10 мл. Смесь
перемешивают до образования прозрачного раствора.
Результаты аналитического исследования:
Исходно мутность раствора составляет 6,8 FTU. Через 24 ч измеряют FTU, получая
значение 8,4. Профиль чистоты и содержимое раствора (по данным ВЭЖХ) остаются неизменными.
Структура антагониста LHRH тевереликса:
Ac-D-Nal-pCI-D-Phe-3-D-Pal-Ser-Tyr-D-H-Cit-Leu-iPr-Lys-Pro-D-Ala-NH2.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
4
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
88 Кб
Теги
патент, 10003
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа