close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY 04520

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 4520
(13)
C1
(51)
(12)
7
C 07H 17/08
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРОХЛОРИДА АЗИТРОМИЦИНА
(21) Номер заявки: 950406
(22) 1995.04.11
(31) P940251A
(32) 1994.04.15
(33) HR
(46) 2002.06.30
(71) Заявитель: ПЛИВА
фармацеутска,
кемийска,
прехрамбена и козметичка индустрия дионичко
друштво (HR)
(72) Авторы: Невенка ЛОПОТАР, Степан МУТАК (HR)
(73) Патентообладатель: ПЛИВА
фармацеутска,
кемийска, прехрамбена и козметичка индустрия
дионичко друштво (HR)
(57)
1. Способ получения дигидрохлорида азитромицина, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие моногидрата или дигидрата азитромицина, растворенного в низшем С1-С4-спирте или низшем С3-С6кетоне, с 1,6-2,0 эквивалентами хлористого водорода, который используют в виде 12-20 % (масса/объем)
раствора в сухом низшем C1-C4-спирте, при температуре 10 - 15 °С, полученный продукт осаждают осадителем при температуре 10 - 25 °С и объемном соотношении растворителя к осадителю 1:(1,8-8) и выделяют
фильтрацией.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве осадителя используют простой эфир, в частности
диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир.
(56)
EP 0101186 A1, 1984.
WO 89/00576 A1.
SU 1093253 A, 1984.
EP 0508699 A1, 1992.
Данное изобретение относится к новому способу получения дигидрохлорида азитромицина, который является солью антибиотика азитромицина и используется в фармацевтике в качестве антибактериального
средства с широким спектром действия.
Азитромицин, полусинтетический антибиотик с макролитическим лактонным кольцом, представляющий класс
азалидов (патент Бельгии № 892357; патент US № 4474768) обладает широким противомикробным спектром действия, включая грам-отрицательные бактерии и внутриклеточные микроорганизмы. Его дигидратная форма (Sumamed®)
используется в фармацевтических препаратах для перорального применения при лечении инфекционных заболеваний, вызванных бактериями.
Такими же биологическими свойствами обладает его соль, дигидрохлорид азитромицина, которая благодаря хорошей растворимости в водной среде может использоваться для парентерального применения в фармацевтически приемлемых формах (инъекции, инфузии).
До сих пор в литературе описано два способа получения дигидрохлорида азитромицина. Согласно патенту US № 4474768, реакция азитромицина и хлоргидрата пиридина происходит в хлористом метилене, а после
выпаривания раствора дигидрохлорид азитромицина выделяется из водного раствора посредством лиофилизации при выходе 54,4 %.
Согласно Дьокичу и др., журнал "Химические исследования". - М., 1988. - С. 1239-1261, дигидрохлорид
азитромицина получают путем лиофилизации водного раствора хлоргидрата азитромицина (рН 6,4-6,5), выход 91,6 %.
BY 4520 C1
Задачей изобретения является получение дигидрохлорида азитромицина новым способом, более приемлемым с
экономической и технической точки зрения, чем известные ранее способы.
Задача решается тем, что в способе получения дигидрохлорида азитромицина осуществляют взаимодействие моногидрата или дигидрата азитромицина, растворенного в низшем С1-С4-спирте или низшем С3-С6кетоне с 1,6-2,0 эквивалентами хлористого водорода, который используют в виде 12-20 % (масса/объем) раствора в сухом низшем С1-С4-спирте при температуре 10-15 °С, полученный продукт осаждают осадителем
при температуре 10-25 °С и объемном соотношении растворителя и осадителя 1:(1,8-8) и выделяют фильтрацией.
В качестве осадителя используют простой эфир, в частности диэтиловый эфир или диизопропиловый
эфир.
Под "низшими спиртами" подразумеваются такие спирты, как метанол, этанол, н-пропанол, u-пропанол,
н-бутанол и их изомерные формы.
Под "низшими кетонами"' подразумеваются такие кетоны, как ацетон, метилэтилкетон, изобутилметилкетон или похожие соединения, в которых хорошо растворяется моно- и гидрат азитромицина и которые также
смешиваются с нерастворителями для получения продукта, например простых эфиров, предпочтительно
простого диизопропинолового эфира.
Соотношение растворителя и нерастворителя может изменяться от 1:1,8 до 1:8, наиболее подходящее соотношение 1:5,8. После завершения покапельного добавления реагентов реакционную взвесь взбалтывают в
течение часа при таком же температурном интервале, затем полученный дигидрохлорид азитромицина отфильтровывают, промывают в холодном нерастворителе и высушивают в вакууме.
Способ получения дигидрохлорида азитромицина показан на примерах, не ограничивающих данное изобретение.
Пример 1.
К раствору дигидрохлорида азитромицина (5 г, 0,0064 моля) в изопропаноле (20 мл) добавляли по капле
2,5 мл 18 % раствора хлористого водорода в сухом изопропаноле (0,0124 моля хлористого водорода), взбалтывая в течение 5 минут при температуре 10-15 °С. Полученную реакционную смесь добавляли по капле к
простому диизопропиловому эфиру (130 мл), взбалтывая в течение 30 минут. Взбалтывание реакционной
смеси продолжали в течение еще одного часа при комнатной температуре, затем осадок отфильтровывали,
промывали в холодном изопропаноле (5 мл) и сушили в течение 5 часов в вакууме при температуре 40 °С.
Получали 5,15 г (98,4 %) дигидрохлорида азитромицина, температура плавления 186-192 °С.
1
Н ЯМР (CD3OD) d ppm 2,84 (s, 9HN(CH3)2 и NCH3)
3,36 (s, 3Н, ОСН3)
анализ С38H72O12N2 · 2HCl
расчетная: 8,63 % Сl
полученная: 8,40 % Сl.
Пример 2.
К раствору дигидрохлорида азитромицина (5 г, 0,0064 моля) в ацетоне (10 мл) добавляли по капле 2,5 мл
18 % раствора хлористого водорода в сухом изопропаноле (0,0124 моля хлористого водорода), взбалтывая в
течение 5 минут при температуре 10-15 °С. Затем при такой же температуре простой диизопропиловый эфир
(60 мл) добавляли по капле в реакционную смесь, взбалтывая в течение еще одного часа. После взбалтывания при такой же температуре выпавшую в осадок соль отфильтровывали, получая 5,20 г (98,9 %) дигидрохлорида азитромицина.
Пример 3.
Согласно способа, описанного в примере 2, из дигидрохлорида азитромицина (2 г, 0,0025 моля), растворенного в ацетоне (4 мл), вступившего в реакцию с 1,15 мл 12,9 % раствора хлористого водорода в сухом
метаноле (0,0041 моля хлористого водорода), получали 2,06 г (98,5 %) дигидрохлорида азитромицина.
Пример 4.
Согласно способа, описанного в примере 1, из дигидрохлорида азитромицина (2 г, 0,0026 моля), растворенного в метаноле (8 мл), 1,16 мл 12,9 % раствора хлористого водорода в сухом метаноле (0,0041 моля хлористого водорода) и простого диизопропилового эфира (16 мл) получали 2,10 г (98,5 %) дигидрохлорида
азитромицина.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
106 Кб
Теги
04520, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа