close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY 02308

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 2308
(13)
C1
6
(51) C 07C 50/36,
(12)
C 07C 50/38
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТРАЦИКЛИНОНОВ
(71) Заявитель: Фармация энд Апджон С.п.А. (IT)
(72) Авторы: Валтер Кабри, Илариа Кандиани, Силвиа Де Бернардинис, Франко Франколанчи
(IT)
(73) Патентообладатель: Фармация энд Апджон С.п.А.
(IT)
(21) Номер заявки: 1453
(22) 24.01.1994
(60) SU 5001785/04, 29.08.1991
(86) РСТ/ЕР90/00334, 28.02.1990
(31) 8904794.8
(32) 02.03.1989
(33) IT
(46) 30.09.1998
(57)
1. Способ получения антрациклинонов общей формулы I
O
OH
O
OH
(I)
R
O
OH OH
,
где R - COOR1-группа, в которой R1 - водород или линейная алкильная группа, содержащая 1-4 атома углерода, отличающийся тем, что осуществляют карбонилирование 4-диметил-4-сульфонил-7-дезокси-13диоксоланилдауномицинона общей формулы
O
OH
O O
(V)
OH
R' SO2
O
O
OH
,
где R' - алкильная группа, содержащая 1-4 атомов углерода, замещенная тремя атомами галогена, монооксидом углерода при давлении 1-10 атм, в присутствии нуклеофила R1′OH, где R1' - С1-С4 линейная алкильная группа или бензил, замещенный линейной алкоксигруппой, содержащей 1-4 атомов углерода, и в
присутствии азотсодержащего основания и катализатора, генерируемого in siti из ацетата палладия и 1,3дифенилфосфинопропана, при этом катализатор используют в молярном соотношении 1:20 по отношению к
исходному продукту общей формулы V с получением соединения общей формулы VII
O
OH
O O
OH
R
O
OH
(VII)
,
где R - группа COOR1′, где R1′ имеет указанное значение, с последующим введением альфагидроксигруппы в положении 7 и снятием 13-диоксоланиловой защитной и R1' карбоксизащитной группы,
если она присутствует в соединении формулы VII, кислотным гидролизом.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основания используют три ( низший ) алкиламин.
BY 2308 C1
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что альфа-гидроксигруппу вводят в положении 7 соединения формулы
VII, снимают защитную диоксоланиловую группу в положении 13 путем кислотного гидролиза при 0°С трифторуксусной кислотой и полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента систему хлороформ - ацетон.
(56)
Патент СССР 912044, МПК С 07С 46/00, С 07С 50/36, 1982.
Настоящее изобретение относится к способу получения антрациклинонов общей формулы
O
OH
O
OH
R
O
(I)
OH
OH
,
где R представляет COOR1 группу, в которой R1 является атомом водорода или алкильной группой с прямой цепью, имеющей от 1 до 4 атомов углерода.
Способ включает реакцию карбонилирования 4-диметил-4-сульфонил-7-дезокси-13-диоксоланилдауномицинона
формулы (V):
OH
O
O O
(V)
OH
R' SO2
O
O
OH
,
где R1 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 до атомов углерода, замещенную тремя атомами галогена, моноокисью углерода в присутствии нуклеофила R'1OH, где R'1 означает линейный алкил или
бензил, замещенный линейной алкоксигруппой, содержащей 1-4 атомов углерода, в присутствии азотсодержащего основания и катализатора, генерируемого in situ из ацетата палладия и 1,3-дифенилфосфинопропана,
при этом катализатор используется в молярном соотношении 1:20 по отношению к исходному продукту
формулы V, чтобы получить соединение формулы (VII):
O
OH
O O
OH
R
O
(VII)
OH
,
где R представляет группу , COOR'1,
где R'1 определен выше, с последующим введением α-гидроксигруппы в положение 7 и снятием 13диоксоланиловой защитной и R'1 карбоксизащитной группы, если она присутствует в соединении формулы
VII, кислотным гидролизом.
Определением алкил, в (1-4С) алкила, например, является метил.
Процесс получения соединений общей формулы (I) иллюстрируется следующей схемой реакции 1. Исходный материал, показанный там, 4-диметил-7-дезокси-дауномицинон (II), может быть получен с помощью общего химического синтеза, описанного в публикации США 4046878:
OH
O
O
OH
OH
O
OH
2
(II)
BY 2308 C1
O
OH
OH
O
O
O
OH
OH
OH
O
O
O
R
OH
OH
(II)
(IV)
OH
O
O
O
OH
O
O
SO2
OH
(V)
R'
O
OH
O
O
OH
R'1OOC
O
OH
(VII)
Более удобно (II) может быть получено с помощью С4-ОСН диметилирования, встречающегося в природе
дауномицинона (III) с последующим гидрогенолизом 7α-гидроксильной группы
O
O
OH
(III)
OH
OCH3 O
OH
OH
Соединение (II) затем защищается по С 13 кето группе по реакции с этиленгликолем, давая (IV):
O
OH
O
O
(IV)
OH
OH
O
OH
и селективно сульфируется в положении С4-ОН (V)
3
BY 2308 C1
OH
O
O O
OH
(V)
R' SO2
O
O
OH
Сульфирующим агентом является суль-фонильное соединение формулы (VI):
R'SО2X (VI)
где Х может быть атомом галогена, OSOR' группой, имидазолидной, NH(C6H5)(R'SО2) или другой группой, способной взаимодействовать с фенолом, давая сульфонат, и R' представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, галоид или полигалоид-алкильную группу или арильную группу,
необязательно замещенную атомом (атомами) галогена, алкильной, алкокси или нитро группами. Предпочтительными группами, которые могут представлять R', являются трифторметил, 4-фторфенил и 4-толил.
Согласно процессу изобретения соединение формулы (V) превращают в соединения формулы (VII):
OH
O
O
O
(VII) ,
OH
R
O
OH
где R означает группу COOR'1 с помощью карбонилирования соединения (V) монооксидом углерода при давлении 1-10 атм в присутствии нуклеофила R'1OH, где R'1 означает линейный С1-С4 алкил или бензил, замещенный
линейной С1-С4 алкокси группы, и азотсодержащего основания и катализатора, генерируемого in situ из ацетата
палладия и 1,3-дифенилфосфинопропана, где катализатор используется в молярном соотношении 1:20 по отношению к исходному продукту V. Подходящими основаниями являются триалкиламины. Температура реакции в типичном случае составляет от 0 до 150 °С.
7α-гидроксильная группа затем вводится в соединение формулы (VII), а 13-диоксоланиловая и R'1 карбоксизащитная группа, если присутствует, удаляется, давая конечные соединения формулы (1). Введение 7αгидроксильной группы может осуществляться по способу, описанному авторами C.M.Wong и др., CanJ.Chem,
51.446 (1973), бромированием соединений (VII) в С7 положении и гидролизом 7-бром и 13-кетальной групп,
давая соединения формулы (1).
Типично α-гидрокси группа вводится в 7-положение соединения формулы (VII), 13-диоксоланил-защищающая
группа удаляется с помощью кислотного гидролиза при 0° С трифторуксусной кислотой и полученный неочищенный или сырой продукт очищается с помощью хроматографии на силикагельной колонке с использованием системы элюента хлороформ-ацетон. Для R, представляющего COORi, системой может быть хлороформ-ацетон (95:5
объем/объем).
Хотя использованием катализа с помощью переходных металлов для карбонилирования арилсульфонатом
было известно уже в течение ряда лет, это является новым в химии антрациклинов.Процесс настоящего изобретения, исходящий из обычного сульфоната формулы (V), дает возможность синтезировать несколько цепных
промежуточных продуктов обшей формулы (1), которые в противном случае доступны только с помощью индивидуального синтеза. Кроме того, когда исходный материал (II) получается из встречающегося в природе
дауномицинона (V), настоящее изобретение позволяет синтезировать целевые молекулы общей формулы (1) с
высоким выходом и без стадий оптического расщепления или разделения. Соединения (1) являются промежуточными продуктами при получении противоопухолевых антрациклиновых гликозидов.
Настоящее изобретение теперь будет описано более полно с помощью следующих ниже примеров, которые даются лишь с целью иллюстрации и никоим образом не предназначены для ограничения настоящего
изобретения.
Пример 1. 4-Диметил-7-дезокси-13-диоксоланил-дауномицинон (IV).
К суспензии 13 г (35,3 ммоля) 4-диметил-7-дезоксидауномицинона в 400 мл бензола добавлялись 30 мл
этиленгликоля и 0,3 г паратолуолсульфокислоты. Реакционная смесь нагревалась с обратным холодильником с азеотропным удалением воды в течение приблизительно 6 часов, затем охлаждалась до комнатной
температуры. Твердое вещество выделялось с помощью фильтрования и промывалось водой и этанолом, давая после сушки 13,1 г соединения (IV). Данные анализа HPZC показали, что продукт был 98,6% чистоты.
Анализ HPZC (жидкостная хроматография высокого давления или высокой разрешающей способности).
Колонка: МЕРК RP 18 (7 мкм/250х4,2 мм).
4
BY 2308 C1
Подвижная фаза:
А-0,01 М гептасульфонат натрия
(0,02 М фосфорная кислота) 6
Ацетонитрил 4
В-метанол 7
Ацетонитрил 3
Градиент: от 20% В до 70% В за 25 мин.
Скорость потока 1,5 мл/мин.
Детектор: УФ при 254 нм.
1
Н-ЯМР 300 МГц (в CDC13) : δ=1,46 (ЗН,с), 1,50-2,20 (ЗН, м), 2,71-3,22 (4Н, м), 4,08 (4Н,с), 7,28 (1Н, дд.,
J = 8,2 1,2 Гц), 7,67 (1Н, т, J = 8,2 Гц), 7,86 (1Н, дд., J = 8,2, 1,2 Гц), 12,31 (1Н, с), 12,84 (1Н, с), 13,67 (1Н, с),
М.С.: м(J = 412)М+, основной пик (пик основания), (а)20D (с = 0,1 в диоксане) = -76°.
УФ - в этаноле: λ= 528, 514, 492, 293, 255, 236, 204 нм, λмакс= 255 нм.
И.К. (нуйлон): 3420, 1590, 1518 см-1.
ТСХ на Кизельгельной пластине Г 254 (Мерк) с использованием смеси хлороформ /ацетон (9/1 по объему) : Rf = 0,62.
Пример 2. 4-Диметил-4-трифторметан-сульфонил-7-дезокси-13-диоксоланилдауномицинон (V, R' = CF3).
К раствору в пиридине (110 мл) 1,1 г (2,7 ммоля) соединения (IV), 2,3 мл (13,2 ммоля) диизопропилэтиламина и 0,33 г (2,7 ммоля) 4-диметиламинопиридина, охлажденному при 0 °С, добавлялось 1,4 мл (8,3 ммоля) трифторметансульфонилангидрида, и реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа при
комнатной температуре. Реакционная смесь затем охлаждалась до 0 °С, и к ней добавлялось 500 мл метиленхлорида и 300 мл 10% соляной кислоты. Органическая фаза промывалась водой, сушилась над сульфатом
натрия, и растворитель выпаривался при пониженном давлении, давая твердое вещество, которое нагревалось с обратным холодильником в течение 15 минут в метаноле (35 мл) и фильтровалось, и получалось 0,95
г (65% от IV) соединения) Y, R' = CFs). (HPZC:94%, условия, как описаны в примере 1),
1
Н-ЯМР 200 МГц (в CDCl3): δ=1,46 (ЗН, с), 1,50-2,20 (ЗН, м), 2,68-3,27 (4Н, м), 4,08 (4Н, с), 7,60 (1Н, д, J
= 8,1 Гц), 7,88 (1Н, т., J = 8 Гц), 8,48 (1Н, дд., J = 1,2, 8 Гц), 13,45 (2Н, с), М.С.: м(Z = 544) М+, основной
цинк.
У.Ф. (в EtOH): λ=531, 495, 255, 206 нм, λмакс=255 нм.
И.К. (нуйлон): η = 3325, 1615, 1585 см-1
(α)20D (с= 0,1 в диоксане) = -62,5°. ТСХ на Кизельгельной пластине Г 254 (Мерк) с использованием смеси
хлороформ /ацетон (9/1 по объему) : R'f = 0,58.
Пример 3. 4-Диметокси-4-метоксикарбонилдауномицинон (I, R=COOCH/3).
К раствору 2 г соединения (V,R' = СF3), (3,6 ммоля) в 50 мл диоксана в атмосфере окиси углерода последовательно добавлялись 1 мл триэтиламина, 3 мл метанола, 74 мг 1,3-дифенилфосфинопропана (0,178 ммоля) и
40 мг ацетата палладия (0,178 ммоля). Реакционная смесь перемешивалась при 60°С до тех пор, пока не прекращалось поглощение СО, затем охлаждалась до 0 °С, подкислялась 10% соляной кислотой и экстрагировалась метиленхлоридом. Органическая фаза выпаривалась досуха, оставляя 1,44 г (88,1%) сырого 4-диметокси-4метокси-карбонил-7-дезокси-13-диоксоланилдауномицинона. (VII, R = СООСНз), (HPZC:95,1%).
1
Н-ЯМР 300 МГц (в CDC13): δ = 1,46 (ЗН, с), 1,58-1,90 (2Н, м), 2,00-2,08 (1Н, м), 2,75-3,12 (4Н, м), 4,02
(3Н, с), 4,06 (4Н, с), 7,68 (1Н, дд., J = 7,5, 1,3 Гц), 7,82 (1Н, т., J = 7,6 Гц), 8,41 (1Н, дд., J = 7,8, 1,3 Гц), 13,07
(1Н, с), 13,40 (1Н, с)., У.Ф. (в EtOH): λ = 523, 489, 256, 206 нм, λмакс= 206 нм.
И.К. (нуйлон): v = 3490, 1725, 1615, 1570 см-1.
(α)20D (с = 0,1 в диоксане) = -51°. М.С.: м/Z = 454 (М+, основной пик.
ТСХ на Кизельгельной пластине F 254 (Мерк) с использованием смеси хлороформ /ацетон (9:1 по объему): Rf = 0,54.
Соединение, описанное выше (VII, R = СООСНз), (1,4 г, 3,08 ммоля), растворялось в 200 мл четыреххлористого углерода, нагревалось при температуре дефлегмации и к раствору добавлялись 2,2'-азоизобутиронитрил (0,68 г) и 200 мл воды. К реакционной смеси, перемешиваемой энергично, добавлялось по
каплям на протяжении 30 минут 5,9 мл 0,6 М раствора брома в четыреххлористом углероде. Спустя 1 час,
смесь охлаждалась, и органическая фаза промывалась водой и экстрагировалась 1 норм. гидроокисью натрия. Величина рН водного раствора щелочи доводилась до 8,2 с помощью 2 норм. соляной кислоты, и
смесь экстрагировалась метиленхлоридом. Раствор сушился над сульфатом натрия, и растворитель упаривался в вакууме. Остаток растворялся в 37 мл трифторуксусной кислоты и 4 мл воды при 0° С и перемешивался в течение 1 часа, реакционная смесь затем разбавлялась 60 мл воды и экстрагировалась
метиленхлоридом. Органическая фаза промывалась водным бикарбонатом натрия и водой и сушилась над
сульфатом натрия. Растворитель удалялся в вакууме, остаток хроматографировался на силикагеле (хлороформ-ацетон 95:5 по объему в качестве элюента) и получалось 0,71 г (54,1% из VII, Р = СООСН3) соединения (I,R = СООСН3), (HPZC:98,7 %).
5
BY 2308 C1
1
Н-ЯМР 300 МГц (в CDC13): δ = 2,04 (1Н, дд., J - 14,5, 4,7 Гц), 2,32 (1Н, д., J = 14,5 Гц), 2,45 (3Н, с), 2,87
(1Н, д., J = 19 Гц), 3,08 (1Н, дд., J = 19, 1,8 Гц), 4,02 (3Н, с), 4,21 (1Н, шир.с.), 4,76 (1Н, с), 5,21 (1Н, шир.с.),
7,71 (1Н, дд., J = 8 7,7, 1,2 Гц), 7,87 (1Н, т., J = 7,7 Гц), 8,38 (1H, дд., J= 7,7, 1,2 Гц), 12,88 (1Н, с), 12,98 (1H,
с).
У.Ф. (в ЕtОН): λ = 522, 489, 461, 285, 253, 206 нм, λмакс= 253 нм. И.к. (нуйлон): ν = 3440, 1735, 1713,
1622, 1576 см-1.
(α)20D (с = 0,1 в диоксане) = +145°. M.C. м/Z = 426 (М+ основной пик). ТСХ на Кизельгельной пластине F
254 (Мерк) с использованием хлороформ/ацетон (9:1 по объему) Rf = 0,40.
Пример 4. 4-Диметоксидауномицинон-4-карбоновая кислота (I, R = СООН).
Реакция осуществлялась, как описано в примере 3, за исключением того, что 4-метоксибензиловый спирт
(9,8 г, 72 ммоля) использовался вместо метанола. После прекращения поглощения СО реакционная смесь
обрабатывалась, как описано в примере 3, давая 1,65 г сырого 4-диметокси-4-(4'-метоксибензил)карбонил-7дезокси-13-диоксола-нил-дауномицинона (VII, R = СООСН2) С6Н4(ОСНз), (HPZC:96,3%).
1
Н-ЯМР 300 МГц (в CDC13): δ= 1,45 (ЗН, с), 1,60-2,10 (ЗН, м), 2,75-3,22 (4Н, м), 3,95 (3Н, с), 4,08 (4Н, с),
5,23 (2Н, с), 6,86 (2Н, д., J = 8,7 Гц), 7,39 (2Н, д., J = 8,7 Гц), 7,69 (1H, дд., J = 7,5 1,8 Гц), 7,81 (1H, т., J = 7,6
Гц), 8,38 (1H, дд., J = 7,8, 1,3 Гц), 13,03 (1H, с), 13,42 (1H, с).
У.Ф. (в EtOH) λ = 522, 488, 257, 206 нм, λмакc= 206 нм.
И.К. (нуйлон): ν = 3400, 1730, 1610, 1570 см-1.
(α)20D (с = 0,1 в диоксане) = -58°. M.C. м/Z == 560 (М+, основной пик).
ТСХ на Кизельгельной пластине F 254 (Мерк) с использованием смеси хлороформ /ацетон (9:1 по объему) :0,55.
Соединение, описанное выше (VII, R = СООСН2) С6Н4(ОСНз), затем превращалось в 4диметоксидауномицинон-4-карбоновую кислоту (I, R = СООН), как описано в примере 3.
1
Н-ЯМР 3000 МГц (в ДМСО d6): δ = 1,90-2,08, (1H, м), 2,20-2,28 (1H, м), 2,38 (ЗН, с), 2,96 (1H, д., J =
18,7 Гц), 3,08 (1H, д., J = 18,7 Гц), 6,10 (1H, шир.с.), 5,38 (1H, д., J = 6,6 Гц), 6,17 (1H, шир.с.), 7,94 (1H, д., J
= 7,3 Гц), 8,07 (1H, т., J = 7,6 Гц), 8,39 (1H, д., J = 7,5 Гц), 13,15 (1H, с), 13,25 (1H, с), 13,40 (1H, шир.с).
У.Ф. (в EtOH): λ = 486, 287, 251, 205 нм, λмакс= 251 нм.
И.К. (нуйлон): ν = 3340, 1695, 1610, 1565 см-1.
(α)20D (с=0,1 в диоксане) = +146°.
M.C. м/Z= 412 (М+, пик основания).
Cоставитель А.Ф. Фильченкова
Редактор В.Н. Позняк
Корректор Т.Н. Никитина
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
20072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
6
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
162 Кб
Теги
02308, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа