close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY 03639

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 3639
(13)
C1
(51)
(12)
6
A 61K 31/00,
A 61K 35/14,
A 61K 35/28
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПРОГНОСТИЧЕСКИ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ
ВАРИАНТОВ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА
BY 3639 C1
(21) Номер заявки: 970744
(22) 1997.12.31
(46) 2000.12.30
(71) Заявитель: 9-я
клиническая
г. Минска (BY)
больница
(72) Авторы: Усс А.Л., Миланович Н.Ф., Снегирь
В.М., Скрягин А.Е., Змачинский В.А.,
Батан З.Е. (BY)
(73) Патентообладатель: 9-я клиническая больница г.
Минска (BY)
(57)
1. Способ лечения прогностически неблагоприятных вариантов лимфогранулематоза, включающий полихимиотерапию с использованием высоких и сверхвысоких доз цитостатических препаратов, забор крови или
костного мозга и аутологичную трансплантацию костного мозга или трансплантацию стволовых клеток периферической крови, отличающийся тем, что полихимиотерапию проводят в два этапа, при этом на первом
этапе пациенту вводят с 1 по 10 день дексаметазон в дозе 24 мг перорально в 3 приема, на 2 день кармустин
в дозе 60 мг/м2 внутривенно в течение 5 мин, на 4, 5, 6, 7 дни этопозид в дозе 75 мг/м2 внутривенно в течение 30
мин, цитозин-арабинозид в дозе 100 мг/м2 внутривенно в течение 12 ч, забор костного мозга осуществляют
при отсутствии его поражения не менее чем за 3 и не более чем за 8 недель до трансплантации в зависимости
от восстановления системы гемопоэза, и в случае восстановления гемопоэза к 21 дню после завершения предыдущей полихимиотерапии забор костного мозга проводят до первого этапа, а в случае восстановления гемопоэза к 21 дню после завершения предыдущей полихимиотерапии забор костного мозга проводят до первого этапа, а в случае восстановления гемопоэза более чем через 21 день или при продолжительности
перерыва химиотерапии более 21 дня забор костного мозга производят после первого этапа, забор стволовых
клеток периферической крови осуществляют до или после проведения первого этапа, затем проводят второй
этап высокодозной полихимиотерапии, при котором за 7 дней до трансплантации вводят кармустин в дозе
300 мг/м2 внутривенно в течение часа, в дни с 6 по 3 до трансплантации вводят этопозид в дозе 100 мг/м2
внутривенно в течение 90 мин 2 раза в сутки, цитозин-арабинозид в дозе 100 мг/м2 внутривенно в течение 60
мин 2 раза в сутки и за два дня до трансплантации вводят мелфалан в дозе 140 мг/м2 внутривенно.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что после забора костный мозг подвергают сепарации путем седиментации с использованием декстранов КЕS 6 % или полиглюкина и замораживают в жидком азоте с использованием
10 %-го раствора диметилсульфоксида в качестве криопротектора.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что все компоненты крови перед трансплантацией подвергают
гамма-облучению в дозе 30 Гр.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что перед трансплантацией костный мозг или стволовые клетки
периферической крови размораживают в водяной бане при температуре 43 °С и вводят струйно через центральный венозный катетер.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для профилактики кардиоплегии, острой правожелудочковой
недостаточности и остановки сердца всем пациентам предварительно проводят атропинизацию.
(56)
1. Малая медицинская энциклопедия. - М. Т. 5, 1967. - С. 303-306.
Изобретение относится к медицине, в частности к способам лечения лимфогранулематоза (ЛГМ).
Существует способ лечения прогностически неблагоприятных вариантов лимфогранулематоза, включающий полихимиотерапию с использованием высоких и сверхвысоких доз цитостатических препаратов, забор крови или костного мозга и аутологичную трансплантацию костного мозга или трансплантацию стволо-
BY 3639 C1
вых клеток периферической крови [1]. Однако в нашем изобретении используется совершенно другой подход:
полихимиотерапию проводят в два этапа;
забор и сепарацию костного мозга проводят по другой технологии;
все компоненты крови перед трансплантацией подвергают гамма-облучению;
введение компонентов крови осуществляется ч/з центральный венозный катетер;
всем пациентам предварительно проводится атропинизация с целью профилактики кардиотоксических
осложнений.
Задачей настоящего изобретения является создание такого способа, который бы позволил достигать полной ремиссии у больного с прогностически неблагоприятными формами лимфогранулематоза, при отсутствии каких-либо признаков активности опухолевого процесса в течение как минимум 4 недель после восстановления гемопоэза.
Поставленная задача решается за счет применения высоких доз химиопрепаратов с последующей аутологичной трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток (ТСГК), которая осуществляется как трансплантация стволовых клеток периферической крови (ТСКПК) или как трансплантация костного мозга
(ТКМ). Содержание в аутотрансплантате достаточного для восстановления гемопоэза количества клетокпредшественниц позволяет применять высокие дозы химиопрепаратов, органотоксичность которых будет
снижена при проведении комплекса профилактических мероприятий.
Способ осуществляется в два этапа следующим образом.
Вначале проводят отбор больных по следующим показаниям: отсутствие эффекта после четырех курсов
ПХТ; прогрессирование заболевания после двух курсов ПХТ; ранний рецидив - до 12 месяцев после полного
протокола ПХТ или лучевой терапии.
Критерии отбора больных: а) гистологическая верификация ЛГМ; б) отсутствие поражения костного мозга на момент забора; в) статус Карновского > 60 %; г) отсутствие выраженных изменений на ЭКГ, и ЭхоКГ,
фракция выброса > = 0,8; д) клиренс креатинина > = 60 мл/мин; е) функциональные пробы легких без выраженных отклонений, ж) билирубин < = 2мг %, з) возраст < 55 лет.
Первый этап проводится по следующей схеме: с 1 по 10 день дексаметазон в дозе 24 мг per os в 3 приема,
на 2-й день лечения кармустин в дозе 60 мг/м2 внутривенно в течение 30 мин, на 3-й день мелфалан в дозе 20
мг/м2 внутривенно в течение 5 мин, на 4, 5, 6, 7 дни этопозид в дозе 75 мг/м2 внутривенно в течение 30 мин,
цитозин-арабинозид в дозе 100 мг/м2 внутривенно в течение 12 ч.
Забор костного мозга при отсутствии его поражения (что является одним из критериев отбора больных)
проводится до лечения или после лечения на первом этапе не менее чем за 3 недели и не более чем за 8 недель
до трансплантации, в зависимости от восстановления системы гемопоэза после проведенной химиотерапии.
В случае восстановления гемопоэза к 21 дню после завершения предыдущей ПХТ забор костного мозга проводится до первого этапа, а в случае наличия цитопении к 21 дню или в случае продолжительности перерыва
после химиотерапии больше 21 дня забор костного мозга проводится после первого этапа. Забор костного
мозга осуществляют путем аспирации костномозговой взвеси из подвздошных костей. После забора костный
мозг подвергают сепарации путем седиментации с использованием декстранов или полиглюкина и замораживают в жидком азоте с использованием 10 % раствора диметилсульфоксида в качестве криопротектора.
Забор стволовых клеток периферической крови осуществляют до или после проведения лечения на первом
этапе с помощью сепаратора клеток крови "Cobe Spectra" после проведения режима мобилизации циклофосфамидом в дозе 4,0 г/м2 поверхности тела больного и стимуляции выхода предшественников кроветворения нейпогеном (Г-КСФ) в дозе 300 мкг в сутки. Данный режим применяется в случае достижения полной
ремиссии после первого этапа.
На втором этапе проводится высокодозная химиотерапия по следующей схеме: за 7 дней до трансплантации вводят кармустин в дозе 300 мг/м2 внутривенно в течение 1 ч, в дни с-6 по-3 этопозид в дозе 100
мг/м2 в/в в течение 90 мин 2 раза в сутки, цитозин-арабинозид в дозе 100 мг/м2 внутривенно в течение 60
мин 2 раза в сутки, в день -2 мелфалан в дозе 140 мг/м2 внутривенно, после чего осуществляется ТКМ либо
ТСКПК.
Перед введением пациенту костный мозг или стволовые клетки периферической крови размораживают в
водяной бане при температуре 43 °С непосредственно перед трансплантацией и вводят внутривенно струйно
через центральный венозный катетер. С целью профилактики холодовой кардиоплегии, острой правожелудочковой недостаточности и остановки сердца всем больным предварительно проводится атропинизация.
Все компоненты крови перед введением подвергаются гамма-облучению на установке ABL 437С "Bio International" в дозе 30 Гр. Предлагаемый способ лечения подтверждается следующими примерами:
Пример 1.
Больной Г., 1976 г.р.
Диагноз: Лимфогранулематоз, ст. III Б, вариант нодулярного склероза. Рецидив 1, поздний после химио и
лучевой терапии, химиорезистентный.
2
BY 3639 C1
Диагноз: Лимфогранулематоз, ст. III Б; был поставлен больному Г. в мае 1993 г., когда у него появилась
субфебрильная температура, увеличились подчелюстные и подмышечные лимфоузлы. Для уточнения диагноза провели биопсию подмышечного лимфоузла справа.
Как только диагноз подтвердился, в мае-июне 1993 г. был проведен 1-й курс ПХТ, а в июле 1993 г. - 2-й
курс ПХТ. После этого у больного наступила ремиссия. Кроме того, он еще прошел 2 курса ПХТ,
В октябре ему было проведено радикальное облучение зон поражения (переферических лимфоузлов, костей) - суммарная доза 30 Гр,
Рецидив I наступил 01.95 г. Сразу же больной получил курс ПХТ, 02.95 г. - очередной противорецидивный курс ПХТ, а с 01.03.95 г. по 17.03.95 г. еще один курс ПХТ, но эффект не был достигнут.
31.03.95 г. больной Г. поступил в отделение трансплантации костного мозга 9-ой клинической больницы
г. Минска для обследования. 03.04.95 г. ему была проведена трепанобиопсия обеих подвздошных костей.
Больного выписали в удовлетворительном состоянии и назначили явку в отделение ТКМ 11.04.95 г. для проведения интенсивного курса ПХТ.
14.04.95 г. был проведен забор костного мозга с последующей ПХТ по первому этапу. Явления генерализованной инфекции купировались антибиотиками и антимикотиками. После проведенной химиотерапии была достигнута полная ремиссия II и больного в удовлетворительном состоянии выписали, назначив явку в
отделение ТКМ 01.06.95 г. для проведения аутологичной трансплантации костного мозга.
При поступлении в отделение ТКМ больной Г. получил лечение по второму этапу с последующей трансплантацией костного мозга 09.06.95 г. Посттрансплантационный период прошел без осложнений. Восстановление лейкоцитов до 1*109/л произошло на 23 день после ТКМ, гранулоцитов до 0,5*109/л - на 23 день,
тромбоцитов до 20*109/л - на 19 день. На 28 день после ТКМ больной Г. был выписан в удовлетворительном
состоянии.
В данный момент больной находится под наблюдением. Во время последней явки 20.02.97 г. признаков рецидива не было обнаружено.
Пример 2.
Больной Ш., 1973 г.р.
Диагноз: Лимфогранулематоз, ст. II Б, вариант нодулярного склероза. Рецидив 1, ранний после химио и
лучевой терапии, химиорезистентный.
Лимфогранулематозом больной Ш. страдает с января 1994 г. После установления диагноза ему проведена
химиотерапия (3 курса ПХТ) и лучевая терапия (46 Гр на первичную опухоль и 40 Гр на регионарные лимфоузлы и MTS). Лечение было завершено в августе 1994 г. Однако в конце декабря 1994 г. появились признаки рецидива и больного госпитализировали в РДОГЦ. После обследования было назначено противорецидивное лечение, но эффект не был достигнут. Поэтому 18.09.95 г. больной был госпитализирован в
отделение ТКМ 9-ой клинической больницы, где после обследования был поставлен уточненный диагноз:
Лимфогранулематоз, ст. 2Б, вариант нодулярного склероза, рецидив I, ранний после химио и лучевой терапии, химиорезистентный.
Больному назначили противорецидивное лечение по схеме первого этапа с 19.09 по 28.09.95 г. и он был выписан в удовлетворительном состоянии с улучшением (уменьшение опухолевой массы). Однако полная ремиссия после проведенного лечения не наступила, что и послужило причиной повторной госпитализации
8.11.95 г. для подготовки к аутоТСКПК.
Больному был проведен протокол мобилизации переферических стволовых клеток Cy/G-CSF, выполнено
3 сеанса лейкофереза. Больного выписали в удовлетворительном состоянии и ему была назначена явка на
11.12.95 г. для проведения аутоТСКПК.
С 14.12 по 19.12.95 г. проведен курс лечения по схеме второго этапа, а 21.12.95 г. была осуществлена аутологичная трансплантация стволовых клеток переферической крови.
В посттрансплантационном периоде больному назначили трансфузионную, антибактериальную и антивирусную терапию. Восстановление лейкоцитов до уровня 1*109/л наступило на 19 день, гранулоцитов до
уровня 0,5*109/л - на 14 день, тромбоцитов до уровня 20*109/л - на 32 день. Осложнений в периоде после
ТСКПК не наблюдалось. Больной был выписан в удовлетворительном состоянии на + 32 день. Эффективность ТСКПК - полная ремиссия.
В настоящее время больной Ш. находится под наблюдением, и во время последнего контроля данных за
прогрессирование процесса не выявлено.
Пример 3.
Больной П, 1971 г.р.
Диагноз: Лимфогранулематоз, ст. II Б, вариант нодулярного склероза. Рецидив I, ранний после химио и
лучевой терапии, химиорезистентный.
Лимфогранулематозом больной П. страдает с начала 1994 г, когда у него увеличились переферические
лимфоузлы и лимфоузлы средостения. Больной был направлен в городской онкодиспансер. После установления диагноза ему были назначены курсы ПХТ. Затем проведено еще 2 курса радикальной лучевой терапии
3
BY 3639 C1
(на опухоль - 44 Гр; регионарные MTS -44 Гр (07.94); на опухоль - 40 Гр (09.94)) и еще 3 курса ПХТ (10.94), в
результате чего в октябре 1994 г. была достигнута ремиссия.
Однако в июле 1995 г. возник рецидив. Сразу же провели ПХТ, но эффекта не последовало. Поэтому
больной в августе 1995 г. был направлен в отделение ТКМ для обследования. За время нахождения в отделении он получил курс химиотерапии по схеме первого этапа, а также курс трансфузионной и антибактериальной терапии. Была достигнута полная ремиссия II, и больного в удовлетворительном состоянии выписали,
назначив явку через 2 недели для подготовки к аутоТКМ.
5.10.95 г. (во время госпитализации в отделении ТКМ с 2.10 по 9.10.95 г.) ему был проведен забор костного мозга. Послеоперационный период протекал без осложнений, и в удовлетворительном состоянии больного П. выписали. Ему была назначена явка на 17.10.95 г. для проведения аутоТКМ.
С 22.10 по 28.10.95 г. больному была проведена высокодозная химиотерапия по схеме второго этапа, а
30.10.95 г. - аутологичная трансплантация костного мозга. В посттрансплантационном периоде осложнений
не наблюдалось. Восстановление лейкоцитов до уровня 1*109/л произошло на 25 день, гранулоцитов до
уровня 0,5*109/л - на 25 день, тромбоцитов до уровня 20*109/л - на 30 день после ТКМ. По окончании лечения больной был выписан на + 42 день после аутоТКМ в удовлетворительном состоянии. Противоопухолевая активность на этом этапе - полная ремиссия.
В настоящее время больной П. находится под наблюдением, и во время последнего контроля 15.04.97 г. у
него не было обнаружено признаков прогрессирования заболевания, что подтверждают данные компьютерной томограммы.
По предлагаемому способу в период с марта 1995 по октябрь 1996г. проведено лечение 20 больным, характеристика которых представлена в табл. 1.
Таблица 1
Характеристика больных, которым проведено лечение по предлагаемому способу
Данные о больных
Гистологический вариант:
нодулярный склероз
смешанно-клеточный
лимфогистиоцитарный
не установлен
Всего
Пол: м
ж
Возраст (годы)
Длительность заболеваня (месяцы)
ТСГК
ТКМ
ТСКПК
13
5
1
1
20
10
10
25(10-41)
36(10-168)
7
3
1
11
6
5
28(19-41)
42(10-168)
6
2
1
9
4
5
22(10-32)
29(7-72)
Примечание: ТСГК (трансплантация стволовых гемопоэтических клеток), которая осуществлялась как
ТКМ (трансплантация костного мозга) либо как ТСКПК (трансплантация стволовых клеток периферической
крови).
Показатели клеточности забранных стволовых гемопоэтических клеток представлены в табл. 2, из которой
следует, что клеточность забранных трансплантатов костного мозга и стволовых клеток периферической
крови была достаточна для восстановления гемопоэза.
Таблица 2
Клеточность трансплантатов костного мозга (КМ) и стволовых клеток периферической крови (СКПК)
Показатели клеточности трансплантатов
Среднее число ЯСК (ядросодержащих клеток, лейкоциты),
*108/кг массы больного
Среднее число КОЕ-гм (колониеобразующих единиц гранулоцитарно-макрофагальных),*104/кг массы больного
Среднее число мононуклеаров, *108/кг массы больного
Среднее число CD34 + (антигены системы кластеров дифференцировки),*106/кг массы больного
КМ
СКПК
2,05(1-3,74)
11,6(2,76-18,04)
28,9(0,4-52,4)
-
27,9(4,46-55,3)
6,4(2,11-12,2)
-
13,88(4,82-28,75)
После проведенных ТКМ и ТСКПК у всех больных зарегистрировано восстановление гемопоэза. Скорость восстановления гемопоэза представлена в табл. 3.
4
BY 3639 C1
Таблица 3
Скорость восстановления показателей кроветворения при трансплантации стволовых гемопоэтических клеток
Гематологические показатели
Уровень лейкоцитов > 1,0*109/л
Уровень нейтрофилов > 0,5*109/л
Уровень тромбоцитов> 20*109/л
День после транс- День после трансплантации
плантации костного стволовых клеток перифемозга
рической крови
18,8(14-27)
13(10-19)
17,8(11-25)
13,6(10-17)
18(7-30)
16,3(9-32)
P
p < 0,01
p < 0,05
p > 0,05
Разница в скорости восстановления лейкоцитов и нейтрофилов статистически достоверна за счет более
быстрого восстановления их после трансплантации стволовых клеток периферической крови. По восстановлению тромбоцитов также отмечается тенденция к более быстрому их восстановлению после трансплантации стволовых клеток периферической крови.
В табл. 4 представлены данные по трансфузионной терапии, которая проводилась больным после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток.
Таблица 4
Трансфузионная активность после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток
Трансфузионная среда
Тромбоцитарная масса
Эритроцитарная масса
Число стандартных доз по- Число стандартных доз после
сле трансплантации костно- трансплантации стволовых клего мозга
ток периферической крови
7,5(2-18)
4,3(1-14)
3,7(1-7)
2,3(2-3)
P
p > 0,05
p < 0,05
Как видно из таблицы, потребность в трансфузиях эритроцитарной и тромбоцитарной массы была меньше у больных после трансплантации стволовых клеток периферической крови.
Таким образом, заявляемый способ найдет широкое применение в клинической практике при лечении
прогностически неблагоприятных вариантов лечения лимфогранулематозов.
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
148 Кб
Теги
03639, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа