close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY 07481

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 7481
(13) C1
(19)
(46) 2005.12.30
(12)
7
(51) C 07C 213/00, 215/60
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ L-ФЕНИЛЭФРИНА ГИДРОХЛОРИДА
BY 7481 C1 2005.12.30
(21) Номер заявки: a 20010718
(22) 2000.01.11
(31) 199 02 229.1 (32) 1999.01.21 (33) DE
(85) 2001.08.20
(86) PCT/ЕР00/00144, 2000.01.11
(87) WO 00/43345, 2000.07.27
(43) 2002.03.30
(71) Заявитель: БОЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХЕИМ ФАРМА ГмбХ унд Ко. КГ
(DE)
(72) Авторы: КЛИНГЕР, Франц, Дитрих;
ВОЛЬТЕР, Линхард; ДИТРИХ, Вольфганг (DE)
(73) Патентообладатель: БОЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХЕИМ ФАРМА ГмбХ унд Ко.
КГ (DE)
(56) TAKEDA H. et al. Tetrahedron Letters. 1989. - Vol. 30. - No. 3. - P. 367-370.
SAKURABA S. et al. Chem. Pharm. Bull.
- 1995. - Vol. 43. - No. 5. - Р. 738-747.
WO 97/47633 A1.
(57)
1. Способ получения L-фенилэфрина гидрохлорида, отличающийся тем, что прохиральный N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенона гидрохлорид, используемый
в качестве эдукта, на первой стадии подвергают
а) асимметрическому гидрированию в присутствии каталитической системы, содержащей Rh(COD)Cl]2 и хиральный, бидентатный фосфиновый лиганд, а на второй стадии
осуществляют
б) восстановительное дебензилирование с использованием палладия и водорода.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве лиганда используют (2R,4R)-4(дициклогексилфосфин)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонилпирролидин.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве лиганда используют иммобилизованный на полимере (2R,4R)-4-(дициклогексилфосфин)-2-(дифенилфосфинометил)-Nметиламинокарбонилпирролидин.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют в интервале температур от 40 до 100 °С.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют в интервале температур от 40 до 60 °С.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют в интервале температур от 50 до 55 °С.
7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют при давлении в пределах от выше 1 до 100 бар.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют при давлении в пределах от 10 до 50 бар.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют при давлении 20 бар.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют в протонном растворителе.
BY 7481 C1 2005.12.30
11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют в разветвленном или неразветвленном С1-С8-алканоле в качестве
растворителя.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют в метаноле, этаноле, н-пропаноле и/или изопропаноле в качестве растворителя.
13. Способ по любому из пп. 10-12, отличающийся тем, что используемый для асимметрического гидрирования растворитель содержит воду.
14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что молярное соотношение Nбензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенона гидрохлорида и родиевого катализатора
при асимметрическом гидрировании составляет от 5000:1 до 100000:1.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что молярное соотношение N-бензил-Nметил-2-амино-м-гидроксиацетофенона гидрохлорида и родиевого катализатора при
асимметрическом гидрировании составляет от 5000:1 до 20000:1.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что молярное соотношение N-бензил-Nметил-2-амино-м-гидроксиацетофенона гидрохлорида и родиевого катализатора при
асимметрическом гидрировании составляет приблизительно 10000:1.
17. Способ по любому из пп. 1-16, отличающийся тем, что родиевый катализатор для
асимметрического гидрирования применяют в виде предварительно приготовленного раствора.
18. Способ по любому из пп. 1-16, отличающийся тем, что родиевый катализатор для
асимметрического гидрирования получают in situ.
19. Способ по любому из пп. 1-18, отличающийся тем, что реакцию асимметрического гидрирования осуществляют в течение 2-8 часов.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что реакцию асимметрического гидрирования осуществляют в течение 4-6 часов.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что реакцию асимметрического гидрирования осуществляют в течение приблизительно 4 часов.
22. Способ по любому из пп. 1-21, отличающийся тем, что после завершения асимметрического гидрирования стадии а) реакционный раствор без обработки смешивают с
активированным углем и раствором хлорида палладия и подвергают давлению порядка 2
бар в присутствии водорода, затем выделяют продукт реакции.
23. Способ по любому из пп. 1-21, отличающийся тем, что после завершения асимметрического гидрирования стадии а) образовавшийся N-бензил-N-фенилэфрин выделяют
в виде сырого продукта, который затем растворяют в воде при рН порядка 5-7, добавляют
палладий на угле, полученный раствор подвергают давлению 1-5 бар в присутствии водорода, затем выделяют продукт реакции.
Изобретение относится к способам получения L-фенилэфрина гидрохлорида путем катализированного родием асимметрического гидрирования в промышленном масштабе.
L-фенилэфрин относится к числу часто применяемых в фармацевтике аналогов адреналина и представляет значительный интерес с коммерческой точки зрения.
L-фенилэфрин применяют в фармацевтике в виде его гидрохлорида, при этом он действует в качестве симптомиметика при терапии гипотонии и в качестве сосудосуживающего средства в офтальмологии и ринологии. Химическую структуру α-аминоспирта Lфенилэфрина можно представить следующей формулой I:
2
BY 7481 C1 2005.12.30
OH
Me
*HCl
N
H
(I)
OH
К известным из уровня техники способам получения L-фенилэфрина гидрохлорида
относится асимметрическое гидрирование прохирального N-бензил-N-метил-2-амино-мбензилоксиацетофенонгидрохлорида формулы II согласно Tetrahedron Letters 30 (1989),
стр. 367-370, соответственно Сhem. Pharm. Bull. 43 (5) (1995), стр. 738-747.
O
Me
N
*HCl
(II)
O
Achiwa и др. описывают в Tetrahedron Letters 30 (1989), стр. 367-370 асимметрическое гидрирование 3-бензилокси-2-(N-бензил-N-метил)аминоацетофенонгидрохлорида в качестве субстрата под действием водорода в присутствии [Rh(COD)Cl]2/(2R,4R)-4-(дициклогексилфосфин)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинопирролидина в качестве катализатора. Непосредственно после фильтрации и концентрирования реакционной смеси бензильную азотную
защитную группу отщепляют и в качестве целевого продукта получают фенилэфрин. При этом
наряду с L-энантиомером образуется D-энантиомер, представляющий собой нежелательную
примесь в количестве по меньшей мере 7,5 % [85 % ее (энантиомерный избыток) ]. При осуществлении этой реакции катализатор, в пересчете на субстрат, необходимо использовать в молярном соотношении 1:2000. Главный недостаток указанного способа состоит в невозможности
очищать полученный L-фенилэфрин экономичным образом до той степени чистоты, по меньшей мере 98 % ее, которая требуется для его применения в качестве лекарственного средства.
В другой из вышеназванных публикаций - Chem. Pharm. Bull. 43 (5) (1995), стр. 738747 - указывается, что предпочтительным для асимметрического гидрирования является
молярное соотношение между субстратом и катализатором порядка 1000:1.
Однако для получения L-фенилэфрина в промышленном масштабе описанный в уровне техники способ в силу ряда присущих ему недостатков непригоден. Во-первых, несмотря на использование на стадии асимметрического гидрирования больших количеств
катализатора не удается получать продукт в виде только L-энантиомера с достаточной
степенью чистоты, который можно было бы непосредственно применять в фармацевтических целях без проведения дорогостоящих операций по его очистке, а получают смесь
требуемого продукта с относительно высокой долей загрязняющего его D-энантиомера.
Во-вторых, именно для получения L-фенилэфрина в промышленном масштабе неприемлемо с экономической точки зрения относительно продолжительное время реакции
асимметрического гидрирования порядка 20 ч, поскольку это связано с очень высокими
3
BY 7481 C1 2005.12.30
материально-техническими затратами и довольно значительным риском касательно безопасности.
Одной из важных принципиальных задач изобретения является разработка способа,
который обеспечивал бы возможность получения L-фенилэфрина гидрохлорида с высокой
степенью оптической и химической чистоты. Тем самым предполагалось, в частности, минимизировать опасность загрязнения лекарственных средств, содержащих L-фенилэфрин
гидрохлорид в качестве активного вещества, нежелательным D-энантиомером.
Еще одной задачей изобретения является разработка способа, с помощью которого Lфенилэфрин можно было бы получать практически в виде чистого энантиомера простым
путем.
Другая задача изобретения состоит в том, чтобы обеспечить возможность получения
L-фенилэфрина с помощью стереоселективного способа с целью исключить необходимость в проведении операций, при которых хиральные промежуточные соединения, соответственно хиральный конечный продукт L-фенилэфрин получают в виде рацемата примерно в том же количестве, что и соответствующий антипод.
Еще одной задачей способа по изобретению является существенное сокращение продолжительности гидрирования, необходимого для получения L-фенилэфрина гидрохлорида, в частности, с целью существенно снизить затраты и опасности, связанные с использованием водорода под высоким давлением.
Еще одна задача изобретения состоит в том, чтобы предложить специалистам такой
способ получения L-фенилэфрина, с помощью которого это требуемое в больших количествах активное вещество можно было бы получать исходя из получаемых простым путем
эдуктов по рентабельной технологии.
Предметом изобретения является способ получения L-фенилэфрина гидрохлорида, заключающийся в том, что прохиральный N-бензил-N-метил-2 амино-м-гидроксиацетофенона гидрохлорид, используемый в качестве эдукта, на первой стадии подвергают:
а) асимметрическому гидрированию в присутствии каталитической системы, содержащей Rh(COD)Cl]2 и хиральный, бидентатный фосфиновый лиганд, а на второй стадии осуществляют
б) восстановительное дебензилирование с использованием палладия и водорода.
Используемое в вышеприведенной общей формуле каталитической системы сокращение COD обозначает циклооктадиен.
При молярном соотношении между катализатором и субстратом порядка 1:1000 по
способу, согласно изобретению, исходя из бензиладрианона (N-бензил-N-метил-2-амином-гидроксиацетофенонгидрохлорида) 1 получают бензиладрианолгидрохлорид 2 уже с оптической чистотой 92 % ее (реакционная схема 1). В результате перевода этого бензиладрианолгидрохлорида 2 в свободное основание и последующего осаждения этого основания из смеси аммиака, метанола и воды оптическую чистоту таким простым и очевидным
путем удается повысить даже до более чем 99 % ее. Затем это обладающее достаточной
для применения в фармацевтических целях оптической чистотой промежуточное соединение переводят на последующей стадии в L-фенилэфрин гидрохлорид 3.
Точный механизм катализируемого родием асимметрического гидрирования до настоящего времени не известен. Сказанное относится прежде всего к взаимодействию Nбензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенонгидрохлорида 1 с водородом при катализе
с использованием каталитической системы, состоящей из [Rh(COD)Cl]2 и (2R,4R)-4-(дициклогексилфосфин)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонилпирролидина.
4
BY 7481 C1 2005.12.30
Реакционная схема 1
O
OH
Me
Me
N
N
*HCl
OH
1
1. H2/[Rh(COD)Cl]2/
R,R-MCCPM]
2. Основание
OH
2
Me
N
2
1. HCl
2. H2/Pd-C
OH
*HCl
H
3
OH
Далее было установлено, что вопреки существующему подходу, согласно которому
при асимметрическом гидрировании для достижения высокого выхода, соответственно
высокой степени оптической чистоты предусматривается использовать катализатор и субстрат - как это очевидно из уровня техники - в соотношении порядка 1:1000, такое соотношение является далеко не оптимальным. В способе по изобретению это соотношение можно резко снизить в 10-100 раз. Несмотря на такое значительное уменьшение количества
катализатора образующийся при асимметрическом гидрировании промежуточный продукт 2 и тем самым в конечном счете L-фенилэфрин удается получать тем не менее с заметно более высоким оптическим выходом по сравнению со способом, известным из
уровня техники. Так, например, даже при концентрации катализатора 1:10000 L-фенилэфрин можно получать с оптическим выходом 88 % ее. Благодаря снижению количества катализатора существенно упрощается очистка продукта. Кроме того, уменьшение количества катализатора и использование коммерчески доступного N-бензил-N-метил-2-амином-гидроксиацетофенона 1 в качестве эдукта позволяют заметно снизить затраты при получении L-фенилэфрина по новому способу.
Помимо этого, благодаря новому способу продолжительность реакции асимметрического
гидрирования удается снизить по сравнению с уровнем техники практически на 75 %. Этот
фактор особенно важен, учитывая материально-технические затраты и технику безопасности,
предусматриваемые для получения L-фенилэфрина в промышленном масштабе.
К преимуществам предлагаемого в изобретении способа следует отнести и возможность отказаться от необходимости защищать фенольную гидроксильную группу в 2-аминокетоне 1 и тем не менее успешно превращать последний в хиральный 2-аминоспирт 2
путем асимметрического гидрирования с использованием одной из каталитических систем
по изобретению.
Кроме того, предлагаемый способ благодаря очистке на стадии бензиладрианола 2 дает возможность получать L-фенилэфрин с высокой степенью чистоты.
Согласно реакционной схеме 1, коммерчески доступный N-бензил-N-метил-2-амином-гидроксиацетофенон 1 на первой стадии в присутствии хирального родиевого катализа5
BY 7481 C1 2005.12.30
тора подвергают взаимодействию с водородом при давлении в пределах от 10 до 100 бар,
предпочтительно от 10 до 50 бар и наиболее предпочтительно при давлении 20 бар с получением N-бензил-L-фенилэфрина гидрохлорида 2.
Согласно изобретению, в качестве катализатора применяют [Rh(COD)Cl]2 и хиральный, бидентатный фосфиновый лиганд. Предпочтительно применять в качестве катализатора (2R,4R)-4-(дициклогексилфосфин)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонилпирролидин (RR-MCCPM). Получение этого катализатора известно из уровня техники
(см. заявки EP-A 0251164 и EP-A 0336123). Катализатор может быть представлен и в иммобилизованном на полимере виде, например в случае, когда хиральный лиганд (2R,4R)4-(дициклогексилфосфин)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонилпирролидин
иммобилизован, например, на полимере через фенильные группы. При этом использование таких иммобилизованных на полимере лигандов не исключает вместе с тем возможности применять и не иммобилизованные на полимере лиганды. В отношении иммобилизованных на полимере катализаторов следует отметить, что они являются предпочтительными, поскольку прежде всего обеспечивают беспроблемную очистку продукта.
Катализатор применяют либо в виде предварительно приготовленного, не содержащего кислород раствора [Rh(COD)Cl]2 и лиганда, либо его готовят in situ из [Rh(COD)Cl]2 и
лиганда в присутствии N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенонгидрохлорида 1
без доступа кислорода в атмосфере защитного газа или в атмосфере водорода.
Молярное соотношение между N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенонгидрохлоридом 1 и катализатором в способе по изобретению составляет от 5000:1 до
100000:1, предпочтительно от 5000:1 до 20000:1 и особенно предпочтительно примерно
10000:1.
Гидрирование осуществляют при температуре реакции в интервале от примерно 40 до
100 °С. Предпочтителен интервал температур от 40 до 60 °С и особенно предпочтителен
интервал от 50 до 55 °С.
В качестве реакционной среды могут использоваться как протонные растворители, такие, например, как спирты и/или вода, так и апротонные полярные растворители, такие,
например, как простые эфиры и/или амиды, соответственно лактамы и/или их смеси. Ко
всем растворителям необязательно можно добавлять воду. В качестве протонных растворителей предпочтительно применять разветвленные или неразветвленные С1-С8алканолы.
Особенно предпочтительны низшие спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол либо их смеси. Особенно предпочтительно в качестве реакционной среды использовать метанол, при этом метанол либо другие спирты или растворители необязательно могут содержать воду. В качестве апротонных растворителей пригодны простые полярные эфиры, такие, например, как тетрагидрофуран или диметоксиэтиловый эфир, или амиды, такие, например, как диметилформамид, или лактамы, такие, например, как N-метилпирролидон. Предпочтительно применять такие растворители, которые проявляют минимальную способность к воспламеняемости.
Поскольку эдукт 1 представлен в виде гидрохлорида, его за счет добавления основания in situ сначала переводят в свободное основание с целью повысить растворимость. В
качестве основания могут использоваться органические либо неорганические основания
как в виде твердых веществ, так и в виде растворов, например в виде водных растворов. В
качестве неорганических оснований пригодны способные к щелочной реакции соли щелочных металлов или гидроксиды щелочных металлов. Наряду с гидроксидами щелочных
металлов предпочтительно применять гидрокарбонаты либо карбонаты щелочных металлов. Наиболее предпочтительными для этих целей являются NaCO3, K2CO3, LiOH, NaOH,
KOH и NaHCO3. Изобретение включает также применение других способных к щелочной
реакции веществ, равно как и других веществ, с помощью которых гидрохлорид 1 можно
переводить в свободное основание и которые известны из уровня техники.
6
BY 7481 C1 2005.12.30
В качестве органических оснований пригодны прежде всего трет-алкиламины либо
трет-алкилариламины. Предпочтительно применять триалкиламины с разветвленными
или неразветвленными С1-С5алкильными остатками. В качестве наиболее предпочтительных зарекомендовали себя среди прочих триэтиламин и диизопропилэтиламин. При определенных условиях реакцию можно проводить также в присутствии основных полимеров,
содержащих, например, трет-аминофункциональные группы.
Асимметрическое гидрирование осуществляют при давлении в диапазоне от более 1
бара до максимум 100 бар, предпочтительно от 10 до 50 бар и наиболее предпочтительно
при давлении порядка 20 бар.
Реакцию целесообразно проводить в условиях, исключающих доступ кислорода, предпочтительно в атмосфере инертного газа, в частности в атмосфере водорода. При этом отбор водорода для гидрирования не обязательно производить из этой атмосферы, в которой
протекает реакция. Водород можно получать также in situ в растворенном виде из соответствующих источников. К таким источникам водорода относятся, например, формиат аммония, муравьиная кислота и другие формиаты, гидразины в присутствии ионов металла,
таких как Fe2+/Fe3+, а также иные источники водорода, известные из уровня техники.
Продолжительность реакции по осуществлению асимметрического гидрирования
вплоть до ее завершения составляет от 2 до 8 ч, предпочтительно от 4 до 6 ч и наиболее
предпочтительно 4 ч.
Превращение N-бензил-L-фенилэфрина 2 в фенилэфрин гидрохлорид 3 осуществляют
путем катализируемого палладием, способствующего гидрированию дебензилирования.
При этом к используемой при асимметрическом гидрировании реакционной смеси без последующей переработки можно примешивать палладиевый катализатор (метод А).
Согласно этому методу к используемому при асимметрическом гидрировании раствору непосредственно после реакции примешивают активированный уголь и раствор хлорида палладия и гидрируют при давлении от выше 1 бара до 5 бар, предпочтительно при
давлении 2-3 бара. Дальнейшую переработку проводят по методам, известным из литературы. Предпочтительно, однако, сначала из используемого при асимметрическом гидрировании раствора путем простой переработки и кристаллизации выделять бензил-L-фенилэфрин
2 в виде сырого продукта и после этого в растворенном виде вводить в реакцию катализируемого палладием дебензилирования с помощью водорода под давлением (метод Б, см.
примеры). Неожиданным образом было установлено, что требуемое по завершении асимметрического гидрирования разделение энантиомеров на стадии N-бензил-L-фенилэфрина
2 удается осуществлять значительно эффективнее и более просто, чем на стадии L-фенилэфрина, соответственно гидрохлорида 3.
Ниже предлагаемый в изобретении способ более подробно поясняется на примерах
его осуществления. Для специалистов совершенно очевидно, что эти примеры служат
лишь для иллюстрации способа и никоим образом не ограничивают объем изобретения.
Примеры.
Приготовление раствора катализатора.
В 2 л дегазированного метанола в атмосфере защитного газа вводят 4,3 г дихлоробис[(циклоокта-1,5-диен)родия(1)] и 9,4 г RR-MCCPM (2R,4R)-4-(дициклогексилфосфин)2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонилпирролидина и в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре.
Асимметрическое гидрирование N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенонгидрохлорида 1 с получением N-бензил-L-фенилэфрина 2.
В автоклав объемом 500 л предварительно загружают 80 кг N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенонгидрохлорида 1, 0,58 кг триэтиламина и 240 л метанола, дегазируют и смешивают с вышеописанным раствором катализатора. Затем нагревают до 5055 °С и за счет водорода создают давление в 20 бар. По истечении примерно 4 ч гидрирование полностью завершается.
7
BY 7481 C1 2005.12.30
Последующее превращение N-бензил-L-фенилэфрина 2 в L-фенилэфрин гидрохлорид 3.
Метод А.
К вышеописанному гидрируемому раствору в другой емкости объемом 500 л примешивают 0,8 кг активированного угля и приблизительно 69 г палладия в виде раствора его
хлорида и гидрируют при давлении H2 2 бара. По завершении реакции смесь растворителей отгоняют под вакуумом и смешивают с примерно 80 л воды. После этого с помощью
50 %-ного раствора карбоната калия при температуре порядка 65 °С устанавливают на рН
примерно 9,5 и раствор охлаждают до 10-15 °С. Кристаллический осадок отделяют и промывают приблизительно 100 л H2O. Сырое основание вводят в примерно 120 л воды, с помощью концентрированной соляной кислоты (приблизительно 18 л) рН устанавливают на
значение порядка 6,5 и нагревают до 50-60 °С. Затем к раствору примешивают активированный уголь (2,4 кг) и фильтруют. После этого рН устанавливают равным 2,5-3,0 и основную часть воды отгоняют под вакуумом. Остаток растворяют сначала в примерно 145 л
изопропанола, после чего концентрируют до объема порядка 100 л и охлаждают до 1015 °С. Выпавший в виде кристаллов L-фенилэфрин гидрохлорид 3 отделяют и путем центрифугирования и сушки из него удаляют изопропанол. В результате получают L-фенилэфрин гидрохлорид 3 с выходом около 40 кг (приблизительно 71 % в пересчете на N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенонгидро-хлорид 1) и с химической чистотой
>99 % и оптической чистотой >96 % ее.
Метод Б.
Вышеописанный гидрируемый раствор отгоняют под вакуумом, затем примешивают
118 л воды, нагревают до 50-60 °С и смешивают с активированным углем. После отделения активированного угля добавляют приблизительно 80 л воды и 235 л метанола и нагревают до 35-45 °С. После этого к раствору примешивают примерно 57 л концентрированного раствора аммиака и охлаждают до температуры в интервале 15-25 °С. Образующийся
кристаллический осадок отделяют, промывают примерно 100 л воды и сушат. В результате получают около 57 кг N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенона в виде свободного основания. К этому основанию примешивают примерно 114 л воды, 18 л концентрированной соляной кислоты (рН приблизительно 5,5-6,5) и примерно 57 г палладия (в
виде палладия на угле) и гидрируют при 55-65 °С и при давлении Н2 2 бара. По завершении реакции (1-2 ч) образовавшийся толуол подвергают азеотропной перегонке с использованием воды. Затем раствор смешивают с активированным углем, фильтруют и устанавливают на рН 3,4-3,6, после чего отгоняют приблизительно 110 л воды. Остаток растворяют в примерно 150 л изопропанола и охлаждают до 15-20 °С. Выпавший в виде кристаллов продукт отделяют и сушат. После сушки получают около 38 кг L-фенилэфрина гидрохлорида 3. Маточный раствор отгоняют под вакуумом вплоть до образования остатка, затем растворяют в приблизительно 20 л воды, с помощью концентрированной соляной кислоты устанавливают на рН 6,2-6,5, смешивают с активированным углем, фильтруют и затем устанавливают на рН 3,4-3,6. После этого растворитель удаляют перегонкой, остаток
растворяют в примерно 15 л изопропанола и повторно кристаллизуют. После отделения и
сушки получают около 4,5 кг L-фенилэфрина гидрохлорида 3. Общий выход последнего
составляет приблизительно 42,5 кг (76 % в пересчете на N-бензил-N-метил-2-амино-мгидроксиацетофенонгидрохлорид 1). Химическая чистота продукта превышает 99 %, а его
оптическая чистота превышает 99 % ее.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
8
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
167 Кб
Теги
07481, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа