close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY 02681

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 2681
(13)
C1
6
(51) C 07D 305/04,
(12)
C 07C 217/22
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
АНГИДРИДЫ КИСЛОТ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБЫ
ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСОЛА ИЛИ ТАКСОБЕРА
(71) Заявитель: РОН-ПУЛЕНК РОРЕ С.А. (FR)
(72) Автор: Жан-Манюэль МА (FR)
(73) Патентообладатель: РОН-ПУЛЕНК РОРЕ
(FR)
(21) Номер заявки: 2135
(22) 1994.08.10
(86) FR93/00111, 1993.02.04
(31) 92 01380
(32) 1992.02.07
(33) FR
(46) 1999.03.30
С.А.
(57)
1. Ангидриды кислот общей формулы I:
1
2
1
R
N
R
O
Ar
O
N
O
R
Ar
3
,
3
OR
BY 2681 C1
2
R
OR
где Аr означает фенил, возможно замещенный атомом галогена, (С1-С4)-алкилом, (С1-С4)-алкоксилом;
R1 означает бензоил или трет-бутоксикарбонил,
R2 означает атом водорода и R3 означает защитную группу для гидроксила, или
R1 означает трет-бутоксикарбонил, а R2 и R3 образуют вместе 5-ти или 6-ти членный насыщенный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот или кислород.
2. Ангидриды по п. 1, в которых R2 означает атом водорода и R3 означает метоксиметильный, 1этоксиэтильный, бензилоксиметильный, ( β -триметилсилилэтокси)-метильный, тетрагидропиранильный,
2,2,2-трихлорэтоксиметильный или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный радикал.
3. Ангидриды по п. 1, в которых R2 и R3 вместе образуют оксазо-лидиновый цикл, в случае необходимости гемдизамещенный в положении 2.
4. Способ получения ангидридов кислот общей формулы I:
1
2
1
R
N
R
O
O
2
R
N
O
Ar
3
OR
R
Ar
,
3
OR
где Аr означает фенил, возможно замещенный атомом галогена, (С1-С4)-алкилом, (С1-С4)-алкоксилом;
R1 означает бензоил или трет-бутоксикарбонил,
R2 означает атом водорода и R3 означает защитную группу для гидроксила, или
BY 2681 C1
R1 означает трет-бутоксикарбонил, а R2 и R3 образуют вместе 5- или 6- членный насыщенный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот или кислород, отличающийся тем, что дегидратирующий
агент вводят во взаимодействие с кислотой общей формулы II:
2
1
R
N
R
O
OH ,
Ar
3
OR
в которой Аr, R1, R2 и R3 имеют указанное выше значение.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что дегидратирующим агентом является дициклогексилкарбодиимид.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют в органическом растворителе,
выбираемом среди алифатических галогенированных углеводородов и ароматических углеводородов.
7. Способ по одному из пп. 4-6, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют при температуре
0-300С.
8. Способ получения таксола или таксотера, или их производных общей формулы III:
1
R
N
H
RO
O
Ar
O
OH
O
OH
HO
H
O
C6H5COO
OCOCH3
,
где R обозначает атом водорода или ацетильный радикал,
R1 обозначает бензоил или трет-бутоксикарбонил и Аr означает фенил, возможно замещенный атомом
галогена, (С1-С4)-алкилом, (С1-С4)-алкоксилом,
путем этерификации производного баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III, отличающийся тем, что
в качестве производного баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III используют соединение общей формулы IV:
2
GO
O
1
OG
HO
HO
H
O
C6H5COO
OCOCH3
,
где G1 означает защитную группу для гидроксила, а G2 означает ацетильный радикал или защитную группу для гидроксила, и этерификацию осуществляют с помощью ангидрида общей формулы I, по одному из
пп. 1, 2, полученного по одному из пп. 4-7, возможно in situ, до получения соединения общей формулы V:
2
BY 2681 C1
2
R
GO
2
1
N
R
O
O
1
OG
O
Ar
3
OR
HO
H
O
C6H5COO
OCOCH3
,
где Ar, R1, R2, R3, G1 и G2 имеют указанное выше значение и заменяют защитные группы R3, G1 и G2 на
атомы водорода.
9. Способ получения таксола или таксотера и их производных общей формулы III:
1
R
N
RO
H
O
O
Ar
OH
O
OH
HO
H
O
C6H5COO
OCOCH3
,
где Ar, и R имеют значения, указанные в п. 8, а R1 означает трет-бутоксикарбонильный радикал, путем
этерификации производного баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III, отличающийся тем, что в качестве производного баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III используют соединение общей формулы IV:
2
GO
O
1
OG
HO
HO
H
O
C6H5COO
OCOCH3
,
где G1 означает защитную группу для гидроксила, а G2 означает ацетильный радикал или защитную группу для гидроксила, и этерификацию осуществляют с помощью ангидрида общей формулы I, по одному из
пп. 1-3, полученного по одному из пп. 4-7, возможно in situ, до получения соединения общей формулы V:
2
R
GO
2
1
N
R
O
O
1
OG
O
Ar
3
OR
HO
H
O
C6H5COO
OCOCH3
3
,
BY 2681 C1
где R1 означает трет-бутоксикарбонил, R2 и R3 вместе образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, и Аr имеет значение, указанное в п. 1, G1 означает защитную группу для гидроксила и G2 означает ацетильный радикал или защитную группу для гидроксила, которое обрабатывается в кислой среде в условиях,
не оказывающих влияния на защитные группы G1 и G2, с получением соединения общей формулы VI:
2
GO
NH2
O
O
1
OG
O
Ar
OR
3
HO
H
O
C6H5COO
OCOCH3
,
в которой Аr, G1 и G2 имеют вышеуказанное значение, которое затем обрабатывают соединением, позволяющим вводить трет-бутоксикарбонильный радикал в аминную функцию, после чего защитные группы G1
и G2 заменяют атомом водорода согласно известным способам.
(56)
1. Заявка ЕР 0253738, С 07D 305/14, 1988.
2. Заявка ЕР 0400971, С 07D 205/08, 1990.
Изобретение относится к новым ангидридам, способу их получения и их использованию для получения
производных таксана, которые обладают противоопухолевыми свойствами.
Новые ангидриды кислот, согласно изобретению, имеют общую формулу I:
,
где Аг означает фенил, возможно замещенный атомом галогена, (C1 -С4) - алкилом, (C1 - С4) - алкоксилом;
R1 означает бензоил или трет-бутоксикарбонил,
R2 означает атом водорода и R3 означает защитную группу для гидроксила, или
R1 означает трет-бутоксикарбонил, a R2 и R3 образуют вместе 5-ти или 6-ти членный насыщенный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот или кислород;
где R2 означает атом водорода и R3 означает метоксиметильный, 1-этоксиэтильный, бензилоксиметильный, (β-триметилсилилэтокси) метильный, тетрагидропиранильный, 2,2,2-трихлорэтоксиметильный или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный
радикал;
и где R2 и R3 вместе образуют оксазолидиновый цикл, в случае необходимости гемдизамещенный в положении 2.
Согласно изобретению, новые ангидриды формулы I могут быть получены путем воздействия дегидратирующего агента, такого как имид, например, дициклогексилкарбодиимид, на кислоту общей формулы II:
,
в которой Аг, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение.
Обычно используют 0,5 - 1 моль дегидратирующего агента на моль применяемой кислоты.
4
BY 2681 C1
Взаимодействие осуществляют в органическом растворителе, выбираемом среди алифатических галогенированных углеводородов, таких, как дихлорметан или хлороформ, и ароматических углеводородов, таких,
как бензол, толуол или ксилолы.
Реакцию осуществляют при температуре 0-30 °С.
Полученный ангидрид может быть отделен от полученной смеси известными способами. Однако, может
быть предпочтительным использование полученного ангидрида, приготовленного перед самым его применением, без предварительного выделения, в особенности в реакциях этерификации (для получения сложных
эфиров).
Ангидриды общей формулы I обычно более стабильны, чем кислоты, из которых они образуются, в реакциях этерификации, и они могут приводить к более легко воспроизводимым реакциям.
Новые ангидриды общей формулы I особенно пригодны для получения таксола или таксотера или их
производных общей формулы III:
,
где R обозначает атом водорода или ацетильный радикал,
R1 обозначает бензоил или трет-бутоксикарбонил и Аг означает фенил, возможно замещенный атомом
галогена, (C1 - С4) - алкилом, (C1 - С4) -алкоксилом.
Таксол, таксотер или их производные общей формулы III обладают особенно интересными противоопухолевыми свойствами.
Известно получение продуктов общей формулы III путем этерификации производного баккатина III или
10-дезацетилбаккатина III в условиях, описанных в заявках [1, 2].
Согласно изобретению продукты общей формулы III могут быть получены:
а) путем воздействия ангидрида общей формулы I, в которой Аr имеет вышеуказанное значение, R1 означает бензоил или трет-бутоксикарбонил, R2 обозначает атом водорода и R3 обозначает защитную группу для
гидроксила, на производное баккатина III или 10-дезацетил-баккатина III общей формулы IV:
,
в которой G1 обозначает защитную группу для гидроксила, такую, как 2,2,2,- трихлорэтоксикарбонильный или триалкилсилильный радикал, каждая алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода, и G2 обозначает ацетильный радикал или защитную группу для гидроксила, такую, как 2,2,2трихлорэтоксикарбонильный радикал, с получением соединения общей формулы V:
,
в которой Аr, R1, R2, R3 G1 и G2 имеют вышеуказанное значение, с последующей заменой радикалов G1,
R3 и в случае необходимости G2 на атомы водорода для получения соединения общей формулы III.
5
BY 2681 C1
Получение сложного эфира спирта общей формулы IV осуществляют в присутствии активирующего
агента, такого, как аминопиридин, как 4-диметиламино-пиридин, работая в органическом растворителе, таком, как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре 0 - 90 °С.
Обычно используют 0,6 - 1,6 моль ангидрида общей формулы I на моль спирта общей формулы IV и 0,1 1 моль активирующего агента на моль спирта общей формулы IV.
Особенно предпочтительно работать в среде, в которой концентрация спирта общей формулы IV в растворителе составляет 1-30 % (вес/объем).
В зависимости от природы защитных групп G1, G2 и R3 их замена атомами водорода может быть осуществлена с помощью цинка в присутствии уксусной кислоты или неорганической или органической кислоты,
такой, как соляная кислота или уксусная кислота, в виде раствора в алифатическом спирте с 1-3 атомами углерода, в присутствии цинка, если защитные группы обозначают, по крайней мере, один 2,2,2трихлорэтоксикарбонильный радикал, либо с помощью кислоты, такой, как соляная кислота, в алифатическом спирте с 1-3 атомами углерода, при температуре, близкой к 0 °С, если защитные группы обозначают, по
крайней мере, один триалкилсилильный радикал.
Если защитная группа R3 обозначает метоксиметильный, 1-этоксиэтильный, бензилоксиметильный, (βтриметилсилилэтокси)-метильный или тетрагидропиранильный радикал, то эту защитную группу можно заменять атомом водорода путем обработки в кислой среде при температуре 0-30 °С с получением соединения
общей формулы VI:
,
который может быть предварительно очищен до замены защитных групп G1 и G2 атомами водорода в
вышеописанных условиях,
б) либо путем воздействия ангидрида общей формулы I, в которой Аr имеет вышеуказанное значение, R1
обозначает трет.-бутоксикарбонильный радикал и R2 и R3 вместе образуют насыщенный 5- или 6-членный
гетероцикл, на соединение общей формулы IV с получением соединения общей формулы V, в которой Аr
имеет вышеуказанное значение, R1 обозначает трет.-бутоксикарбонильный радикал и R2 и R3 вместе образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, который обрабатывают неорганической или органической кислотой, в случае необходимости, в спирте в условиях, которые не оказывают влияния на защитные группы
G1 и G2 с получением соединения общей формулы VII:
,
в которой Аr имеет вышеуказанное значение, G1 обозначает защитную группу для гидроксильной функции, предпочтительно 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный радикал, и G2 обозначает ацетильный радикал или
защитную группу для гидроксильной функции, такую, как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный радикал, который обрабатывают соединением, позволяющим вводить в амино-функцию бензоильный или трет.бутоксикарбонильный радикал, с получением соединения общей формулы VI, в которой Аr, G1 и G2 имеют
вышеуказанное значение, после чего в этом соединении защитную группу G1 и G2 заменяют атомами водорода в вышеуказанных условиях.
Этерификацию (получение сложного эфира) продукта общей формулы V осуществляют в присутствии
активирующего агента, такого, как аминопиридин, как 4-диметиламино-пиридин, работая в органическом
растворителе, таком, как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре 0-90 °С.
6
BY 2681 C1
Обычно используют 0,6 - 1,6 моль ангидрида общей формулы I на моль спирта общей формулы IV и 0,1 1 моль активирующего агента на моль спирта общей формулы IV.
Особенно предпочтительно работать в среде, в которой концентрация спирта общей формулы IV составляет 1- 30 % ( вес/объем ).
Продукт общей формулы VII получают путем обработки продукта общей формулы I, в которой Аr имеет
вышеуказанное значение, R1 обозначает трет.-бутоксикарбонильный радикал и R2 и R3 вместе образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, с помощью муравьиной кислоты, в случае необходимости, в спирте, таком, как этанол, или с помощью газообразного хлороводорода в спирте, таком, как этанол.
Введение бензоильной или трет.-бутоксикарбонильной группы осуществляют путем взаимодействия бензоилхлорида или ди-трет.-бутил-дикарбоната с соединением общей формулы VII, работая в органическом
растворителе, таком, как метиленхлорид, в присутствии неорганического основания, такого, как бикарбонат
натрия, или органического основания, такого, как третичный амин, как триэтиламин.
Соединения общей формулы III, полученные способом согласно изобретению, могут быть очищены
обычными способами.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1.
К раствору 1,72 г (2R, 3S)-3-фенил-3-трет.-бутоксикарбонил-амино-2-(1-этокси-этокси)-пропионовой кислоты (4,87 моль) в 4см3 безводного метиленхлорида, при -10 °С и в атмосфере аргона, добавляют 0,206 г
дициклогексилкарбодиимида в виде раствора в 1 см3 безводного метиленхлорида.
Реакционную смесь перемешивают в течение 40 минут, давая температуре повышаться до значения около
20 °С.
Образовавшуюся дициклогексилмочевину отделяют путем фильтрования в инертной атмосфере, и фильтрат
концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт. ст., 2,7 кПа) при 30 °С.
Таким образом, получают 1,72 г ангидрида (2R, 3S)-3-фенил-3-трет.-бутоксикарбониламино-2-( 1 -этоксиэтокси)-пропионовой кислоты, характеристики которого следующие:
температура плавления 43 °С
ИК-спектр (вазелиновое масло);
характерные полосы абсорбции: 3450-3330, 1835, 1764 и 1722 см-1 ;
спектр протонного ядерного магнитного резонанса (смесь трех изомеров) (360 мгц, СDС13/ГМДС, хим.
сдвиги в м.д., Т = 40 °С);
изомер А: 0,93 (6Н,т.), 1,37 (18Н,с.уширенный), 3,27 (4Н, мультиплет), 4,36 (2Н, к.), 4,44 (2Н,
с.уширенный), 5,53 ( 2Н, с.уширенный), 7,11 ( 4Н,д.), 7,20 (2Н,т.), 7,29 (4Н,т.),
изомер В: 0,93 (6Н,т.), 0,99 (6Н,д.), 1,37 (18Н, с.уширенный), 3,27 (4Н, мультиплет), 4,37 (2Н,к.), 4,44
(2Н, с.уширенный), 5,53 (2Н, с.уширенный), 7,11 (4Н,д.), 7,20 (2Н,т.), 7,29 (4Н,т.),
изомер С: 0,73 (6Н,т.), 1,12 (3Н,д.), 1,13 (3Н,д.), 1,37 (18Н, с.уширенный), 2,61 (2Н,м.), 3,08 (2Н,м.), 4,58
(2Н, с.уширенный), 4,72 (1Н,к.), 4,73 (1Н,к.), 5,53 (2Н, с.уширенный), 7,11 (4Н,д.), 7,20 (2Н.,т.), 7,29 (4Н,т.).
Пример 2.
В реактор емкостью 250 см3 вводят 22,16 г (2R, 3S)-3-фенил-3-трет.-бутоксикарбониламино-2-(1-этоксиэтокси)-пропионовой кислоты (6,28х10-2 моль) и 12,43 г дициклогексилкарбодиимида (6,02х10-2⋅моль) в 85
см3 безводного толуола. Перемешивают в течение 30 минут.
После отфильтровывания образовавшейся дициклогексилмочевины полученный раствор в течение 8 часов добавляют к раствору 21 г 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,13α-дигидрокси-9-оксо-7β, 10βбис-(2,2,2-трихлор-этокси)-карбонилокси-11-таксена с титром 95 % (2,24⋅10-2 моль) и 0,61 г 4-диметиламинопиридина в 84 см3 безводного толуола при 75 °С.
Перемешивают еще в течение 2-х часов после окончания добавления. После охлаждения до температуры
около 20 °С дициклогексилмочевину отделяют фильтрованием. Фильтрат концентрируют, и остаток обрабатывают с помощью 150 см3 циклогексана. После полного растворения при 60 °С раствор выливают в 350 см3
гептана, охлажденного до температуры 1-5 °С. Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией, промывают
холодным гептаном, затем высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 38 г слегка коричневого продукта, анализ которого с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)
показывает, что он содержит 25,5 г (2R, 3S)-/4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-7β,
10β-бис
(2,2,2-трихлор-этокси)-карбонилокси-11-таксен-13α-ил/-3-трет.-бутоксикарбониламино-3-фенил-2-(1этокси-этокси)-пропионата, содержащего 15 % (2S, 3S)-эпимера.
Полученный продукт, обработанный в условиях, описанных в патенте США 4 924 011, представляет собой
(2R, 3S)-/4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1, 7β, 10β-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил/-3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-гидрокси-пропионат.
7
BY 2681 C1
Пример 3.
К раствору 1,6 г (4S, 5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты в 5 см3 безводного метиленхлорида при температуре около 20 °С и в атмосфере аргона, добавляют 0,206 г
дициклогексилкарбодиимида.
Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут.
Образовавшуюся дициклогексилмочевину отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют досуха
при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 30 °С.
Таким образом получают 1,5 г ангидрида (4S, 5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5оксазолидинкарбоновой кислоты, характеристики которого следующие:
- температура плавления 46 °С,
- ИК-спектр (вазелиновое масло):
основные характеристики полосы абсорбции: 1836, 1764, 1703 см-1.
- спектр протонного ядерного магнитного резонанса (360 мгц, ДМСО/ГМДС, хим. сдвиги в м.д.): 1,15
(с.уширенный, 9Н), 1,57 (с.,3Н), 1,64 (с.,3Н), 4,52 (д.1Н), 5,03 (с.уширенный, 1Н), 7,28 (м.5Н).
Пример 4.
Работая, как в примере 2, но используя ангидрид (4S, 5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-арил-5оксазолидинкарбоновой кислоты, полученный в условиях примера 3, через промежуточный продукт общей
формулы (VII), с которым вводят во взаимодействие ди-трет,-бутил-дикарбонат или бензоилхлорид, получают следующие продукты:
(2R, 3S)-/4-ацетокси-2α-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,7β, 10β-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил/-3трет.-бутоксикарбониламино-3-(4-метил-фенил)-2-гидрокси-пропионат, вращательная способность которого
/α/20D = -32 ° (с = 0,1, метанол);
(2R, 3S)-/4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,7β, 10β-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил-/-3трет.-бутоксикарбониламино-3-(3-фтор-фенил)-2-гидрокси-пропионат, вращательная способность которого
/α/20D = - 34 ° (с = 0,59, метанол);
(2R, 3S)-/4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,7β, 10β-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил/-3трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-фтор-фенил)-2-гидрокси-пропионат, вращательная способность которого
/α/20D = -42 ° (с = 0,58, метанол);
(2R, 3S)-/4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,7β, 10β-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил/-3-трет.бутоксикарбониламино-3-(4-хлор-фенил)-2-гидрокси-пропионат, вращательная способность которого /α/ 20D= - 27 ° (с
= 0,97, метанол);
(2R, 3S)-/4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,7β, 10β-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил/-3-трет.бутоксикарбониламино-3-(4-метокси-фенил)-2-гидрокси-пропионат, вращательная способность которого /α/20D = - 32 °
(с = 0,47, метанол);
(2R, 3S)-/4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,7β, 10β-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил/-3-трет.бутоксикарбониламино-3-(4-фтор-фенил)-2-гидрокси-пропионат, вращательная способность которого /α/20D =-35 ° (с =
0,49, метанол), и
(2R,
3S)-/4,10β-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,
20-эпокси-1,7β-дигидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил/-3бензоиламино-2-гидрокси-3-фенил-пропионат (или таксол).
Изобретение также относится к соединениям общей формулы III, полученным по способу с использованием ангидрида общей формулы I.
Настоящее изобретение относится также к противоопухолевым композициям, которые содержат соединения общей формулы III, полученные по способу с использованием ангидрида общей формулы I.
Соединения общей формулы III предназначены для использования в противоопухолевых композициях.
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
8
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
189 Кб
Теги
02681, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа