close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY 06465

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 6465
(13) C1
(19)
7
(51) C 07D 211/70,
(12)
A 61K 31/44,
A 61P 25/28
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
ФОРМА ПРОИЗВОДНОГО ТЕТРАГИДРОПИРИДИНА
В ВИДЕ МИКРОЧАСТИЦ
BY 6465 C1
(21) Номер заявки: a 19990741
(22) 1997.12.23
(86) PCT/FR97/02394, 1997.12.23
(31) 96/15905 (32) 1996.12.23 (33) FR
(46) 2004.09.30
(71) Заявитель: САНОФИ-СИНТЕЛЯБО
(FR)
(72) Авторы: КАРОН, Антуан; ШАМБОН,
Жан-Пьер; МОННЬЕ, Оливье (FR)
(73) Патентообладатель: САНОФИ-СИНТЕЛЯБО (FR)
(57)
1. Форма гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в виде микрочастиц, состоящая из частиц, по крайней мере, 55 % которых
имеют диаметр меньше 50 мкм.
2. Форма по п. 1, отличающаяся тем, что диаметр частиц меньше 25 мкм.
3. Форма по п. 2, отличающаяся тем, что диаметр частиц меньше 15 мкм.
4. Форма по п. 3, отличающаяся тем, что диаметр 80-85 % совокупности частиц
меньше 10 мкм.
5. Форма по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что частицы являются микросферами.
6. Форма по п. 5, отличающаяся тем, что микрочастицы состоят из гидрохлорида 1[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина по существу
в аморфной форме.
7. Форма по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что частицы являются микронизированными кристаллами.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая антинейродегенеративной активностью, содержащая форму в виде микрочастиц по любому из пп. 1-7 в качестве активного
ингредиента.
9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что она представляет собой единичную
дозированную форму.
10. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что единичная дозированная форма содержит 0,1-5,0 мг активного ингредиента в расчете на свободное основание.
11. Композиция по п. 10, отличающаяся тем, что единичная дозированная форма содержит 0,5-3,0 мг активного ингредиента в расчете на свободное основание.
12. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что единичная дозированная форма содержит 2,0 мг активного ингредиента в расчете на свободное основание.
(56)
EP 0101381 B1, 1985.
BY 6465 C1
Данное изобретение относится к форме гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в виде микрочастиц.
1-[2-(2-Нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин, далее обозначенный под кодовым номером SR 57746 и его фармацевтически приемлемые соли
впервые были описаны в ЕР 0 101 381 как анорексигенные агенты и впоследствии как антианксиодепрессанты (US 5 026 716), антиконстипационные агенты (US 5 109 005), нейротропные агенты (US 5 270 320), поглотители свободных радикалов (US 5 292 745) и
кардиопротекторы (US 5 378 709).
В ЕР 0 101 381 описан SR 57746 в виде гидрохлорида, далее обозначенного как SR
57746 А, и эту соль использовали в преклинических и клинических испытаниях на здоровых добровольцах (фаза I). Согласно указанному документу, SR 57746 А выделен кристаллизацией из этанола, особенно из абсолютного этанола.
В преклинических испытаниях, особенно в фармакологических и токсикологических
тестах на животных, SR 57746 продемонстрировал неизменные активность и поведение.
Таким же образом, фармакокинетические исследования на животных дали постоянные и
воспроизводимые результаты.
В противоположность этому, в клинических исследованиях, проводимых на здоровых
добровольцах, обнаружено, что SR 57746 А, вводимый перорально, демонстрировал высокую изменчивость концентрации в плазме и фармакодинамического действия активного
ингредиента.
В первых клинических испытаниях, проводимых на пациентах, страдающих очень
серьезными заболеваниями, особенно боковым амиотрофическим склерозом, дозу SR
57746 А сохраняли на очень низком уровне, а именно 2 мг/день, при соблюдении которой
данный продукт оказался перспективным (Bradley W.G., доклад, озаглавленный "New
drugs for amyotrophic lateral sclerosis", материалы собрания Американской академии неврологии, 23-30 марта, 1996. - С. 240-23/240-28).
Более того, было обнаружено, что при получении больших количеств SR 57746 А по
методике выделения, описанной в ЕР 0 101 381, невозможно достичь хорошего выхода
продукта с постоянными характеристиками, которые делают возможным преодоление недостатков, отмеченных в фазе I клинических исследований.
Более конкретно, обнаружено, что, по методике выделения, описанной в ЕР 0 101 381,
получают SR 57746 А, состоящий из кристаллов, размер которых не постоянен и определенно больше, чем 150 микрометров; более конкретно, по крайней мере, около 75 % кристаллов имеют размер 150-600 микрометров.
В настоящее время обнаружено, что при выделении SR 57746 А перекристаллизацией
из абсолютного этанола при перемешивании, полученный SR 57746 А состоит из кристаллов,
по крайней мере, 55 % которых имеют размер менее 50 микрометров, и что полученный
продукт демонстрирует высокую активность при пероральном введении при клинических
испытаниях на человеке.
Также было обнаружено, что атомизацией раствора SR 57746 А в этаноле, необязательно содержащем воду, получают активный ингредиент в по существу аморфной форме,
которая имеет постоянный уровень абсорбции у человека и очень высокую активность,
что позволяет вводить активный ингредиент в очень малых дозах.
Также было обнаружено, что указанная атомизация дает маленькие сферические частицы с диаметром менее 15 микрометров постоянным и воспроизводимым образом, что
делает возможным преодолеть недостатки, вызываемые изменчивостью характеристик SR
57746 А, полученного по методике, описанной в ЕР 0 101 381.
В конце концов, было обнаружено, что идентичный результат получают при микронизации SR 57746 А, полученного кристаллизацией из абсолютного этанола, как описано в
ЕР 0 101 381, с получением кристаллов, имеющих размер ниже 50 микрометров.
Таким образом, согласно одному из аспектов, данное изобретение относится к форме
гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина,
2
BY 6465 C1
состоящей из микрочастиц, по крайней мере, 55 % которых имеют диаметр менее 50 микрометров.
Микрочастицы по данному изобретению могут быть микросферами, получаемыми
атомизацией или микрокристаллами, полученными просеиванием или микронизацией.
Выражение "диаметр ниже 50 микрометров" относится как к микросферам, так и к
микрокристаллам, причем последние сопоставимы с микросферами.
Размер микрочастиц по данному изобретению преимущественно соответствует диаметру менее 25 микрометров, предпочтительно менее 15 микрометров. Особенно предпочтительны микрочастицы, большинство которых (80-85 %) имеют диаметр менее 10
микрометров.
SR 57746 А, имеющий мелкий размер частиц, а именно продукт, образованный совокупностью кристаллов из которых, по крайней мере, 55 % имеют размер менее 50 микрометров, может быть получен перекристаллизацией продукта, полученного по методике,
описанной в ЕР 0 101 381, которую проводят нагреванием указанного продукта в абсолютном этаноле, при перемешивании, далее нагревание прекращают после полного растворения продукта и перемешивание прекращают, когда температура достигнет около
40 °С, смеси дают отстояться в течение от 16 до 60 ч при комнатной температуре и затем
энергично перемешивают при температуре 10-18 °С и продукт отфильтровывают и сушат.
Альтернативно, SR 57746 А с такими же мелкими частицами может быть получен по
следующей методике, описанной в ЕР 0 101 381, взаимодействием 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина с 2-(2-хлорэтил)нафталином в присутствии триэтиламина или восстановлением 1-(2-нафтилацетил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина с литий алюмогидридом и, далее, помещением остатка, содержащего
основание 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина непосредственно с соляной кислотой в абсолютный этанол при кипячении с обратным холодильником и затем использованием методики, описанной выше.
Микрочастицы по данному изобретению могут быть также получены атомизацией
растворов SR 57746 А, преимущественно в (C1-С3)алканолах, (С3-C6)алканонах или
этилацетате, необязательно в присутствии воды, и предпочтительно атомизацией раствора
SR 57746 А в этаноле, содержащем от 0 до 40 % воды, в подходящем атомизаторе,
например, в сушке с минираспылителем Büchi, причем производительность насоса,
степень всасывания, скорости нагревания и потока устанавливают такими, чтобы
температура на входе составляла от 150 до 190 °С, а температура на выходе - от 50 до
120 °С, и парциальный вакуум составлял от 30 до 70 мбар.
Атомизация этих растворов дает маленькие сферические частицы с размером ниже 50
микрометров, 80-85 % которых, в частности, могут иметь диаметр ниже 10 микрометров,
и которые, по результатам дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), проводимой с использованием аппарата Perkin Elmer DSC7, калиброванного по отношению к
индию и циклогексану, демонстрируют единственный широкий пик при значениях от 130
до 160 °С с максимальным значением при 146 ± 3 °С.
Микрочастицы по данному изобретению преимущественно получают микронизацией
SR 57746 А, полученного по методике, описанной в ЕР 0 101 381. Эта микронизация может
быть проведена на обычном аппарате для получения микрокристаллов с размером менее
50 микрометров, например, на микронной коллоидной мельнице ALPINE 200 AS, помещением SR 57746 А в камеру микронизации (диаметр 200 мм) со скоростью от 15 до 50 кг/ч и
при рабочем давлении от 1 до 6,5 бар, и улавливанием продукта в мешочный фильтр.
Особенно предпочтительными условиями проведения процесса являются такие, при
которых получаемые микрокристаллы имеют частицы со средним размером менее 25 микрометров, или предпочтительно менее 15 микрометров. Предпочтительно условия проведения процесса таковы, что 80-85 % полученных микрокристаллов имеют размер менее
10 микрометров.
3
BY 6465 C1
Если микрокристаллы, полученные по данной методике, имеют тенденцию к агрегации, агрегаты могут быть просеяны перед получением фармацевтической композиции.
Однако любое агрегирование микрокристаллов не меняет степень абсорбции активного
ингредиента, что продемонстрировано в клеточном тесте САСО-2, проиллюстрированном
ниже.
Для того чтобы избежать подобной агрегации, SR 57746 А, необязательно, может быть
микронизирован в присутствии маннита, например предпочтительно D-маннита.
Как отмечено выше, микрочастицы по данному изобретению обладают свойствами,
которые делают их особенно предпочтительными для приготовления фармацевтических
композиций, в которых они присутствуют.
Более конкретно, было продемонстрировано, что микрокристаллическая форма не
только делает возможным снижение дозированного количества, присутствующего в фармацевтической композиции, но также, в частности, делает возможной однородную абсорбцию при пероральном приеме и, таким образом, имеет постоянный терапевтический
отклик у каждого пациента. Более того, указанная абсорбция не зависит от режима принятия пищи.
Исследования, относящиеся к определению in vitro абсорбции микрочастиц по данному изобретению, проводили с использованием однослойной модели САСО-2. Этот тест,
который широко используется в качестве прогнозной кишечной эпителиальной модели
абсорбции лекарственного средства (Artusson P., Crit. Rev. Ther.Drug, 1991, 8: 305-330),
дает возможность продемонстрировать значительные различия в сроках растворения и
проницаемости между микронизированным SR 57746 А и немикронизированным, неатомизированным SR 57746 А.
Полученные результаты показали, что в используемой среде (раствор Ханка, с добавлением 10 % фетальной телячьей сыворотки и таурохолевой кислоты) скорости растворения
и проницаемости значительно различаются для микронизированного или атомизированного SR 57746 А и для немикронизированного, неатомизированного SR 57746 А. Более
конкретно, было продемонстрировано, что растворение и проницаемость нормализуются то есть становятся однородными - после микронизации или атомизации.
Результаты, полученные in vitro, подтверждались результатами полученными in vivo
при сопоставлении наблюдений, сделанных в двух клинических испытаниях на здоровых
добровольцах, в первом испытании, в котором оценивалось влияние пищи на пероральную абсорбцию SR 57746 А, полученного по методике, описанной в ЕР 0 101 381, и во
втором испытании, в котором оценивалось влияние пищи на пероральную абсорбцию
SR 57746 А, полученного по методике примера 5, представленного ниже. В обоих испытаниях, критерием оценки абсорбции служила площадь под кривой концентрации
SR 57746 А в плазме относительно времени.
Анализ результатов показал, что:
если продукт принимается вместе с пищей, требуемая доза SR 57746 А, полученного
по методике, описанной в ЕР 0 101 381 в три-четыре раза больше, чем доза продукта, полученного по методике примера 5, представленного ниже, для достижения одинаковой
абсорбции;
если продукт принимается на пустой желудок, требуемая доза SR 57746 А, полученного по методике, описанной в ЕР 0 101 381 почти в девять раз больше, чем доза продукта, полученного по методике примера 5, представленного ниже, для достижения одинаковой
абсорбции.
В данных испытаниях неожиданно было обнаружено, что в случае введения SR 57746 А,
полученного по методике, описанной в ЕР 0 101 381, абсорбция повышается в два или три
раза при приеме продукта с пищей, в то время как при введении продукта, полученного по
методике примера 5, абсорбция одинакова независимо от того, принимается ли продукт на
пустой желудок или вместе с пищей.
4
BY 6465 C1
Эти результаты демонстрируют ценность данного изобретения, которое делает возможным получение продукта, имеющего лучшую абсорбцию, на которую не влияет режим принятия пищи.
Таким образом, согласно другому аспекту, данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента форму гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в виде
микрочастиц, причем, по крайней мере, 55 % составляющих микрочастиц имеют размер
менее 50 микрометров, преимущественно менее 25 микрометров и предпочтительно 8085 % частиц менее 10 микрометров.
Количество вводимого активного ингредиента зависит от природы и тяжести заболевания, подлежащего лечению и веса пациента. Тем не менее, количество активного ингредиента, присутствующего в единичной дозированной форме, может изменяться от
0,1 до 5 мг, преимущественно от 0,5 до 3 мг и предпочтительно 2 мг (рассчитано для свободного основания). Предпочтительные единичные дозы обычно содержат 0,5; 1; 1,5; 2;
2,5 или 3 мг (рассчитано для свободного основания) микронизированного продукта.
Эти единичные дозы обычно вводят один или более раз в день, например, один или
два раза в день, причем общая доза для человека варьируется от 0,2 до 10 мг в день, преимущественно от 1 до 6 мг в день (рассчитано для свободного основания).
В фармацевтических композициях данного изобретения активный ингредиент вводят
животным и человеку в единичных дозированных формах, в смеси с обычными фармацевтическими носителями, для лечения заболеваний, упомянутых в патентах US 5 026 716,
US 5 109 005, US 5 270 320, US 5 292 745 и US 5 378 709, и особенно для лечения нейродегенеративных заболеваний. Подходящие единичные дозированные формы для введения
включают таблетки, которые могут быть разделяемыми, желатиновые капсулы, порошки
и гранулы.
При получении твердой композиции в форме таблеток, активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, аравийская камедь и так далее. Таблетки могут быть покрыты сахарозой или
другими подходящими веществами, кроме того, они могут быть обработаны таким образом, чтобы иметь пролонгированное или замедленное действие и, таким образом, непрерывно высвобождать определенное количество активного ингредиента.
Препаративная форма в виде желатиновых капсул может быть получена смешиванием
активного ингредиента и разбавителем и вливанием полученной смеси в мягкие или твердые желатиновые капсулы.
Активный ингредиент может также быть введен в микрокапсулы, необязательно с одним или более носителями и добавками.
В фармацевтических композициях данного изобретения активный ингредиент также
может быть в виде комплекса включения в циклодекстрины, их простые и сложные эфиры.
Композиции данного изобретения могут также быть получены способом экструзииобразования сфероидов, который позволяет получать сфероиды желаемого размера. В
данном способе SR 57746 А в виде микрочастиц предпочтительно атомизированный или
микронизированный, смешивают с наполнителями и деминерализованной водой, полученную массу гранулируют и экструдируют с получением экструзионной массы, которая
свободно протекает через отверстия желаемого диаметра, экструдат сфероидизируют с
получением сфероидов того же диаметра, что и отверстия, и полученные сфероиды сушат
и предпочтительно помещают в желатиновые капсулы. Таким образом, SR 57746 А и наполнители смешивают с получением готовой к использованию фармацевтической композиции.
Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение.
5
BY 6465 C1
Пример 1.
Используя условия процесса, описанные в примере 1 ЕР 0 101 381, 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин подвергают взаимодействию с 2-(2-хлорэтил)нафталином в этаноле при кипячении с обратным холодильником в присутствии
триэтиламина в течение 24 ч. Смесь концентрируют досуха, остаток помещают в этиловый эфир и эфирный раствор фильтруют и промывают водой, сушат и выпаривают.
Гидрохлорид 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина далее выделяют по следующей методике: остаток помещают с соляной кислотой в
100 этанола и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании. После полного растворения нагревание прекращают и раствор охлаждают при перемешивании.
Приблизительно через 10 мин перемешивание прекращают и смеси дают отстояться при
комнатной температуре в течение 48 ч. Осадок отфильтровывают и промывают абсолютным этанолом и сырую лепешку превращают в пасту с использованием абсолютного этанола при пневматическом перемешивании, фильтруют и сушат при температуре 40 °С в
вакууме.
Получают SR 57746 А с общим выходом 10 %, распределение размера частиц которого
приведено в таблице.
Размер в микрометрах
Процентное соотношение
4,0-6,0
6,0-8,0
8,0-10,0
10,0-14,0
14,0-20,0
20,0-30,0
30,0-40,0
40,0-50,0
50,0-60,0
60,0-70,0
70,0-80,0
80,0-90,0
90,0-100,0
100,0-150,0
150,0-200,0
200,0-300;0
300,0-400,0
400,0-500,0
500,0-600,0
Полученная форма SR 57746 А в виде микрочастиц
ром менее 50 микрометров.
0,8
2,6
3,8
6,3
6,4
13,9
15,8
9,6
4,9
3,4
1,8
1,9
1,8
8,1
6,2
7,5
3,6
1,6
0,1
содержит 59,2 % частиц с разме-
Пример 2.
Смесь 636 г SR 57746 А, полученного по методике, описанной в ЕР 0 101 381, и содержащего кристаллы, 77 % которых имеют размер между 150 и 600 микрометрами, с 5
объемами абсолютного этанола кипятят с обратным холодильником при перемешивании,
до полного растворения продукта, нагревание прекращают и, когда температура достигнет
40 °С, перемешивание прекращают и смеси дают отстояться в течение 16 ч при комнатной
температуре. Энергичным перемешиванием смесь доводят до температуры 16 °С и через
10-20 мин в данных условиях продукт отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре 40 °С в течение 24 ч. Получают 415 г SR 57746 А, состоящего из совокупности микрочастиц, 60,3 % которых имеют размер менее 50 микрометров.
6
BY 6465 C1
Пример 3.
Раствор 3 г SR 57746 А в 300 мл этанола атомизируют в сушке с минираспылителем
Büchi, по принципу распыления с насадкой для параллельного потока, причем производительность насоса, степень всасывания, скорости нагревания и потока устанавливают такими, чтобы температура на входе составляла 172 °С, а температура на выходе - 107 °С и
парциальный вакуум составлял 40 мбар. При этих условиях получают продукт, имеющий
один широкий пик в ДСК с максимумом при 145 °С. Полученные частицы являются сферическими и имеют средний размер очень гомогенной совокупности, не превышающий 5
микрометров.
Пример 4.
Раствор 3 г SR 57746 А в 210 мл этанола и 90 мл воды атомизируют в аппарате, описанном в примере 3, по принципу распыления с насадкой для параллельного потока, причем производительность насоса, степень всасывания, скорости нагревания и потока
устанавливают такими, чтобы температура на входе составляла 172 °С, а температура на
выходе - 63 °С и парциальный вакуум составлял 60 мбар. При этих условиях получают
практически аморфный атомизированный SR 57746 А, который по данным термограммы
ДСК имеет один широкий пик с максимумом при 147,6 °С. Полученные частицы являются
сферическими и имеют средний размер очень гомогенной совокупности не превышающий
5 микрометров.
Пример 5.
24 кг SR 57746 А помещают в камеру для микронизации (диаметр 200 мм) микронной
коллоидной мельницы ALPINE 200 AS со скоростью 25 кг/ч и при рабочем давлении 6,5 бар,
и затем микронизированный таким образом продукт улавливают в мешочный фильтр.
Этот процесс дает микронизированный SR 57746 А с таким распределением размера частиц, что все частицы имеют размер меньше 20 микрометров и 85 % частиц имеют размер
частиц менее 10 микрометров.
Пример 6.
Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента микронизированный SR 57746 А из примера 5, представленного выше:
активный ингредиент
2,192 мг
кукурузный крахмал
141,218 мг
безводный коллоидный диоксид кремния
0, 200 мг
стеарат магния
0, 400 мг.
Активный ингредиент просеивают через сито с ячейками 0,2 мм и затем смешивают с
наполнителями. Эту смесь просеивают через сито с ячейками 0,315 мм, повторно перемешивают и затем просеивают снова через сито с ячейками 0,315 мм. После окончательного
перемешивания композицию помещают в желатиновые капсулы № 3 по 170 мг композиции, содержащей микронизированный SR 57746 А в количестве, соответствующем 2 мг
основания 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
201 Кб
Теги
06465, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа