close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY 07435

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2005.12.30
(12)
7
(51) C 07D 471/04,
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
A 61K 31/4709,
A 61P 31/04
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ D 8-ЦИАН-1ЦИКЛОПРОПИЛ-7-(1S,6S-2,8-ДИАЗАБИЦИКЛО[4.3.0]НОНАН-8-ИЛ)-6ФТОР-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
(21) Номер заявки: a 20010811
(22) 2000.02.14
(31) 199 08 448.3 (32) 1999.02.26 (33) DE
(85) 2001.09.26
(86) PCT/ЕР00/01203, 2000.02.14
(87) WO 00/52010, 2000.09.08
(43) 2002.03.30
(71) Заявитель: Байер Акциенгезельшафт (DE)
BY 7435 C1 2005.12.30
BY (11) 7435
(13) C1
(19)
(72) Авторы: ХИММЛЕР Томас; РАСТ
Хуберт (DE)
(73) Патентообладатель: Байер Акциенгезельшафт (DE)
(56) WO 97/31001 A1.
WO 96/16055 A1.
JP 1242582, 1989.
(57)
1. 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (CCDC) кристаллической модификации D,
имеющая рентгено-дифрактограмму со следующими значениями 2θ с высокой и средней
интенсивностью:
2θ
7,6
9,5
12,8
14,2
17,5
19
19,3
19,5
20,4
21
21,8
22,6
25,2
27,5
Фиг. 1
BY 7435 C1 2005.12.30
и определенную с помощью ДТА температуру плавления 261-265 °C.
2. 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (CCDC) кристаллической модификации D по
п. 1, отличающаяся тем, что она получена путем растворения CCDC неизвестной модификации или аморфной CCDC в воде до концентрации 1-3 мас. %, отфильтровывания выпавшего твердого вещества, сушки его и нагревания до температуры, лежащей выше температуры превращения в интервале от 130 до 160 °C.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая действием против патогенных бактерий, отличающаяся тем, что содержит наряду с обычными вспомогательными веществами и наполнителями CCDC модификации D по п. 1 или 2.
Настоящее изобретение относится к кристаллической модификации D 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, способу ее получения, а также к ее применению в фармацевтических
препаратах, обладающих действием против патогенных бактерий.
8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота формулы I будет в дальнейшем обозначаться как
CCDC.
O
F
COOH
H
H
N
N
N
. (I)
CN
H
CCDC известна из DE-A 19 633 805 и заявки WO 97/31001. Она получается соответственно путем превращения 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана в смеси из диметилформамида и ацетонитрила в присутствии основания. После смешения с водой CCDC экстрагируется из воды дихлорметаном и выделяется путем удаления экстрагента. При этом
получается порошок, который никакой однозначной кристаллической модификации не
проявляет. Порошок, напротив, по большей части аморфен и может содержать смесь различных кристаллических модификаций. Если случайно образуется единая кристаллическая модификация, то не ясно, как она может экстрагироваться и получаться в определенном виде. Для приготовления фармацевтических композиций имеется, однако, условие,
что для биологически активного вещества, которое может существовать в различных кристаллических модификациях, однозначно указывается, в какой кристаллической модификации оно должно приготовляться для производства фармацевтической композиции.
Этот отчасти аморфный порошок, способ изготовления которого выше был вкратце
описан, кроме того, гигроскопичен. Аморфные твердые вещества и, в особенности, гигроскопические твердые вещества плохо поддаются переработке в галеновые препараты, так
как они, к примеру, могут иметь низкий насыпной вес и неудовлетворительную текучесть.
Кроме того, в случае применения гигроскопичных веществ требуются специальные рабочая техника и устройства, чтобы получить воспроизводимые результаты, например в отношении содержания биологически активного вещества или стабильности выпускаемых
твердых препаратов.
2
BY 7435 C1 2005.12.30
Задачей изобретения является предоставление определенной кристаллической модификации CCDC, которая вследствие своих физических свойств, в особенности свойств
кристаллов, не проявляет вышеуказанных недостатков при изготовлении галеновых форм.
Поставленная задача решается предлагаемой 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислотой (CCDC)
кристаллической модификации D, характеризующийся рентгено-дифрактограммой со следующими рефлексами (2 тэта) с высокой и средней интенсивностью:
2θ (2 тэта)
7,6
9,5
12,8
14,2
17,5
19
19,3
19,5
20,4
21
21,8
22,6
25,2
27,5
Рентгено-дифрактограмма порошка CCDC кристаллической модификации D также
представлена на фиг. 1.
Согласно данному изобретению CCDC кристаллической модификации D отличается
от других форм CCDC, кроме того, рядом дальнейших свойств. Эти свойства также могут
использоваться по отдельности или совместно с остальными параметрами для определения предложенной CCDC кристаллической модификации D.
CCDC кристаллической модификации D отличается, например, тем, что имеет температуру плавления от 261 до 265 °C, определенную с помощью дифференциального-термического анализа (ДТА). Характеристическая диаграмма ДТА представлена на фиг. 2.
CCDC кристаллической модификации D отличается тем, что имеет измеренный в KBr
инфракрасный спектр, показанный на фиг. 3.
CCDC кристаллической модификации D получают способом, по которому CCDC неизвестной модификации или аморфную CCDC растворяют в воде до концентрации 1-3 мас. %, раствор оставляют до выпадения твердого вещества, которое отфильтровывают, фильтрат сушат, затем полученный водосодержащий продукт нагревают до температуры, превышающей температуру перехода.
Сушка водосодержащего продукта может происходить известными методами. Так, водосодержащий продукт можно сушить при повышенной температуре в вакууме. Также
можно проводить высушивание в присутствии обычных высушивающих средств, например пятиокиси фосфора.
Необходимая температура для перехода высушенной пробы в кристаллическую модификацию D может быть определена при помощи ДТА высушенного вещества. Как правило, она находится между 130 °C и 160 °C.
CCDC кристаллической модификации D оказалась поразительно стабильной и не превращается даже при длительном хранении в другую кристаллическую модификацию или
аморфную форму. Поэтому она хорошо подходит для изготовления таблеток и других
твердых препаративных форм. Благодаря своей стабильности она придает препаративным
3
BY 7435 C1 2005.12.30
формам желаемую продолжительную устойчивость при хранении. Из CCDC кристаллической модификации D можно определенно и целенаправленно изготовить стабильные твердые препаративные формы CCDC.
CCDC кристаллической модификации D обладает эффективным действием против патогенных бактерий в сфере медицины и ветеринарии. Ее широкое применение соответствует применению CCDC.
Рентгено-дифрактограмма порошка для характеристики CCDC кристаллической модификации D была получена на трансмиссионном дифрактометре STADI-P с месточувствительным детектором (PSD2) фирмы STOE.
Температура плавления была получена методом ДТА на приборе DSC 820 фирмы Mettler-Toledo. При этом нагрев пробы CCDC кристаллической модификации D производился
на воздухе в алюминиевом тигле со скоростью 10 K/мин.
ИК-спектр был получен на приборе 881 фирмы Perkin-Elmer с запрессовкой образца в
KBr.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его. Использованные в них растворители и основания являются особенно предпочтительными.
Примеры
Сравнительный пример
Смесь 3,07 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,39 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана, 2,24 г диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 29,5 мл диметилформамида и 29,5 мл ацетонитрила перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают в ротационном вакуумном испарителе при температуре бани 60 °C и получаемый остаток смешивают с 10 мл воды. Упаренный (результирующий) раствор доводят разбавленной соляной кислотой до рН 7 и выпавшее твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат трижды
встряхивают с дихлорметаном, взятым по 20 мл. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают фильтрат на вакуумном ротационном испарителе при температуре водяной бани 60 °C. Получают 2,4 г твердого вещества светло-коричневого цвета, имеющего показанную на фиг. 4 рентгено-дифрактограмму, в соответствии с которой
оно в основной массе является аморфным.
Пример 1
К 1012 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты добавляют смесь из 3300 мл этанола, 1980 мл N-метилпироллидона и 534 г
диизопропилэтиламина. Нагревают с флегмой и затем прикапывают 459 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана. После окончания прикапывания перемешивают еще 3 часа с
флегмой, затем охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают твердое вещество и промывают его в общей сложности 18000 мл этанола.
Полученное вещество суспендируют в смеси из 4650 мл этанола и 41 г диизопропилэтиламина и нагревают реакционную смесь в течение 3 часов со стекающей флегмой. Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают твердое
вещество, затем промывают его в общей сложности 1000 мл этанола и сушат при температуре 60-70 °C в вакуумном сушильном шкафу до постоянного веса. Получают 1130 г твердого вещества бежевого цвета, которое имеет представленную на фиг. 5 рентгено-дифрактограмму порошка.
Из 450 г этого твердого вещества и 29450 г дважды дистиллированной воды приготавливают 1,5 % (вес/вес) водный раствор, который фильтруют через фильтр с порами размером 0,2 микрона, чтобы удалить возможные нерастворимые частицы. Затем выдерживают
этот раствор 4 недели при комнатной температуре в недоступных для света канистрах из
полиэтилена. По истечении этого времени отфильтровывают выпавшее твердое вещество
на фильтре с порами размером 0,8 микрон и сушат в течение ночи при температуре 75 °C.
4
BY 7435 C1 2005.12.30
Получают 2 г твердого вещества, которое в соответствии с рентгено-дифрактограммой
порошка в основном аморфно (фиг. 6), и ДТА которого приведен на фиг. 7.
30 мг такого полученного твердого вещества нагревают 2 часа в токе азота при температуре 160 °C. Получают 28 мг твердого вещества, рентгено-дифрактограмма порошка которого
приведена на фиг. 1, диаграмма ДТА приведена на фиг. 2, ИК спектр приведен на фиг. 3.
Фиг. 2
Фиг. 3
Фиг. 4
5
BY 7435 C1 2005.12.30
Фиг. 5
Фиг. 6
Фиг. 7
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
6
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
170 Кб
Теги
07435, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа