close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY 07436

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2005.12.30
(12)
7
(51) C 07D 471/04,
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
A 61K 31/4709,
A 61P 31/04
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ С 8-ЦИАН-1ЦИКЛОПРОПИЛ-7-(1S,6S-2,8-ДИАЗАБИЦИКЛО[4.3.0]НОНАН-8-ИЛ)-6ФТОР-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
(21) Номер заявки: a 20010812
(22) 2000.02.14
(31) 199 08 449.1 (32) 1999.02.26 (33) DE
(85) 2001.09.26
(86) PCT/ЕР00/01202, 2000.02.14
(87) WO 00/52009, 2000.09.08
(43) 2002.03.30
(71) Заявитель: Байер Акциенгезельшафт
(DE)
BY 7436 C1 2005.12.30
BY (11) 7436
(13) C1
(19)
(72) Авторы: РАСТ Хуберт; ХИММЛЕР
Томас (DE)
(73) Патентообладатель: Байер Акциенгезельшафт (DE)
(56) WO 97/31001 A1.
DE 19546249 A1, 1997.
(57)
1. 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (CCDC) кристаллической модификации C, имеющая
рентгено-дифрактограмму со следующими значениями 2θ с высокой и средней интенсивностью:
2θ
5,7
12,6
15,5
17,2
20,2
26,4
27
и определенную с помощью ДТА температуру плавления 235-237 °C.
Фиг. 1
BY 7436 C1 2005.12.30
2. 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (CCDC) кристаллической модификации C по
п. 1, отличающаяся тем, что она получена путем выдерживания CCDC неизвестной модификации или аморфной CCDC при относительной влажности не менее 92 % до прекращения увеличения веса, последующей сушки полученного продукта и нагревания его до
температуры, лежащей выше температуры превращения в интервале от 150 до 180 °C.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая действием против патогенных бактерий, отличающаяся тем, что содержит наряду с обычными вспомогательными веществами и наполнителями CCDC модификации C по п. 1 или 2.
Настоящее изобретение относится к определенной кристаллической модификации 8циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо3-хинолинкарбоновой кислоты, более конкретно к 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4оксо-3хинолинкарбоновой кислоты
кристаллической модификации С, а также к обладающей действием против патогенных
бактерий фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного вещества кристаллическую модификацию С 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота формулы I будет в дальнейшем обозначаться как
CCDC.
O
F
COOH
H
H
N
(I)
N
N
CN
H
CCDC известна из DE-A 19 633 805 или заявки WO 97/31001. Она получается путем
превращения 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана в смеси из диметилформамида и
ацетонитрила в присутствии основания. После смешения с водой CCDC экстрагируется из
воды дихлорметаном и после удаления экстрагента выделяется. При этом получается порошок, который никакой однозначной кристаллической модификации не проявляет. Порошок, напротив, по большей части аморфен и может содержать смесь различных кристаллических модификаций. Если случайно возникает единая кристаллическая модификация,
то не ясно, как она может экстрагироваться и получаться в определенном виде. Однако,
для приготовления фармацевтических препаратов существует условие, что для биологически активного вещества, которое может существовать в различных кристаллических модификациях, однозначно указывается, в какой кристаллической модификации оно должно
применяться для производства данного фармацевтического препарата.
Этот отчасти аморфный порошок, способ изготовления которого выше был вкратце
описан, кроме того, гигроскопичен. Аморфные твердые вещества и, в особенности, гигроскопичные твердые вещества плохо поддаются переработке в галеновые препараты, так
как они, к примеру, могут обнаруживать низкую насыпную плотность и неудовлетвори-
2
BY 7436 C1 2005.12.30
тельную текучесть. Кроме того, для переработки гигроскопичных веществ требуются специальные рабочие приспособления и устройства, чтобы иметь воспроизводимые результаты, например, в отношении содержания биологически активного вещества или стабильности выпускаемых твердых препаратов.
Задачей изобретения является получение определенной кристаллической модификации CCDC, которая вследствие своих физических свойств, в особенности свойств кристаллов не проявляет вышеуказанных недостатков при изготовлении галеновых форм.
Поставленная задача решается предлагаемой кристаллической модификацией С 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, которая имеет рентгено-дифрактограмму порошка с отмеченными в следующей табл. 1 рефлексами (2 тэта) с повышенной или средней интенсивностью (более 15 % относительной интенсивности).
Таблица 1
Рентгено-дифрактограмма порошка CCDC кристаллической модификации С
2θ (2 тэта)
5,7
12,6
15,5
17,2
20,2
26,4
27
Рентгено-дифрактограмма порошка CCDC кристаллической модификации С также
представлена на фиг. 1.
Согласно данному изобретению CCDC кристаллической модификации С отличается
от других форм CCDC, кроме того, рядом дальнейших свойств. Эти свойства могут использоваться по отдельности или совместно с остальными параметрами для определения
предложенной CCDC кристаллической модификации С.
CCDC кристаллической модификации С отличается тем, что имеет температуру плавления от 235 до 237 °C, определенную с помощью дифференциального-термического анализа (ДТА). Характеристическая диаграмма ДТА представлена на фиг. 2.
CCDC кристаллической модификации С отличается тем, что имеет измеренный в KBr
инфракрасный спектр, показанный на фиг. 3.
CCDC кристаллической модификации С далее отличается тем, что может быть получена по указанному ниже способу. CCDC кристаллической модификации С получают выдерживанием неизвестной модификации CCDC или аморфной CCDC в течение нескольких дней при комнатной температуре и относительной влажности воздуха, по меньшей
мере, 92 % до постоянного веса, полученный таким образом водосодержащий продукт сушат и затем нагревают до температуры, превышающей температуру перехода.
Сушка водосодержащего продукта может происходить известными методами. Так, водосодержащий продукт можно сушить при повышенной температуре в вакууме. Так же
возможно проводить высушивание в присутствии обычных высушивающих средств, например пятиокиси фосфора.
Необходимая температура для перехода высушенной пробы в модификацию С может
быть определена при помощи ДТА высушенного вещества. Как правило, она находится
между 150 °C и 180 °C.
CCDC кристаллической модификации С оказалась поразительно стабильной и не превращается даже при длительном хранении в другую кристаллическую модификацию или
аморфную форму. Поэтому она хорошо подходит для изготовления таблеток и других
3
BY 7436 C1 2005.12.30
твердых препаративных форм. Благодаря своей стабильности она придает препаративным
формам желаемую продолжительную устойчивость при хранении. Из CCDC кристаллической модификации С можно определенно и целенаправленно изготовить стабильные твердые препаративные формы CCDC.
CCDC кристаллической модификации С обладает эффективным действием против патогенных бактерий в области медицины и ветеринарии. Ее широкое применение соответствует применению CCDC.
Рентгено-дифрактограмма порошка для характеристики CCDC кристаллической модификации С была получена на трансмиссионном дифрактометре STADI-P с месточувствительным детектором (PSD2) фирмы STOE.
Температура плавления была получена методом ДТА на приборе DSC 820 фирмы Mettler-Toledo. При этом нагрев пробы CCDC кристаллической модификации С производился
на воздухе в алюминиевом тигле со скоростью 10 °К/мин.
ИК-спектр был получен на приборе 881 фирмы Perkin-Elmer с запрессовкой образца в KBr.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его. Использованные в них разбавители и основания являются особенно предпочтительными.
Сравнительный пример
Смесь 3,07 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,39 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана, 2,24 г диазабицикло[2.2.2]октана (ДАБКО), 29,5 мл диметилформамида и 29,5 мл ацетонитрила перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают в ротационном вакуумном испарителе при температуре бани 60 °C, и получаемый остаток
смешивают с 10 мл воды. Упаренный (результирующий) раствор доводят разбавленной
соляной кислотой до рН 7, и выпавшее твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат
трижды встряхивают с дихлорметаном, взятым по 20 мл. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают фильтрат на вакуумном ротационном испарителе
при температуре водяной бани 60 °C. Получают 2,4 г твердого вещества светло-коричневого цвета, имеющего показанную на фиг. 4 рентгено-дифрактограмму, по которой оно в
основной массе является аморфным.
Пример 1
К 1012 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты добавляют смесь из 3300 мл этанола, 1980 мл N-метил-пироллидона и 534 г
диизопропилэтиламина. Кипятят с обратным холодильником и затем прикапывают 459 г
(1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана. После окончания прикапывания перемешивают
еще 3 часа с флегмой, затем охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают
твердое вещество и промывают его в общей сложности 1800 мл этанола.
Полученное вещество суспендируют со смесью из 4650 мл этанола и 41 г диизопропилэтиламина и нагревают реакционную смесь в течение 3 часов со стекающей флегмой. Далее
реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают твердое вещество, затем промывают его в общей сложности 1000 мл этанола и сушат при температуре 6070 °C в вакуумном сушильном шкафу до постоянного веса. Получают 1130 г твердого вещества бежевого цвета, имеющего рентгено-дифрактограмму, представленную на фиг. 5.
500 мг полученного согласно данной методике твердого вещества выдерживают при
комнатной температуре в течение 11 дней при относительной влажности воздуха 95 %
(установленной посредством насыщенного раствора с осадком Na2HPO4 × 12H2O в воде).
Получают 695 мг продукта.
200 мг этого полученного твердого вещества высушивают в течение 24 часов при температуре 100 °C в вакуумном сушильном шкафу над Р2О5. Получают 134 мг твердого вещества, имеющего рентгено-дифрактограмму (фиг. 6), характерную для аморфного вещества, и ДТА, приведенный на фиг. 7.
4
BY 7436 C1 2005.12.30
30 мг такого полученного твердого вещества нагревают 2 часа в токе азота при температуре 180 °C. Получают 27 мг твердого вещества, имеющего рентгено-дифрактограмму,
представленную на фиг. 1, диаграмму ДТА, приведенную на фиг. 2, ИК спектр, приведенный на фиг. 3.
Фиг. 2
Фиг. 3
Фиг. 4
Фиг. 5
Фиг. 6
Фиг. 7
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
5
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
169 Кб
Теги
07436, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа