close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY 07980

код для вставкиСкачать
BY (11) 7980
(13) C1
(46) 2006.04.30
(19)
(12)
7
(51) C 07D 401/12, 209/12,
A 61K 31/404,
A 61P 35/00
N-
(54)
-3-
,
(21)
: a 20020649
(22) 2000.12.19
(31) 199 62 300.7 (32) 1999.12.23 (33) DE
(85) 2002.07.23
(86) PCT/ 00/12947, 2000.12.19
(87) WO 01/47913, 2001.07.05
(43) 2003.03.30
(71)
:
(DE)
(57)
1.
NI:
(72)
:
(DE);
,
(DE);
,
(DE);
,
(DE);
,
(FR);
,
,
(DE)
(73)
:
(DE)
(56) WO 99/51224 A1.
WO 99/55696 A1.
WO 98/09946 A1.
-3-
R1
Z
R4
N
R3
R2
Z
N
,
(I)
BY 7980 C1 2006.04.30
R
R
,
,
1
,
6
6
,
,
,
2, 3
R1
R
1
4
R2
R3 R4
Z
,
10
6
6
-
10
10
6
;
1
,
6
,
,
;
6
;
10
;
S,
.
2.
N-(
-4-
N-(
-4-
3.
. 1,
)[1-(4.
. 1,
)[1-(4.
,
-3-
-
-3-
-
,
BY 7980 C1 2006.04.30
4.
I
. 1-3,
,
,
,
,
,
,
,
,
-
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 2-
,
.
5.
,
,
. 1-4
I
,
,
,
.
6.
I
. 1-4
,
,
,
,
,
,
,
,
-
.
7.
I
. 1-4.
,
N,
,
-3-
-
,
-
.
-3-
.
6502481
,
,
.
[1]
-3,
,
β
.
[2]
3-
,
-
.
[3]
-3-
,
.
1
675110
sPLA2
,
,
-3-
,
-
.
,
19814838.0
,
DE-OS 19636150 1.
I:
Z
R1
R4
N
R2
,
Z
R3
(I)
N
R
R, R1, R2, R3, R4
Z
:
2
BY 7980 C1 2006.04.30
R
,
,(
1
1
,
-
1
6
1
,
(Z),
(Fmoc),
6
(
2, 3
1-
,
,
)-
6
,
,
,
),
,
(
), 9(Tr), 2-(4'(DPMS),
(C1-C6)
.
,
4
R1
,
-
,
6
R
R
,
6
,
(Z),
( c)
,
-NH-CH2-COOH,-NH-CH(CH3)-COOH, (CH3)2CH-CH2-CH2-CH(NH)-COOH, H3C-CH2CH(CH3)-CH(NH)-COOH, HOH2C-CH(NH)-COOH,
(N ), (42
)- 2
(N ), HN-C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH)-COOH, H2N-(CH2)4-CH(NH)-COOH,
H2N-CO-CH2-CH(NH)-COOH, HOOC-(CH2)2-CH(NH)-COOH,
R1
,( 1 6
,
,
:
, ( 1,( 3 7
,
,
6
1
6
,
,
,
,
,
,
,
:( 1 6
,
,
R1,
,
(Z),
(Boc)
,
R2
,
:( 1 6
,( 1 6
,
,
,
,
,
,
,
, ( 1 6
, ( 1 6
,
,
( 1 6
,
II:
4
R5
3
2
R6 N
II
N-
,
2, 3
R5
4,
R5
R6
R6
(
3
(
,(
7
, ,
1
,
6
,
,
,
6
,
,
-
,
,
1
R2,
1
4
,
.
4-
2-
,
2, ,
,
,
:(
2-, 3: (
1
41
2-, 3-,4-,5-,6-,7,
,
6
8,
,
,
, (
6
1
,
6
,
(
1
-
6
.
R2,
,
R1,
,
-
(Z),
3
2
3)-
)-,
,-
2
3)-
)-,
2
3
,
(Boc)
, ( 3)2
2
,
-(
2 )2
)-, (4-
)-,
)-
BY 7980 C1 2006.04.30
)-, HN = C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(COOH)-,
CO-CH2-CH(COOH)-,
-( 2)2
)-,
R2,
,
R1
, Z,
,
, α , α
, α
, α
, α
, α
, α
, α
, α
, α
2N-(
2
2 )4
)-, H2N-
,
, α
α
,
-
, α
,
.
),
- (Z)
-
.
R2 ,
(
-,
)
,
,
(
,
,
1
,
6
,
, R2
.
-2-
-1-
.
, R1
,
R2
,
III
,
R2
-
,
N
N
R7
III
R7
,
:(
.
6
1
, (
, R7
6
1
,
6
,
,
-
(
1-
-
.
R3
3
R4
,(
,(
7
1
,(
6
R4
1
,
6
,
,(
1
,(
-
6
Z
"
R2, R3, R4, R5, R6, R7
S.
-", "
(
1
1
-", "
,
-
6
1
-"
,
,
"
R, R1,
,
,
,
.
"
"
.
,
"
,
,
,
"
" ,
,
,
,
.
"
,
,
,
,
,
,
"
.
,
Z
-3-
R1
R4
N
R2
,
Z
N
R
4
-
.
NI:
R3
,
"
,
"
,
,
,
.
,
"
"
,
,
,
,
.
"
.
6
,
,
,
,
, R3
,
,
,
,
6
-
4
,
,
1
.
(I)
-
BY 7980 C1 2006.04.30
R
,
,
1
,
6
6
,
,
2, 3
R
,
10
,
6
6
-
10
10
C1-C6
4
;
C1
1
R
,
6
,
,
;
R2
R3
Z
6
R4
;
10
;
S,
.
:
N-(
N-(
-4- )[ 1-(4-4- )[ 1-(4.
-3-3-
,
;
,
,
,
-
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 2.
,
,
I,
.
I
-
.
,
,
,
-
.
,
,
I
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
-
.
-
1
2(
I,
Z
1-3),
.
.
,R
NO2
NH2,
R2
,
,
1:
1
NaH/
N
N
H
Cl CH2
NO2
NO2
5
BY 7980 C1 2006.04.30
O
NH
2
1. (COCl)2
N
O
N
2. H2N
N
NO2
O
NH
N
O
3
N
H2
NH2
1.
,
-2
,
,
,
,
,
,
,
,
, N-
,
,
,
,
.
,
,
-
,
,
,
-,
,
-
,
,
,
12 ,
0°
30 °
,
-
,
30
120 ° ,
50 °
65 ° .
80 ° ,
-
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
.
,
8:2 (
./
,
.)
9:1 (
./
.).
2.
N-
,
,
,
1,
,
,
,
,
,
,
(60 %6
,
,
,
)
,
BY 7980 C1 2006.04.30
,
,
,
,
,
,
,
20 °
80 ° ,
50 ° ,
30
-3-
"
,
5 .
"
,
,
,
,
,
15 ° ,
, 20 ° .
130 ° ,
30 °
,
,
,
10 °
-
-5 °
10 °
,
,
0° ,
-5 °
.
-
,
-3-
"
".
,
,
,
,
,
,
,
,
,
0°
40 °
-
120 ° ,
.
80 ° ,
20°
60 ° .
,
-
1-3
24
,
(95:5,
.
.).
./
,
,
-
3.
(
2) N-
"
"
,
,
,
,
,
,
,
,
-
,
,
,
,
,
,
,
,
,
N-
,
,
,
,
,
.
100-1500
, 400-600
(4-6
30°-60° ,
(1-15
)
),
200-1000
45°-55 .
.
,
,
(2-10
),
20°-80° ,
1
4-10
40 ° .
.
1-3),
(
1,
,
.
1.
N-(
-4- )[1-(4-
-3-
(D-68838).
1.
1-(4-
.
5,28
37,7
.
(0,22
(0,22
,
23,4
1
) 4-
.
)
(0,2
65 ° ,
)
200
100
-
60 ° ,
14
700
7
.
BY 7980 C1 2006.04.30
(
300
),
,
.
Merck AG, Darmstadt,
: 43,9 (87 %
: m/e 253 ( + ).
2.
N-(
4,50
(
9:1,
60
.).
./
.).
-4- )[1 -(4-
-3-
(D-68836).
50
10,09
(0,04
0°
) 1-(4-
50
.
2
100
9,32 (0,099
.
,
-5 °
) 4-
400
.
-
3
.
4-
,
,
.
: 13,5 (84 %
: m/e 401 ( + ).
3.
N-(
200
N-(
,
3
.).
-4- )[1-(4-
-350
-4-
320
)[1-(4150
400
8
-320
500
35 °
500
(D-68838).
(0,8
)
-
.
(5
(5
)
30-35 ° .
-
).
,
40 ° .
: 273
(92 %
: m/e 371 ( + ).
,
a R2
,
-1,
.).
I,
,
Z
,R
NO2 NH2,
-2-
,
2:
O
NH
N
1
O
1. (COCl)2
N
H
N
H
2. N
NH2
O
2
NH
O
NaH,
N
O2N
CH2
Cl
NO2
8
N
BY 7980 C1 2006.04.30
O
NH
3
N
O
H2/
N
NH2
N-(
-4-
)[1-(4-
1.
N-(
-4-
)(
9
10 (85,3
3 .
500
4-
-3-
.
-3-
.
100
100
)
0°
)
.
-5 °
,
12
(127,9
3
.
,
(
AG, Darmstadt)c
10:1, ./ .).
: 9,8 (43,3 %
: m/e 266 ( + ).
2.
N-(
-4-
60
.).
)[1-(41 (
-32)
4N-(
.
: 64 %
: m/e 401 (
Merck
N-(
,
-4- )[1-(4-
(D-68836).
-4-
-3-
))
"
"(
)-
.5),
-
-3-
.
+ ).
3.
N-(
-4- )[1-(42 (
" ( .7),
-3: 94 %
.
; m/e 371 ( + ).
-32)
N-(
-4-
(D-68838).
-3-
)[1-(4,
-4-
N-(
)[1-(4-
-
.
1
2.
1.
1
60 %-
,
,
,
-5 °
,
,
,
,
+5°
,
,
,
-
,
,
-2
.
1
5
10 °
9
120 ° ,
20 °
BY 7980 C1 2006.04.30
80 ° ,
30 °
-3,
(
60 ° .
,
,
,
,
,
,
,
-10 °
,
,
-
,
,
,
+ 10 ° ,
-5 °
0° ,
.
,
-3,
,
,
"
-
".
,
,
,
,
,
120 ° ,
0°
40 °
.
80 ° ,
-
,
20°
60 ° .
1-4
24
,
,
.
.
(10:1,
,
,
./ .).
2.
1"
"
-3-
,
,
,
,
,
,
,
-
,
, N-
,
,
,
,
-
,
,
,
,
,
-,
,
.
-
,
,
,
"
",
-3,
,
0°
70 ° .
,
,
120 ° ,
30
30 °
,
12
80 ° ,
50 °
,
,
,
,
,
-
,
,
.
-
,
.
,
./ .)
8:2 (
9:1 (
./
,
-
.).
3.
(
2) N-
"
"
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
N-
,
,
,
,
,
,
,
.
10
,
,
,
100-1500
BY 7980 C1 2006.04.30
(1-15
),
200-1000
45°-55 ° .
(2-10
),
20°-80 ° ,
400-600
(4-6
30°-60 ° ,
)
1
.
4-6
-
,
40 ° .
D-68836
D-68838
1-3,
2,
1.
2.
N-(
(D-80793)
-4-
)-[1-(4-
-3O
H
N
N
O
N
.
O
N
H
,
-3-
1
(2,70
)
0,27 (2,70
0°
]
,
10
CH3
.
0°
N-(
-4-
)
0,21
(2,70
2 ,
)-[1-(430
)
100
.
(
(25 %) 90:10:1 ( ./ .)).
: 0,82 (73,9 %
.);
. :>280 ° ;
3.
N-(
(D-69938)
-4-
-
: m/e 253 (
)-[1-(4-
-
:
+ ).
-3O
H
N
N
O
N
.
O
N
H
,
-3-
1,5
(4,05
,
0,57
25 °
(4,05
)
30 ,
)
0,41 (4,05
0°
8
40 °
N-(
)
.
3 .
11
-4- )-[1-(425
,
-
BY 7980 C1 2006.04.30
100
.
,
40 ° .
: 1,58 (82,3 %
4.
N(D-69937)
.
.);
-N-(
-4-
. : 212-214 ° ;
: m/e 475 (
)-[1-(4-
+ ).
-3-
-
O
N
O
N
N
NH2
0,11
(2,70
,
)
20
0°
(2,70
)
N-(
-4-
,
)-[1-(4-
.
-330
3-5 °
0,34
(2,70
50 °
.
30
200
.
,
)
]
.
,
.
(
60, Merck AG, Darmstadt;
(25 %) 90:10:1 ( ./ .).
: 0,98 (78 %
.);
. : 188-189 ° ;
:
461.
5.
2-N(D-89830)
.
10
100
6 ,
1
-4- -2-{1-[4-(
:
-4-
]-1
-
-3N
O
H
N
O
N
O
O
S
+
N
H
N
O
Cl
O
N
H
N
O S O
NH2
D-68838
D-89830
12
-
BY 7980 C1 2006.04.30
:
, 0,08
(9 , 0,09
(17 , 0,09
D-68838 (30 , 0,08
0° .
0°
)
,
.
D-68838 (30
),
),
).
)
20
(9
30
, 0,09
)
.
(17
, 0,09
,
,
.
,
D-89830
(7,2 , 16,6 %).
MS (ESI) m/z 525,2 (
+ ).
. 524,60.
1
H- MP ( MCO-d6): δ = 11,08(s, 1H), 10,26 (bs, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,52(d, 1 , J = 5,9 Hz),
8,28 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 7,55-7,62 (m, 3H), 7,24-7,35 (m, 4H), 7,17
-1
(bs, 1H), 7,00 (bs, 1H), 5,47 (s, 2H), 2,30 (s, 3 )
.
6.
N-{4-[3-(
-4-
-1-
(D-89852)
N
O
H
N
N
H
N
O
O
O
O
Cl
+
N
N
N
H-Cl
.
O
NH2
H
N
N
D-89852
D-68838
:
D-68838 (30
, 0,08
(18
,
),
(15,9 , 0,09
, 0,08
).
D-68838 (30 , 0,08
,
(15,9
.
,
),
)
5
(18
30
, 0,09
,
, 0,08
).
0° ,
-
),
,
.
(
)
3,5
D-89852
. MS (ESI) m/z 476,2 (
+ ).
. 475,51.
1
(
-d6): δ = 11,11 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,75 (d, 1H,
J = 4,8 Hz), 8,53 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 8,31 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,87 (d,
2H, J = 5,5 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 4,8/Z.7 Hz),
-1
7,37 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,30-7,36 (m, 3H), 5,60 (s, 2H)
.
(10 %)
13
BY 7980 C1 2006.04.30
7.
2-{1-[4-(2,5(D-89863)
-1-
]-1
-3-
}-2-
-N-
-4-
-
N
O
H
N
N
H
N
O
O
O
N
O
O
O
+
N
.
O
NH2
N
D-68838
D-89863
O
:
D-68838 (28
, 0,08
(38 , 0,4
D-68838 (28 , 0,08
,
) 40
4 .
0,4
),
).
)
3 .
10 %-
,
(38
,
-
,
.
-
(
)
8,40
(24,6 %)
D-89863
.
MS (ESI) m/z 453,5 (
+ ).
. 452.42.
1
-d6) δ = 11,11 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,52 (d, 2H, J = 5, Hz), 8,31 (d, 1 ,
J = 7,3 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,32-7,36
-1
(m, 2H), 7,23 (d, 2H, J - 8,5 Hz), 5,69 (s, 2H), 2,76 (s, 4H)
.
8.
N-{4-[3-(
-4-
-1-
(D-69938)
N
O
H
N
N
O
O
H
N
O
O
Cl
N
+
N
.
O
D-68838
NH2
N
H
D69938
D-68838 (1,5 , 4,05
4,05
).
,
),
(0,570 , 4,05
D-68838 (1,5 , 4,05
,
14
)
),
(0,41 ,
40
-
BY 7980 C1 2006.04.30
(18
30
, 0,18
,
).
0°
(0,570 , 4,05
)
8
.
,
-
40 °
,
15
4 .
-
100
.
/2,
0,45 (23,4 %)
D-69938
.
MS (ESI) m/z 475,20 (
+ ).
. 474,52.
1
-d6) δ = 11,10(s, 1 ), 10,28 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,52 (d, 2 , J = 5,8 Hz),
8,29-8,33 (m, 1 ), 7,92 (d, 2H, J - 7,8 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,75 (d, 2 , J = 8,3 Hz),
7,64-7,67 (m, 1H), 7,59 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,52 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,31-7,38 (m, 4H),
-1
5,59 (s, 2H)
.
9.
N-{4-[3-(
-4-
-1-
(D-89834)
N
N
H
N
O
H
N
O
O
O
H
Cl
N
N
.
O
O
N
H
D-69938
N
H
D-89834
D-69938 (90 , 0,19
),
(0,19 , 0,19
D-69938 (90
(
1:1),
1N
,
).
, 0,19
1N
)
20
-
(0,19
, 0,19
).
30
.
93
(96 %)
D-89834.
MS (ESI):
,
. 1 -d6) δ = 11,80 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 9,00 (s, 1 ), 8,76 (d, 2 , J = 5,5 Hz), 8,258,34 (m, 3 ), 7,92 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,59 (t,
-1
1H, J = 7,2 Hz), 7,52 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,33-7,39 (m, 4H), 5,61 (s, 2H)
.
,
.
.
,
,
D-68838
.
Biomek 2000.
,
SKOV3 (
15
-77,
BY 7980 C1 2006.04.30
), SF-268 (NCI 503138, CNS
),
), NCI-H460 (NCI 503473,
RKOp27 (
-
KB/HeLa (ATCC CCL17,
)
).
,
[4].
1
48
.
(
,
)
490
-
.
,
-
,
.
3,16
.
-
,
>50 %,
50<1
50,
in vivo,
,
.
,
,
.
NO2
NO2
SO3-
SO3-
O
O
Na+
Na+
Na+
N
N
N
N
N+
N
SO3-
N
N
N
SO3-
O
NO2
N
O
O
O
NO2
XTT
16
,
,
BY 7980 C1 2006.04.30
1
KB
SKOV3
L1210
%
MCF7
D-No.
D-68836 17,00
5,76
66,34
.
-12,20
D-68838 65,17
67,85
83,81
6,96
D-69937 47,51
41,85
81,42
34,49
D-80793
-6,83
SF268
. 3,16
NCl-H460 RKOp27
S82685
S82686
S85083
0,39
-11,25
S96245
D-69938 26,180
60,70
82,18
S85084
17
-0,21
-9,44
7,44
2
XTT
]
MCF7
DR5 3,16-0,000316 [
SKOV3
L1210
KB
SKOV3
50 [
]
>3,16
>3,16
0,0316< 50<0,316 >3,16
>3,16
>3,16
.
.
.
c. (n = 2) (n = 1)
14%INH) 11%INH)
73 %I
)
3 %INH)
KB
SF268
DR10 3,16-0,000316 [
]
NCl-H460-H460 RKOp27
27
>3,16
(n = 1)
>3,16
(n = 2)
>3,16
(n = 2)
>3,16
(n = 2)
0,316<
0,316< 5 0,316 < 50<3,16
>3,16
>3,16
50<3,16
0<3,16
.
. (n = 1)
.
c.
85 %INH)
18%INH)
86 %INH) 73 %INH)
1,551
>3,16
(n = 1)
>3,16
(n = 1)
1,311
>3,16
(n = 1)
>3,16
>3,16
c.
c.
26 %INH) 7 %INH)
>3,16
>3,16
. (n = 3)
30 %INH)
>3,16
(n = 2)
>3,16
(n = 2)
>3,16
(n = 3)
>3,16
(n = 3)
>3,16
(n = 3)
>3,16
>3,16
0,0316< 50<0,316 >3,16
>3,16
c.
c.
c.
. (n = 3)
27 %INH) 40 %INH)
82 %INH)
12 %INH)
>3,16
(n = 2)
>3,16
(n = 2)
>3,16
(n = 3)
>3,16
(n = 3)
1>3,16
(n = 3)
S82686
18
0,316<
50<3,16
c.
70 %INH)
S85083
S96245
S85084
BY 7980 C1 2006.04.30
S82685
.
BY 7980 C1 2006.04.30
3
XTT
D-89834
KB
SKOV3
%
45,74
82,15
SF268
. 3,16
66,23
NCl-H460
RKOp27
73,82
68,61
:
1.
GB-PS 1028812.
2. Domschke G.et al.(Ber., 1961. - V. 94. - P. 2353).
3. Walton E. // J. Med. Chem., 1968. - V. 11. - P. 1252.
4. Scudiero, D.A., Shoemaker, R.H., Paull, K.D., Monks, A., Tierney, S., Nofziger,
., Currens, M.J., Seniff, D., Boyd, M.R., (1988), "Evaluation of a soluble tetrazolium/formazan assay
for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell Lines" (
), Cane. Res., 48, 4827-4833.
.
220034, .
,
.
, 20.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
231 Кб
Теги
патент, 07980
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа