close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Application of microwave irradiation and solid acid catalysts in environmental organic chemistry. Synthesis and reactivity of heterocycles

код для вставкиСкачать
INFORMATION TO USERS
This manuscript has been reproduced from the microfilm master. UMI films
the text directly from the original or copy submitted. Thus, some thesis and
dissertation copies are in typewriter face, while others may be from any type of
Computer printer.
The quality of this reproduetion is dependent upon. the quality of the
copy subm itted. Broken or indistinct print. colored or poor quality illustrations
and photographs, print bleedthrough. substandard margina, and improper
alignment can adversely affect reproduetion.
In the unlikely event that the author did not send UMI a complete manuscript
and there are missing pages, these will be noted. Also, if unauthorized
copyright material had to be removed, a note will ¡ndicate the deletion.
Oversize materials (e.g., maps, dvawings, charts) are reproduced by
sectioning the original, beginning at the upper left-hand comer and continuing
from left to right in equal sections with small overiaps.
Photographs induded in the original manuscript have been reproduced
xerographically in this copy.
Higher quality 6” x 9a black and white
photographic prints are available for any photographs or illustrations appearing
in this copy for an additional charge. Contad UMI directly to order.
ProQuest Information and Leaming
300 North Zeeb Road, Ann Arbor, MI 48106-1346 USA
800-521-0600
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u e tio n prohib ited w ith o u t p e r m is s io n .
Reproduced with permission of the copyright owner. Further reproduetion prohibited without permission.
APLICACIÓN DE IRRADIACIÓN MICROONDAS Y
c a t á l is is A c id a h e t e r o g é n e a e n q u ím ic a
ORGÁNICA MEDIOAMBIENTAL
SÍNTESIS Y REACTIVIDAD DE HETEROCICLOS
RADIOWAVES MICROWAVES
ESTER VÁZQUEZ FERNÁNDEZ-PACHECO
UNIVERSIDAD DE CASTILLA-LA MANCHA
CIUDAD REAL, 2000
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u e tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
UMI Number: 3029667
___
®
UMI
UMI Microform 3029667
Copyright 2002 by Bell & Howell Information and Leaming Company.
All rights reserved. This microform editíon ís protected against
unauthorized copying under Title 17, United States Code.
Bell & Howell Information and Leaming Company
300 North Zeeb Road
P.O. Box 1346
Ann Arbor, MI 48106-1346
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u e tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
UNIVERSIDAD DE CASTILLA-LA MANCHA
FACULTAD D E CIENCIAS QUÍMICAS
Departamento de Química Inorgánica, Orgánica y Bioquímica
APLICACIÓN VE IRRADIACIÓN MICROONDAS Y
CATÁLISIS ACIDA HETEROGÉNEA EN QUÍMICA
ORGÁNICA MEDIOAMBIENTAL.
SÍNTESIS Y REACTIVIDAD DE HETEROCICLOS.
E ster V á zq u ez F ernández-P acheco
Ciudad Real, 2000
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u e tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
D. Andrés Moreno Moreno y D. Antonio de la Hoz Ayuso, profesores
titulares de Química Orgánica, de la Facultad de Ciencias Químicas de
la Universidad de Castilla la Mancha,
CERTIFICAN:
Que el presente trabajo de investigación titulado “Aplicación
de Irradiación microondas y Catálisis Acida Heterogénea en Química
Orgánica Medioambiental. Síntesis y Reactividad de Heterociclos”
constituye la memoria que presenta Dña. ESTER VÁZQUEZ
FERNANDEZ PACHECO, para optar al Grado de Doctor Europeo en
Ciencias Químicas y que ha sido realizada bajo su dirección en el
Departamento de Química Inorgánica, Orgánica y Bioquímica de la
Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad de Castilla la
Mancha, cumpliendo todos los requisitos necesarios.
Y para que así conste, firman el presente certificado en Ciudad
Real en Junio de 2000.
Fdo: Prof. Andrés Moreno Moreno
Fdo: Prof. Antonio de la Hoz
Ayuso
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u e tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
‘'Innovation can be just to daré and to do something
different, in this sense, innovation shares with heresy
íts rebellious spirit...
Innovation can be just the lifting o f an inhibition. An
inhibition is an intemalised prohibition...
Innovation can soar with transfer from another
sphere...
Finally innovation can be the imaginative response
to a perceived need.”
Pierre Lazsio.
“Preparative Chemistry using supported reagents”
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u e tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
A todos los que se atreven a soñar
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u e tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Ahora toca dar las gracias y por mi cabeza pasan mil nombres
y mil caras, no podría ponerlos a todos y sin embargo cada uno
merece mucho más de lo que mis palabras puedan expresar en una
frase...
Han sido cuatro años, ahora parece que han pasado volando
pero si miro hacia atrás y recuerdo donde estaba entonces y donde
estoy ahora, los momentos buenos y los malos, realmente ha sido un
largo camino, mas que recordar quizá sería mejor rescatar lo que no ha
cambiado.
La primera vez que pisé un laboratorio lo primero que pregunté
fue para qué servía lo que estaban haciendo, no me considero una
persona especialmente práctica y la pregunta no iba sólo dirigida a la
utilidad del producto en sí sino a la razón por la que lo estaban
sintetizando. Creo, y en eso sigo sin haber cambiado, que los que
tenemos, o hemos tenido la suerte de dedicamos a la investigación,
deberíamos tener siempre en cuenta todo el potencial que poseemos,
la capacidad de crear, de intentar algo nuevo cada día y de soñar que
quizá mañana todo nuestro trabajo podrá servirle a alguien.
Sigo manteniendo este pensamiento y a ello habéis contribuido
vosotros, a eso y a muchas cosas más... sé que ahora toca daros las
gracias a todos, por mi cabeza pasan mil nombres y mil caras y sin
embargo cada uno merecéis mucho mas de lo que mis palabras puedan
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u e tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
expresar en unas fiases... la gente de la facultad, mis amigos, mi
familia, los que hicieron que disfrutara en Zaragoza y los que me
descubrieron Swedert, los que reisteis conmigo y los que secasteis mis
lágrimas, con vosotros he disfrutado de la fiesta de las ciudades y de la
maravilla de la naturaleza.
Vosotros sabéis quién sois y la parte que formáis de esta tesis,
sé que ahora estaréis buscando vuestro nombre entre líneas y a cada
uno de vosotros os guardo una dedicatoria, pero ahora perdonarme si
sólo se me ocurre decir gracias.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u e tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
ÍNDICE
Introducción...........................................................................................3
Antecedentes generales........................................................................ 9
Objetivos y plan de trabajo................................................................. 39
Capítulo 1
Síntesis de Cumarinas....................................................................... 43
1.1 Antecedentes...................................................................................45
1.2 Discusión de resultados................................................................ 63
1.3 Parte experimental.........................................................................79
Capítulo 2
Cicloadiciones Diels-AIder de furanos
y aromatización de los
cicloaductos..........................................................................................93
2.1 Antecedentes................................................................................. 95
2.2 Discusión de resultados...............................................................I I l
2.3 Parte experimental......................................................................151
Capitulo 3
Síntesis de derivados de Aianina.................................................. 173
3.1
Antecedentes..................................................................................... 175
3.2 Discusión de resultados...............................................................199
3.3 Parte experimental......................................................................231
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u e tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Capitulo 4
Síntesis de Quinoxalinas................................................................ 251
4.1 Antecedentes................................................................................. 253
4.2 Discusión de resultados...............................................................277
4.3 Parte experimental......................................................................293
Conclusiones.................................................................................... 297
Bibliografía.
............................................................................303
*
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u e tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
INTRODUCCIÓN
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u e tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Reproduced with permission of the copyright owner. Further reproduetion prohibited without permission.
Introducción
5
“Chemist musí be aware o f the possible effects their producís
andprocesses might have upon the environmental” -Stanley E.
Manaban. Environmental Chemistry. CRC Press, 1994.
El medio ambiente en el que los humemos vivimos se ha visto,
para bien o para mal, afectado irreversiblemente por los avances de la
Ciencia y la Tecnología.
Una tendencia alentadora de estos últimos años, ha sido el
interés de muchos químicos en la investigación de los problemas
medioambientales. Este interés se ha centrado no sólo en el intento de
solucionar problemas ya existentes, sino también en el estudio de
nuevas técnicas y métodos de síntesis “limpios”, que reduzcan los
costes
energéticos
y
que
minimicen
al
máximo
el
daño
medioambiental.
Así, ha surgido lo que se ha llamado química medioambiental
o química “verde” (green chemistry), no como una nueva rama de la
química
sino
como
un
conjunto
de
métodos,
técnicas
e
instrumentación que pueden ayudar a los químicos en la investigación,
producción y desarrollo de procesos y productos que respeten el
medio ambiente.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p ro d u e tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
6
Introducción
Este nuevo modo de hacer química se basa en los siguientes
principios:
— Diseño de procesos que optimicen la incorporación de
todos los materiales usados en el producto final.
— Desarrollo
de
síntesis
de
productos
químicos
no
contaminantes, diseñados para que al final de su función se
degraden dando lugar a productos no tóxicos.
— Eliminación, en la medida de lo posible, del uso de
disolventes y de sustancias auxiliares que no se incorporen
en el producto final de reacción. En caso de que su uso sea
completamente necesario, utilización de disolventes no
contaminantes y seguros así como de reactivos auxiliares
en cantidades catalíticas y reutilizables.
— Desarrollo de sistemas de energía eficaces y procesos
químicos que reduzcan al mínimo los costes energéticos.
— Prevención: es mejor prevenir la contaminación que tratar
de eliminarla una vez producida.
Uno de los campos en los que se ha trabajado más, sobre todo
a nivel industrial, ha sido en el de la catálisis. Muchos han sido los
esfuerzos por sustituir la catálisis homogénea por la heterogénea, ya
que esta última puede ser reutilizable y además simplifica los procesos
de elaboración de los reactivos.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u e tio n prohib ited w ith o u t p e r m is s io n .
Introducción
7
Los catalizadores están íntimamente relacionados con todos los
aspectos de la sociedad actual. Los productos orgánicos más
empleados están basados en procesos que usan catalizadores, los
cuales se utilizan para reducir la energía y los costes requeridos en el
proceso. El futuro de los catalizadores heterogéneos se presenta
esperanzados especialmente cuando cada vez está más admitido que
esta tecnología puede traer mayores adelantos para nuestra vida. Su
uso se extenderá cada vez más para la síntesis de nuevos materiales y
fármacos, para el desarrollo de procesos eficaces y para la reducción
de la polución creada por la gran actividad de la población mundial.
Dentro de la búsqueda de nuevas fuentes energéticas, el
empleo de la radiación microondas en química ha experimentado, en
los últimos años, un fuerte incremento en las publicaciones científicas.
La
combinación
microondas-ausencia
de
disolvente
presenta
numerosas ventajas. Desde el punto de vista medioambiental, los
beneficios pueden resumirse en:
— Una extraordinaria reducción de los tiempos de reacción,
minimizándose así el consumo energético.
— Disminución del uso de disolventes orgánicos y el consumo
de agua.
— Sustitución de los ácidos y oxidantes minerales utilizados
normalmente como catalizadores, por soportes sólidos no
contaminantes y reutilizables.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u e tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Reproduced with permission of the copyright owner. Further reproduetion prohibited without permission.
ANTECEDENTES
GENERALES
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u e tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Reproduced with permission of the copyright owner. Further reproduetion prohibited without permission.
Antecedentes veneróles
11
SOPORTES SÓLIDOS EN SÍNTESIS ORGÁNICA
El aumento en las exigencias de la legislación medioambiental
ha llevado a la industria química a eliminar o reutilizar los productos
de desecho en los procesos químicos. Cada vez se hace más necesaria
la búsqueda de métodos de síntesis alternativos que sean limpios,
seguros y sin coste medioambiental.
Es creciente el interés mostrado por las reacciones orgánicas
que utilizan sólidos inorgánicos y orgánicos como medios de
•
i ?
reacción. ^ Laszlo ha llegado incluso a sugerir que el futuro de la
química orgánica tiene más que ver con los sistemas heterogéneos que
con los homogéneos, debido a las ventajas específicas que tienen las
reacciones sobre superficies sólidas.
Las reacciones que utilizan reactivos soportados se han llevado
a cabo habitualmente en presencia de disolventes orgánicos como
procesos heterogéneos sólido-líquido. Sin embargo, muchos ejemplos
muestran que la síntesis orgánica puede ser también efectiva con estos
soportes en ausencia de disolvente, en las denominadas condiciones en
1 Laszlo, P. (ed.); Preparative Chemistry Using Supported Reagents, Academic
Press, London, 1987.
' Izumi, Y.; Urabe, K.; Onaka, M.; Zeolite, Clay, and Heteropoly Acid in Organic
Reactions, Kodansha Ltd. Tokyo, 1992.
3 Smith, K.; Soiid Supports and Catalysts in Organic Synlhesis, Ellis Horwood,
London, 1992.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u e tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
12
Antecedentes generales
medio seco. Puede decirse que los reactivos soportados hacen la vida
considerablemente más fácil al químico, ya que este tipo de
condiciones tienen diversas ventajas como:
1. Facilidad de elaboración:
La
elaboración
de
la
reacción
se
simplifica
notablemente. Los productos de reacción pueden aislarse
mediante una simple
filtración,
lo que facilita la
regeneración y reutilización de los catalizadores con la
consiguiente disminución del coste de la reacción.
2. Aumento de la velocidad de reacción:
La acumulación local de las moléculas reactivas dentro
de las grietas y huecos de los sólidos finamente divididos
hace que aumente la probabilidad de un “choque eficaz”
entre ellas. Además, la coexistencia de centros ácidos y
básicos en una superficie sólida, acelera las reacciones
orgánicas sinérgicamente, ya que hace posible la activación
simultanea de un nucleófilo y un electrófilo en un centro
ácido y otro básico.
Las reacciones sufren reducciones significativas de la
energía de activación cuando ocurren en una superficie.
Esto permite a los investigadores disminuir la temperatura
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of th e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u e tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Antecedentes generales
13
de reacción y/o la presión y utilizar condiciones de
reacción mucho más suaves.
3. Mejora de la selectividad:
El precio
a pagar cuando
se
incrementan
las
velocidades de reacción suele ser la proliferación de
productos. Esto no es lo que se observa en este tipo de
reacciones sino que, por el contrario, se obtiene una mayor
selectividad, disminuyéndose el número de productos
secundarios e incrementándose la proporción del producto
principal, haciendo así más fácil la separación.
4. Seguridad de los reactivos:
Alfred Nobel fue el gran pionero que “domesticó” la
nitroglicerina recluyéndola en tierra de diatomeas e
inventando así la dinamita. De este modo un gran número
de productos tóxicos pueden ser manejados de forma más
segura después de haberlos soportado en sólidos insolubles.
Este concepto se puede usar también a la hora de usar
productos potencialmente peijudiciales para el Medio
Ambiente.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u e tio n proh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
14
Antecedentes generales
El número de estructuras sólidas que pueden ser utilizadas
como catalizadores o soportes es enorme. Por un lado se encuentran
los polímeros orgánicos, cuya aplicación en síntesis ha sido muy
grande,4 y por otro lado tenemos los sólidos inorgánicos que se
dividen a su vez en:
a) Sólidos amorfos.
b) Sólidos con estructura laminar, separados por regiones
interlaminares donde reside la actividad catalítica.
c) Sólidos cuya estructura tridimensional comprende una serie
regular de canales dentro de los cuales sólo pueden entrar
moléculas con dimensiones adecuadas.
A la primera categoría corresponden la sílice y la alúmina, las
arcillas y el grafito a la segunda y las zeolitas a la tercera.
Existen numerosos estudios sobre los sólidos inorgánicos
usados en catálisis heterogénea,3 así como de los soportes orgánicos
4 Algunas revisiones: a) Sherrington, D. C. and Hodge, P. (ed.); Synthesis and
Separations using Functional Polymers, John Wiley & Sons, New York, 1988; b)
Ford, W.T. (ed.); Polymeric Reagents and Catalysts, A. C. S. Symp. Ser., No. 308,
American Chemical Society, Washington D. C., 1986; c) Hodge, P. and Sherrington,
D. C. (eds); Polymer-supported Reactions in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,
New York, 1980.
5 Algunos títulos sobre catálisis heterogénea: a) Christoffel, E. G. (ed.); Laboratory
Studies o f Heterogeneons Cataiytic Processes, Studies in Surface Science and
Catalysis, Elservier, Amsterdam, 1989, 42; b) Tanabe, K. et al. (eds); New Solid
Acids and Bases, their Cataiytic Properties, Studies in Surface Science and
Catalysis, Elservier, Amsterdam, 1989, 51; c) Bowker, M.; The Basis and
Aplications o f Heterogenous Catalysis, Oxford University Press, New York, 1998.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u e tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
15
Antecedentes generales
utilizados en síntesis.2^ El presente trabajo no pretende, por tanto,
hacer un análisis exhaustivo de cada uno de estos sólidos pero, con el
objeto de centrar el tema haremos a continuación una breve
descripción de las características más relevantes de los sólidos que han
servido como soportes en las reacciones descritas en la presente
memoria.
Sílice
Empezaremos por la sílice, este término es usado para describir
las formas polimórficas del dióxido de silicio (SÍO2 ), que como ya
hemos dicho corresponde a los sólidos iónicos amorfos.
La estructura unidad de las sílices consiste en cationes Si4+
coordinados tetraédricamente a aniones O2'. La gel de sílice consta de
aglomeraciones
tridimensionales
continuas
de
estas
partículas
primarias. Los huecos dentro de la gel forman macroporos y
mesoporos que inicialmente están rellenos del medio en el cual la gel
fue preparada (normalmente H2 O). Estas geles se denominan
hidrogeles. El secado de las hidrogeles puede hacerse de manera que
prevenga el colapso estructural, lo que produce la formación de
aerogeles de baja densidad, en las que se mantienen los poros de la
hidrogel.
2 Izumi, Y.; Urabe, K.; Onaka, M.; Zeolite, Clay, and Heteropoly Acid in Organic
Reactions, Kodansha Ltd. Tokyo, 1992.
3 Smith, K.; Solid Supports and Catalysis in Organic Synthesis. Ellis Horwood,
London, 1992.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u e tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
16
Antecedentes generales
La superficie de las sílices amorfas consiste en grupos
siloxanos (Si-O-Si) y silanoles (Si-OH). Los grupos silanoles son
hidrofilicos, lo que le da a la gel sus propiedades de absorción de H2 O.
Además estos grupos son débilmente ácidos y por ello las sílices
pueden usarse como catalizadores en reacciones que necesitan una
catálisis ácida débil.
Las sílices son usadas frecuentemente como soportes para
catalizadores metálicos, ello es debido a su elevada superficie y al
gran volumen de sus poros. Así en el capítulo 2 y 3 de este estudio se
utilizarán geles de sílice modificadas con ácidos de Lewis como
ZnCl2 , Et2 AlCl y TiCL». En el primero, las partículas aisladas de ZnCl2
se hallan dispersas en la superficie de la gel y en los restantes se
produce una reacción con los grupos silanoles y el desplazamiento de
los grupos alquilos o cloruros.6
-OH
-OH
+
-O ^
/M -X
-O
R?MX
-OH
-OH
mx4
+
2R H
■ °> 1X +
-O
2 HX
Esquema 1
6 Cativiela, C.; Fraile, J. M.; García, J. I.; Mayoral, J. A.; Pires, E.; Rayo, A. J.;
Figueras, F.; de Ménorval, L. C.; Tetrahedron 1993, 49, 4073.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Antecedentes generales
17
Éste es además un ejemplo de cómo el soporte puede hacer
más seguro el manejo de un reactivo ya que estos ácidos de Lewis
soportados en sílices son mucho más fáciles de manejar y más estables
al aire de lo que son en disolución.
Montmorillonitas KSFy K10
Dentro de los soportes inorgánicos con estructura laminar
hemos utilizado las montmorillonitas comerciales KSF y K10. La
montmorillonita es una arcilla tipo esmectita, se conoce desde hace
tiempo y se ha usado ampliamente para el craqueo de hidrocarburos
hasta que se reemplazó por mezclas sílice-alúmina sintéticas y
zeolitas.
La
montmorillonita
[Mx(Al2 .xMgx)SÍ4 0 io(OH)2 ]
está
compuesta por capas de aluminosilicatos, cada una de las cuales
consiste en una capa central de aluminio octaédrico en medio de dos
capas de silicios tetraédricos.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r re p r o d u c tio n p roh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
18
Antecedentes generales
Cationes Intercambiables
nHjO
O Oxígenos © Hidroxilos © Aluminio, Hierro, Magnesio
o y e Silicio, ocasionalmente Aluminio
Esquema 2
La capa silícica del esquema 2 es una estructura eléctricamente
neutra. Si parte de los Si4+ tetraédricos o los Al3+ octaédricos son
sutituidos isomórficamente por cationes menos positivos (en el caso
de la montmorillonita por iones magnesio divalentes) la capa se
vuelve negativa. Para compensar esta deficiencia catiónica en las
montmorillonitas naturales hay cationes, como el sodio, intercalados
en los espacios interlaminares entre las capas cargadas negativamente.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Antecedentes generales
19
La alta capacidad de intercambio catiónico que poseen las
montmorillonitas, hace que se puedan preparar numerosas formas
catalíticamente activas de ellas (que contengan cationes ácidos,
complejos
metálicos,
etc.)-
Las
montmorillonitas
se
usan
frecuentemente como catalizadores ácidos de Bronsted donde los
cationes intercambiables son protones o cationes polarizables. Cuanto
mayor es la electronegatividad de dichos cationes, los centros ácidos
que se generan son más fuertes (H3 0 +>Al','r>Ca 2 +>Na+) ya que la
acidez de Bronsted viene dada porque las moléculas de agua
interlaminares se disocian por dichos cationes para formar protones:
M ++
H20
------- ►
— r f+
Esquema 3
El tratamiento de las montmorillonitas con ácidos minerales
bajo condiciones severas de reacción (a reflujo), lleva a la extracción
de aluminio de las capas. Esto hace que se incremente el área
superficial y la concentración de los centros ácidos débiles,
descendiendo la concentración de los ácidos fuertes. Así, este tipo de
montmorillonitas se utiliza para aplicaciones catalíticas en las que se
requieren sólo ácidos débiles, ya que los ácidos fuertes llevan a una
pobre selectividad. A este tipo de montmorillonitas pertenece la K10
utilizada en este trabajo de investigación.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
20
Antecedentes generales
Las montmorillonitas ácidas pueden ser también preparadas
directamente impregnando la montmorillonita natural con un ácido
(por ejemplo en ácido sulfúrico). Esto lleva a un intercambio parcial
de los cationes interlaminares por protones y a la formación de una sal
inerte:
2+
Ca-Montmorillonita 4- H2S 0 4 -------►
H1 Montmorillonita +
CaS04
Esquema 4
Estas montmorillonitas preparadas por impregnación tienen
propiedades similares a las preparadas por intercambio catiónico
(acidez de Bronsted fUerte). A este tipo corresponde la KSF.
Resinas de intercambio iónico
Por último y como soportes orgánicos vamos a analizar las
resinas de intercambio iónico.
Las resinas orgánicas constan de una matriz polimérica a la
que se encuentran unidas una serie de grupos funcionales, distintos
según el tipo de resina, y asociados a éstos se encuentran los iones de
signo contrario, que son los que participan en el intercambio iónico.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Antecedentes verterales
21
La matriz polimérica puede ser de varios tipos, la de
poliestireno y divinilbenceno es la más común y la más utilizada en
síntesis orgánica. Cuanto mayor es la proporción de divinilbenceno la
matriz adquiere mayor rigidez.
catalizador
n-estireno -------- ►
DVB
Esquema 5
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
22
Antecedentes Generales
Existen también otras matrices como las acrílicas (obtenidas
por polimerización del metacrilato o acriloñitrilo, que pueden
entrecruzarse también con divinilbenceno), fenólicas (obtenidas por
polimerización de fenol y formaldehído) y las de polialquilaminas
(obtenidas por condensación de poliamidas y epiclorhidrina).
Los grupos funcionales son de distintos tipos, dando lugar a las
diferentes resinas:
■ Resinas fuertemente ácidas: son resmas catiónicas en las
que el grupo funcional es un grupo sulfonato (-S0 3 *).
■ Resinas débilmente ácidas: son resinas catiónicas en las
que el grupo funcional es un grupo carboxilato (-COO").
■ Resinas fuertemente básicas: son resinas amónicas en las
que el grupo funcional es un grupo amonio cuaternario
(-Cffc-N+Rs).
■ Resinas débilmente básicas: son resmas amónicas en las
que el grupo funcional es un grupo amino terciario (-NR2 ).
Además, teniendo en cuenta su estructura porosa, existen 2
tipos de resinas: geliformes (sin poros verdaderos) y macroporosas
(con estructura porosa); estas últimas se obtienen mediante la adición
de materiales no polimerizables y poseen mayor resistencia física que
las geliformes.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Antecedentes generales
23
La síntesis de las resinas se realiza por dos métodos
fundamentales:
■ Condensación: el monómero funcional se obtiene por
condensación entre dos compuestos diferentes, de los que
uno posee el grupo funcional.
■ Adición: el grupo funcional se incorpora a la matriz
polimérica previamente obtenida.
\
Esquema 6
Las resinas utilizadas en este trabajo han sido Amberlist-15 y
Dowex 50x2-200. Ambas son resinas fuertemente ácidas con grupos
funcionales sulfónicos. La Amberlist es una resina macroporosa con
matriz de poliestireno y con alto contenido en divinilbenceno. La
Dowex es una resina geliforme con matriz de poliestireno y distinto
contenido de divinilbenceno.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
n
24
Antecedentes generales
ACTIVACIÓN MEDIANTE RADIACIÓN MICROONDAS DE
REACCIONES CON SOPORTES SÓLIDOS
Las
microondas
son
ondas
electromagnéticas
que
se
encuentran entre la radiación infrarroja y las radiofrecuencias. Su
longitud de onda está comprendida entre lcm y lm. Para no interferir
con el radar y las telecomunicaciones, que trabajan en esta misma
región, los equipos de microondas comerciales operan a 2,45 GHz.
que corresponden a una longitud de onda de
1 2 ,2
cm.
Un modelo simple para explicar la interacción entre las
microondas y la materia es que en presencia de un campo eléctrico, las
moléculas polares tratan de alinear su momento dipolar paralelo al
campo, que oscila 4,9xl0 9 veces por segundo. Si las moléculas están
unidas por fuerzas intermoleculares como enlaces de hidrógeno o
fuerzas de Van der Wáals, estos enlaces dificultan los alineamientos
periódicos y la energía se disipa en forma de calor.
Con microondas, la transferencia de energía no se produce por
convección o conducción, como en la calefacción tradicional, sino por
pérdidas dieléctricas.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Antecedentes generales
25
La conversión de la energía electromagnética en energía
térmica depende, fundamentalmente de las características dieléctricas
del material y se mide mediante el factor de disipación (tag 5).
e"
tagS=—
Donde s ” : factor de pérdida dieléctrica (capacidad de una
sustancia para transformar la energía en calor),
e’: constante dieléctrica (capacidad de una sustancia
para absorber la radiación microondas).
Unos valores grandes del factor de disipación indican una fácil
susceptibilidad a la radiación microondas.
Desde los primeros trabajos de aplicación de microondas a la
síntesis orgánica en 1986,7 el uso de la radiación microondas se ha
extendido enormemente y son muchas las reacciones que se pueden
llevar a cabo empleando esta técnica. 8
En un principio, la falta de equipos adecuados y el hecho de
que las reacciones se realizaran en disolución, hacía que estas fueran
7 Giguere, R. J.; Bray, T. L.; Duncara, S. M.; Majetich G.; Tetrahedron Lett. 1986,
27,4945.
8 Algunas revisiones: a) Caddick, S.; Tetrahedron 1995, 38, 10403; b) Galerna. S.
A.; Chem. Soc. Rev. 1997, 26, 233; c) Strauss, C. R.; Trainor, R. W.; Aust. J. Chem.
1995, 48, 1665.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
26
Antecedentes Generales
poco seguras ya que había peligro de explosiones debido al
calentamiento rápido de los disolventes. Además, la masa de reacción
no podía sobrepasar un
10
% del volumen del recipiente.
La posibilidad de realizar reacciones sin disolvente y el
desarrollo de nuevos equipos diseñados especialmente para la síntesis
química, han hecho que esta técnica tenga un gran desarrollo en los
últimos años ya que su utilización tiene grandes ventajas: 9
■ Importante reducción del tiempo de reacción.
■ Minimización de las reacciones secundarias, debido al corto
tiempo de reacción, lo que supone un procesado más sencillo.
■ Posibilidad de usar soportes sólidos. Muchos óxidos minerales
son pobres conductores del calor por lo que su calentamiento,
en condiciones de calefacción clásica, lleva a una distribución
no homogénea de la temperatura.
irradiación
microondas
se
produce
Sin embargo, bajo
un
calentamiento
homogéneo y rápido de la reacción. 10
El uso, por tanto, de microondas en ausencia de disolvente es
particularmente interesante ya que permite diseñar métodos de síntesis
con bajo coste ecológico:
9 a) Loupy, A.; Petit, A.; Hamelin, J.; Texier-Boullet, F.; Jacquault, P.; Mathé, D.;
Synthesis 1998, 1213; b) Varma, R.S.; Green Chem. 1999, 1 ,43.
10 Loupy, A.; Bram, G.; Sansoulet, J.; New J. Chem. 1992, 16, 233.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Antecedentes generales
27
■ En ausencia de disolvente, la energía se absorbe directamente
por los reactivos y no por el disolvente, de manera que se
hacen más evidentes los efectos de la radiación sobre la
reactividad y la selectividad.
■ Evita el uso de grandes volúmenes de disolvente, reduciendo
así las emisiones de éste y la necesidad de redestilación.
a
Los procesos de elaboración de la reacción se simplifican
porque, en muchos casos, el producto puro se puede aislar
directamente del crudo de reacción por simple extracción,
destilación o sublimación.
■ Se pueden usar soportes sólidos reutilizables en lugar de ácidos
minerales y oxidantes altamente contaminantes.
Así,
utilizando
irradiación
microondas,
se han
realizado
numerosas reacciones de las que como muestra vamos a seleccionar
algunos ejemplos. Esta selección sólo pretende dar una visión general
de los trabajos realizados hasta el momento.
El procedimiento general de las reacciones implica la simple
mezcla de los reactivos con el catalizador o el soporte o la adsorción
de los primeros en los soportes.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n proh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
28
Antecedentes generales
Reacciones de sustitución electrófila aromática
Un caso práctico y que suele utilizarse con carácter pedagógico, lo
constituye la síntesis de antraquinona (importante producto de partida
en la fabricación de tintes). Su síntesis a partir de ácido obenzoiibenzoico
necesitaba
como
catalizador
ácido
sulfúrico
concentrado en caliente, lo que no es deseable desde el punto de vista
medioambiental. En un microondas comercial y utilizando como
catalizador bentonita, se produce una reacción rápida y eficiente
(5min. 95%). Además el producto sublima en el medio de reacción y
se recoge en estado puro en un vidrio de reloj, enfriado con hielo seco,
situado en la parte superior del matraz. La misma bentonita puede
reutilizarse para sucesivas reacciones (después de 15 ciclos el
rendimiento es aún del 85%).11
Bentonita
Esquema 7
Una síntesis similar se utilizó en la preparación de quinonas
heterocíclicas. Los mejores resultados se obtuvieron utilizando
11 Graw, G.; Loupy, A.; Majdoub, M.; Petit, A.; Chem. Ind. 1991, 396.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Antecedentes generales__________________________________________________ 29
montmorillonita K10, demostrándose que la radiación microondas
producía una mejora importante respecto de la calefacción clásica. 12
O
COOH
M.O
-►
Mont. K.10
3
4
Esquema
8
Transposiciones en medio ácido.
Se han llevado a cabo distintas reacciones de transposición usando
la técnica combinada de microondas en fase sólida. Así, se han
utilizado arcillas en transposiciones pinacolínicas dando muy buenos
rendimientos en pocos minutos de reacción. 13
Esquema 9
HOv
Ph
OH
y — ‘C
Ph
5
KSF
--------------
270 W, 5 min.
9 HO
ph
Ph
6
12 Acosta, A.; de la Cruz, P.; de Miguel, P.; Diez-Barra, E.; de la Hoz, A.; Langa, F.;
Loupy, A.; Majdoub, M.; Martín, N.; Sánchez, C.; Seoane, C.; Tetrahedron Lett.
1995, 36, 2165.
13 Ben-Alloum, A.; Labiab, B.; Villemin, D.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989,
386.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p ro d u c tio n prohib ited w ith o u t p e rm is s io n .
30
Antecedentes generales
En otro tipo de transposiciones, Srikrishna y col. 14 describen la
reacción de enonas adsorbidas en montmorillonita para la formación
de distintos derivados de naftaieno. La utilización de microondas
produce la ciclación y posterior transposición (esquema
10
).
M.O, 8min.
7
8
Esquema 10
En condiciones clásicas se observa un proceso de transposición
distinto (esquema
11
).
14 Srikrishna, A.; Praveen Kumar, P.; Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6313.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Antecedentes generales
31
48 h, 280°C
9
10
Esquema 11
Otro ejemplo lo constituye la transposición de Beckman de
cetoximas con montmorillonita K.10 que, una vez más, lleva a buenos
rendimientos en pocos minutos de reacción. 13
,/
C=N—OH
Mont. K10
O
►
R,—C—NHR2
M.O. 7-10 mín.
11
12
Esquema 12
15
Bosch, A. I.; de la Cruz, P.; Diez-Barra, E.; Loupy, A.; Langa, F.; Synlett 1995,
1259.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
32
Antecedentes generales
Reacciones de condensación
También se han llevado a cabo numerosas reacciones de
condensación. La montmorillonita K10 se ha utilizado para la síntesis
de bis(alcoxicarbonil)alquenos aumentándose significativamente
el
rendimiento cuando la reacción se realizaba bajo irradiación
microondas. 16
R'— CHO +
K io
— ■- —
M- °
CH2(COOR)2
13
R '\
COOR
y= = ^
H
COOR
14
15
Esquema 13
En reacciones similares pero utilizando sílice con ácido malónico
y distintos aldehidos, Kumar y col. han preparado derivados ácidos
(E) 3-enoicos. 17
COOH
R-C H 2—CHO
+
CHi(
COOH
16
SiOj
--------------- ►
M.O 3-5min.
17
R
H
'c = C '
H'
'CH2COOH
18
Esquema 14
16 Abdallah-El Ayoubi, S.; Texier-BouIIet, F .; J. Chem. Res. (S) 1995, 208.
17 Kumar Sampath, H. M.; Subba Reddy, B. V.; Jagan, E.; Yadav, J. S.; Tetrahedron
Lett. 1999, 40, 2401.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Antecedentes generales
33
Muchos compuestos cíclicos con grupos metiienos ácidos pueden
ser condensados con aldehidos una vez depositados en KF-alúmina y
sometidos a irradiación microondas. Así por ejemplo, la Rodomina
(20) por reacción con aldehidos aromáticos (19) permite obtener los
correspondientes 5-alquilidentiazoles (21) de interés biológico que son
también precursores de ácidos a-mercaptoacrílicos p-sustituidos
(22).13,18
Ar—CHO
19
+
-v
AhOy-KF _
350W, 4 min.
N ^S
¿H3
r-S
QAWV-NaOH
210W, 4 min.
^
SH
I
A r - w * í ^ v ^ UH
g
22
21
20
Esquema 15
Reacciones de oxidación
Otro tipo de reacciones realizadas bajo irradiación microondas y
de las que existen numerosos ejemplos, lo constituyen las reacciones
de oxidación. Los reactivos oxidantes basados en metales han sido
muy utilizados en síntesis orgánica; su utilidad presenta ciertos
13 Ben-Alloum, A.; Labiab, B.; Villemin, D.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989,
386.
18 Villemin, D.; Ben-Alloum, A.; Synth. Commun. 1990,20, 3325.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
34
Antecedentes generales
problemas debido a su toxicidad, su incómoda preparación, el peligro
potencial de su manejo (ignición o explosión) y la dificultad que
presentan a la hora de aislar el producto de reacción. La
inmovilización de estos metales en soportes sólidos ha resuelto
algunos de estos problemas, permitiendo un método de oxidación
alternativo por su facilidad de manipulación y la selectividad asociada,
impidiendo además la contaminación ambiental que estos oxidantes
metálicos causan.
Varma y col. han llevado a cabo numerosas oxidaciones utilizando
este método, por ejemplo utilizando Cu(N0 3 > 2 (II) y H2 O2 impregnado
en montmorillonita K10. 19 Las oxidaciones se llevan a cabo de manera
controlada y limpia y no se observa la consecuente oxidación de los
aldehidos formados a los ácidos carboxílicos correspondientes.
CH-R3
FCKXCuíNOjtó-^O,
R|
24
23
R-i- C6 H5 ,p-NOoCgf^
Rtos=70-80%
R2=C6Hs ,H
R3= COOH, CN, NH2 , Br
Esquema 16
19 Varma, R. S.; Dahiya, R.; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1307.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Antecedentes generales__________________________________________________ 35
Otros oxidantes utilizados en este tipo de reacciones han sido
Fe(NOs) 3 soportado en montmorillonita KIO, 2 0 MnCL soportado en
sílice21 y C1O 3 impregnado en alúmina, 2 2 entre otros.
También se ha realizado otro tipo de oxidaciones como la
oxidación de enaminas P,p-disustituidas llevadas a cabo por Hamelin
y su grupo de investigación utilizando tanto un microondas doméstico
como uno focalizado. Las condiciones clásicas de reacción no
conducen en este caso a la formación de la cetona. 23
O
\— N
R
\
H
R’
O
N
AUCyKMnCXt
üm
\
^
—
q
_j _
q
..
/
H
25
R
R'
26
27
Esquema 17
Reacciones de reducción
Asimismo
existen en la literatura distintos
ejemplos de
reducciones utilizando reactivos soportados, como por ejemplo
NaBH4 soportado en alúmina. 2 4
20 Varma, R. S.; Dahiya, R.; Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2043.
21 Varma, R. S.; Saini, R. K.; Dahiya, R.; Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7823.
22 Varma, R .S.; Saini, R. K.; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1481.
23 Benhaliliba, H.; Derdour, A.; Bazureau, J.-P.; Texier-Boullet, F.; Hamelin, J.;
Tetrahedron Lett. 1998, 39, 541.
24 Varma, R. S.; Saini, R. K.; Tetrahedron Lett. 1997, 3 8 ,4337.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
36
Antecedentes Generales
O
C—R[
NaBHj-alúmina
M.O., 0,5-2 min.
(62-93%)
28
29
Esquema 18
El proceso supone simplemente la mezcla del compuesto
carbonílico con NaBLLt—alúmina y la irradiación de la muestra en un
homo microondas. La alúmina una vez remezclada de nuevo con
borohidruro puede ser reutilizada sin pérdida de actividad. Además, el
aire empleado para enfriar el magnetrón ventila la cavidad del
microondas y evita así que se lleguen a concentraciones explosivas de
hidrógeno.
Protección y desprotección de grupos funcionales
Son también abundantes los ejemplos de reacciones de protección
y desprotección de distintos grupos y muestra de ello son las
protecciones de aldehidos y cetonas utilizando KSF2 5 (esquema 19).
25 Peno, B.; Dozias, M. J.; Jacquault, P.; Hamelin, J. ; Tetrahedron Lett. 1997, 38,
7867.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Antecedentes generales
\= °
30
+
q oh
— OH
37
ó
M
ex^ ——
—►V
Me
31
Cr
M.O., 10-30 min.
32
3
Cr
33
Esquema 19
O las reacciones de desoximación utilizando persulfato amónico,
periodato sódico y trióxido de cromo sobre sílice entre otros
(NELjSoOg-sílice, 2 6 NaI0 4 -sílice2 7 ó Cr0 3 -sílice28) utilizados por
diversos autores (esquema 2 0 ).
R'.
R'<
> = N -O H
R"n/
34
35
Esquema 20
De manera similar, Varma y col. 2 9 han estudiado la desprotección
selectiva de diacetatos (36) en ausencia de disolvente, en las cuales la
mono o disustitución estaba controlada por el tiempo de reacción
(esquema 21). La monodesprotección no era posible con calefacción
clásica.
26 Varma, R. S.; Meshrom, H. M.; Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5427.
17Varma, R. S.; Dahiya, R.; Saini, R. K.; Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8819.
78 Bendale, P. M.; Khalilkar, B.M.; Tetrahedron Lett. 1998,39, 5867.
29 Varma, R. S.; Varma, M.; Chatterjee, A. K.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1993,
999.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
38
Antecedentes generales
(CHt^OH
(CH^OA c
_M.O., 25 min.
(CH-^OAc
M.O., 30 s
A b03
a i 2o 3
Esquema 21
Síntesis de sistemas heterociclicos
Existen muchos mas tipos de reacciones realizadas bajo
irradiación microondas y utilizando soportes sólidos, entre ellas se
encuentran las que dan lugar a la formación de heterociclos, como la
formación de quino linas publicada por Ranu y col. 3 0
R>
o
39
40
41
Esquema 22
De este tipo de reacciones de síntesis de heterociclos y de otras
como las cicloadiciones Diels-Alder se darán mas ejemplos en los
capítulos de la presente memoria.
j0 Ranu, B. C.; Hajra, A.; Jana, V.; Tetrahedron Lett. 2000, 41, 531.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
OBJETIVOS
Y
PLAN DE TRABAJO
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Reproduced with permission of the copyright owner. Further reproduction prohibited without permission.
Objetivos v plan de trabajo
41
OBJETIVOS Y PLAN DE TRABAJO
El presente trabajo de investigación se planteó con el objetivo
de contribuir al desarrollo de nuevas metodologías de síntesis que
reduzcan los gastos energéticos y minimicen al máximo el daño
medioambiental. Todo esto, encaminado a la preparación de productos
de potencial interés farmacológico.
Para ello se pretendió utilizar la tecnología de microondas en
fase sólida, desarrollada en nuestro laboratorio, con el fin de abordar
la realización de reacciones que necesiten tiempos de reacción largos
y catálisis ácida. De este modo el objetivo era doble, por un lado la
disminución de los tiempos de reacción, que no solo disminuye el
coste energético sino que también es útil en la preparación de
compuestos con radioisótopos de vida media corta, y por otro, la
sustitución de los ácidos minerales, utilizados normalmente en
catálisis, por catalizadores heterogéneos reutilizables y de fácil
manejo.
Así, en el capítulo 1 se estudia la síntesis de cumarinas
mediante la reacción de Peachman y una modificación de ésta y se
sustituye, bajo irradiación microondas, el H2SO4 comúnmente
utilizado como catalizador por las montmorillonitas KSF y K10 y por
las resinas de intercambio iónico Amberlist-15 y Dowex 50x2-200.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
42
Objetivos v plan de trabajo
En el capítulo 2 se aprovecha el uso conjunto de catalizadores
ácidos de Lewis soportados en gel de sílice con la radiación
microondas, para la realización de cicloadiciones Diels-Alder de
íuranos sustituidos con distintos dienófilos. Estas reacciones presentan
frecuentemente problemas como la sensibilidad a los ácidos de Lewis
y la reversibilidad de los cicloaductos. Además se aborda la
preparación de derivados aromáticos, diferentemente sustituidos, a
partir de los cicloaductos formados.
En el capítulo 3 se estudia la reacción del N-acetil-a,p~
deshidroalaninato de metilo con diversos heterociclos y carbociclos
como un método de síntesis de aminoácidos. También se plantea el
estudio de la quimio y regioselectividad de la reacción dependiendo de
los catalizadores heterogéneos utilizados.
Por último, en el capítulo 4 se desarrolla la puesta a punto de
un método de síntesis de 2,3-dihidroxiquinoxalinas, bajo irradiación
microondas y con catálisis heterogénea, con objeto de disminuir al
máximo los tiempos de reacción en vista de utilizar estas mismas
condiciones para estudios de Tomografía de Emisión de Positrones
(PET).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
CAPÍTULO 1:
SÍNTESIS DE CUMARINAS
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Reproduced with permission of the copyright owner. Further reproduction prohibited without permission.
/. I Antecedentes
45
1.1 ANTECEDENTES
Los
compuestos
heterocíclicos
constituyen
una
parte
importante de los productos naturales. Se producen a partir de los
metabolitos primarios, por reacciones enzimáticas de proteínas y
grasas, o a través de la degradación térmica de aminoácidos y
vitaminas. Los heterociclos oxigenados son de particular interés ya
que presentan gran potencial farmacológico e industrial. Entre ellos,
las cumarinas ocupan un lugar especial en el campo de la química de
productos naturales y la síntesis orgánica, ya que muchos compuestos
que contienen esta subunidad presentan diversa utilidad industrial y
biológica.
Las cumarinas que contienen sesquiterpenos se utilizan como
fragancias y especias, 31 otras tienen utilidad como insecticidas como
la 7-hidroxi-4-metilcumarina (Himecromona) (42).
CH3
42
Por otro lado, los derivados de cumarina son conocidos por su
intensa fluorescencia. Por este motivo se han estudiado, entre otras,
31 Demnitz, F. W.; Philippini, C.; Rapahael, R. A .; J Org. Chem. 1995, 60, 5114.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
46
capitulo I
las cumarinas 7-aminosustituidas, 3 2 ó las 3-formilcumarinas. 33 Esta
actividad fluorescente encuentra gran aplicación, por ejemplo
Reynond y col/
4
utilizaron la fluorescencia de la Umbeliferona (49)
en un ensayo para determinar la estereoselectividad de aldolasas.
o ^o
x
o
. .
JUjOCX
47
jocC
Umbeliferona (49)
Esquema 23
32
Jones II, G.; Jiménez, J. A. C.; Tetrahedron lett. 1999, 40, 8551.
Podmanabhan, S.; Peri, R.; Triggle, D. J.; Synth. Commun, 1996,26(4), 827.
Jourdain, N.; Pérez Cartón, R.; Reynond, J. L.; Tetrahedron Lett., 1998, 3 9 ,9415.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
47
1.1 Antecedentes
Los
aidoles
esteroisómeros
43-46
experimentan
la
retroaldolización para dar 3-oxopropilumbeliferileter (47) que por 0eliminación lleva a la cumarina (49). Las señales de fluorescencia de
esta última son medidas y convertidas a concentración de
Umbeliferona (49) de acuerdo con una curva de calibración. Así,
mediante este ensayo, se detectó que la aldolasa Ab 38C2 cataliza
estereoselectivamente la retroaldolización del (S)-antialdol (46).
También, Ivanova y col realizaron la síntesis de una cumarina,
análoga al Retinal, para usarla en el estudio del enlace de cromóforos
a proteínas. 3 5
Las cumarinas son además productos de interés farmacológico;
en la figura
1
se muestran algunos de los derivados estudiados en los
últimos años y que han demostrado su utilidad como inhibidores de la
agregación de plaquetas3 6 (50-53) o como antivirales3 7 (54 contra
Herpex simplex, 55-57 contra el virus de la poliomelitis).
35 Ivanova, D. I.; Eremin, S. V.; Shvets, V. I.; Tetrahedron 1996, 52, 9581.
36 Chen, Y. L.; Xang, T. C.; Lee, K. H.; Tzeng, C. C.; Chang, Y. L.; Teng, C. H.;
Helv. Chim. Acta 1996, 79,651.
37 Parmar, V. S.; Bight, K. S.; Jain, R.; Singh, S.; Sharma S. K.; Grupta, S.; Indian J.
Chem. 1996, 33B, 220.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
48
capítulo I
50 R = Ph
51 R = 4-F-C6H4
52 R = 4-Me-C6H4
53 R = 4-MeO-C,H,
6 4
R4
CH3
R3V
r í Jl
T
JL
" o '^ o
r2^
R.
54 R j=R4=H; R2=R3=OCOCH3; R5=CH2CH,CO,C,H s
55 R, =R3=R4=Rs=H; R2=OCOCH3
56 R,=R2=OCOCH3; R3=R4=Rs=H
57 R ^ R ^ R ^ H ; R2=R3=OCOCH3
Figura 1
El esqueleto de la cumarina forma también parte de
antibióticos como el Novobiocín (58) y el Clorobiocín (59); Schio y
col. han publicado este año la síntesis de derivados de estos
antibióticos modificando el grupo en posición 4 de cumarina, con
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
49
/. / Antecedentes
objeto
de
mejorar
sus
propiedades
farmacológicas
y
farmacocinéticas. 3 8
OH
Meo
OO-
O OH
58 R = OH Novobiocín
OH
59 R = OH Clorobiocín
Figura 2
Han sido cientos los derivados de cumarina aislados de
distintas plantas. 3 9 ,4 0 Para su extracción se han utilizado distintos
jS Schio, L.; Chatreaux, F.; Klich M.; Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1543.
39 Murray, R. D.; Nat. Prod. Rep. 1995,477.
40 Appendino, G.; Ózen, H. C.; Ñamo, G., Cisero, M.; Phytochemistry. 1992, 31.
4223.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
50
capítulo 1
disolventes4 1 y en los últimos años las modernas técnicas RMN han
permitido la elucidación estructural de cumarinas complejas. 4 2 ’4 3 ’4 4
En cuanto a la síntesis, se han empleado numerosos métodos
de obtención de cumarinas incluyendo las reacciones de Perkin,
Wittig, Knoevenagel y Peachmann entre otras, y se han realizado
diversas modificaciones a las reacciones iniciales con el fin de mejorar
las condiciones de preparación.
Así, la síntesis clásica de cumarinas a partir de salicilaldehido
(60 ) y anhídrido acético (61 ), se ha visto favorecida por el uso de
fluoruro sódico anhidro como catalizador, 4 5 además el éter dibenzo18-corona-6 posee un considerable efecto catalítico en la reacción de
Perkin llevando a la formación de cumarina en un 79%
. 46
fr CH0+ chK
CH3— ^
O
60
61
Esquema 24
4’ Antonious, M. S.; Sabry, D. Y.; Nokrochim. Acta, 1995, 118, 69.
42 Jackson, G. E.; Campbell, W. E.; Davidowitz, B.; Spectroscop Lett, 1990, 23,
359.
43 Macias F. A.; Massanet, G. M.; Rodríguez-Luis, F.; Salva, J.; Magn. Reson.
Chem. 1989, 27, 705.
44 Macias F. A.; Hemández-Galán, R.; Massanet, G. M.; Rodríguez-Luis, F.
Vasquez, M.; Salva, J.; Mag. Reson. Chem. 1990, 28, 732.
45 Zhon, C.; Hu, J.; Xiangtan Daxue Ziran Kexue Xuebao, 1990, 12, 79 (Chem.
Abstr., 1991, 114, 81502).
46 Zhon, C., Xie, G.; Xiangtan Daxue Ziran Kexue Xuebao, 1993, 15, 87 (Chem.
Abst., 1994, 121, 9105).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u c tio n p roh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
51
/. I Antecedentes
Con respecto a la preparación de cumarinas usando la reacción
de Wittig, Mali y col. describieron un método para sintetizar distintas
metoxi-, benzocumarinas y 3-fenilcumarinas. 4 7
Ph3 P=CHCOOC>H5
OH
64
reflujo benceno
65
OH
250°C
CHO
250°C
67a, b
Esquema 25
Dado que las condiciones de reacción eran severas, Harayama
y col. estudiaron dicha reacción para suavizarlas e investigar los
efectos de los sustituyentes del salicialdehido en la formación del
anillo de cumarina (esquema 26).48’49
Narasimhan, N. S.; Mali, R. S.; Bame, M. V.; Synthesis 1979,906.
Harayama, T.; Katsumo, K.; Niskioka, H.; Fujii, M.; Nishita, Y.; Ishii, H.;
Kameko, Y.; Heterocycles 1994, 39, 613.
4 9 Harayana, T.; Katsumo, K.; Nishioka, H.; Ohmori, Y.; Takench, Y.; Ishii, H.;
Kennotsu, K.; Heterocycles 1994, 38,2129.
47
48
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
52 ______________________________________________________________capítulo 1
CHO
Ph3 P=CHCOOEt
COOEt
-*>
OH
OH
68
A
\r
69
Esquema 26
Estos estudios demostraron que un grupo electrodonador en
posición C4 del salicilaldehído acelera la formación de la cumarina y
por el contrario un grupo electroatractor lo retarda. Por otro lado un
sustituyeme en posición
6
facilita la ciclación independientemente de
su carácter electrónico.
La formación de cumarinas a través de la condensación de
Knoevenagel es un método bien conocido. El proceso consiste en la
condensación de salicilaldehídos con ácido malónico o ésteres para
dar la cumarina (72) que posteriormente sufre la descarboxilación. La
reacción está catalizada por bases débiles3 0 o por una combinación de
50
Jones, G. Org. React. Wiley; New York, 1967, vol. 16, 204.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
/. / Antecedentes
53
aminas y ácidos carboxílicos31 o de Lewis,32 bajo condiciones
homogéneas de reacción.
También existen ejemplos de esta reacción en condiciones
heterogéneas. En general, el uso de catalizadores heterogéneos ha
alcanzado, en los últimos años, un gran desarrollo en las diferentes
áreas de síntesis. A ello ha contribuido el interés creciente de la
industria por los procesos limpios y que no causen un daño ecológico.
Así, utilizando la reacción de Knoevenagel, Bigi y col.
prepararon distintos derivados de cumarina utilizando montmorillonita
KSF y K10 como catalizadores.53
COOR4
COOR4
catalizador
24 h *
160°C
COOR4
Esquema 27
Baltorowicz, M. Pr. Inst. Przem. Org, 1970, 2, 33: (Chem Abstr. 1973, 78,
58190p).
5 2 Green, B.; Crame, R. I.; Khaidem, I. S.; Leighton, R.S.; Newaz, S. S.; Smyser, T.
E.; J. Org. Chem. 1985,5 0 ,640.
5 3 Bigi, F.; Chesini, L.; Maggi, R.; Sartori, G.; J. Org. Chem. 1999, 64, 1033.
51
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e c o p y rig h t o w n e r . F u r th e r re p r o d u c tio n p rohib ited w ith o u t p e r m is s io n .
54
capítulo I
Estas reacciones se llevaron a cabo, con rendimientos
elevados, en agua o en ausencia de disolvente, una vez más para
minimizar el empleo de disolventes orgánicos contaminantes. Estos
resultados sugieren que la arcilla posee centros básicos y ácidos que
permiten extraer el protón del compuesto metilénico y posteriormente
producir la ciclación. Ambas montmorillonitas demostraron ser
reutilizables.
Pero sin duda, el método de síntesis más utilizado en la
preparación de cumarinas es la reacción de Peachmann. Esto es
debido a que utiliza productos de partida sencillos y lleva a la
formación de cumarinas con una gran variedad de sustituyentes. Esta
reacción ha sido estudiada con catálisis ácida en condiciones
homogéneas o utilizando distintos ácidos de Brónsted y de
Lewis^'^'^como catalizadores heterogéneos.
La reacción que emplea un derivado fenólico (73) y un p-cetoester (74) consta de 3 pasos: transesterificación, hidroxialquilación y
deshidratación (esquema 28). En la literatura se encuentran numerosos
ejemplos del empleo de resinas de intercambio iónico, arcillas y
zeolitas como catalizadores ácidos sólidos en este tipo de reacciones.
5 4 Sethna, S.; Phadka, R.; Org. React. 1953, 7, 1.
ss Woods, L. L.; Sapp, J.; J. Org. Chem. 1962,27, 3703.
ss Oyman, V.; Gunaydin, K.;Bull. Soc. Chim. Belg. 1994, 103, 763.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
55
/. I Antecedentes
Esquema 28
En todas ellas las temperaturas de reacción son muy altas y los
rendimientos se ven afectados por los sustituyentes tanto en el fenol
como en el p-cetoester. Así, John y col.57 utilizando resinas de
intercambio iónico (Zeokarb 225 y Amberlita IR 120) como
catalizadores, describen un descenso del rendimiento de la reacción al
pasar de 2 a 3 sustituyentes en el anillo fenólico o al sustituir el
hidrógeno del carbono a en el P-cetoester por metilo o etilo. Una de
las posibles explicaciones de este comportamiento se encuentra en el
impedimento estérico producido por estos nuevos grupos.
Por otro lado, de los resultados experimentales de Li y col.58
se desprende que los fenoles que tienen sustituyentes electrodonadores
en posición meta al grupo hidroxilo favorecen la condensación. Sin
John, E. V. O.; Israelstan, S. S. J. Org. Chem. 1961, 26, 240.
a) Biswas, G-K.; Basu, K.; Bama, A. K.: Bhattacharyya, P.; IndianJ. Chem. Sect.
B, 1992, 31, 628; b) Li, T. -S .; Zhang, Z. -H.; Xang, F.; Fu, Ch-G.; J. Chem. Res.
(S) 1998, 38.
57
58
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
56
capítulo 1
embargo, un grupo alquilo en esta posición no es suficientemente
fuerte para producir la activación y lleva a bajos rendimientos en las
cumarinas. Estos autores estudian el uso de montmorillonita KSF y
K.10 como catalizadores.
Existe, además, una modificación de la reacción de Peachman
que conlleva el uso de un ácido carboxílico a,p~insaturado. Esta
variación permite preparar cumarinas que no llevan un sustituyente
alquilo en posición 4, compuestos que son imposibles de obtener vía
Peachman normal. Bekkun y su grupo han utilizado este método
empleando zeolita H-BEA y Amberlist-15 como catalizadores
(esquema 29).59,60
Gunnewegh, E. A.; Hoefhagel, A. J.; Downíng, R. S.; van Bekkun, H. Recl. Trav.
Chim. Pays-Bas 1996, / 15,226.
6 0 a) Hoefhagel, A. J.; Gunnewegh, E. A.; Downing, R. S.; van Bekkun, H.; J
Chem. Soc.; Chem. Commun. 1995, 225; b) Gunnewegh, E. A.; Hoefhagel, A. J.;
van Bekkun, H.; J. Mol. Cat. A. 1995, 100, 87.
59
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
57
/. / Antecedentes
O
R
Ri
77
79
sólido
R
R,
catalizador
76
O
R
78
80
Esquema 29
Las reacciones se realizan a reñujo de tolueno o en ausencia de
disolvente a 150°C. En general los derivados de cumarina (80) son
más difíciles de obtener que los de 3,4-dihidrocumarina (79).
Yavan y col.61 han descrito un método utilizando productos de
partida similares pero en presencia de trifenilamina. La reacción de
esta última con acetilendicarboxilato de dimetilo (81) lleva a la
formación de una sal de viniltrifenilfosfonio (83) que produce la
reacción de sustitución electrófila aromática con el fenolato (84)
(esquema 30).
61
Yavari, I.; Hekmat-Shoar, K.; Zonouzi, A.; Tetrahedron Lett. 1998, 3 9 ,2391.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
58
capítulo I
Phj3 P— C=CH-CO,CH
|
_ j3
c o ,c h 3
-
c h 3o h
11
COiCH-j
/ s s
^ cr^ o
R
86
Esquema 30
El tiempo de reacción es muy largo (120 h) pero este método
supone una alternativa a la síntesis de cumarinas que tengan grupos
funcionales sensibles a medios ácidos.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
7. / Antecedentes
59
Otra innovación a las síntesis comunes de cumarinas la
constituye la preparación de 4-metilcumarina (88) por ciclación de
fenol (87) con anhídrido acético (61) sobre Zeolita CeNaY a 380°C.62
,o
CH3— ^
o
o
61
87
CeNaY
ir
a°T°
Esquema 31
Subba Rao, Y. V.; Kulvami, S. J.; Subrahmmanyan, M.; Rama Rao, A. V.; J.
Chem. Soc., Chem Commun. 1993, 1456.
62
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
60
capítulo I
Como puede observarse, todas las reacciones requieren altas
temperaturas o elevados tiempos de reacción. Esto ha supuesto que en
los últimos años se haya planteado el uso de las microondas para la
síntesis de cumarinas. Así, el grupo de Kad, utilizando un microondas
doméstico ha estudiado primero la aceleración de la reacción de
Peachman para la preparación de cumarinas 4-metilsutituídas (90)
utilizando H2 S04 cc como catalizador.63
OCH3
o
76
0
h2 so 4
MW, 2-10 min.
200 W
R‘
89
Esquema 32
Y, posteriormente, la síntesis de 4-fenilcumarinas (94) y
3,4-dihidro-4-fenilcumarinas (93) sobre montmorillonita K.10.64
63
64
Singh, V.; Singh, J.; Kaur, K. P.; Kad, G. L.; J. Chem.. Res. (S) 1997, 58.
Singh, J.; Kaur, J.; Nayyar, S.; Kad, G. L.; J. Chem.. Res. (S) 1998,280.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
I. l Antecedentes
61
COiH
91
OH
93
Mont. K-10 + Igota H2 SO4
+
►
640 W/ 8-10 min.
(baño de sílice)
R
76
CO>H
R"
92
94
Esquema 33
De los datos experimentales se desprende que la técnica de
microondas supone una activación en este tipo de reacciones ya que
los rendimientos en las reacciones van de buenos a excelentes y los
tiempos de reacción se reducen, de varias horas, a tan solo unos
minutos.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p ro d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
Reproduced with permission of the copyright owner. Further reproduction prohibited without permission.
1.2 Discusión de resultados
63
1.2 DISCUSIÓN DE RESULTADOS
Como se ha visto en los antecedentes, los derivados de
cumarina presentan numerosas aplicaciones en el ámbito biológico e
industrial. Los métodos utilizados en su preparación son variados e
incluyen las reacciones de Perkin, Wittig y Knoevenagel entre otras.
Sin embargo, la reacción más ampliamente utilizada es la de
Peachman ya que utiliza productos de partida muy simples y lleva a
buenos rendimientos. Siguiendo este método se han desarrollado
numerosas condiciones de reacción, aunque en general los tiempos
empleados son muy largos o la temperatura de calefacción es muy
alta. Además estas reacciones normalmente emplean catalizadores
ácidos convencionales se utilizan en exceso y que han contribuido a la
contaminación ambiental. Consecuentemente, han sido muchos los
intentos de sustituir estos ácidos minerales por catalizadores
heterogéneos como zeolitas, arcillas o resinas de intercambio iónico,
las cuales simplifican el aislamiento del producto final y además son
reutilizables.
La irradiación microondas en ausencia de disolvente ha
demostrado su utilidad como una fuente de energía en numerosos
procesos.9 La rápida calefacción inducida por la radiación, lleva a la
9 a) Loupy, A.; Petit, A.; Hamelin, J.; Teixer-Boullet, F.; Jacquault, P.; Mathé, D.;
Synthesis, 1998, 1213; b) Varma, R. S.; Green Chem. 1999, 1 ,43.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of th e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
64
Capítulo /
formación de los productos bajo condiciones suaves de reacción, con
cortos periodos de tiempo, evitando así la descomposición y las
reacciones secundarias y en muchos casos, incrementando los
rendimientos. Recientemente, el uso de H2SO4 bajo irradiación
microondas, ha jugado un papel importante en la activación de la
reacción de Peachmann6j en la síntesis de algunas 3,4-dihidro-4fenilcumarinas
(93) y 4-fenilcumarinas
(94)
utilizando como
catalizador montmorillonita K-10.64
Debido al interés de la síntesis de cumarinas, dada la utilidad
de éstas, y la necesidad de condiciones drásticas de reacción en su
preparación, nos propusimos como objetivo poner a punto un método
de síntesis que combinara las ventajas de la catálisis heterogénea con
la utilización de la irradiación microondas. En definitiva, nos
proponíamos llegar a un procedimiento sencillo, rápido y sin coste
ecológico.
Existe una modificación a la reacción de Peachman que
conlleva el uso de ácidos a,P-insaturados y que permite la preparación
de cumarinas sustituidas tanto en el anillo de pirona como en el de
benceno o en ambos.39 Además, es una de las pocas formas de
preparar cumarinas que no estén sustituidas en posición 4, compuestos
que son imposibles de obtener por una reacción de Peachmann
Singh, V.; Singh, J.; Kaur, K. P.; Kad, G. L.; J. Chem. Res. (S) 1997, 58.
Singh, J.; Kaur, J.; Nayyar, S.; Kad, G. L.; J. Chem. Res. (S) 1998, 280
5 9 Gunnewegh, E.A.; Hoefhagel, A.J.; Downing, R. S.; van Bekkun, H.; Recl.
Trav.Chim. Pays-Bas. 1996, 115, 226.
63
64
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r re p ro d u c tio n p roh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
65
1.2 Discusión de resultados
normal. La reacción, se ha demostrado que transcurre mediante una
esterificación seguida del cierre del anillo, ambos procesos catalizados
por ácido60. Con este mecanismo concuerda el hecho de que los
derivados de anisol no reaccionan.
OH
HCL^O
J 76
0-y -o cr”
95
96
Esquema 34
Siguiendo este esquema nos planteamos la reacción de fenoles
con ácidos carboxílicos catalizados por distintos soportes sólidos, en
ausencia de disolvente y bajo irradiación microondas. Con objeto de
poner en evidencia la activación producida por la radiación
microondas, se realizó la reacción con calefacción clásica en las
condiciones que produjeron los mejores resultados bajo irradiación
microondas (tiempo y temperatura).
Empezaremos analizando la reacción de resorcina (97) con
ácido acrílico (95) que lleva a la formación de 7-hidroxi-3,4dihidrocumarina (98).
a) Hoefhagel, A. J.; Gunnewegh, E. A.; Downing, R. S.; van Bekkun, H.; J. Chem.
Soc. Chem. Commun. 1995, 225; b) Gunnewegh, E. A.; Hoefhagel, A. J.; van
Bekkun, H.; J. Mol. Caí. A. 1995, 100, 87.
60
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u c tio n proh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
66
Capitulo l
Tabla 1
HOy
Y
OH+ H O ^ O
^
97
Entrada
1
catalizador
sólido
95
98
Condiciones
clásicas
Relación“
Catalizador
Irradiación
microondas*
:1 , 2
AmberIíst-15
13 min. 30 W 150°C
(%)
44
Dowex 50x2-200
10 min. 60 W I30°C
30
1
2
1 :2
Rio.
3
1
:1 , 2
KIO
20 min. 120 W 125°C
52
4
1
:1 , 2
K10
45 min. 120 W 125°C
28
5
m
K1 0
10 min. 60 W 95°C
59
6
1 :2
KSF
10 min. 30 W 60°C
0
7
1:2
KSF
10 min. 30 W 95°C
72
8
1 :2
KSF
10 min. 60 W 115°C
46
9
1 :2
KSF
10 min. 90 W 125°C
36
1 :2
KSF
LO
10 min. 95°C
0
relación molar resorcina : ácido acrílico
b temperatura al final de la reacción
1
Bekkun y col.39 habían descrito esta misma reacción utilizando
Amberlist como catalizador y a reflujo de tolueno durante 4 horas. El
rendimiento obtenido era bueno aunque observaban la formación del
Gunnewegh, E. A.; Hoefnagel, A. J.; Downing, R. S.; van Bekkun, H.; RecL
Trav.Chim. Pays-Bas 1996,115,226.
59
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
1.2 Discusión de resultados
compuesto
67
3,4,6,7-tetrahidrobenzo[l,2-b:5,4-b’]-dipiran-2,8-diona
(99) como subproducto.
99
Teniendo en cuenta este resultado, las primeras pruebas las
realizamos usando Amberlist—15 como catalizador. La reacción en
microondas no iba excesivamente bien, ya que el máximo rendimiento
fue de un 44% (entrada 1). El problema surgía porque con Amberlist
como catalizador la reacción es difícilmente controlable; se alcanza
una temperatura de 150°C incluso con la menor potencia de
irradiación, lo que producía la pérdida del ácido por evaporación. Si
aumentábamos la proporción de éste pasando a una relación de 1:2 la
temperatura se disparaba mucho más.
El siguiente paso fue probar otra resina de intercambio iónico,
la Dowex 50x2-200, pero una vez optimizadas las condiciones de
reacción el rendimiento obtenido no fue satisfactorio (entrada 2).
Por tanto, nos propusimos cambiar de soporte y utilizar las
arcillas montmorillonita K10 y KSF, que produjeron los mejores
resultados. De los datos obtenidos con dichas arcillas se desprende
que un aumento de la temperatura no favorece la reacción (entradas 79) si bien es necesaria una temperatura superior a 60°C para que ésta
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
68
Capítulo 1
se produzca (entrada 6). Tanto un aumento de la temperatura (entradas
7-9) como el empleo de un tiempo de irradiación largo (entradas 3-4)
producen la descomposición de la cumarina y/o de los reactivos.
Si comparamos los resultados obtenidos con KSF y K10
(entrada 5 y 7), la primera arcilla, más ácida, demuestra ser más
adecuada para esta reacción, obteniéndose un 72% de rendimiento en
tan solo 10 minutos y a 95°C, con lo que se mejoran notablemente las
condiciones de reacción descritas en la literatura59 (4 horas a reflujo
de tolueno), igualándose los rendimientos. Merece la pena destacar
que en ningún caso observamos la formación del producto (99).
Estas mismas condiciones de reacción se probaron utilizando
calefacción clásica y no se observó la formación del producto de
reacción lo que confirma la activación que produce la radiación
microondas en estas reacciones (entrada 10).
Viendo que el mejor catalizador para este tipo de reacciones
era KSF, lo empleamos en la reacción del ácido aerifico (95) con
1,3,5-trihidroxibenceno (100). No obstante también realizamos
pruebas con Amberlist para ver el comportamiento de las resinas de
intercambio iónico con este nuevo reactivo, los resultados se denotan
a continuación (tabla 2).
Gunnewegh, E. A.; Hoefnagel, A. J.; Downing, R. S.; van Bekkun, H.; RecL
Trav.Chim. Pays-Bas 1996,115,226.
59
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
1.2 Discusión de resultados
69
Tabla 2
HCL^O
—
I
+
hu^
yy-
catalizador
sólido
s^
u
^
I
„ „ ,
_ . . . a
Irradiación
Condiciones
Río.
Entrada Relación
Catalizador
. *
...
....
_____________________________________nucroondas________ clasicas_____ (%)
1
1:1
Amberlist-15
10 min. 30 W 140°C
35
2
1:2
KSF
10 min. 90 W 110°C
84
3
1:2
KSF
10 min. 110°C
25
a relación molar 1,3-trihidroxibenceno : ácido acrílico
b temperatura al final de la reacción
Una vez más tenemos los mismos problemas de control de
temperatura utilizando Amberlist como catalizador. Esta resina parece
absorber mucho la irradiación microondas lo que desfavorece la
reacción dado la alta temperatura que se alcanza. Sin embargo la
montmorillonita KSF permite que la reacción se desarrolle a
temperaturas más bajas obteniéndose unos resultados muy buenos,
84% de
rendimiento
en
la
formación
de
5,7-dihidroxi-3,4-
dihidrocumarina (101) en tan solo 10 minutos de reacción y bajo
irradiación microondas. Por otro lado estas mismas condiciones bajo
calefacción clásica sólo llevan a un 25% de rendimiento (entrada 3).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
70
Capítulo I
A continuación y dados los buenos resultados obtenidos, nos
planteamos realizar estas mismas reacciones pero utilizando ácido
propiólico (102). Esta reacción estaba descrita en la literatura60para la
formación de 7-hidroxicumarina (49) utilizando Amberlist-15 como
catalizador- En 20 horas de reacción y a 150°C sólo se llegaba a un
40% de rendimiento; además otros datos dados por los mismos autores
indicaban que, en general, la reacción era más difícil cuando se
utilizaba ácido propiólico frente al ácido acrílico y los derivados de
cumarina se obtenían con peores rendimientos que los de 3,4dihidrocumarina.
En primer lugar utilizamos como reactivo frente al ácido
propiónico (102) la resorcina (97), optimizando la relación de
reactivos para cada catalizador (tabla 3).
a) Hoefiiagel, A. J.; Gunnewegh, E. A.; Downing, R. S.; van Bekkun, H.; J. Chem.
Soc. Chem. Commun. 1995, 225; b) Gunnewegh, E. A.; Hoefiiagel, A. J.; van
Bekkun, H.; J. Mol. Cat. A. 19 9 5 ,100, 87.
60
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
1.2 Discusión de resultados
71
Tabla 3
catalizador
sólido
OH
103
Condiciones
clásicas
Rto.(%)
49:103
Entrada
Relación“
Catalizador
Irradiación
microondas1'
1
1 :2
AmberIist-15
10 min. 30 W 125°C
34: 11
2
1:1*5
Dowex 50x2-200
10 min. 30 W 120°C
69:31
3
1:1.5
Dowex 50x2-200
7 min. 30 W 120°C
39:16
4
1:13
Dowex 50x2-200
4 min. 30 W 84*C
56:0
5
1:1,5
Dowex 50x2-200
10 min. 120°C
<1 :0
a relación molar resorcina: ácido propiólico
b temperatura al fina! de la reacción
Los mejores resultados no se obtuvieron con arcillas sino con
resinas de intercambio. Debido a la menor absorción de los reactivos
es posible controlar la temperatura a 125°C cuando se utiliza
Amberlist-15 como catalizador. Esto nos hizo llegar a unos
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
72
Capítulo ¡
rendimientos similares a los descritos en la literatura pasando de 20
horas de reacción a 10 minutos pero con una diferencia, nosotros
obteníamos además de la 7-hidroxicumarina (49) el 5-hidroxiderivado
(103) (entrada 1). La formación de este segundo producto está menos
favorecida ya que el C-2 presenta un mayor impedimento estérico y
no se había observado en estas condiciones bajo calefacción clásica, lo
que implica que las microondas juegan un papel importante en su
formación reduciendo la importancia de la congestión estética, como
ya se había observado en otras ocasiones.63
Cuando se probó como catalizador la resina de intercambio
iónico Dowex los rendimientos fueron excelentes llegándose a una
transformación cuantitativa en 10 minutos y a 120°C bajo irradiación
microondas (entrada 2).
Con objeto de controlar la formación de uno solo de los
productos se rebajaron el tiempo (entrada 3) y la temperatura de
reacción (entrada 4). Como puede observarse en 7 minutos de
reacción, a 120°C la conversión no es total, pero ambos productos
están ya formados en una relación similar a la obtenida una vez
concluida la reacción. Sin embargo, en 4 minutos y a 84°C obtenemos
la 7-hidroxicumarina (49), como único producto y un 56% de
rendimiento.
6 5 Almena, I.; Diez-Barra, E.; de la Hoz, A.; Ruiz, J.; Sánchez-Migallón, A.; J.
Heterocyclic Chem. 1998, 35, 1263.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
1.2 Discusión de resultados
73
De nuevo las mejores condiciones de reacción bajo irradiación
microondas fueron probadas utilizando la calefacción clásica y sólo se
obtuvieron trazas del producto 49 (entrada 5).
Aunque no están recogidas en la tabla, las reacciones se
probaron también con montmorillonita KSF como catalizador pero en
este caso los rendimientos no fueron elevados. La explicación podría
encontrarse por un lado en las diferencias estructurales entre las
resinas de intercambio iónico y este tipo de arcillas, que podrían
establecer diferencias respecto al tipo de sustratos que activan con más
facilidad. Pero existe un hecho también a tener en cuenta y es la
diferente absorción de la radiación microondas de unos y otros
catalizadores. Así la montmorillonita absorbe menos la radiación lo
que hace que no se alcance una temperatura suficiente, hecho que
contribuye a que no se formen los productos con un rendimiento
suficientemente bueno.
A continuación llevamos a cabo la reacción de 1,3,5hidroxibenceno (100) con ácido propiólico (102).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u c tio n proh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
74
Capítulo I
Tabla 4
^ OH
II
OH
100
HO^
H O ^O
catalrador
sólido
OH
104
102
Entrada
Relacióna
Catalizador
l
1:1,5
Amberlist
2
1:1,5
3
4
CCr”
Irradiación
microondas*
Condiciones
clásicas
Río.
(%)
min. 90 W 100°C
55
Dowex 50x2-200
11 min. 90 W I00°C
92
1:13
Dowex 50x2-200
11 min. 30 W 80°C
98
1:1,5
Dowex 50x2-200
8
11 min. 80°C
49
relación molar l,3,5-trihidroxibenceno:ácido propiólico
b temperatura al final de la reacción
1
Como cabría esperar, el mejor catalizador fue la resina Dowex
y se necesitan temperaturas incluso más bajas que con resorcina (97)
para llegar a un rendimiento casi cuantitativo, hecho que también
concuerda con la mayor activación del 1,3,5-trihidroxibenceno (100)
frente a la resorcina (97).
Por último y con este mismo ácido probamos la reacción con
fenol, reactivo que está mucho menos activado (tabla 5). Una reacción
similar pero con ácido acrílico, catalizada por Zeolita H-beta en
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
1.2 Discusión de resultados
75
tolueno a 111°C después de 24 horas, daba la correspondiente 3,4dihídrocumarina en tan solo un 6% de rendimiento. 6 0
Tabla 5
catalizador
sólido
87
Entrada
62
102
Relación''
Catalizador
Irradiación
microondad’
Condiciones
clásicas
Rio.
(%)
1
1
:1 , 2
Amberlist-15
20 min. 210 W 130°C
26
2
1:14
Dowex 50x2-200
15 min. 180 W 120"C
41
3
1
:1 , 2
Dowex 50x2-200
30 min. 180 W 120°C
24
4
1:14
Dowex 50x2-200
15 min. 120°C
0
a relación molar fenolrácido propiólico
b temperatura al final de la reacción
Los rendimientos son menores que los obtenidos con resorcina
(97) y 1,3,5-trihidroxibenceno (100) lo que confirma el hecho, ya
descrito en la literatura, 6 0 de que un sustituyeme electrodonador activa
el sustrato para la formación de la cumarina. Aún así, se alcanzan
rendimientos de hasta un 41% en 15 minutos empleando la resina
60 a) Hoefiiagel, A. J.; Gunnewegh, E. A.; Downing, R. S.; van Bekkun, H.; J. Chem.
Soc. Chem. Commun. 1995, 225; b) Gunnewegh, E. A.; Hoefiiagel, A. J.; van
Bekkun, H.; J. Mol. Caí. A. 1995,100, 87.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
76
Capítulo I
Dowex como catalizador (entrada 2). Un aumento del tiempo de
reacción hace que el rendimiento disminuya posiblemente por
descomposición de la cumarina (entrada 3).
Una vez más, la calefacción clásica resultó ineficaz en estas
condiciones, no observándose la formación de la cumarina (62)
(entrada 4).
Con el objeto de valorar la eficacia de nuestro método,
probamos la reacción de Peachman, reacción que ya había sido
realizada bajo irradiación microondas pero utilizando catálisis
homogénea. 6 3 Se realizó la reacción de resorcina (97) con acetoacetato
de etilo (105) que lleva a la formación de 7-hidroxi-4-metilcumarina
(42) (himecromona).
En la tabla
6
se muestran los resultados obtenidos por nuestro
grupo y se comparan con los resultados descritos en la literatura.
63
Singh, V.; Singh, J.; Kaur, K. P.; Kad, G. L.; J. Chem. Res. (S) 1997, 58
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
1.2 Discusión de resultados
77
Tabla 6
E tO ^ O
Ha
l
- J
‘
97
catalizador
sólido
|
105
42
Amberlist
Irradiación
microondas
5 min. 60 W 90°Cb
2
Ácido Sulfúrico6 3
2 min. Temp.c
3
Amberlist6 0
4 h. Reflujo Tolueno
81
4
K-1 0 ss
4 h. 150°C
96
Entrada
1
*
Catalizador
a relación molar resorcina.acetoacetato de etilo
b temperatura al final de la reacción.
c temperatura desconocida
Condiciones
clásicas
Rio.
(%)
97
72
1 :1
En comparación con las condiciones clásicas se redujo el
tiempo de reacción de 4 horas a 5 minutos (entrada 1 vs 4) y se mejoró
el rendimiento frente a las reacciones en disolución (entrada 3). Los
resultados obtenidos son sensiblemente mejores que los descritos bajo
irradiación microondas utilizando ácidos minerales (entrada 2). Estos
Singh, V.; Singh, J.; Kaur, K. P.; Kad, G. L.; J. Chem. Res. (S) 1997, 58
a) Hoefiiagel, A. J.; Gunnewegh, E. A.; Downing, R. S.; van Bekkun, H.; J. Chem.
Soc.; Chem. Commun. 1995, 225. b) Gunnewegh, E. A.; Hoefiiagel, A. J.; van
Bekkun, H.; J. Mol. Cat. A. 1995, 100, 87.
5 8 (a) Biswas, G-K.; Basu, K.; Baraa, A. K.; Bhattacharyya, P.; Indian J. Chem.
Sect. B, 1992,5/, 628. (b) L¡, T. -S .; Zhang, Z. -H.; Xang, F.; Fu, Ch-G. J. Chem.
Researh (S) 1998, 38.
63
60
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
78
Capítulo /
hechos demuestran la utilidad de usar soportes sólidos ácidos como
catalizadores en esta reacción. Además en nuestras condiciones de
reacción se evita la hidrólisis del P-cetoester, cosa que ocurría en
considerable extensión cuando se utilizaban resinas de intercambio
iónico (entrada 3).
En
conclusión,
el
uso
combinado
de
catalizadores
heterogéneos e irradiación microondas nos ha llevado a la síntesis de
derivados de cumarinas utilizando dos tipos de reacción, la reacción
de fenoles con ácidos carboxílicos a,p-insaturados y la reacción de
Peachmann. De los resultados obtenidos, comparados con los
existentes en la bibliografía usando catalizadores heterogéneos con o
sin disolvente, se desprende que la radiación microondas juega un
papel importante en el aumento del rendimiento de estas reacciones a
la vez que disminuye los tiempos de reacción desde varias horas a solo
varios minutos.
Eligiendo reactivos adecuados se pueden preparar un gran
número de derivados de cumarina de una forma rápida, barata y sin
apreciable coste medioambiental.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
1.3 Parte experimental
79
1.3 PARTE EXPERIMENTAL
Técnicas generales empleadas
Las irradiaciones microondas se han efectuado en un horno
microondas multimodo Miele 720 (figura 3), utilizando matraces de
teflón cerrados (figura
8
), o en un reactor microondas de haz
focalizado Prolabo MX350 modificado por nuestro grupo de trabajo
con lectura de temperatura mediante un lector infrarrojo (figura 4). El
control de la potencia y la temperatura de reacción se realiza mediante
un software diseñado por nuestro grupo (PACAM, MPX-2) (figura 5).
Los matraces utilizados con el microondas de haz focalizado pueden
ser abiertos y provistos de una varilla que permite la agitación (figura
6
), o cerrados con control de la presión (figura 7).
Figura 3
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
capitulo I
:H B tü iia x i.« :
Figura 5
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
1.3 Parte experimental
Figura 7
Figura 6
Figura 8
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
82
capítulo /
Las cromatografías en capa fina se han realizado en
cromatofolios de sílica gel F2 5 4 Merck de 0,2 mm. de espesor.
La purificación de los crudos de reacción se ha realizado por
cromatografía en columna de gel de sílice Merck tipo 60 (230-400
mesh).
Los espectros de lH-RMN y I3 C-RMN se han realizado en un
espectrómetro Varían Unity 300 operando a 299,980 MHz para protón
y a 75,423 MHz para carbono-13. Los valores de desplazamiento
químico (5) se dan en partes por millón (ppm) y las constantes de
acoplamiento (J) en Hertzios (Hz), utilizando tetrametilsilano como
referencia interna y DMSO-de como disolvente.
La asignación de las señales de *H y I3C se consiguió por
experimentos de correlación homo y heteronuclear mediante la
adquisición de espectros COSY, HETCOR y la adquisición de
experimentos monodimensionales como espectros NOE diferencia
utilizando las secuencias de pulsos standard de VARIAN.
Para mejor comprensión de la asignación de las señales de
RMN, se ha utilizado una numeración que en muchos casos no se
ajusta a la nomenclatura IUPAC.
Todos los productos de partida empleados son comerciales y se
utilizaron sin purificación previa.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
1.3 Parte experimental
83
Los soportes sólidos usados como catalizadores se utilizaron
tal como los suministra la casa comercial excepto las montmorillonitas
K10 y KSF que fueron activadas en microondas (Miele M720) a
780W durante
15 minutos (Temperatura final =
posteriormente almacenadas en ausencia de humedad.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u c tio n proh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
160°C) y
84
capítulo I
Síntesis de derivados de Cumarina
Método General
A una disolución del fenol correspondiente (10 mmol) en éter
etílico (5 mi) se añade 1 g del soporte ácido utilizado como
catalizador; después de agitar durante unos segundos, el disolvente se
elimina a presión reducida. La mezcla resultante se introduce en un
matraz de microondas (figura
6
), se añade el derivado de ácido
carboxílico a,P-insaturado (95 ó 102) ó acetilacetato de etilo (105) y
se somete a irradiación en el microondas de haz focalizado durante el
tiempo y la potencia indicada en las tablas 1 -6 .
A continuación el crudo de reacción se extrae con etanol ó
CH3 CN (3x25 mi), separando el soporte sólido de la mezcla de
reacción por filtración.
Después de la eliminación del disolvente, los productos se
purificaron
mediante
cromatografía
en
columna
hexano/acetato de etilo 3:1) y se analizaron por RMN.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
(Eluyente:
1.3 Parte experimental
85
Síntesis de 7-hidroxi-3,4-dihidrocumarina (98)
Se emplearon 1,10 g (10 mmol) de resorcina (97), 0,82-1,37 mi
(12-20 mmol) de ácido acrílico (95) (tabla 1) y 1 g de soporte sólido
(KSF, K10, Dowex 50x2—200 ó Amberlist-15).
La extracción del crudo se realizó utilizando CH 3 CN como
disolvente.
Los rendimientos se calcularon por integración de la señal de
lH-RMN del protón 5-H (8=7,05 ppm) y utilizando anhídrido maleico
(8=7,46 ppm) como patrón interno.
HO.
'H-RMN:
2,72 (t, .7=7,2, 2H, 3-CH2); 2,85 (t, .7=7,2, 2H, 4-CH2);
6,43 (d, J=2,5, 1H, 8 -H); 6,52 (dd, J=2,5; 8,2, 1H, 6 -H);
7,05 (d, .7=8,2, 1H, 5-H); 9,62 (s, 1H, OH).
13
C-RMN:
22,07 (4-C); 29,01 (3-C); 103,19 (8 -C); 111,21 (6 -C);
113,19 (10-C); 128,67 (5-C); 152,2 (9-C); 157,07 (7-C);
168,46 (2-C).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
86
capítulo /
Síntesis de 5,7-dihidroxi-3,4 dihidrocumarina (101)
Se emplearon 1,26 g (10 mmol) de 1,3,5-trihidroxibenceno
(100), 0,69-1,37 mi (10-20 mmol) de ácido acrílico (95) (tabla 2) y 1 g
de soporte sólido (KSF, Amberlist-15).
La extracción del crudo se realizó utilizando CH3CN como
disolvente.
Los rendimientos se calcularon por integración de la señal de
'H-RMN del protón 8 -H (5=5,92 ppm) y utilizando anhídrido maléico
(5=7,46 ppm) como patrón interno.
HO.
OH
lH-RMN:
2,67 (t, .7=4,4, 2H, 3-CH2); 2,68 (t, .7=4,4, 2H, 4-CH2);
5,92 (d, .7=2,2, 1H, 8 -H); 6,12 (d, .7=2,2, 1H, 6 -H); 9,43
(s, 1H, 7-OH); 9,71 (s, 1H, 5-OH).
l3 C-RMN: 16,87 (4-C); 28,70 (3-C); 94,76 ( 8 -C); 98,56 (6 -C);
100,65 (10-C); 153,12 (9-C); 155,29 (5-C); 157,23 (7-C);
168,80 (2-C).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
1.3 Parte experimental
87
Síntesis de 7-hidroxicumarina {49) y 5-hidroxicumarina (103)
Se emplearon 1,10 g (10 mmol) de resorcina (97), 0,92—1,23
mi (15-20 mmol) de ácido propiólico (102) (tabla 3) y 1 g de soporte
sólido (Dowex 50x2—200 ó Amberlist).
La extracción del crudo se realizó utilizando etanol como
disolvente.
Los rendimientos se calcularon por integración de la señal de
’H-RMN del protón 4-H (5=7,92 ppm para 49 y 8=8,10 ppm para 103)
y utilizando anhídrido succínico (5=2,89 ppm) como patrón interno.
La cromatografía del crudo llevó a la obtención de los
productos puros con el siguiente orden de elución:
7-hidroxicumarina (49)
HO.
'H-RMN:
6,20 (d, .7=9,6, 1H, 3-H); 6,70 (s, 1H, 8 -H); 6,77 (d, 1H,
.7=8,5, 1H, 6 -H); 7,52 (d, J=8,5, 1H, 5-H); 7,92 (d, 1H,
.7=9,6, 1H, 4-H); 10,57 (s, 1H, OH).
,3 C-RMN: 102,05 (8 -C); 111,16 (10-C); 111,26 (3-C); 112,97 (6 -C);
129,53 (5-C); 144,31 (4-C); 155,38 (9-C); 160,24 (7-C);
161,15 (2-C).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
88
capítulo I
5-hidroxicitmarina (103)
OH
‘H-RMN:
6,33 (d, >=9,8, 1H, 3-H); 6,75 (d, .7=8,2, 1H, 6 -H); 6,80
(d, >=8,2, 1H, 8 -H); 7,38 (t, >=8,2, 1H, 7-H); 8,10 (d,
>=9,8, 1H, 4-H); 9,15 (s, 1H, OH).
l3 C-RMN:
106,63 (8 -C); 108,19 (11-C); 109,97 (6 -C); 113,55 (3-C);
132,61 (7-C); 139,07 (4-C); 154,70 (9-C); 154,80 (5-C);
160,03 (2-C).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
1.3 Parte experimental
89
Síntesis de 5,7-dihidroxicumarina (104)
Se emplearon 1,26 g (10 mmol) de 1,3,5-tríhidroxibenceno
(100), 0,92 mi (15 mmol) de ácido propiólico (102), 1 g de soporte
sólido (Dowex 50x2—200 ó Amberlist-15) (tabla 4).
La extracción del crudo se realizó utilizando etanól en caliente
como disolvente.
Los rendimientos se calcularon por integración de la señal de
lH-RMN del protón 4-H (5=7,94 ppm) y utilizando anhídrido
succínico (5=2,89 ppm) como patrón interno.
HO.
OH
‘H-RMN:
6,03 (d, J=9J, IH, 3-H); 6,17 (s, .7=2,0, IH, 8 -H); 6,25
(d, .7=2,0, IH,
6
-H); 7,94 (d, .7=9,7, IH, 4-H); 10,37
(s,lH, 7-OH); 10,66 (s, IH, 5-OH).
t3 C-RMN:
93,99 (8 -C); 98,17 (6 -C); 101,60 (10-C); 108,58 (3-C);
139,45 (4-C); 155,84 (5-C); 156,39 (9-C); 160,63 (2-C);
161,98 (7-C).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
90
capítulo 1
Síntesis de Cumarina (62)
Se emplearon 0,94 g (10 mmol) de fenol (87), 0,74 mi (10
mmol) de ácido propiólico (102) y 1 g de soporte sólido (Dowex
50x2-200, KSF ó Amberlist-15) (tabla 5).
La extracción del crudo se realizó utilizando etanol como
disolvente.
Los rendimientos se calcularon por integración de la señal de
lH-RMN del protón 4-H (5=8,07 ppm) y utilizando CH¿Br2 (5=5,4
ppm) como patrón interno.
‘H-RMN:
6,49 (d, J=9,7, IH, 3-H); 7,36 (m, 2H, 6 -H, 8 -H); 7,61 (t,
.7=7,8, IH, 7-H); 7,72 (d, .7=7,8, IH, 5-H); 8,07 (d, .7=9,7,
IH, 4-H).
I3 C-RMN:
116,21; 116,27 (3-C, 8 -C); 118,73 (10-C); 124,48 (6 -C);
128,44 (5-C); 131,95 (7-C); 144,22 (4-C); 153,47 (9-C);
159,91 (2-C).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
1.3 Parte experimental
91
Síntesis de 4-metil-7-hidroxicumarina (42)
Se emplearon 1,10 g (10 mmol) de resorcina (97), 1,26 mi (10
mmol) de acetoacetato de etilo (105) y l g de soporte sólido
(Amberlist-15) (tabla 6 ).
La extracción del crudo se realizó utilizando etanol como
disolvente.
Los rendimientos se calcularon por integración de la señal de
’H-RMN del protón 5-H (5=7,58 ppm) y utilizando anhídrido
succínico (5=2,89 ppm) como patrón interno.
’C
¡T
3
T
ch3
‘H-RMN:
2,35 (s, 3H, CH3); 6,12 (s, 1H, 3-H); 6,70 (d, 7=2,3, 1H,
8
-H); 6,79 (dd, 7=2,3; 8 ,6 , 1H, 6 -H); 7,58 (d, 7=8,6, 1H,
5-H); 10,58 (s, 1H, OH).
I3 C-RMN:
18,1 (3-C); 102,1 (8 -C); 110,2 (3-C); 112,0 (10-C); 112,8
(6 -C); 126,5 (5-C); 153,5; 154,8 (4-C 9-C); 160,2; 161,1
(2-C, 7-C).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
CAPÍTULO 2:
CICLOADICIONES DIELS-ALDER DE
FURANOS Y AROMATIZACIÓN DE LOS
CICLOADUCTOS
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Reproduced with permission of the copyright owner. Further reproduction prohibited without permission.
Reproduced with permission of the copyright owner. Further reproduction prohibited without permission.
2 .1 Antecedentes
95
2.1 ANTECEDENTES
Las reacciones Diels-Alder que emplean furano como dieno
fueron unas de las primeras estudiadas por Diels y Alder hace más de
70 años. 6 3 Las cicloadiciones de furano han atraído y siguen atrayendo
la atención de muchos grupos de investigación, en primer lugar
porque el furano y sus derivados son compuestos baratos y de fácil
obtención y, además, porque sus cicloaductos permiten la rápida
construcción de intermedios sintéticos de gran interés biológico.
Así, a modo de ejemplo, citaremos la obtención por Campbell
y Sainsbury6 6 ’6 7 de derivados del ácido shikímico, importantes
reguladores de procesos metabólicos en plantas y bacterias (esquema
35).
Diels, O.; Alder, K.; Dtsch. Chem. Ges. 1929, 6 2 ,554.
Campbell, M. M.; Kaye, A. D.; Sainsbury, M.; Tetrahedron Lett. 1983, 2 4 ,4745.
6 7 Campbell, M. M.; Kaye, A. D.; Sainsbury, M.; Yavarzadeh, R.; Tetrahedron Lett.
1984, 25, 1629.
65
66
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p ro d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
96
capítulo 2
COOR
108 shikimato
LíHMDS
COOR
109 epishikimato
Esquema 35
A partir de otros cicloaductos de furano y con síntesis mucho
más complejas, se han descrito en los últimos años la preparación de
numerosos compuestos como el Ciclofelitol (114), una droga
potencial contra la metástasis y el HIV6 8 (esquema 36),
68
Moritz, V.; Vogel, P.; Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5243.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
97
2.1 Antecedentes
O
CN
&
¿
xOAc
.
[ y ° - _
“ ■°
U' K J
110
111
& > “
112
HBr, AcOH
MeONa
OH
Ae
HO
OAc
Ac
Br
OAc
OAc
OH
113
114 Ciclofelitol
Esquema 36
o antibióticos como el (-)-COTC (120) 6 9 (esquema 37).
Yanakoshi, Y. N.; Ge, W.-Y.; Sugita, J.; Okayama, K.; Takahashi, T.; Koizum, T.;
Heterocycles 1996, 42, 129.
69
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
98
capítulo 2
CO,Me
C
CT % l i s
O ORi
+
ccyvfe
COjMe
SOR
OR,
117
SOR
118
116
120 (-)-COTC
Esquema 37
En todos estos métodos de síntesis se produce la apertura del
puente heterocíclico del cicloaducto, lo que da paso a la formación de
un derivado de ciclohexanol.
Por otro lado, también se ha investigado la reacción DielsAlder de furanos para la síntesis de productos aromáticos
polisustituidos. El átomo de oxígeno puente puede ser eliminado por
distintos métodos. En muchos casos se produce una deshidratación
para favorecer la aromatización del producto final. 70
7 0 a) Wong, H. N. C.; Ng, T.-K.; Wong, T.-Y.; Y.-D.; Heterocycles 1983, 20, 1815;
b) Wong, H.N.C.; Ng, T.-K.; Wong, T.-Y.; Xing, Y.-D.; Heterocycles 1984,22, 875.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
99
2. 1 Antecedentes
Así, Cook y col. 71 describieron la síntesis de ftalonitrilos 3,6disustituidos a partir de la cicloadíción de 2,5-dialquilfuranos con
fumaronitrilo y posterior apertura del cicloaducto formado con
bistrimetilsililamiduro de litio (esquema 38). Estos ftalonitrilos fueron
convertidos en ftalocianinas (125), las cuales muestran propiedades de
cristal líquido.
CN
NC
CN
122
UN(S¡Me3>,
'CN
R
123
121
.
i
/
N— MI— N
125
Esquema 38
Me. Keown, N. B.; Chambrier, I.; Cook, M. J.; J Chem. Soc. Perkin Trans /.
1990, 1169.
71
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
100
capítulo 2
De igual forma, la reacción. Diels-Alder de derivados de 2aminofurano con distintos dienófilos ha sido utilizada para la
preparación de anilinas sustituidas7 2 (esquema 39). Estos compuestos
son productos de partida importantes en la preparación de diversos
compuestos farmacéuticos como antibióticos y analgésicos.
COOMe
CO>Me
126
CCFMe
Me<>,Cx
OH
BF3.OB2
C6 H6
Esquema 39
Padwa y col. 73 prepararon también naftalenos a-tiosustituidos,
en este caso mediante una ciclación de Pummerer seguido de una
72 Padwa, A.; Dimitroff, M.; Waterson, A. G.; W'u, T.; J. Org. Chem. 1997, 62,
4088.
7 3 Cochram, J. E.; Padwa, A.; Tetrahedron Lett. 1995, 3 6 ,3495.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2. / Antecedentes
101
cicloadición Diels-Alder. El último paso consiste en la apertura del
cicloaducto formado utilizando ácido p-toluensulfónico (esquema 40).
/7-TsOH
133
132
Esquema 40
Sólo en algunos casos se consigue obtener los derivados de
benzeno en un único paso, siendo necesaria la utilización de furanos
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
102
capítulo 2
activados como por ejemplo 2,5-bis(trimetilsiloxi)furanos (134)74
(esquema 41).
/
OSi
CQ,G;H5
+
\
134
135
OH
OH
CO2C2H5
COoC,H
OH
OH
136
137
Esquema 41
A pesar de sus muchas aplicaciones, el uso de foranos como
dienos presenta algunos problemas debido a su sensibilidad a los
ácidos de Lewis más comunes, a la reversibilidad de la cicloadición y
a la formación de productos secundarios.
Existen numerosos estudios sobre reacciones Diels-Alder de
furano con ñlodienos sencillos, que muestran la dificultad de obtener
74
Brownbridge, P.; Chan, T.-H.; Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3423
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2. / Antecedentes
103
buenos resultados. Se han ensayado un gran número de condiciones de
reacción, como son, largos tiempos de reacción, altas presiones o
empleo de catalizadores.
Las primeras condiciones ensayadas describían tiempos de reacción
muy largos, así Nelson y col.75 describen la reacción de acrilato de
metilo y furano con un rendimiento del 50% en un tiempo de reacción
de
8
semanas (esquema 42).
O
C
o
138
COOCH3
+
f
COOCH3
139
140
Esquema 42
Las altas presiones también han sido empleadas en la reacción
de furanos sustituidos con a-cloro y a-acetoxiacrilonitrilo a alta
presión ha sido descrita por Kotsuki y col. 7 6 Los análisis por RMN
demostraron que las reacciones eran prácticamente regioselectivas,
formándose los aductos orto con ambos dienófilos. Los rendimientos
oscilaban entre un 65-90% (esquema 43).
75
76
Nelson, W. L .; Alien, D. R.; J. Hetocyclic Chem. 1972, 9, 561.
Kotsuki, H.; Nishizawa, H.; Heterocycles 1 9 8 1 ,16, 1287.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
104
capitulo 2
R
O
H
15 kbar, 30°C
CH2 Cl2
r
r-,'CN
X
H
141a R = CH
141b R = CH OAc
3
142
143
2
141c R=Ch(^ ]
Esquema 43
Brian llevó a cabo estas reacciones empleando ZnE como
catalizador en ausencia de disolvente y en tubos cerrados7 7 (esquema
44). En estas condiciones se logra una mejora de los rendimientos en
detrimento de las selectividades endo/exo.
138
144
145
Esquema 44
También se han empleado distintos catalizadores heterogéneos.
Lazslo y col. hicieron extensivo el empleo de arcillas intercambiadas
con cationes como bentonitas intercambiadas con Fe(III) 7 8 y Pillai y
77
78
Brian, F.; Tetrahedron Lett. 1982, 23, 5299.
Laszlo. P.; Luchetti, J.; Tetrahedron Lett. 1984, 2 5 ,4387.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
2. 1 Antecedentes
105
col. utilizaron distintas zeolitas7 9 en reacciones de furano con
acroleina, acrilato de metilo y cloroacrilonitrilo.
O
o
138
+
X ^ Ri
beatón ita
Fe(ffl)
Y
146 X = H, R[= CHO
147 x = H,
COCH
148X = CI,Rl=CN
3
149
Rto = 40-70%
Esquema 45
Mas recientemente se han utilizado catalizadores quirales
como el complejo de bisoxazolina de cobre (II) (151). Así, el primer
ejemplo lo describió Evans en la reacción de N-acriloil-1,3oxazolidin-2-ona y furano. La reacción se llevó a cabo a —78°C y
proporcionó mayoritariamente el aducto (1S, 2S, 4S) con buenos
rendimientos80 (esquema 46)
79
80
Narayama Murthi, Y. V. S.; Pillai, C.N.; Synth. Comntun. 1991,27, 783.
Evans, D. A.; Bames, D. M.; Tetrahedron Lett. 1997, 38, 57.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
106
capítulo 2
2+
O
O
(°Y><,N
T -A0)
j
150
\_ y
Cu
Me3 C
2 (SbF6)'
V
CMe-
151
O
152
138
Esquema 46
Los catalizadores heterogéneos como ZnCh, TiCU y EtaAlCl
soportados en gel de sílice (Si(Zn), Si(Ti) y Si(Al)) han demostrado
ser de gran utilidad en este tipo de reacciones en ausencia de
disolvente.
Sus características estructurales no son fáciles de determinar,
sin embargo está generalmente aceptado que el ZnCL soportado en
sílice, consiste principalmente en partículas aisladas muy pequeñas de
cloruro de cinc dispersas sobre la superficie de la gel. Por otro lado,
cuando la sílice es tratada con TiCL o Et2 AlCl se produce la reacción
con los grupos silanoles y el desplazamiento de los grupos alquilos o
cloruros6 (esquema 47).
Cativiela, C.; Fraile, J. M.; García, J. I.; Mayoral, J. A.; Pires, E.; Royo, A. J.;
Figueras, F.; de Menórval L. C.; Tetrahedron 1993, 49, 4073.
6
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2. / Antecedentes____________________________________
OH
P
OH
h OH
|— OH
+
Et,AlCI
+
TiCU
t
---------- ►
AI-Cl +
h ° : T¡:^‘ +
|— O
C1
107
2
2HC1
Esquema 47
Los catalizadores así formados se pueden almacenar y
recuperar después de su utilización, sin pérdida de su actividad
catalítica.
En el grupo de Mayoral se habían realizado reacciones de
furano con distintos dienófilos, catalizadas por este tipo de
catalizadores, con resultados muy satisfactorios8 1 ,8 2 (esquema 48).
Fraile, J. M.; García, J. I.; Gracia, D.; Mayoral, J. A.; Pires, E.; J. Org. Chem.
1996, 6 1 ,9479.
8 2 Fraile, J. M.; García, J. I.; Massam, J.; Mayoral, J. A.; Pires, E.; J. Mol. Catal. A.
1997, 43, 123.
81
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
108
capítulo 2
o
Y
c°
+
R.T
-Rí
r2
1X1
138
139 R = H, R|=COOCH
148 R =Cl, R!=CN
153r2=h,r,=cn
2
154 endo
3
154 exo
2
Rto = 51-95%
catalizadores = S¡(Zn), Si(AI), Si(Ti)
Esquema 48
Además, estos mismos autores han probado la activación
microondas en reacciones Diels-Alder de ciclopentadieno en ausencia
de disolvente. 83 En estas condiciones de reacción, la radiación
microondas es especialmente útil ya que los óxidos minerales son
pobres conductores del calor y los métodos convencionales de
calefacción llevan a un calentamiento no homogéneo, cosa que no
ocurre en microondas debido a que estos sólidos absorben
eficientemente la radiación, lo que lleva a una calefacción rápida y
homogénea. 84
Cintas y col. han realizado también cicloadiciones de furano
con
compuestos
carbonílicos
a,P-insaturados
utilizando
Cativiela, C.; García, J. I.; Mayoral, J. A.; Pires, E.; Royo, A. J.; Figueras, F.; App.
Catal. A.: General 1995, 131, 159.
8 4 Wang, W .B .; Roskamp, E. J.; Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7631.
83
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
109
2. I Antecedentes
montmorillonita K10 y bajo irradiación microondas.
oí
La utilización
de esta técnica redujo los tiempos de reacción en todos los casos de
varias horas a minutos (esquema 49).
x
O
IV
*
Y
o x
+
138 X = H
155 X = CH
3
156
157
R
R'
-CO-NPh-CO-CO-O-CO-
158 endo
158 exo
Esquema 49
Avalos, M.; Babiano, R.; Bravo, J. L.; Cintas, P.; Jiménez, J. L.; Palacios, J. C.;
Tetrahedron Lett. 1998, 3 9 ,9301.
85
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Reproduced with permission of the copyright owner. Further reproduction prohibited without permission.
2.2 Discusión de resultados
111
2.2 DISCUSIÓN DE RESULTADOS
2.2.1 Reacciones de cicloadición Diels-Alder
Teniendo en cuenta los datos comentados en los antecedentes,
consideramos interesante estudiar el uso conjunto de ácidos de Lewis
soportados en sílice y la activación microondas en reacciones DielsAlder de 2,5-dimetilfurano (155) con acrilonitrilo (153), 2cloroacrilonitrilo (148) y acrilato de metilo (139) y comparar los
resultados obtenidos en condiciones clásicas.
Empezaremos estudiando la reacción de dimetilfurano y
acrilato de metilo a temperatura ambiente, los resultados se muestran
en la tabla 7:
155
139
159 endo
159 exo
+
COOCH
160
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
112
capitulo 2
Tabla 7
Entrada“ Catalizador Tiempo
(h)
1
Si(Zn)
2
Río.
159(%)
18
Endo/exo
60:40
Río.
160(%)
-
Si(Zn)
24
25
63:37
Si(Ai)
2
26
66:34
-
4
Si(Al)
24
32
75:25
6
5
Si(Ti)
2
8
62:38
-
6
Si(Ti)
24
-
-
14
reactivos
utilizada
2
a Reacciones a temperatura ambiente
La
proporción
dienordienófílo
6
de
fue
siempre
: 1 , siendo éstas las condiciones más adecuadas en
este tipo de reacciones. 8 2 Es necesario un exceso de 2,5-dimetilfurano
ya que en medio ácido se produce la apertura de éste, formándose 2,5hexanodiona que ha sido detectada en todas las reacciones.
Lo primero que llama la atención es la formación del producto
aromático, que se obtiene por apertura de los correspondientes
cicloaductos y que no se había observado en ningún caso cuando el
dieno es furano. 8 2 ,8 3
También puede observarse que los rendimientos son menores
que los obtenidos en estas mismas condiciones con furano. Hay
82
Fraile, J. M.; García, J. I.; Gracia, D.; Mayoral, J. A.; Pires, E.; J. Org. Chem.
1996, 61, 9479.
83
Fraile, J. M.; García, J. I.; Massam, J.; Mayoral, J. A.; Pires, E.; J. Mol. Catal. A.
1997, 43, 123.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2.2 Discusión de resultados
113
numerosos ejemplos en la literatura en los que se estudia el papel que
tienen los sustituyentes en la posición de equilibrio de las reacciones
Diels-Alder con furanos y, en algunos casos, estos resultados son
contradictorios.
Así, Dewar y Pierini8 6 examinaron la reacción de furanos con
anhídrido maleico y demostraron que los sustituyentes tenían un
efecto mayor en la velocidad de la reacción de retro-Diels-Alder y de
este modo, las constantes de equilibrio implican que la concentración
del aducto es menor para los compuestos sustituidos que para el
furano.
Por otro lado, Schuda y Bennet8 7 examinaron la reacción de
furano, 2-metilfurano y 2,5-dimetilfurano con a-cloroacrilonitrilo y
demostraron que la concentración del aducto en el equilibrio aumenta
con la sustitución. De igual forma, Cook y col . 8 8 estudiaron el
equilibrio de reacciones de 2,5-dialquilfuranos y fumaronitrilo y
vieron que la proporción de aducto derivado de 2,5-dimetilfurano era
mayor que la de furano, pero al incrementar el tamaño de los
sustituyentes esta proporción disminuía.
Podemos concluir por tanto, que la posición de equilibrio en la
reacción Diels-Alder no sólo depende de los sustituyentes en el furano
86
87
88
Dewar, M. J. S.; Pierini, A. B.; J. Am. Chem. Soc. 1984, 1 0 6 ,203.
Schuda, P. F.; Bennett, J. M. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 5525.
Cook, M. J.; Graknell, S. J.; Tetrahedron 1994, 50, 1212.
R e p r o d u c e d with p e r m is s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
114
capitulo 2
sino que la influencia de éstos depende mucho del dienófilo utilizado
y de las condiciones de reacción.
En nuestro caso además, hay que considerar también la
formación de 2,5-dimetilbenzoato de metilo. Esta reacción es
novedosa ya que se produce la apertura y posterior aromatización del
intermedio formado en un solo paso, mientras que, en general, se
necesita aislar el cicloaducto y añadir otro reactivo que produzca la
aromatización.
Para favorecer la cicloadición, probamos la activación de esta
reacción con microondas, ya que la calefacción clásica no parece ser
adecuada para estas reacciones en ausencia de disolvente.
En primer lugar se probó la reacción en un microondas
focalizado con control de la temperatura. En estas condiciones, el
rendimiento de los cicloaductos no se mejoró (tabla 8 ), ni aumentando
el tiempo ni la temperatura (entradas
8
y 9 vs 7) y se observó la
formación del producto aromático con todos los catalizadores de gel
de sílice con metales.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
115
2.2 Discusión de resultados
Tabla 8
Entradaa Catalizador
1
8
9
10
11
Si0 2
Si0 2
Si0 2
Si(Zn)
Si(Al)
Temp.
<°C)
70
90
70
70
70
Pot.
(W)
180
240
180
180
180
Tiempo
(min.)
15
15
30
15
45
Río.
159 (%)
Río.
160 (%)
8
-
8
9
-
-
29
32
a Reacción en el microondas focalizado a 3 bares de Presión.
Dado que la temperatura parecía favorecer la formación de este
último, probamos las mismas reacciones con el microondas
doméstico. La ventaja de este tipo de microondas frente al monomodo
es poder utilizar matraces de teflón pequeños y cerrados, lo que
implica que los reactivos no se evaporan aunque se alcancen
temperaturas elevadas. Los resultados obtenidos en este microondas
multimodo se muestran en la tabla 9.
Tabla 9
Entrada Catalizador
Temp.
Potencia
Río
160 (%
)
-
12
Si0 2
-
780
Tiempo
(min.)
45
13
Si(Zn)
-
780
45
24
14
Si(Al)
-
780
35
64
15
Si(Ti)
-
780
45
92
16a
Si(Ti)
120
-
45
10
re)
(W)
a Calefacción clásica
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
116
capítulo 2
Como puede observarse, los rendimientos son muy buenos,
consiguiéndose en un solo paso y en 45 minutos la formación del
producto aromático, en algunos casos casi cuantitativamente (entrada
15). De los resultados obtenidos también se desprende que la
aromatización se favorece con el empleo de Si(Al) y Si(Ti) como
catalizadores (entradas 14 y 15).
Cuando la reacción se realizó con calefacción clásica a 120°C
el rendimiento fue tan solo del 10% (entrada 16). Se utilizó una
temperatura de 120°C porque es la temperatura que se determina al
final de la reacción bajo irradiación microondas.
Asimismo cuando la reacción se realiza con sílice sin metal y
bajo irradiación microondas no se obtiene ni el producto aromático ni
el cicloaducto correspondiente (entrada
1
), lo que muestra la
capacidad catalítica del metal.
Los mismos catalizadores fueron utilizados en la reacción de
2,5-dimetilfurano con acrilonitrilo (tabla 10).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
117
2.2 Discusión de resultados
Tabla 10
155
153
161 endo
Entrada Catalizador Temp.
(°C)
1
Si(Zn)
25
Pot.
(W)
161 exo
Exo/endo
Río.
Tiempo
(min.) 161 (%)
74:26
77
60
2
Si(Zn)
25
-
180
79
63:37
3
Si(Zn)
90
-
15
54
55:45
4
Si(Zn)
90
-
60
41
52:48
5a
Si(Zn)
40
120
7
80
59:41
a
Si(Zn)
70
180
7
57
58:42
7a
Si(Zn)
70
180
15
55
50:50
8
Si(Al)
25
-
180
-
-
9a
Si(Al)
70
180
15
15
50:50
10
Si(Ti)
25
-
180
15
62:38
6
a Reacción en el microondas focalizado a 3 bares de presión.
Se ha descrito previamente que la Si(Zn) es un catalizador
mejor que la Si(Al) o Si(Ti) para las reacciones Diels-Alder usando
nitrilos a.p-insaturados como dienófilos. En este caso puede
observarse igualmente que la Si(Zn) es el mejor catalizador cuando
utilizamos el acrilonitrilo. La explicación a este comportamiento se
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
118
capítulo 2
encuentra en la teoría de ácidos duros y blandos. 8 9 ,9 0 De acuerdo con
esta teoría, el zinc se sitúa en el límite entre unos y otros. El hecho de
que el zinc soportado en sílice tiende a catalizar más eficazmente
reacciones donde los filodienos poseen grupos coordinantes más
blandos que los carbonilos, permitiría definirlo como un ácido de
Lewis más blando que los derivados de aluminio y titanio soportados
en sílice.
Además, en estas reacciones se observa claramente la
reversibilidad de la reacción de Diels-Alder, lo que hace que los
rendimientos disminuyan con el tiempo (entradas 3 vs 4 y 6 vs 7). De
hecho, cuando se calentó una mezcla de aductos endo y exo a 60°C en
presencia de Si(Zn), a los 30 minutos solo se detectaron los productos
de partida.
Con este dienófilo no se observó producto de aromatización en
el homo focalizado a las temperaturas 40, 70 y 90 °C utilizadas. Cabe
destacar que los rendimientos obtenidos a temperatura ambiente en
horas se igualaron con el microondas en tan solo 7 minutos (entrada
5).
De nuevo, utilizamos el microondas multimodo para obtener el
correspondiente producto aromático en un solo paso. Con este sistema
pueden conseguirse temperaturas más elevadas sin evaporación de los
reactivos ya que se utiliza una presión mayor.
Pearson, R. G.; “Hard and soft Acids and Bases” Ed. Dowden, Hutchinson y Ross,
Strondsberg, Filadelfia 1973.
9 0 Parr, R. G.; Pearson, R. G.; J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 7512.
89
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2.2 Discusión de resultados
119
Tabla 11
155
153
162
Entrada Catalizador Temperatura Potencia
(W)
(°C)
780
1
Si(Zn)
Tiempo
Río.
(min.) 162 (%)
45
23
Si(Al)
-
780
45
50
3
Si(Ti)
-
780
45
50
4a
Si(Ti)
120
-
45
7
aCalefacción clásica
En este caso los rendimientos son menores lo que indica que
esta reacción es mucho más difícil que en el caso de acrilato de metilo.
Puede verse de nuevo que los catalizadores mas adecuados en las
reacciones de aromatización son Si(Al) y Si(Ti) (entradas 2 y 3), y que
el microondas supone una activación considerable en comparación
con la calefacción clásica (entrada 4).
Finalmente se utilizó 2-cloroacrilonitrilo como dienófilo, los
resultados de las reacciones a temperatura ambiente y en el
microondas monomodo se muestran a continuación (tabla
12
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
):
120
capítulo 2
Tabla 12
y
NC
C1
q . y —
+
163 endo
148
155
Entrada Catalizador Temp.
CC)
1
Si0 2
25
Pot.
(W)
-
Tiempo
Exo/endo
Rto.
(min.) 163 (%)
180
72:28
15
15
25
66:34
-
180
64
62:38
40
120
15
68
62:38
Si(Zn)
70
180
7
48
58:42
6a
Si(Zn)
70
180
15
72
58:42
7
Si(Al)
25
-
180
6
75:25
a
Si(Al)
70
180
15
16
66:34
SiCTO
Si(Ti)
25
180
52
62:38
15
13
62:38
Si0 2
70a
Si(Zn)
25
4a
Si(Zn)
5a
2
8
9
10
a
70
180
163 exo
-
180
reacción en el microondas focalizado a 3 bares de presión.
Una vez más los mejores resultados se obtuvieron con Si(Zn) y
el rendimiento más alto, en este caso, se da en microondas en tan solo
15 minutos (entrada 6 ) aunque la selectividad exo/endo disminuye,
como cabría esperar, al aumentar la temperatura.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p ro d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
2.2 Discusión de resultados
121
Utilizando este dienófilo los resultados son similares a los
obtenidos en las mismas condiciones con el furano,
lo que concuerda
con la afirmación de que la influencia de los sustituyentes del furano
depende del dienófilo utilizado.
En este caso la aromatización no es posible por lo que no es
necesario utilizar el microondas doméstico.
Fraile, J. M.; García, J. L; Gracia, D.; Mayoral, J. A.; Pires, E.; J. Org. Chem.
1996, 61, 9479.
82
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
122
capítulo 2
2.2.2 Cálculos teóricos
Con motivo de clarificar todos estos resultados se realizaron
estudios teóricos para determinar la influencia de las características
del dieno, dienófilo y catalizador utilizados en este tipo de reacciones.
Este estudio se llevó a cabo por los doctores P. Prieto, de la
Universidad de Castilla-la Mancha y J. I: García, de la Universidad de
Zaragoza.
Se estudiaron las reacciones de acrilato de metilo y
acrilonitrilo ya que el objetivo era analizar tanto la reacción de
cicloadición como la de aromatización.
Como puede observarse en los datos experimentales, las
diferencias son más pronunciadas si comparamos Si(Zn) con el resto
de las sílices. La Si(Al) y Si(Ti) favorecen mas las reacciones de
aromatización y de la Si(Zn), ya se ha comentado que favorece las
cicloadiciones en las que se ven implicados grupos cíanos.
Por este motivo, y debido a que los resultados obtenidos
empleando Si(Al) y Si(Ti) son similares, se eligieron los catalizadores
Si(Al) y Si(Zn) para realizar el estudio computacional.
Ya se ha comentado en este capítulo que está generalmente
aceptado que lo que hemos llamado Si(Zn) consiste en partículas muy
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2.2 Discusión de resultados
123
pequeñas de ZnCI2 dispersas en la superficie de la gel. Por otro lado,
estudios teóricos y experimentales91 han demostrado que la acidez de
los centros de aluminio en la Si(Al) es al menos tan grande, cuando no
superior, a la de AICI3, así con el fin de disminuir el coste
computacional, las estructuras complejas de los catalizadores se
sustituyeron por AICI3 y ZnCl2
La búsqueda de las geometrías de las estructuras de transición
se realizó utilizando el método Hartree-Fock y la base 3-21G* (HF/321G*) que ha resultado ser válido para la descripción de reacciones
Diels-Alder comunes. 9 2 Por último se calcularon las energías de estas
estructuras utilizando un cálculo “single point” en B3LYP/6-31G*
(B3LYP/6-31G*//HF/3-21G*), ya que este sistema permite reproducir
con razonable precisión los valores experimentales de las barreras de
activación de este tipo de reacciones. 9 3
Fraile, J. M.; García, J. I.; Mayoral, J. A.; Pires, E.; Saivatella, L.; Ten. M.; J.
Phys. Chem. B. 1999, 103, 1664.
9 2 Houk, K. N.; L¡, Y.; Evanseck, J.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 31, 682.
9 3 García, J. I.; Martínez-Merino, V.; Mayoral, J. A.; Saivatella, L.; J. Am. Chem.
Soc. 1998, ¡20, 2415.
91
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
124
capítulo 2
Reacciones sin catalizador
Primero se realizó el estudio de las reacciones de
2,5-dimetilfurano con acrilato de metilo y acrilonitrilo sin catalizador.
En la búsqueda de los estados de transición para ambos, se
consideraron las aproximaciones endo y exo al dieno y en el caso
particular del acrilato de metilo se tuvieron en cuenta las posibles
conformaciones s-cis y s-trans (esquema 50).
s-cis
s-trans
Esquema 50
Las geometrías y las energías totales de los estados de
transición se recogen en la figura 9. Energías calculadas a nivel HF/321G* (letra redonda) y B3LYP/6-31G*//HF/3-21G* (negrita).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
125
2.2 Discusión de resultados
2
,5-dimetilfurano + acrilonitrilo
E.T. endo
E .T .exo
2,229 A
2,060 A
-473,77570 Haitrees
-473,77452 Hartrees
-479,45864 H artrees
-479*45904 H artrees
2.5-dimetilJurano +■acrilato de metilo
E.T. endo s-cis
_ _
E.T. exos-as
,253 A
2.027A
-607,93619 Hartrees
-607,94004 Hartrees
-6154)9248 H artrees
-6154)9393 H artrees
E.T. endo s-trans
E.T. exo s-trans
2.236A
2,029 A
1,987 A
-607,93860 Hartrees
-607,93505 Hartrees
-615,09234 H artrees
-615,09080 H artrees
Figura 9
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
capítulo 2
126
Se define el grado de asincronía de las estructuras de transición
de las reacciones Diels-Alder como la diferencia de las longitudes de
los enlaces a que se forman, 9 4 por tanto, en todos los casos, las
estructuras de transición corresponden a reacciones concertadas
aunque asincronas. Esta asincronía se explica en función de la
existencia de un grupo atractor de electrones en el dienófilo que
provoca la polarización del LUMO de éste. Este efecto, que es más
pronunciado en el Cp (mayor coeficiente atómico), provoca una mayor
intensidad de la interacción con el átomo del otro reactivo,
produciendo un mayor acercamiento de estos pares de átomos en las
estructuras de transición.
En la tabla 13 se recogen las energías de activación (en
Kcal/mol), las distancias críticas de los estados de transición (en Á)
así como la asincronicidad de la reacción. Todo ello calculado en
B3LYP/6-3 lG*//HF/3-21G*.
Tabla 13
Filodieno
Estereoquímica
dC a
(A)
2,229
dCP
(A)
2,060
M
(A)
0,169
exo
2,296
2,026
0,270
2 1 ,8
endo s-cis
2,253
2,027
0,226
2 2 ,6
endo s-trans
2,236
2,029
0,207
23,5
exo s-cis
2,291
2 ,0 2 2
0,269
23,6
exo s-trans
2,322
0,335
24,5
endo
acrilonitrilo
acrilato de metilo
94
1,987
Eaa
(Kcal/mol)
2 2 ,0
Loncharich, R. J.; Brown, F. W.; Houk, K. N„- J. Org. Chem. 1989, 5 4 ,1129.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2.2 Discusión de resultados
127
En general, el grado de asincronía encontrado no es muy alto y
escomparable al encontrado para la reacción de acrilato de metilo en el
mismo nivel teórico. 93 Asimismo, pueden destacarse unos valores de
asincronía particularmente altos para las estructuras exo, mayores que
en los correspondientes estructuras endo. Lo cual, puede explicarse
debido a repulsiones estérícas entre los grupos metoxicarbonilo y
ciano de los dienófilos y un grupo metilo de 2,5-dimetilfurano.
Como puede verse también, no hay grandes diferencias entre
los dienos en cuanto a reactividad y las barreras de activación son
similares en todos los casos. Estas barreras son relativamente altas si
se comparan con las calculadas para reacciones con ciclopentadieno
(16 Kcal/mol) . 9 6 Esto puede explicarse por la pérdida de aromaticidad
del furano a lo largo de la coordenada de reacción. Las barreras de
activación obtenidas son del orden de las barreras obtenidas en la
reacción de 1,3-butadieno y acrilonitrilo9 7 en un nivel de teoría
similar.
Los cálculos teóricos de los aductos de estas reacciones
permiten estudiar su viabilidad termodinámica. Por simplicidad se
consideraron únicamente las conformaciones más estables de los
aductos en el acrilato de metilo. Las barreras de activación para las
Ruiz-López, M. F.; Assfeld, X.; García, J. I.; Mayoral, J. A.; Saivatella, L.; J. Am.
Chem. Soc. 1993, 115, 8780.
9 6 Jursic, B. S.; J. Mol. Struct. (Theochem) 1995, 358, 139.
9 7 García, J.I.; Mayoral, J. A.; Saivatella, L.; Tetrahedron 1997, 53, 6057.
95
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u c tio n prohib ited w ith o u t p e r m is s io n .
128
capítulo 2
reacciones directa e inversa, así como las energías de la reacción están
recogidas en la tabla 14. Las energías de las estructuras de transición y
de los aductos están calculadas a nivel B3LYP/6-31GV/HF/3-21G*.
Tabla 14
Barrera
directa
(Kcal/mol)
E.T.
(Hartrees)
Barrera
inversa
(Kcal/mol)
Aducto
AEreacaoH
(Hartrees) (Kcal/mol)
acrilonitrilo
endo
2 2 ,0
-479,45864
26,1
-479,50029
-4,1
exo
2 1 ,8
-479,45904
24,9
-479,49878
-3,1
acrilato de
metilo
endo
2 2 ,6
24,3
23,5
(antí)
-615,13274
(sin)
-615,13149
-1,7
exo
(s-cis)
-615,09393
(s-cis)
-615,09248
24,5
- 1 ,0
Según los cálculos, ambas reacciones están favorecidas
termodinámicamente.
Para el acrilonitrilo, el aducto endo es más estable que
el exo, luego el primero debe ser mayoritario en condiciones
termodinámicas, aunque las cinéticas favorecen el exo. Para el acrilato
de metilo, tanto termodinámica como cinéticamente, está favorecido el
aducto endo.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2.2 Discusión de resultados
129
Reacciones catalizadas
Al igual que en las reacciones no catalizadas, en las reacciones
catalizadas se consideraron las aproximaciones endo y exo de ambos
dienófilos (tanto en coodinación con AICI3 o con ZnCL) al dieno.
Sin embargo, en este caso, en las reacciones de acrilato de
metilo, sólo se consideró la conformación s-trans ya que con este
dienófilo coordinado con ácidos de Lewis, la conformación s-cis está
claramente desfavorecida. 9 8 Además, estudios experimentales9 9 y
teóricos9 8 ’ 1 0 0
han demostrado
que
las reacciones
Diels-Alder
catalizadas de estos dienos, transcurren principalmente por el estado
de transición s-trans.
s-trans
s-cis
Esquema 51
El efecto catalítico de los ácidos de Lewis en las reacciones
Diels-Alder de demanda electrónica normal, como las aquí estudiadas,
Santelli, M.; Pons, J.-M.; Lewis Acids and Selectivity in Organic Synthesis, CRC
Press, Boca Ratón 1996.
9 9 Oppolzer, W.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1984, 23, 876.
9 8 García, J. I.; Mayoral, J. A.; Saivatella, L.; Tetrahedron 1997, 53, 6057.
1 0 0 de Pascual-Teresa, B.; González, J.; Asensio, A.; Houk, K. N.; J. Am. Chem. Soc.
1 9 9 5 ,117, 4347.
98
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
130
capitulo 2
puede explicarse por la coordinación del catalizador al filodieno,
haciéndolo así más deficiente en densidad electrónica.
Esta
coordinación, estabiliza el LUMO del filodieno favoreciendo la
interacción HOMO^
-LU M O fii^w En las figuras 10 y 11 se
recogen las geometrías y energías totales de las estructuras de
transición para estas reacciones. Energías a nivel HF/3-21G* (letra
redonda) y B3LYP/6-31GV/HF/3-21G* (negrita).
Figura 10. Reacciones con acrilonitrilo
E.T. endo AICT
E.T.
-2086,95253 Hartrees
-2102,75946 H v trees
2.598A "
1,905 A,
1,898 A
2,655 A j
-2086,95506 Hartrees
-2102,76017 Hartrees
E.T. endo ZnClj
E.T. exo ZnCl2
2,488 A
-3157,94568 Hartrees
-3179,12079 H artrees
.554
-3157,94787 Hartrees
-3179,12149 Hartrees
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2.2 Discusión de resultados
131
Figura II. Reacciones con acrilato de metilo.
E .T . endo anti A lC lj
E.T. exo Mft'AKIj
2.760
1.761 A
J.7S7A
.1.958 A
-2221,14075 Harnees
-2238^9805 Hartrees
-2221,14476 Harnees
-2238^39993 Hartrees
LT. endo anti ZnCl:
E.T. exo anriZnCl;
1,840
2,733 A
2,666 A
1.835 A
-3292,11820 Hartrees
-3292,12160 Hartrees
-3314,74991 Hartrees
-3314,74964 Hartrees
En la tabla 15 se muestran las longitudes de los enlaces en
formación, asincronías y energías de activación (Kcal/mol) de las
estructuras de transición de las reacciones de Diels-Alder de 2,5dimetilfiirano con acrilonitrilo y acrilato de metilo catalizadas.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
132
capítulo 2
Tabla 15
Filodieno
Catalizador Estereoquímica d C a
dC p
M
(A)
(A)
<A)
AlCh
acrilonitrilo
ZnCl2
AlCh
acrilato de metilo
ZnCI2
Fací
endo
2,598
1,924 0,674
7,6
exo
2,655
1,910 0,745
8 ,1
endo
2,488
1,935 0,553 12,4
exo
2,554
1,914 0,640 12,9
endo s-trans
2,819
1,965 0,854
exo s-trans
2,760
1,958 0,802 9,7
endo s-trans
2,733
1,915 0,818 16,5
exo s-trans
2 ,6 6 6
1,927 0,739 16,4
8,5
De acuerdo con los datos obtenidos, desde un punto de vista
estructural, puede decirse que los estados de transición de las
reacciones catalizadas presentan mayores asincronías que las
correspondientes no catalizadas. Además la asincronía es siempre
mayor con AICI3 que con ZnCL y este hecho indica el mayor grado de
activación del primero como ácido de Lewis.
Respecto a los dienófilos, el comportamiento es distinto. El
acrilonirilo presenta una mayor asincronía del estado de transición
exo, siendo para el acrilato de metilo más asincrona la estructura de
transición endo.
Desde el punto de vista energético las reacciones catalizadas
siempre tienen menores barreras de activación, como era lógico
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2.2 Discusión de resultados
133
esperar. El AICI3 induce una mayor disminución de la barrera de
activación en comparación con el ZnCh, una vez más en concordancia
con el mayor grado de activación como ácido de Lewis que posee el
primero.
No se puede decir mucho respecto a las preferencias por las
aproximaciones endo y exo observadas a nivel experimental, ya que
las diferencias energéticas son muy pequeñas y cualquier error en los
cálculos puede desembocar en selectividades contrarias.
A continuación se calcularon las estructuras y las energías de
los cicloaductos en presencia de catalizador, en la ñgura 12 se
muestran las estructuras y energías totales de los aductos de
2,5-dimetilfiirano con acrilato de metilo, por ser éstas las que
presentan anomalías:
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
134
capítulo 2
Figura 12: Energías a nivel HF/3-21G* (letra redonda) y a
nivel B3LYP/6-31GV/HF/3-21G* (negrita).
endo anti AICIj
-3292,17282 Hartrees
-3314,77755 Hartrees
-2221,18773 Hartrees
-2238,41693 Hartrees
exo anti ZnCl-
-2221,18886 Hartrees
-3292,17176 Hartrees
-2238,41821 Hartrees
-3314,77985 Hartrees
endo sin ZnClj
endo sin A lQ j
2221,18849 Hartrees
-2238,41526 Hartrees
-3292,17871 Hartrees
-3314,78857 Hartrees
sin AICI3
exo sin ZnCl2
-2221,19075 Hartrees
-2238,41681 Hartrees
-3292,20726 Hartrees
-3314,79451 Hartrees
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2.2 Discusión de resultados
135
En la tabla 16 se muestran las energías totales de las
estructuras de transición así como las barreras de activación para la
reacción directa e inversa con un nivel de cálculo B3LYP/631G*//HF/3-21G*.
Tabla 16
acrilato de
metilo
endo- AICI3
exo- AICI3
endo- ZnCb
exo- ZnCU
Barrera
Directa
(Kcal/mol)
E.T.
(Hartrees)
Barrera
Inversa
(Kcal/mol)
Aducto
(Hartrees)
8,5
-2238,39993
9,6
(sin) -223 8,41526
10,7
(anti) -2238,41693
1 1 ,8
(sin)-2238,41681
1 2 ,6
(anti) —2238,41821
-3,0
24.4
(sin) -3314,78857
-7,9
17.5
(anti) -3314,77755
28,0
(sin) —3314,79451
18,8
(anti) —3314,77985
9,7
16,5
16,4
-2238,39805
-3314,74964
-3314,74991
AE
'
reacción
(Kcal/mol)
-2 , 2
- 1 1 ,6
acrilonitrilo
endo- AICI3
7,6
-2102,76017
15,1
-2102,78429
-7,5
exo- AICI3
8 ,1
-2102,75946
14,5
-2102,782557
-6,4
endo- ZnCU
12,4
-3179,12149
19,1
-3179,151868
-6,7
exo- ZnCU
12,9
-3179,12079
18,4
-3179,150073
-5,5
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
136
capítulo 2
Como se puede comprobar, la reacción en presencia de
catalizador resulta exotérmica en todos los casos y las barreras de la
reacción directa e inversa son más bajas que en ausencia de éste.
En general, se observa también que para el acrilonitrilo las
diferencias entre las barreras directas e inversas son más grandes que
en el caso del acrilato de metilo, por lo que puede deducirse que las
reacciones con acrilonitrilo son menos reversibles que las de acrilato
de metilo.
No obstante hay 2 aductos de acrilato de metilo, coordinados
con ZnCk, que destacan por su estabilidad y que corresponden a las
geometrías endo-sin y exo-sin. En el primer caso esta estabilización se
explica porque el átomo de zinc se sitúa debajo del doble enlace del
aducto, interaccionando así con el sistema n. En el segundo, el zinc se
encuentra tetracoordinado, interaccionando con un par de electrones
libres del oxígeno. Esta estabilidad adicional de estos aductos explica
que la reacción inversa tenga una barrera de activación más alta de la
esperada.
Si
comparamos
las
barreras
de
activación
de
las
aproximaciones endo y exo, en la reacción con acrilonitrilo puede
deducirse que los aductos exo revierten más fácilmente que los endo.
En el caso del acrilato de metilo revierten mejor los endo. La menor
reversibilidad de los exo frente a los endo puede ser debida, en este
caso, a que en el estado de transición correspondiente a la
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2.2 Discusión de resultados
137
aproximación exo las interacciones estéricas son mayores que para el
aducto, por lo que la barrera de activación inversa será mayor. Sin
embargo en las estructuras de transición de las aproximaciones endo
no existen interacciones estéricas importantes, por lo que la reacción
inversa no está tan impedida.
Reacciones de aromatización.
El primer paso del mecanismo propuesto para la aromatización
de los aductos consiste en la ruptura del enlace C-O puente del aducto
para dar lugar a un intermedio zwiteriónico.
Dado el carácter electroatractor de los grupos ciano y
metoxicarbonilo, parece lógico pensar que el enlace C-O que se rompa
sea el del carbono puente más alejado a estos grupos, para llegar al
zwiterión más estable.
Esquema 52
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r re p r o d u c tio n proh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
138
capítulo 2
Como se muestra en el esquema 52, la apertura del anillo debe
estar favorecida por la coordinación del ácido de Lewis al átomo de
oxígeno puente.
Al calcular las estructuras y energías de los cicloaductos con el
ácido de Lewis coordinado al átomo de oxígeno puente se observó
que, en
todos los casos, las energías eran mayores que las
correspondientes a los cicloaductos con el catalizador coordinado al
ciano y al grupo éster. Así y siguiendo el principio de CurtinHammett,101 estas últimas estructuras se tomaron como puntos de
partida para calcular las barreras de activación de las reacciones de
aromatización. Una vez más, en el caso del acrilato de metilo, se
consideraron tanto la conformación sin como la anti en la búsqueda de
las estructuras de transición.
A
continuación, se muestran a modo de ejemplo, las
geometrías y energías totales de las estructuras de transición de la
apertura de los aductos de Diels-Alder de 2,5-dimetilfurano y
acrilonitrilo, energías calculadas a nivel HF/3-21G* (letra redonda) y
a nivel B3LYP/6-31GV/HF/3-21G* (negrita).
101
Curtin, D. Y.; Rec. Chem. Prog. 1954, 15, 111.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2.2 Discusión de resultados
139
Figura 13
E .T . endo A1CI}
E .T . endo Z11CI2
1,823 Al
1,763 Al
2,485 A
2,322 A
-2086,98320 Hartrees
-3157,95133 Hartrees
-2102,74842 H artrees
-3179,10020 H artrees
Barrera: 22,5 & al/mol
Barrera: 32,4 fcal/mol
E .T . exo AICI3
E .T . exo Z aC lz
1,822 A
1,763 A 1
2 ,329 A
-2086,97763 Hartrees
-3157,94686 Hartrees
-2102,74431 H artrees
-3179,09655 H artrees
Barrera: 24.0 fcal/m ol
Barrera: 33,6 fcal/mol
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
140
capítulo 2
En. la tabla 17 se muestran las energías de activación
(Kcal/mol) y algunos parámetros geométricos para estas reacciones de
apertura de los aductos Diels-Alder. calculadas al nivel teórico
B3LYP/6-3 lG*//HF/3-21G*.
Tabla 17
Filodieno
Catalizador
AIC13
acrilato de metilo
ZnCl2
AICI3
acrilonitrilo
ZnCU
Eaa
dCo-c
(Kcal/mol)
(A)
Estereoquímica
dCst-o
(A)
Endo s-cis
19.1
2.346
1.756
Endo s-trans
19.1
2.290
1.759
Ecco s-cis
22.1
2.403
1.746
Exo s-trans
21.9
2.378
1.744
Endo s-cis
31.9
2.507
1.821
Endo s-trans
25.5
2.447
1.819
Exo s-cis
31.1
2.574
1.885
Exo s-trans
24.7
2.554
1.858
Endo
22.5
2.322
1.763
Exo
24.0
2.329
1.763
Endo
32.4
2.485
1.823
Exo
33.6
2.498
1.822
Desde un punto de vista estructural se puede observar que la
distancia C-O que corresponde al enlace que se rompe es siempre más
corta en el caso de los procesos catalizados con aluminio en
comparación con los catalizados con cinc, esto indica que el estado de
transición se forma antes en el caso del aluminio y, por tanto, que el
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2.2 Discusión de resultados
141
efecto catalítico de éste es mayor. Esta tendencia es la misma que en
el caso del enlace metal-oxígeno, cuya distancia es siempre más corta
para los complejos de aluminio.
Estas observaciones concuerdan con los valores energéticos,
así las barreras energéticas son siempre menores para las reacciones
catalizadas con aluminio, lo cual concuerda perfectamente con los
resultados experimentales y muestra que las reacciones de
aromatización son más fáciles con Si(Al) que con Si(Zn).
Además, si se comparan ambos díenófilos, las barreras son
siempre más bajas para la aromatización de los aductos de éster que
para los aductos de nitrilo, hecho que también se observa
experimentalmente.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
142
capítulo 2
2.2.3 Reacciones de aromatización
Debido a los buenos resultados obtenidos en las reacciones de
aromatización en el microondas multimodo y utilizando ios
catalizadores de sílice, decidimos extender este tipo de reacciones a
otros dienos y dienófilos y preparar así derivados aromáticos con
distintos sustituyentes.
Hasta el momento hemos descrito la utilización de fiiranos di­
sustituidos y dienófilos monosustituidos. Por tanto, pensamos en
estudiar
la
utilidad
de
esta
reacción
empleando
furanos
monosustituidos y dienófilos doblemente sustituidos.
Como ejemplo de furano monosustituido empleamos en un
principio 2-metoxifurano y lo hicimos reaccionar con los dienófilos ya
utilizados en las reacciones con 2,5-dimetilfurano.
En la tabla 18 se muestran los resultados obtenidos en la
reacción de 2-metoxifurano y acrilato de metilo y acrilonitrilo.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2.2 Discusión de resultados
143
Tabla 18
139 R = COOCH3
153 r =CN
Entrada
Catalizador Temp.
CQ
165 R = COOCH3
166 R=C N
Potencia
(W)
Tiempo
(min.)
Rto.
(%)
-
acrilato de
metilo
1
Si(Zn)
-
780
25
2
Si(Al)
-
780
25
30b
3
Si(Ti)
-
780
25
4a
Si(Ti)
120
-
25
62c
l 3b
5
Si(Zn)
-
780
25
13
6
Si(Al)
-
780
25
54
7
Si(Ti)
-
780
25
60
8a
Si(Ti)
120
-
25
29
acrilonitrilo
a Calefacción clásica
b 10% de producto meta-sustituido.
c Trazas de producto me/a-sustituido.
Como puede observarse en la tabla, las sílices de Ti y Al
demostraron ser los mejores catalizadores para este tipo de reacciones,
hecho que ya se había observado con 2,5-dimetilfurano y que habían
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
144
capitulo 2
justificado los cálculos teóricos. Los mejores rendimientos se dan con
Si(Ti) (entradas 3 y 7) y aunque el acrilato de metilo sigue dando
mejores resultados que el acrilonitrilo, las diferencias no son tan
grandes como con 2,5-dimetilfiirano (tablas 9 y 11).
Lo que resulta más destacable de esta reacción es la alta
regioselectividad. De los dos posibles isómeros que pueden obtenerse
como productos, el orto-sustituido está claramente favorecido. Sólo en
el caso de acrilato de metilo y Si(Ti) (entrada 3) se obtiene en un 10%
el producto de sustitución en meta, para el resto de las geles sólo se
detectan trazas de este regioisómero. En el caso de acrilonitrilo sólo se
obtuvo el producto de orto sustitución con todos los catalizadores.
Una vez más se probaron las mejores condiciones de reacción
utilizando calefacción clásica (calentando a la temperatura final de
microondas) y los resultados fueron mucho peores que los obtenidos
bajo irradiación microondas (entradas 4 v$ 3 y 8 vs 7).
A continuación se llevaron a cabo reacciones con dienófilos
disustituidos, tanto en cis como en trans, con ambos dienos.
Empezaremos con las reacciones de 2,5-dimetilfurano y 2metoxifurano con N-metilmaleimida. Los resultados se muestran en la
tabla 19.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2.2 Discusión de resultados
145
Tabla 19
O
AN
[1
*
O
.AA
<- h 3
O
155R|=R2= CH3
164 R[ = H R2 =OCH3
Entrada
r2
\r
rtr
o
168 R, = r2= ch3
169 Rt = H R,=OCH3
167
Catalizador Temp.
(°C)
Potencia
m
Tiempo
(min.)
Río.
(%)
2,5-dimetilfurano
1
Si(Zn)
-
780
45
50
2
Si(Al)
-
780
45
83
3
Si(Ti)
-
780
45
80
4
Si(Ti)*
-
780
45
100
5b
Si(Ti)a
120
-
45
14
6
Si(Zn)
-
780
30
34
7
Si(Al)a
-
780
30
55
8
Si(Ti)a
-
780
30
79
9
Si(Ti)
-
780
30
88
2 -metoxifurano
a Reacción con 0,3g de Si(T¡).
b Calefacción clásica.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
146
capítulo 2
La N-metilmaleimida demostró ser más reactiva que los
dienófílos anteriormente utilizados y los resultados obtenidos fueron
muy buenos para ambos dienos utilizando, tanto Si(Al) como Si(Ti).
Al igual que en los casos anteriores, los mejores rendimientos
se obtuvieron con Si(Ti) y, en este caso, la disminución en la cantidad
de catalizador supuso una mejora en la reacción, llegándose a
rendimientos cuantitativos para el caso del 2,5-dimetilfurano (entrada
4)Como ya se había observado en el caso de otros dienófílos, con
el 2,5-dimetilfurano se obtienen mejores rendimientos aunque el 2metoxifurano necesita menores tiempos de reacción. La Si(Zn) sigue
siendo el peor catalizador en todos los casos (entradas 1 y 6).
Las mejores condiciones de reacción, utilizando calefacción
clásica, hacen que el rendimiento disminuya de un 100% a un 14%
(entrada 4 vs 5), demostrando de nuevo la activación que produce la
irradiación microondas en estas reacciones.
El siguiente paso fue utilizar un dieno ¿raní-sustituido, para
ello empleamos el fumaronitrilo. Cuando éste se hizo reaccionar con
2,5-dimetilfurano no se consiguió llegar en ningún caso al producto
aromático, obteniéndose siempre el producto de cicloadición 170.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
147
2.2 Discusión de resultados
170
Este hecho se había observado previamente por Cook y col. ya
que en su caso la apertura del cicloaducto en la reacción con
fiimaronítrilo no se produce en medio ácido, necesitándose el empleo
de bistrimetilsililamiduro de litio.72
Sin embargo, cuando se utilizó como dieno 2-metoxifurano, la
cicloadición sí que evolucionó a la formación del producto aromático,
obteniéndose un rendimiento bueno cuando se emplea Si(Ti) como
catalizador (tabla 20).
Tabla 20
C O k OCH3
+
/
.CN
NC
164
122
171
Entrada catalizador Potencia
______________________ (W)
1
Si(Zn)
780
Tiempo
Río
(min.) 171(%)
45
-
2
Si(Al)
780
45
9
3
Si(Ti)
780
45
88
72 Me. Keown, N. B.; Chambrier, I.; C ook, M. J.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1990,
1169.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
148
capítulo 2
Este comportamiento podría explicarse en un principio debido
a que el intermedio propuesto para la aromatización podría verse más
favorecido en el caso de que el sustituyeme del furano fuese el grupo
metoxi, ya que éste podría estabilizar la carga positiva propuesta:
XnM
X„M
©b
R
OCH3
°
OCH,
z
Sin embargo, en la reacción de 2,5-dimetilfurano con Nmetilmaleimida sí se produjo la apertura del cicloaducto y la
aromatización. Este hecho parece indicar que la apertura debe estar
relacionada con la posición endo o exo que adoptan tanto los
sustituyentes como los hidrógenos en el cicloaducto, por lo que se
están planteando cálculos teóricos que permitan explicar este
comportamiento.
Por último se probó un furano menos reactivo como el 2etilfurano con N-metilmaleimida para ver si se producía la
aromatización y en qué medida lo hacía. Los resultados se muestran a
continuación (tabla 21):
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u c tio n proh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
2.2 Discusión de resultados______________________________________________ 149
Tabla 21
O
+ (TVc„3
o
167
172
173
Entrada catalizador Potencia
(W)
780
1
Si(Zn)
Tiempo
Río
(min.) 173(%)
45
28
2
Si(Al)
780
45
29
3
Si(Ti)
780
45
45
Como era áe esperar, los resultados fueron peores que con el
resto de los furanos pero sí que se consiguió que se produjera la
aromatización con todos los catalizadores, siendo una vez más la
Si(Ti) el que dio mejores resultados, por lo que parece confirmarse
que no es necesario que el furano esté muy activado para que se
produzca la aromatización, aunque sí determina el rendimiento de la
reacción.
Como conclusión podemos decir que los catalizadores
heterogéneos de metales soportados en sílice han resultado ser de gran
utilidad en las cicloadiciones de furanos en condiciones no
convencionales de reacción. Por otro lado, este tipo de catálisis
combinada con la radiación microondas, conducen a la síntesis de
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
150
capítulo 2
derivados aromáticos polisustituidos en un solo paso, con buenos
rendimientos y en cortos tiempos de reacción: en este sentido la
radiación microondas es especialmente útil dado el carácter poco
conductor de dichos catalizadores.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u c tio n prohib ited w ith o u t p e r m is s io n .
2.3 Parte experimental
151
2.3 PARTE EXPERIMENTAL
Técnicas generales empleadas
Se utilizaron las mismas técnicas generales descritas en la
parte experimental del capítulo 1 (página 79).
Los espectros de RMN se realizaron en disoluciones de
CDCL3.
Para la preparación de los catalizadores se empleó gel de sílice
Merck 60 (63-200 mesh).
Todos los productos de partida utilizados excepto las geles de
sílice modificadas, son comerciales y se utilizaron sin purificación
previa.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r re p r o d u c tio n prohib ited w ith o u t p e r m is s io n .
152
capítulo 2
2.3.1 Modificación de la sílice para cromatografía en columna
(End-Capping)
En un matraz de 1 1de capacidad se ponen 100 g de sílice junto
con 400 mi de tolueno. Se procede al secado de la sílice mediante
destilación
aceotrópica
(aproximadamente
10
del
agua
contenida
en
la
misma
mi).
Una vez eliminada
el
agua,
se
añaden
50
mi
de
hexametildisilazano y se mantiene la reacción durante 45 minutos a
reflujo de tolueno. Transcurrido este tiempo, se deja enfriar, la sílice
se separa por filtración y se lava reiteradamente con éter, etanol y de
nuevo con éter. Se deja secar al aire y se utiliza en la columna
cromatográfica.
2.3.2 Preparación de los catalizadores
■ Catalizadores de Aluminio y Titanio
En un matraz de dos bocas, se suspende 1 g gel de sílice
previamente activada a 120°C en estufa durante 12 horas y a 140°C a
vacío durante 2 horas, en 15 mi de tolueno anhidro.
Manteniendo el sistema en atmósfera de argón se añaden 2,5
mmol del correspondiente ácido de Lewis (Et2AlCl o TiC14, solución
1 M en tolueno).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2.3 Parce experimental
153
La suspensión se mantiene 48 horas a reflujo de tolueno, tras
las cuales el catalizador se filtra y se lava con tolueno anhidro.
Los sólidos se guardan en atmósfera de argón y se utilizan sin
activación previa.
■ Catalizador de Zinc.
Se añade 1 g de gel de sílice previamente activada a 120°C
en estufa durante
12
horas, a una disolución de
2
mmol de
ZnClo en 35 mi de metanol y se elimina el disolvente a presión
reducida.
El catalizador así preparado, debe ser activado a 150°C a
vacío durante 2 horas antes de su uso.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
154
capítulo 2
2.3.3. Reacciones Diels-Alder
Método general
■ Reacciones a temperatura ambiente.
En un matraz Schlenk y en atmósfera de argón, se ponen 250
mg de catalizador (SÍO2 , Si(Al), Si(Ti), Si(Zn)). A continuación se
añaden mediante una jeringuilla 0,25 mmol de dienófilo (139,153,
148) y 1,5 mmol de 2,5-dimetilfurano (155).
La reacción se mantiene con agitación bajo atmósfera de
argón, a temperatura ambiente y durante el tiempo indicado en las
tablas 7, 10 y 12, transcurrido el cual se añaden 2 mi de CDCI3. La
mezcla se agita, separando posteriormente el catalizador mediante
un microfiltro y el crudo se analiza por RMN.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2.3 Parte experimental
155
■ Reacciones bajo irradiación microondas.
En un matraz de microondas para reacciones a presión (figura
7, capítulo 1.3), se añaden 250 mg de catalizador (SÍO2 , Si(Al),
Si(Ti), Si(Zn)). A continuación se añaden mediante una jeringuilla
0,25 mmol de dienófilo (139, 153, 148) y 1,5 mmol de 2,5dimetilfiirano (155).
El matraz de microondas se cierra bajo 3 bares de presión de
argón y se somete a irradiación en un homo microondas focalizado
(figura 4) con control de la temperatura a una potencia y durante
un tiempo determinado (tablas 8 ,
10
y
12
).
Una vez finalizada la reacción, se añaden 2 mi de CDCI3 , la
mezcla se agita, separando posteriormente el catalizador mediante
un microfiltro y el crudo se analiza por RMN.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
156
capítulo 2
Reacción de 2,5-dimetilfurano (155) con acrilato de metilo (139).
Se emplearon 0,144 g (1,5 mmol) de 2,5-dimetilfurano (155) y
0,021 g (0,25 mmol) de acrilato de metilo (139).
La purificación de los aductos se realizó por extracción del
crudo de reacción con CH2 CI2 (3x25 mi) y separación del catalizador
por filtración.
Después de la eliminación del disolvente a presión reducida, el
crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
modificada, utilizando como eluyente una mezcla hexano/éter etílico
7:3.
Tanto las conversiones como las selectividades endo/exo se
determinaron por 'H-RMN. utilizando la señal de acrilato de metilo
(5=6,39 ppm) como patrón interno. Las señales utilizadas de los
cicloaductos fueron:
— Cicloaducto exo: 5-H (5=6,21 ppm)
— Cicloaducto endo: 6 -H (5=6,25 ppm)
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
2.3 Parte experimental
157
1,4-Dimetil-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-exo-carboxilato de
metilo (159 exó)
COOCH
‘H-RMN: 1,53 (s, 3H, 1-CH3); 1,67 (s, 3H, 4-CH3); 1,62-1,75 (m,
1H, 3-Hojr); 1,98-2,07 (m, 1H, 3-He?); 2,55 (dd, .7=7,8; 3,7,
1H, 2-H); 3.72 (s, 3H, OCH3); 6,15 (d, J=5,6, 1H, 6 -H);
6,21 (d, ^=5,6, IH, 5-H).
13
C-RMN: 16,3 (1-CH3); 18,5 (4-CH3); 38,3 (3-C); 49,7 (2-C); 51,6
(OCH3); 85,7 (4-C); 87,9 (1-C); 139,1; 140,5 (5-C, 6 -C);
173,9 (CO).
1,4-Dimetil-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-endo-carboxilato de
metilo (159 endo)
‘H-RMN: 1,59 (s, 3H, 4-CH3); 1,73 (s, 3H, 1-CH3); 1,83 (dd, .7=11,5;
3,9, 1H, 3-Hox); 1,99 (dd, ^=11,5; 9,0, 1H, 3-H**); 2,92
(dd, .7=9,0; 3,9, 1H, 2-H); 3,64 (s, 3H, OCH3); 6,07 (d,
.7=5,6, 1H, 6 -H); 6,25 (d, J=5,6, 1H, 5-H).
I3 C-RMN: 18,5 (1-CH3); 18,7 (4-CH3); 38,3 (3-C); 51,0 (2-C); 51,6
(OCH3); 85,9 (4-C); 87,1 (1-C); 136,2 (6 -C); 140,1 (5-C);
172,8 (CO).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
158
capítulo 2
Reacción de 2,5-dimetilfurano (155) con acrilonitrilo (153).
Se emplearon 0,144 g (1,5 mmol) de 2,5-dimetilfurano (155) y
0,013 g (0,25 mmol) de acrilonitrilo (153).
La purificación de los aductos se realizó por extracción del
crudo de reacción con CH2 CI2 (3x25 mi) y separación del catalizador
por filtración.
Después de la eliminación del disolvente a presión reducida el
crudo se analiza por RMN.
Tanto las conversiones como las selectividades endo/exo se
determinaron por lH-RMN, utilizando la señal de acrilonitrilo (5=5,63
ppm) como patrón interno. Las señales utilizadas de los cicloaductos
fueron:
— Cicloaducto exo: 6 -H (5=6,12 ppm)
— Cicloaducto endo: 6 -H (5=6,38 ppm)
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of th e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2.3 Parte experimental
159
1,4-Dimetil-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-exo-carbonitrilo
(161 exó).
CN
lH-RMN: 1,65 (s, 3H, 4-CH3); 1,78 (s, 3H, 1-CH3); 1,97-1,99 (m,
2H, 3-H^, 3-Heq); 2,55 (dd, J=7,1; 5,6, 1H, 2-H); 6,12 (d,
J=5,62, 1H, 6 -H); 6,25 (d, .7=5,62, 1H, 5-H).
I3 C-RMN: 16,5 (I-CH 3 ); 18,2 (4-CH3); 35,5 (2-C); 40,3 (3-C); 85,9
(4-C); 8 6 , 8 (1-C); 120,5 (CN); 137,3 (6 -C); 140,8 (5-C).
1,4-Dimetil- 7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-endo-carbonitrilo
(161 endo).
CN
’H-RMN: 1,62 (s, 3H, 1-CH3); 1,74 (s, 3H, 4-CH3); 1,78 (s ancho,
1H, 3-Hor); 2,15 (dd, ^ 1 1 ,5 ; 9,3, 1H, 3-H^); 2,77 (dd,
.7=9,3; 3,9, 1H, 2-H); 6,31 (d, J=5,6, 1H, 5-H); 6,38 (d,
J=5,6, 1H, 6 -H).
i3 C-RMN: 17,6 (4-CH3); 18,1 (I-CH 3 ); 35,3 (2-C); 40,2 (3-C); 86,7
(4-C); 87,3 (1-C); 120,4 (CN); 136,4 (5-C); 141,0 (6 -C).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
160
capítulo 2
Reacción de 2,5-dimetilfurano (155) con a-cloroacrilonitrilo (148).
Se emplearon 0,144 g (1,5 mmol) de 2,5-dimetilfurano (155) y
0,022 g (0,25 mmol) de a-cloroacrilonitrilo (148).
La purificación de los aductos se realizó por extracción del
crudo de reacción con CH2 CI2 (3x25 mi) y separación del catalizador
por filtración.
Después de la eliminación del disolvente a presión reducida el
crudo se analiza por RMN.
Tanto los rendimientos como las selectividades endo/exo se
determinaron por lH-RMN, utilizando la señal de a-cloroacrilonitrilo
(5=6,10 ppm) como patrón interno. Las señales utilizadas de los
cicloaductos fueron:
— Cicloaducto exo: 5-H (5=6,40 ppm)
— Cicloaducto endo: 6 -H (5=6,32 ppm)
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2.3 Parte experimental
161
2-endo-Cloro-l ,4-dimetil-7-oxabiciclo[2.2. l]hept-5-en-2-exocarbonitrilo (163 exó).
•CN
lH-RMN: 1,63 (s, 3H, 4-CH3); 1,84 (s, 3H, 1-CH3); 2,11 (d, .7=12,7,
1H, 3-Hox); 2,70 (d, .7=12,7, 1H, 3-Heq); 6,21 (d, J=5,6,
1H, 6 -H); 6,40 (d, J=5,62,1H, 5-H).
13
C-RMN: 14,4 (1-CH3); 18,2 (4-CH3); 52,8 (3-C); 58,7 (2-C); 87,0
(4-C); 90,9 (1-C); 119,1 (CN); 135,9 (6 -C); 141,5 (5-C).
2-exo-Cloro-l, 4-dimetil- 7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-endocarbonitrilo (163 endó).
CN
lH-RMN: 1,65 (s, 3H, 4-CH3); 1,78 (s, 3H, 1-CH3); 2,32 (d, .7=12,7,
1H, 3-H^); 2,64 (d, .7=12,7, 1H, 3-H^); 6,32 (d, J=5,6,
1H, 6 -H); 6,47 (d, .7=5,6, 1H, 5-H).
13
C-RMN: 14,7 (1-CH3); 17,9 (4-CH3); 53,9 (3-C); 60,8 (2-C); 87,1
(4-C); 91,6 (1-C); 118,7 (CN); 136,4 (6 -C); 143,7 (5-C).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
162
capítulo 2
2.3.4 Reacciones de aromatización
Método general
Una mezcla de 9 mmol del furano (155, 164 ó 172), 1,5 mmol
del dienófilo correspondiente (139, 153, 167 y 122) y 0,5 g de
catalizador de sílice modificado (Si(Zn), Si(Al) y Sí(Ti)), en un matraz
de teflón de fondo plano cerrado (figura 8, capítulo 1.3), se somete a
irradiación microondas en un homo multimodo (figura 3, capítulo 1.3)
durante el tiempo y la potencia indicado en las tablas (9, 11, 18-21).
A continuación, el crudo de reacción se extrae con CH2 CI2
(3x50 mi), separando el soporte sólido por filtración.
Después de la eliminación del disolvente a presión reducida,
los productos se purifican mediante cromatografía en columna y se
analizaron por RMN.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2.3 Parte experimental
163
Síntesis de 2,5-dimetilbenzoato de metilo (160)
Se emplearon 0,865 g (9 mmol) de 2,5-dimetilfurano (155) y
0,129 g (1,5 mmol) de acrilato de metilo (139).
El eluyente empleado en la cromatografía fue: hexano/acetato
de etilo 9:1.
Los rendimientos se calcularon por integración de la señal de
'H-RMN del metilo del éster (5=3,88 ppm) y utilizando CH2 Br2
(5=4,93 ppm) como patrón interno.
CH
CH
[H-RMN: 2,34 (s, 3H, 2-CH3); 2,54 (s, 3H, 5-CH3); 3,88 (s, 3H,
OCH3); 7,12 (d, /=7,8, 1H, 4-H); 7,21 (dd, J=7,8; 1,7; 1H,
3-H); 7,70 (d, J=l,7, 1H, 6 -H).
I3 C-RMN: 20,8 (2-CH3); 21,2 (5-CH3); 51,7 (OCH3); 131,0 (6 -C);
131,6 (4-C); 132,7 (3-C); 135,2 (5-C); 137,0 (2-C); 168,2
(COO).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of th e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
164
capítulo 2
Síntesis de 2,5-dimetilbenzonitrilo (162)
Se emplearon 0,865 g (9 mmol) de 2,5-dimetilfurano (155) y
0,079 g (1,5 mmol) de acrilonitrilo (153).
El eluyente empleado en la cromatografía fue: hexano/acetato
de etilo 9:1.
Los rendimientos se calcularon por integración de la señal de
'H-RMN del protón 6 -H (8=7,40 ppm) y utilizando CHzBri (5=4,93
ppm) como patrón interno.
CN
CH-
1
H-RMN: 2,34 (s, 3H, 2-CH3); 2,50 (s, 3H, 5-CH3); 7,21 (d, J=8,3,
1H, 3-H); 7,27 (d, .7=8,3, 1H, 4-H); 7,40 (s, 1H, 6 -H).
I3 C-RMN: 19,7 (2-CH3); 20,4 (5-CH3); 112,3 (1-C); 118,1 (CN);
129,9 (3-C); 132,5 (6 -C); 133,4 (4-C); 135,9 (5-C); 138,6
(2-C).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2.3 Parte experimental
165
Síntesis de 3-metoxibenzoato de metilo (/n-165) y 2-metoxibenzoato de
metilo (o-165)
Se emplearon 0,882 g (9 mmol) de 2-metoxifurano (164) y
0,129 g (1,5 mmol) de acrilato de metilo (139).
El eluyente empleado en la cromatografía fue: hexano/acetato
de etilo 3:1, con el siguiente orden de elución:
3-metoxibenzoato de metilo (m-165)
2-metoxibenzoato de metilo (o-165)
Los rendimientos se calcularon por integración de la señal de
H-RMN del protón 6 -H (6=7,80 ppm) para el 2-metoxibenzoato de
1
metilo (o-58) y la del protón 5-H para el 3-metoxibenzoato de metilo
(m-58) y utilizando CH2 Br2 (5=4,93 ppm) como patrón interno.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
166
capítulo 2
3-Metoxibenzoato de metilo (m-165)
OCH
COOCHi
‘H-RMN: 3,86 (s, 3H, OCH3); 3,92 (s, 3H, COOCH3); 7,11 (ddd,
.7=1,5; 2,7; 8,0, 1H, 4-H); 7,35 (t, .7=8,0, 1H, 5-H); 7,56
(dd, .7=1,5; 2,7, 1H, 2-H); 7,64 (dt, J^l,5 ; 8,0, 1H, 6 -H).
13
C-RMN: 52,2 (COOCH3 ); 55,4 (OCH3); 113,9 (2-C); 119,5 (4-C);
122,0 (6 -C); 129,4 (5-C); 131,4 (1-C); 159,5 (3-C); 167,0
(CO)
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
2.3 Parte experimental
167
2-Metoxibenzoato de metilo (o-165)
COOCH
lH-RMN: 3,89
(s,
3H, COOCH3); 3,91
(s,
3H, OCH3); 6,95-7,01 (m,
2H, 3-H, 5-H); 7,47 (ddd, J=l,7; 7,5; 8,3, 1H, 4-H); 7,80
(dd,^=l,7; 7,8, 1H, 6-H).
l3C-RMN: 51,9 (COOCH3 ); 55,9 (OCH3); 111,9 (3-C); 120,0 (1-C, 5C); 131,6 (6-C); 133,4 (4-C); 159,0 (2-C); 166,6 (CO)
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of th e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
168
capitulo 2
Síntesis de 2-metoxibenzonitrilo (166)
Se emplearon 0,882 g (9 mmol) de 2-metoxifiirano (164) y
0,079 g (1,5 mmol) de acrilonitrilo (153).
El eluyente empleado en la cromatografía fue: hexano/acetato
de etilo 3:1.
Los rendimientos se calcularon por integración de la señal de
[H-RMN del metilo (5=3,94 ppm) y utilizando CH2 Br2 (5=4,93 ppm)
como patrón interno.
.CN
‘H-RMN: 3,94 (s, 3H, OCH3); 6,98 (d, .7=8,3, 1H, 3-H); 7,01 (t,
J=7,6, 1H, 5-H); 7,52-7,58 (m, 2H, 4-H, 6-H).
13C-RMN: 56,0 (OCH3); 111,2 (3-C); 116,4 (CN); 120,7 (5-C);
133,7; 134,3 (4-C, 6-C); 161,2 (2-C).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
2.3 Parte experimental
169
Síntesis de 3,6-dimetil-N-metilftalimida (168)
Se emplearon 0,865 g (9 mmol) de 2,5-dimetilfurano (155) y
0,166 g (1,5 mmol) de N-metilmaleimida (167).
El eluyente empleado en la cromatografía fue: hexano/acetato
de etilo 9:1.
Los rendimientos se calcularon por integración de la señal de
‘H-RMN del metilo de amida (8=3,12 ppm) y utilizando CtfcBri
(5=4,93 ppm) como patrón interno.
ch3
51Í^SYI
o
7
U
''x, 1
3|
ch3
n -c h 3
o
‘H-RMN: 2,63 (s, 6H, 3-CH3, 6-CH3); 3,12 (s, 3H, NCH3); 7,28 (s,
2H, 4-H, 5-H).
I3C-RMN: 17,3 (3-CH3, 6-CH3); 23,4 (NCH3); 129,0 (5-C, 4-C);
135,1 (3-C, 6-C); 135,8 (8-C, 9-C); 169,2 (CO).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p ro d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
170
capítulo 2
Síntesis de 3-metoxi-N-metilftalimida (169)
Se emplearon. 0,882 g (9 mmol) de 2-metoxifurano (164) y
0,166 g (1,5 mmol) de N-metilmaleimida (167).
El eluyente empleado en la cromatografía fue: hexano/acetato
de etilo 5:1.
Los rendimientos se calcularon por integración de la señal de
1H-RMN del protón 6-H (5=7,42 ppm) y utilizando CH2 Br2 (5=4,93
ppm) como patrón interno.
N -C H
‘H-RMN: 3,14 (s, 3H, NCH3); 4,03 (s, 3H, OCH3); 7,20 (d, 7=8,3,
1H, 4-H); 7,42 (d, 7=7,3, 1H, 6-H); 7,65 (dd, 7=7,3; 8,3,
1H, 5-H);
13C-RMN: 23,7 (NCH3); 56,2 (OCH3); 115,2 (6-C); 117,3 (4-C);
134,3 (9-C); 135,9 (5-C); 156,4 (3-C); 167,0; 168,0 (2
CO).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u c tio n proh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
2.3 Parte experimental
171
Síntesis de 3-metoxiftalonitrilo (171)
Se emplearon 0,882 g (9 mmol) de 2-metoxifurano (164) y
0,117 g (1,5 mmol) de fumaronitrilo (122).
El eluyente empleado en la cromatografía fue: hexano/acetato
de etilo 5:1.
Los rendimientos se calcularon por integración de la señal de
‘H-RMN del metilo (8=4,01 ppm) y utilizando CHiBr2 (5=4,93 ppm)
como patrón interno.
OCH
CN
1
H-RMN: 4,01 (s, 3H, OCH3); 7,27 (dd, J=0,7; 8 ,8 , 1H, 4-H); 7,37
(dd, .7=0,7; 7,7, 1H, 6 -H); 7,68 (dd, .7=7,7; 8 ,8 , 1H, 5-H).
I3 C-RMN: 56,9 (OCH3); 106,0; 113,0 (1-C, 2-C); 115,3; 117,0 (CN);
116,1 (4-C); 125,4 (6 -C); 134,9 (5-C); 162,1 (3-C).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
172
capítulo 2
Síntesis de 3-etil-N-metilftalimida (173)
Se emplearon 0,865 g (9 mmol) de 2-etilfurano (172) y 0,166 g
(1,5 mmol) de N-metilmaleimida (167).
El eluyente empleado en la cromatografía fue: hexano/acetato
de etilo 9:1.
Los rendimientos se calcularon por integración de la señal de
lH-RMN del protón 6 -H (8=7,68 ppm) y utilizando CH2 Br2 (8=4,93
ppm) como patrón interno.
‘H-RMN: 1,29 (t, J=7,6, 3H, CH3); 3,13 (c, J=7,6, 3H, CH2); 3,16 (s,
3H, NCH3); 7,49 (d, J=7,2, 1H, 4-H); 7,59 (t, .7=7,2, 1H,
5-H); 7,68 (d, .7=7,2, 1H, 6 -H).
l3 C-RMN: 14,9 (CH3); 23,7 (CH2); 24,5 (NCH3); 120,8 (5-C); 128,2
(6 -C); 132,7 (4-C); 133,6; 134,6 (8 -C, 9-C); 144,2 (3-C)
168,5; 169,1 (CO).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
C A P ÍT U L O 3 :
S ÍN T E S IS D E D E R IV A D O S D E L A A L A N IN A
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Reproduced with permission of the copyright owner. Further reproduction prohibited without permission.
3 .1 Antecedentes
175
3 .1 A N T E C E D E N T E S
El desarrollo y la aplicación de métodos nuevos y prácticos
para la preparación de aminoácidos de estructura diversa, es de
fundamental importancia debido al extenso uso que se ha hecho de
estos compuestos en todas las áreas de la ciencia.
En concreto, la síntesis de aminoácidos a - ó p-sustituidos ha
cobrado un creciente interés debido a sus múltiples aplicaciones. Entre
ellos, los derivados aromáticos tipo fenilglicina son utilizados en la
síntesis de penicilinas y cefalosporinas y los p-(N-heteroaril)-aalaninas forman parte de péptidos con actividad antibiótica y
antitumoral.
Para sintetizarlos se han utilizado dos aproximaciones,
utilización de un sintón aminoácido nucleófilo (I) o electrófilo (II)
(esquema 53). Son numerosos los ejemplos existentes en ambas
aproximaciones pero, en los últimos años, han cobrado más interés los
equivalentes sintéticos del catión glicina, ya que éstos permiten el
acceso directo a estructuras de aminoácido que no pueden ser
preparadas directamente vía I.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
capítulo 3
176
R—C—COOH
I
nh2
R-C—COOH
I
nh2
I
D
Esquema 53
Ben-Ishai y col. 102 utilizaron 2-hidroxi ó 2-metoxiglicinatos,
los cuales actúan eficazmente como reactivos para introducir un
esqueleto de glicina bajo condiciones ácidas fuertes y tiempos de
reacción de varios días. En estas condiciones, realizaron la
amidoalquilación de mercaptanos para obtener a-mercapto-aaminoácidos que son de gran interés por su relación con ciertos
antibióticos como por ejemplo gliotoxina103 y aratonina104 (esquema
54).
X-CH-COOR
I
NHCOR,
174 X=OH
175 X=OCH3
,
■+■
D
"
R-j— SH
h7 a _
---------- ^
176
RtS-CH-COOR
■
i
NHCOR,
177
Esquema 54
Zoller, U.; Ben Ishai, D.; Tetrahedron 1975, 31, 863.
Bell, M.R.; Johnson, J.R.; Wyldi, B.; Woodward, R.B.; J. Am. Chem. Soc. 1958,
80, 1 0 0 1 .
1 0 4 Nogarajam, R.; Neuss, N.; Marsh, M.M.; J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 6518.
102
103
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
3. / Antecedentes
177
También realizaron la amidoalquilacion, entre otros, de
compuestos aromáticos y heterocíclicos, 105
algunos como los
aminoácidos aromáticos tipo fenilglicina se utilizan en la síntesis de
penicilinas y cefalosporinas (esquema 55).
ArH
+
178
HOCH-COOR
H2 SQ4^
I
NHCOR!
Ar-CH-COOR
I
NHCOR!
179
174
Esquema 55
En el caso del furano que es inestable en medio ácido fuerte, se
utilizó BFj-EtjO. Los tiempos de reacción oscilan entre las 48 y las 72
horas.
Stammer y col. describen la síntesis de aminoácidos asustituidos
y
derivados
de
2,3-deshidroaminoácidos
usando
tetraclorodioxinonas (180) como sintones106
C1
NHCOR'
C1
180
1 0 5 a) Ben-Ishai, D.; Satati, L; Zerler, Z.; J. Chem. Soc. Chem. Comum. 1975, 349; b)
Ben- Ishai, D.; Satati, I.; Bemstein, Z.; Tetrahedron 1976, 32, 157.
1 0 6 Riordan, J.M.; Sato, M.; Stammer, C.H.; J. Org. Chem. 1977, 4 2 ,236.
R e p r o d u c e d with p e r m is s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
178
capítulo 3
Otros derivados utilizados como sintones electrodos han sido
los
2
-acetoxiaminoácidos, 107 que reaccionan en medio básico
(esquema 56),
OCOCH3
1
j
R'—C—COOCjHs
NHCOR2
181
R'— C—COOC2 H5
base
NHCOR2
182
X = SR3, OR3, N(R3XR4)
Esquema 56
o bien en presencia de ácidos de Lewis para la formación de
análogos de fenilglicina a-sustituidos (esquema 57).
OCOCH,
1
J
CH3—C—COOCzHs
NHCOCH3
183
OCH3
184
S11CI4
OCH3
ch3
CH3i
^ //
C-COOC2H5
NHCOCH3
185 (58%)
c ié
( -COOQHs
N
COOC2 HS
=K
NHCOCH3
l 8 6 (29%)
NHCOCH3
187
Esquema 57
1 0 7 Ozaki, Y.; Iwasaki, T.; Horikawa, H.; Miyoshi, H.; Motsumoto, K.; J. Org.
Chem. 1979, 4 4 , 391.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
179
3 .1 Antecedentes
O’Donneil y col. 108 han preparado derivados de aminoácidos
arilsustituidos por reacción de reactivos organocúpricos con
2
-
acetoxiaminoácidos a temperaturas comprendidas entre -60 y 0°C
(esquema 58).
Ph2 C=N-CH-COOC 2 H5
-rcu "
Ph2 C=N-CH-COOC 2 H5
*
i***
188
189
Esquema 58
La posterior hidrólisis de los derivados 189 llevaba a los
aminoácidos correspondientes. Con este método se han preparado
entre otros la D,L-(l-nafiil)glicina (190) y la D,L-(2-tenil)glicina
(191).
,COOH
‘S'
190
"NH,
191
i° 8 o ’Donnell, M.J.; Falmagne, J.B.; Tetrahedron Leu. 1985,26,699.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
180
capítulo 3
Esta estrategia de equivalentes sintéticos del catión glicina ha
sido además utilizada en síntesis asimétrica de a-aminoácidos. Agami
y col. utilizaron la morfolina sustituida (192) como equivalente de
glicina quiral en la síntesis de N-metil-a-aminoésteres1 0 9 (esquema
59).
OH
a
SPh
l
OH
a
R -Z n X
THF
R
I
CH¡
CH3
192
193
(COCI),
DMSO, Et3N
-50°C
ch3o^
.
o
CH3 H I ' r N R
a) CB,=CHOCOCl
CH2 C12
b) HCl / MeOH
Ph'
ce:
i
ch3
194
195
Esquema 59
Agamí, C.; Couty, F.; Daran, J-C.; Prince, B.; Puchot, C.; Tetrahedron Lett.
1990, 31, 2889.
109
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
181
3.1 Antecedentes
Por otro lado, se han preparado derivados de p-aminoalanina
por la apertura de serin-P-lactonas con distintos nucleófilos110’ 111
(esquema 60).
O
O
H NHCOOR
NHCOOR
197
196
Esquema 60
De esta forma se han preparado aminoácidos sustituidos en el
carbono p con heterociclos, como el derivado 198.
I^COOH
c h 2- c h c
NHCOOR
198
Por otro lado, los a,P-deshidroalaninatos son intermedios de
gran valor tanto en síntesis orgánica como en transformaciones
biológicas. Estos derivados se han utilizado eficazmente tanto en la
Ratemi, E. S.; Vederas, J.; Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7605.
a) Amold, D. L.; Kalontar, T.H.; Vederas, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107,
7105; b) Amold, D. L.; May, R. G. ; Vederas, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110,
2237.
110
111
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of th e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
182
capítulo 3
síntesis asimétrica como no-asimétrica de a-aminoácidos. En
particular,
los
N-acetil-a,P-deshidroalaninatos
actúan
como
dipolarófilos, dienófilos y electrófilos.
Horikawa y col. utilizaron N-acetil-a,(3-deshidroalaninato de
etilo en cicloadiciones 1,3-dipolares, obteniéndose, isoxazolinas o
pirazolinas
que
posteriormente
pueden
ser transformadas
en
isoxazoles y pirazolesll2(esquema 61).
NHCOCH3
ch 2= K
COOC7 H5
187
A ,
THF
+
x ^ Y^ z A
C
199
^
X
Z
^COOO.H
\ LUCX-^H5
NHCOCH3
200
Esquema 61
Una aproximación similar ha sido utilizada para sintetizar 2,3metanovalina y 2,4-metanoleucina, con el objetivo de estudiar la
capacidad como inhibidores enzimáticos de los péptidos que contienen
este tipo de aminoácidos113 (esquema 62).
1 1 2 Horikawa, H.; Nishitami, T.; Iwasaki, T.; Eoue, I.; Tetrahedron Leu. 1983, 24,
2193.
1 1 3 Srivastara, V. P.; Roberts, M.; Holmes, T.; Stammer, C. H,;J. Org. Chem. 1989,
54, 5866.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
3.1 Antecedentes
NHCOR"
Q
J
183
NHCOOR"
L-COO-p-NOjQHt
RR'CN,
/
~
COO-p-NCM^H»
201
202
A
w
R
NHCOOR"
R V ^ ^ 7 y^"C O O -p-N 02C6H4
203
Esquema 62
La
reacción
de
N-acetil-a,P-deshidroalaninatos
con
ciclopentadieno lleva a la preparación de aminoácidos con un
esqueleto de norbomeno, los cuales poseen propiedades biológicas
interesantes que afectan al transporte de iones a través de las
membranas, 114 y por su actividad anti-ulceral113 (esquema 63).
Tager, H. S.; Christensen, H. N.; J. Am. Chem. Soc. 1972, 9, 968.
Yamazaki, H.; Horikawa, H.; Nishitani, T.; Iwasaki, T.; Nosaka, K.; Tamaki, H.;
Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, L02.
114
115
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
capitulo 3
184
NHCOR"
C H ,= <
+
COOR'
204
O
205
COOR'
NHCOR"
NHCOR”
COOR'
206 exo
206 endo
Esquema 63
Estas reacciones se han realizado con distintos disolventes
tanto en ausencia de catalizador, lo que requiere temperaturas elevadas
de reacción, como en presencia de catalizadores ácidos de Lewis
homogéneos como FeCh, AICI3 y TiCU a temperatura ambiente. 116’ 117
1 1 6 Horikawa, H.; Nishitaní, T.; Iwasaki, T.; Mushika, Y.; Inoue, L; Miyoshi, M.;
Tetrahedron Lett. 1980, 21, 4101.
1 1 7 Bueno, M.P.; Cativiela, C.; Finol, C.; Mayoral, J. A.; Can. J. Chem. 1987, 65,
2182.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
3. ¡ Antecedentes
185
Los ásteres quirales de N-acetil-a,P-deshidroalaninatos son
fáciles de preparar1 18 y son de gran utilidad en este tipo de reacciones
Diels-Alder tanto con ciclopentadieno119 como con 1,3-butadieno120
dando lugar a los cicloaductos correspondientes con buen rendimiento
y selectividad.
NHCOCH3
CH-
+
'CO2 R*
208
207
TiCL,
/
f-COiR'*
+
R’C^O
NHCOCH3
NHCOCH3
209b
209a
Esquema 64
Cativiela, C.; Díaz de Villegas, M.D.; Galvez, J. A.; Synthesis, 1990, 198.
a) Cativiela, C.; López, M. P.; Mayoral, J. A.; Tetrahedron: Asymmetry 1990, I,
61; b) Cativiela, C.; López, M. P.; Mayoral, J. A.; Tetrahedron: Asymmetry 1990, I,
379.
c) Cativiela, C.; López, M. P.; Mayoral, J. A.; Tetrahedron: Asymmetry 1990, I, 61.
1 2 0 Avenoza, A.; Cativiela, C.; Fernández- Recio, M.; Peregrina, J. M.; Tetrahedron:
Asymmetry 1996, 7, 721.
118
119
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
186
capitulo 3
Mayoral y col. analizaron el uso de catalizadores heterogéneos
en esta reacción, utilizando ácidos de Lewis como TiCL», Et2 AlCl y
ZnCh, soportados en sílices y en montmoríllonita K10. Los mejores
rendimientos se obtuvieron con las sílices y alúminas de titanio y las
condiciones en ausencia de disolvente resultaron ser muy eficaces para
este tipo de catalizador. 121
Las
mismas
reacciones
se
realizaron
con
activación
microondas, consiguiéndose de este modo disminuir en gran medida
los tiempos de reacción siendo, en estas condiciones, la sílice de
Aluminio el mejor catalizador. 8 4
Los
N-acetil-a, p-deshidroalaninatos
han
sido
también
utilizados como olefinas en reacciones de Heck, como paso clave en la
preparación de 2,6-dimetil-L-tirosina122 (esquema 65)
Cativiela, C.; García, J. I.; Mayoral, J. A.; Pires, E.; Royo, A. J.; Tetrahedron
1995, 51, 1295.
8 4 Cativiela, C.; García, J. I.; Mayoral, J. A.; Pires, E.; Royo, A. J.; Appl. Catal. A:
General 1995, 131, 159.
122 Dygos, J. H.; Yoman, E. E.; Scaros, M. G.; Goodmonson, O. S.; Getman, D. P.;
Periana, R. A.; Beck, G. R.; Synthesis 1992, 741.
121
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
187
3.1 Antecedentes
AcO
AcO
CH3
NHCOCH3
211
I
►
Pd(OAc> 2
Et3 N /M eC N /P R 3
CH3COHN
COOCH3
212
210
HO
‘3
H ,0* HC1* H2N
COOH
213
Esquema 65
Pero la mayor parte de la bibliografía relacionada con la
química de a,P-deshidroalaninatos incluye reacciones en las que éstos
actúan como electrófílos para dar aminoácidos a ó P-sustituidos. Estas
reacciones han sido utilizadas como modelos en estudios enzimáticos,
por ejemplo en estudios de la amonio-liasa que cataliza la eliminación
de
amoniaco
de
los
respectivos
aminoácidos
para dar
su
correspondiente ácido conjugado . 120 Esta enzima se cree que actúa
según un mecanismo que requiere la formación de un residuo de
123
Gulzar, M. S.: Morris, K. B.; Gani, D.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995,
1061 .
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u c tio n proh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
188
capítulo 3
deshidroalaninato en el centro activo de la enzima. A partir de aquí se
proponen dos posibles alternativas (esquema 6 6 ):
H
H
O
O
Enz'
T
*
H"'y
HOOC
?
E
z
^
-H
214
H
9
217
V i?
n
i -
h 3j £ )
216
„+/
H
\
HOOC
214
+
X
/
R
218
+
h 2 n.
„ \
HOOC:
h
\
*
2 1 5
H
O
H
O
B n ^
(
C H 3
h 2n
vx
H")
HOOC
V*R
H
------ ►
H2 N ^ )
.x
H " > I-^ R
HOOC ^ H
219
1
*NH3
2 1 4 - * ------r -H
„ .N s J U
Enz
/ \
<
h 3 n"
220
4-
H> = < X
HOOC
R
218
Esquema 66
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
3.1 Antecedentes
189
Los derivados de a-alaninas
preparados
por
adición
conjugada
p-sustituidos pueden ser
de
nucleófilos
a
a,P-
deshidroalaninatos. Naso y col. utilizaron la adición de reactivos de
Grignard tanto aromáticos como alifáticos124 (esquema 67).
_COOCH 3
NHCOCH3
211
i) RMgX, Cul
ü)H+
R-CH2-CH-COOCH3
NHCOCH3
221aR = CH3CH2
221b R = (C H 3)2CH
221c R = (CH3)3C
22 Id R = C h s
6
Esquema 67
Algunas
P-dialquilamino-a-alaninas
y
p-(N-heteroaril)-a-
alaninas son aminoácidos no-proteinogénicos abundantes en la
naturaleza, 125 estos aminoácidos a menudo forman parte de péptidos
con actividad antibiótica y antitumoral. 126 Su síntesis se ha realizado,
entre otros métodos, por adición de Michael de aminas primarias,
secundarias y heterocíclicas a N-acetil-a,P-deshidroalaninato de
metilo (211).127 Las reacciones se realizaron a temperatura ambiente o
a reflujo de diclorometano necesitándose tiempos de reacción muy
largos.
124
Cardellicchío, C.; Fiandanese, V.; Márchese, G.; Naso, F.; Ronzini, L.;
Tetrahedron Lett. 1985,2 6 ,4387.
1 2 5 Baldwin, J. E.; Adlington, R. M.; Mellor, L. C.; Tetrahedron 1994, 50, 5049.
1 2 6 a)Sakai, N.; Ohfiine, Y.; J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 998; b) Wang, M.; Gould,
S. J.; J. Org. Chem. 1993, 58, 5176.
1 2 7 Pérez, M.; Pleixats, R.; Tetrahedron 1995, 51, 8355.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
capítulo 3
190
COOCH3
N -H
NHCOCH3
211
FeCI3
CH2 C12*
N -C H 2 CH-COOCH3
R/
NHCOCH3
223
222
Esquema 68
La adición conjugada de Índoles a a,(3-deshidroalaninatos ha
sido utilizada como paso clave en la síntesis de derivados de
triptofanos, como 227, con objeto de medir su afinidad con los
receptores benzodiazepínicos del sistema nervioso central
128
EtAlCb
CH2 Cl2
0°C
224
226
225
NaBHt
COOCH
NH
227
Esquema 69
128
Balsami, C.; Duranti, E.; Salvatori, A.; Spadoni, G.; IIfármaco 1990, 45, 11II.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
191
3.1 Antecedentes
También se han preparado y-nitro-a-aminoácidos con buenos
rendimientos por la adición conjugada en medio básico de
nitroalcanos a deshidroalaninésteres N-protegidos129 (esquema 70).
« V
+
Ñ o,
228
= < “ °R
NRjR2
-* = .
¡ > r v “
^
NO,
229
NR,R2
230
Esquema 70
El rendimiento de la reacción depende del grupo N-protector,
del nitroalcano y de las condiciones de reacción. El deshidroalaninato
N-acetil protegido (211) resultó ser el menos reactivo en estas
condiciones básicas y no reaccionó con nitrometano utilizando
fluoruro potásico como catalizador. La reacción de 211 con 2nitropropano en tolueno con BU4 NF-3 H2 0 necesitó
6 6
horas de
reacción (esquema 71).
COOCH3
(CH3 )2 CHN02
+
= <
NHCOCH3
Bu¿NF-3HiO
Tolueno
66
228a
h
211
C H 'H
^
'
^^COOCH 3
\
NHCOCH3
230a
Esquema 71
1 2 9 Crossley, M. J.; Fung, Y. M.; Potter, J. J.; Stamford, A. N.; J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 1, 1998, 1113.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
192
capítulo 3
El arogenato (233) es un precursor en la biosíntesis de Lfenilalanina y L-tirosina en algunos microorganismos y plantas. 130
Debido a su inestabilidad es difícilmente accesible por medios
naturales y su síntesis se ha llevado a cabo por adición de Michael del
anión
derivado
de
1,4-dihidrobenzoato
de
metilo
(231)
al
deshidroalaninato (2 1 1 ) como paso clave de formación del enlace
C-C 131 (esquema 72).
COOCH3
COOCH3
L¡+
COOCHNHCOCH3
211
THF
231
232
COO"
OOC,
NH-
HO H
233
Esquema 72
1 3 0 a)Stennark, S. L.; Pierson, D. L.; Glover, G. I.; Jensen, R. A.; Nature 1974, 247,
290; b)Stennark, S. L.; Pierson, D. L.; Glover, G. I.; Jensen, R. A.; Nature 1975,
254, 667.
1 3 1 Crossley, M. J.; Reíd, R. C.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994,2237.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p ro d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
193
3.1 Antecedentes
La adición de Michael asimétrica de p-aminoésteres acíclicos
quirales a a,p-deshidroalaninatos ha sido descrita también como un
modo simple y eficaz de controlar la estereoquímica del nuevo
carbono asimétrico formado1 32 (esquema 73).
Wfh
o h* V c h
II
1
CH3o ^ y ^ ^ C H 3
o fS r X H
= <
Jf
COOCH3
CH30
T
^p
235
*
CH3
R
h/
^COOCH3
236a R=CH
236bR=OAc
236c R=NHAc
234
3
Esquema 73
1 3 2 Cavé, C.; Le Porhiel-Castellan, Y.; Daley, V.; Riche, C.; Chiaroni, A.; d’Angelo,
J.; Tetrahedron Lett. 1997, 38,8703.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
194
capítulo 3
La estereoquímica del carbono asimétrico formado viene
controlada por la transferencia del protón HA del aminoéster 234 al
centro a del aceptor 235, la cual se realiza de forma más o menos
concertada a la creación del enlace C-C (esquema 74).
R
COOCH3
H
H
COOCH3P t .
N "
CH3OOC— p
CH.OOC
CH3
Hb
0*3 Ph
0*3Ph
Hb .
CH3CT
'CH3
^ --------
^ COOCH3
CH^OOC'V ' CH3
CCXDCH3
236
237
Esquema 74
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
3.1 Antecedentes
195
Además de soportar reacciones de adición conjugada, los a,Pdeshidroalaninatos han sido utilizados como equivalentes sintéticos
del catión 2-metilglicina. A partir del ácido correspondiente se han
preparado a-mercapto-a-aminoácidos por reacción con HCl y
posterior tratamiento con H2 S 133 (esquema 75).
NHCOR
COOH
HCl )
AcOH
NHCOR
CH3 —C—COOH
I
C1
238
239
h 2s
t
NHCOR
CH3 —C—COOH
I
SH
240
Esquema 75
Ij3
Patel, S. M.; Currie, J. O. Jr.; OIsen, R. K.; J. Org. Chem. 1973, 38, 126.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
196
capítulo 3
De
manera
similar,
partiendo
de
N-acetil-a,p-
deshidroalaninato de metilo (211) se ha sintetizado N-acetil-a-(2furil)alaninato de metilo (242) como parte de un estudio de
actividades
anticonvulsivas
de
derivados
aminoácidos
a-
heterocíclicos134 (esquema 76).
NHCOCH3
NHCOCH3
HBr
CH3 —C—COOCH3
3
l
4
Br
COOCH3
211
241
THF/ZnCl,
3,5 h.
Q
138
<t° ° ClÍ3
— C—NHCOCH3
0
ch 3
242
Esquema 76
1 3 4 Kohn, H.; Sawhney, K. N.; Barde!, P.; Roberson, D. W.; Leander, J. D.; J. Med.
Chem. 1993, 36, 3350.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
197
3 .1 Antecedentes
El compuesto 242 también ha sido preparado a partir del a,(ideshidroalaninato de metilo (2 1 1 ) y fiirano en presencia de otros
ácidos de Lewis como AICI3 , TiCU y BF3 -Et2 0 sin necesidad de
tratamiento previo con HBr. Estas mismas condiciones se probaron
también en el caso del aniso! . 133
COOCH3
NHCOCH3
o
C0 0 CH3
138
o
211
¿n
242
COOCH3
CH3 —C—NHCOCH3
NHCOCH3
+
<C
ac. Lewis.
COOCH3
1
211
Esquema 77
Los mejores resultados se obtuvieron empleando BF3 -Et2 0 a
temperatura ambiente con conversiones casi cuantitativas. Para el
resto de los ácidos de Lewis empleados la reacción se realizó entre 70
y 90°C pero los rendimientos fueron mucho mejores para el forano
que para el anisol. En todos los casos los tiempos de reacción foeron
muy elevados (21-96 horas).
135 Cativiela, C.; López, M. P.; Mayoral, J. A.; Synlett 1992, 121.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r re p r o d u c tio n prohib ited w ith o u t p e r m is s io n .
198
capítulo 3
Los N-acil-oc,P-deshidroalaninatos han mostrado una gran
versatilidad para la síntesis de aminoácidos. Por ello nos propusimos
estudiar la reacción de N-acetil-a,(3-deshidroalaninato de metilo con
diversos heterociclos y carbocíclicos utilizando los métodos y técnicas
desarrollados por nosotros:
-
Reacciones en ausencia de disolvente.
-
Activación bajo irradiación microondas.
-
Catálisis con ácidos de Lewis soportados sobre gel de sílice.
El objetivo de este estudio es triple:
1. Mostrar las ventajas de estas técnicas en la síntesis de
aminoácidos.
2. Delimitar la reactividad del N-acetil-a,p-deshidroaIaninato de
metilo frente a sistemas aromáticos.
3. Estudiar la quimio y la regioselectividad de la reacción ya que los
catalizadores pueden facilitar tanto la cicloadición Diels-Alder
como la adición de Michael y la amidoalquilación.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u c tio n p roh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
3.2 Discusión de resultados
199
3.2 DISCUSIÓN DE RESULTADOS
Se
distintos
han
preparado
equivalentes
P -(N -heteroaril)-a-alaninas
sintéticos
d el
catión
glicin a,
utilizando
en
m edio
h om ogéneo y co n tiem pos de reacción m u y elevados.
Los N-acil-a,P-deshidroaminoácidos son intermedios útiles y
muy conocidos en la síntesis asimétrica y no asimétrica de aaminoácidos. Los N-acil-a,P-deshidroalaninatos, se han utilizado
como dienófilos, dipolarófilos y electrófilos en distintas reacciones.
La sín tesis de aril o heteroaril-a-alaninatos descrita por
C ativiela , 1 3 6 por reacción de anisol o furano utilizando ácid os de
L ew is com o TiCL», AICI 3 , BF 3 , Et20 o la reacción de am inas co n N acetil-a,p-deshidroalaninato de m etilo catalizadas por F eC h , descrita
por P leixats , 1 2 8 son io s antecedentes m ás próxim os.
Todas estas reacciones están realizadas co n catalizadores
ácidos de L e w is hom ogéneos y necesitan tiem pos de reacción m uy
largos. Por este m otivo y debido a las posib les aplicacion es que puede
tener en la sín tesis de am inoácidos, d ecid im os intentar poner a punto
136
128
Cativiela, C.; López, M. P.; Mayoral, J. A.; Synlett 1992, 121.
Pérez, M.; Pleixats, R.; Tetrahedron 1995, 51, 8355.
R e p r o d u c e d with p e r m is s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
200
capitulo 3
la preparación de arilam inoácidos utilizando catálisis heterogénea, lo
que evitaría e l uso de ácidos contam inantes y ausencia de disolvente.
La puesta a punto de estas reaccion es
bajo irradiación
m icroondas permitiría reducir considerablem ente los tiem pos de
reacción.
A dem ás, dado que los N -acetil-a,p-deshid roalaninatos quirales
pueden prepararse fácilm ente , 1 1 9 este m étod o podría suponer una
nueva ruta para la sín tesis asim étrica de am inoácidos.
Anteriorm ente se había descrito una sín tesis de am inoácidos
bajo irradiación m icroondas utilizando c o m o catalizador lo s ácid os de
L ew is Et2 A lC l, TiCL» y ZnCL soportados e n sílic e s y m ontm orillonita
K 1 0 . 8 4 En estas reacciones el N -acetil-a,P-deshidroaIaninato actuaba
com o dienófilo e n su reacción con ciclopentadieno. El uso del
m icroondas suponía una dism inución considerable de los tiem pos de
reacción.
Por tanto, e n un principio, pensam os e n utilizar estos m ism os
ácidos de L ew is soportados en sílice, ya descritos en el capítulo 2:
sílicagel tratada c o n E tiA lC l y TiCL (S i(A l) y S i(T i)) y ZnCL
soportado sobre silicagel (Si(Zn)).
Cativiela, C.; Díaz de Villegas, M. D.; Galvez, J. A.; Synthesis 1990, 198.
Cativiela, C.; García, J. I.; Mayoral, J. A.; Pires, E.; Royo, A. J.; Appl. Catal. A:
General 1995,131, 159.
119
84
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u c tio n p roh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
3.2 Discusión de resultados
201
Furano
Ya que las reacciones con furano habían sido descritas con
catálisis homogénea, decidimos empezar este estudio utilizando este
heterociclo y ver como influyen las condiciones de reacción y los
distintos catalizadores heterogéneos en el desarrollo de la misma.
Las reacciones con furano bajo irradiación microondas
presentan el problema del bajo punto de ebullición que posee el
heterociclo, lo que hace imposible realizar la reacción en matraces
abiertos. Así, en un principio se utilizó el reactor microondas de haz
focalizado cerrando los matraces bajo 3 bares de presión. Los
resultados obtenidos se muestran a continuación, (tabla 22):
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
202
capitulo 3
Tabla 22
/T~b
NHCOCH3
O
+
U
ac. Lewis _
COOCH3
138
**
COOCH3
((
O
211
/'NHCCX^Í3
CH3
3
242
Entrado? Catalizador Temperatura Potencia
(W)
CC)
150
1
50
Si02
2
4
Tiempo
(min)
15
Río
(%)
Si(Zn)
50
150
15
-
Si(Al)
50
150
15
16
Si(Ti)
50
150
15
18
1 2,5 Mmol de furano frente a 0,25 nunol de a,|3-deshidroalaninato (211) con 0,5 g
de catalizador.
Como puede observarse, los rendimientos no son buenos.
Parece que necesitamos un catalizador ácido de Lewis suficientemente
fuerte, ya que la reacción no se produce en presencia de Si(Zn)
(entrada 2) y además, el mejor rendimiento se da con Si(Ti) (entrada
4).
Las temperaturas de reacción que podíamos alcanzar no eran
muy elevadas ya que debíamos evitar la evaporación del furano. Con
objeto de valorar el efecto de la temperatura sobre la reacción,
decidimos usar el microondas multimodo. Este microondas permite el
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
3.2 Discusión de resultados
203
uso de pequeños matraces de teflón que pueden cerrarse evitando así
la evaporación del furano.
En un principio realizamos solo las reacciones con Si(Al) y
Si(Ti) que eran los únicos catalizadores que habían producido la
reacción en el microondas focalizado. Los resultados obtenidos se
muestran en la tabla 23. Hemos recogido, no sólo los rendimientos,
sino también las conversiones calculadas respecto al N-acetil-a,($deshidroalaninato (211) con objeto de cuantiScar la descomposición
de los reactivos.
Tabla 23
Entradaa Catalizador Potencia
(W)
Si(Al)
450
5
Tiempo
(min.)
20
Río.
(%)
18
Conversión
(%)
48
100
6
Si(Al)
450
30
15
7
Si(Ti)
150
15
trazas
8
Si(Ti)
450
30
16
-
100
1 2,5 Mmol de furano frente a 0,25 nunol de a, p-deshidroalaninato (211) con 0,5 g
de catalizador.
Los rendimientos no aumentaron cuando las reacciones se
realizaron a mayores temperaturas en el mismo microondas
multimodo. Cuando la reacción se realizaba a potencia baja (entrada
7) sólo se observaban trazas de producto. Por otro lado, cuando la
potencia era lo suficientemente elevada para producir la reacción ésta
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
204
capítulo 3
sólo se daba en pequeña proporción. El aumento del tiempo de
irradiación no suponía un aumento en el rendimiento (entrada 6 vs 5) y
además se daba también la descomposición tanto de productos como
de reactivos (entradas 6 y 8).
Esta descomposición de los reactivos ya había sido observada
por Mayoral y col. al realizar las reacciones de cicloadición del
reactivo 211 con ciclopentadieno. En nuestro caso, tenemos el
problema adicional de la apertura del furano en medio ácido para dar
el compuesto 1,4-dicarbonílico.
En un intento de evitar dicha descomposición, realizamos las
reacciones utilizando 4 veces menos catalizador.
Tabla 24
Entradaa Catalizador Potencia
(W)
450
9
s ío 2
Tiempo
(min.)
30
Rto.
(%)
Conversión
(%)
-
10
Si(Zn)
450
30
-
-
11
Si(Al)
780
20
16
42
12
Si(Ti)
150
45
6
10
13
Si(Ti)
450
15
14
15
14
Si(Ti)
450
30
16
34
15
Si(Ti)
780
15
19
52
a 10 Mmol de furano frente a l mmol de a,P-deshidroalaninato (211) con 0,5 g de
catalizador.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u c tio n pro hibited w ith o u t p e r m is s io n .
3.2 Discusión de resultados
205
Como puede observarse, la disminución en la cantidad de
catalizador, si bien disminuyó la descomposición de los reactivos, no
hizo que los rendimientos aumentaran significativamente. Las
diferencias en la reacción son mínimas cuando se cambian las
potencias (entrada 13 vs 15) y los tiempos (entrada 13 vs 14). Aunque
las conversiones varían, esto no supone un aumento en el rendimiento
final de la reacción.
La reacción se realizó también en condiciones clásicas a
temperatura ambiente con Si(Ti). A las 24 horas de reacción el
rendimiento era de un 22%.
A continuación se probaron estas mismas reacciones con
tiofeno para ver dónde estaba el límite de reactividad. En ningún caso
se consiguió que se produjera la reacción, ni utilizando el microondas
de haz focalizado, a temperaturas bajas, ni el multimodo a máxima
potencia.
El siguiente paso fue probar otros heterociclos con punto de
ebullición más alto. De este modo, podríamos utilizar el microondas
focalizado que nos permite controlar la temperatura de la reacción.
Además, el hecho de que ninguno de los reactivos se evapore nos
permitiría modificar las relaciones molares de los reactivos.
En las reacciones con furano se utilizó una relación molar
furano:211 de 6:1 para minimizar la descomposición del furano en
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
206
capítulo 3
medio ácido. Además habíamos observado, a temperatura alta, la
descomposición del a,p-deshidroalaninato (211) en presencia de
catalizadores de Si(Ti) o Si(Al). Para evitar esta descomposición, con
heterociclos más estables hemos utilizado un exceso del a,pdeshidroalaninato (211). Por otro lado, y debido a los malos resultados
obtenidos con SÍO2 , nos centraremos fundamentalmente en las sílices
tratadas con metales.
Indol
Empezaremos con el indol, los resultados obtenidos se muestran a
continuación (tabla 25):
NHCOCH3
V
COOCH3
H
244
211
NHCOCH
H
H
245
\
H
246
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of th e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
207
3.2 Discusión de resultados
Tabla 25
Entrada Catalizador Relación
244:211
1
Si(Zn)
1:1
2
Temp.
(°C)
60
Pot.
(W)
120
Tiempo Rto(%)
(min) 245:246
15
-
Si(Zn)
1:1
100
270
15
-
37
Si(Zn)
1:2
70
150
15
-
-
4
Si(Zn)
1:2
100
270
15
-
-
5
Si(Ti)
1:1
70
150
15
18
22
6
Si(Ti)
1:2
50
90
15
9
7
7
Si(Al)
1:1
70
150
7
20
17
8
Si(Al)
1:1
70
150
15
39
54
9
Si(Al)
1:2
70
150
15
29
44
10
Si(Al)
1:2
50
90
15
50
23
11a
Si(Al)
1:2
50
-
15
12
-
12b
Si(Al)
1:4
70
120
15
30
38
13c
Si(Al)
1:1
80
30
15
18
79
a Condiciones clásicas.
b 0,5 Mmoles de 2 4 4 , 2 inmoles de 211 y lg de Si(Al).
c 2 Mmoles de cada reactivo y 0,166 g de Si(Al).
En un principio, las reacciones se realizaron con una relación
molar 1:1. Lo primero que llamó la atención fue la formación del
producto 246, que procede de la eliminación de acetamida del
producto 245 y posterior reacción con otro equivalente de indol. Este
producto se observa con todos los catalizadores y es el compuesto
mayoritario cuando la relación molar es 1:1 (entradas 2, 5, 8 y 13).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
208
capítulo 3
Como puede verse en la tabla 25, la Si(Zn) no conduce a los
productos deseados, dando solo el producto 246 cuando la reacción se
realiza a 100°C (entrada 2).
Los mejores rendimientos de la reacción se obtienen con la
Si(Al) (entrada 5 vs 7 y entrada 6 vs 10). Por eso, utilizando este
catalizador cambiamos las condiciones de reacción para intentar
obtener el producto 245 de forma mayoritaria.
Cuando la reacción se mantiene solo durante 7 minutos a 70°C,
el producto mayoritario es el 245 pero el producto 246 se forma
también y el rendimiento global es bajo (entrada 7). La reacción
concluye en tan solo 15 minutos, siendo el rendimiento global del
97%, siendo el producto 246 el mayoritario (entrada 13).
Como era de esperar, al cambiar la relación molar de 1:1 a 1:2
y 1:4 la proporción del producto 245 aumenta respecto a la del 246
(entradas 8, 9 y 12), sin embargo, a 70°C y 15 minutos de reacción no
se consigue, en ningún caso, que el compuesto 245 sea mayoritario.
Cuando la temperatura baja a 50°C sí se observa una inversión
en la proporción de los productos (entradas 9 vs 10). Nuevamente, el
rendimiento es mejor en el caso de la Si(Al), realizándose la reacción
en tan solo 15 minutos.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
3.2 Discusión de resultados
209
La disminución en 6 veces de la proporción de catalizador no
hace que se produzca una menor eliminación de acetamida, como
podría haberse pensado en un principio (entrada 13) y el producto 246
sigue siendo mayoritario obteniéndose con un rendimiento del 79%.
Cuando realizamos la reacción en condiciones clásicas a 50°C, el
rendimiento baja considerablemente (12% entrada 11) formándose
solo el producto 245. Parece, por tanto, que es la temperatura de la
reacción lo que juega un papel importante en la formación del
producto 246.
Como puede verse, la irradiación microondas supuso un
incremento considerable de los rendimientos respecto a la calefacción
clásica (entrada 10 vs 11).
Pirrol
El siguiente heterociclo estudiado fue el pirrol. Se realizaron
las reacciones con N-acetil-a,p-deshidroalaninato de metilo (211)
tanto con pirrol como con N-bencilpirrol. En primer lugar
mostraremos los resultados obtenidos con el bencilpirrol.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
210
capítulo 3
Tabla 26
/
\
Q
j
-
■i
ccx
COOCH
3
NHCOCH.
= < w 'COCH5
¿H ^
COOCH3
247
►
I^ C H ,
211
248
Entrada Catalizador Relación
Temp.
Pot.
Tiempo
Río.
247:211
(°C)
(W)
(min.)
(%)
Si(Zn)
1:2
80
270
15
-
2
Si(Zn)
1:2
100
285
15
-
J
Si(Al)
1:2
70
240
10
26
4
Si(Al)
1:2
70
240
20
26a
5
Si(Ti)
1:2
70
240
10
29
6
Si(Ti)
1:2
70
240
20
40a
7
Si(Ti)
1:2
60
240
15
44a
8
Si(Ti)
1:2
60
120
15
23 b
9
Si(Ti)
1:1
60
240
10
20
10
/7-TsOH
1:1
100
60
20
28c
11
p-TsOH
1:1
80
60
5
28c
12
p-TsOH
1:1
80
60
10
25°
13
p-TsOH
1:2
80
30
14
68
14
/?-TsOH
1:2
-
14
30
00
0
Q.
1
a Se observan los productos 249 y 250. Se emplea la mitad de
catalizador.c Se observan productos de descomposición. d Calefacción
clásica.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
3.2 Discusión de resultados
211
Coa motivo de evitar la formación del producto de eliminación
de acetamida observado en el indol, y dado que con este heterociclo
los
mejores rendimientos
se
obtuvieron cuando
la relación
heterociclo:a,p-deshidroalaninato era 1:2, probamos estas mismas
condiciones con N-bencilpirrol.
Con este heterociclo, los rendimientos son más bajos que con
el indol y se observan los productos de doble adición 249 y 250
aunque siempre en proporción menor del 5%.
PhCHf CH/
PhCH2
CH/
PhCH-
249
CH,Ph
250
Como se deduce de los resultados recogidos en la tabla 26, en
este caso el mejor catalizador es la Si(Ti). Con Si(Zn) no se observa
reacción incluso a una temperatura de 100°C (entradas 1 y 2). Con
Si(Al) el rendimiento no subió del 26% incluso a tiempos de reacción
más largos. Además a temperaturas más altas se observaba la
descomposición de los reactivos.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
212
capítulo 3
El mejor rendimiento se obtiene a 60°C y 15 minutos de
reacción (entrada 7). La disminución de la cantidad de catalizador a la
mitad (entrada 8) redujo considerablemente el rendimiento de la
reacción y lo mismo ocurrió al realizar la reacción con una relación
1:1 (entrada 9).
De los resultados obtenidos se deduce la necesidad para estos
heterociclos de catalizadores más ácidos que para el indol.
En un intento de aumentar el rendimiento de la reacción,
probamos el ácido /Moluensulfónico (p-TsOH) en cantidades
catalíticas y ausencia de disolvente.
Como en el caso de las sílices, la relación de reactivos 1:2
resultó ser la más favorable. En presencia de p-TsOH, el crudo de
reacción absorbe mucho más la radiación, alcanzándose temperaturas
altas a potencias de irradiación mucho más bajas. El mejor resultado
se obtuvo a 80°C en 14 minutos de reacción (68%, entrada 13).
Cuando la reacción se realizó mediante calefacción clásica se
obtuvo un rendimiento mucho más bajo (30%), demostrando una vez
más la activación que supone la irradiación microondas en ausencia de
disolvente.
A continuación realizamos la reacción con pirrol (tabla 27):
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
3.2 Discusión de resultados
213
Tabla 27
O
NHCOCH3
+
=<
H
251
COOCH,
211
<r
COOCH3
V
pp
S
S
CH3
w c o c- -hL3,
+
prj^COOCHl
V
v
j!{
252
NHCOCH3
253
Entrada Catalizador Relación
251:211
1:2
Si(Zn)
1
Temp.
(°C)
80
Pot.
(W)
240
Tiempo Rto(%)
(min) 252;253
a
10
Si(Ti)
1:2
80
240
10
a
/?-TsOH
1:2
100
150
10
a
4
p-TsOH
1:2
100
150
10
-
5
Si(Ti)
6:1
70
180
15
27
6
Si(Ti)
6:1
80
120
30
32 27b
7
Si(Al)
6:1
70
180
15
41
8
Si(AI)
6:1
70
150
25
51 12c
9
Si(Zn)
6:1
100
270
5
- 41
10
Si(Zn)
6:1
100
270
15
-
70
lld
Si(Zn)
6:1
100
-
15
-
14
2
4
8C
a Descomposición de reactivos; b 20% de 254;c trazas de 254; d condiciones clásicas.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
214
capítulo 3
En
este
caso,
la
relación
1:2
(heterociclo:a,P-
deshidroalaninato) no condujo a la reacción deseada y solo se
observaron productos de descomposcición tanto con Si(Zn) y Si(Ti)
como con ácido p-toluensulfónico. En vista de estos resultados,
cambiamos la relación a 6:1.
Como puede observarse en la tabla 27, se forman tanto el
producto de adición de Michael (253) como el de a-amidoalquilación
(252)
Los catalizadores Si(Ti) y Si(Al) favorecen el producto de aamidoalquilación (entradas 5, 6, 7 y 8), por tanto parecen favorecer el
posible intermedio descrito para estas reacciones:
CH3 CO' v(MXn)'
III
Sin embargo, la Si(Zn) produce como único producto el de
adición de Michael (entradas 9, 10 y 11). Esta sílice es menos ácida
por lo que parece que favorece más esta adición que el intermedio m .
También en esta ocasión, y con Si(Ti) principalmente,
observamos el producto de eliminación de acetamida 254.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r re p r o d u c tio n proh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
3.2 Discusión de resultados
215
H CH;
254
Los mejores rendimientos en el producto 252 se obtienen en 25
minutos con Si(Al) (51%, entrada 8), siendo el rendimiento global
bueno.
Parece que un aumento de la temperatura favorece la
formación del producto de adición de Michael 253 (entrada 5 vs 6).
Los mejores rendimientos para Si(Zn) se obtuvieron a 100°C y
en todos los casos sólo se formó el producto 253. El rendimiento llegó
hasta un 70% en tan solo 15 minutos. Estas mismas condiciones en
calefacción clásica sólo produjeron un 14% de producto 253.
Pirazol
Para terminar con los sistemas heterocíclicos, realizamos las
reacciones con pirazol. La utilización de pirazoles N-sustituidos como
N-fenilpirazol y N-bencilpirazol no llevaron a los productos deseados,
observándose
sólo
la
descomposición
del
N-acetil-a,P-
deshidroalaninato de metilo.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
216
capítulo 3
Los resultados obtenidos con pirazol se recogen en la tabla 28:
Tabla 28
NHCOCH,
=<
1
H
COOCH3
211
255
+
COOCH3
CH3—C—COOCH3
J I
J
NHCOCH3
CHn-CH
NHCOCH3
257
256
Entrada Catalizador Relación
255:211
1
Si02
1:1
ro
80
PoL
(W)
240
Temp.
Tiempo Rto(%)
(min) 256;257
10
- 23
2
Si02
1:2
80
240
20
3
Si02
1:3
80
240
10
4
Si(Zn)
1:1
80
240
5
Si(Ti)
1:1
80
6
Si(Al)
1:1
7
Si(Al)
8
9
-
11
a
10
-
-
240
10
7
6b
80
240
10
11 22b
1:1
80
180
10
11 19b
Si(Al)c
1:1
80
240
10
17 24b
Si(Al)c
2:1
80
210
10
7 41b
aDescomposicón de reactivos. '’No queda pirazol. cMitad de catalizador.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
3.2 Discusión de resultados
217
En este caso, la reacción sí se produce con SÍO2 en ausencia de
metal, formándose solamente el producto de adición de Michael 257.
Un aumento en la proporción de a,P-deshidroalaninato no favoreció la
reacción sino que disminuyó el rendimiento hasta que sólo se
observaron productos de descomposición (entradas 1, 2 y 3). Por otro
lado, cuando se utilizó Si(Zn) como catalizador, no se observó
reacción alguna (entrada 4).
Al utilizar Si(Ti) se observó la formación del producto de a amidoalquilación 256, además del producto 257, pero el rendimiento
fue muy bajo (entrada 5). La Sí(Ti) es el único catalizador que
favorece la formación del producto de a-amidoalquilación como
producto mayoritario. Cuando utilizamos Si(Al) se forman ambos
productos 256 y 257, siendo el mayoritario el de adición de Michael.
El rendimiento, no obstante, fue superior que cuando se utilizó la
Si(Ti) (entrada 6 vs 5).
En todos los casos se observa la descomposición de pirazol,
por ello se disminuyó la cantidad de catalizador a la mitad para ver si
se evitaba esta descomposición, sin embargo los resultados no fueron
mucho mejores (entrada 8).
Un aumento en la proporción de pirazol incrementa la
extensión en la que se da la reacción llegándose a un rendimiento
global del 48% pero en este caso disminuyendo la proporción del
producto de a-amidoalquilación (256).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
218
capítulo 3
Dado que este producto 256 se producía como producto único
al utilizarse S i02 como catalizador, intentamos el uso de otros
catalizadores básicos, para obtenerlo en mayor rendimiento. Los
resultados se muestran en la tabla 29.
Tabla 29
Entrada Catalizador Relación
Temp.
Pot.
Tiempo
Rto.(%)
255:211
(°C)
(W)
(min.)
257
10
NaHC03
1:1
80
120
10
21
11
NaHC03
1:1
80
120
20
42
12
NaHC03
1:1
80
120
30
36
13
NaHC03
1:1
120
150
10
42
14
NaHCOa
1:1
120
150
20
47
15
Na2C 0 3
1:1
120
150
10
50
16
Na2C 0 3
1:2
120
270
10
67
17
Na2C 0 3
1:2
120
270
15
77
18
Na2C 0 3“
1:2
120
150
15
80
19
Na2C 0 3a
1:2
120
150
20
69
20b
Na2C 0 3a
1:2
120
-
10
-
12 Mmol de reactivo 211,1 mmol de reactivo 255 y 0,5g de Na2 C 0 3
bCondiciones clásicas.
En un principio se utilizó bicarbonato sódico en una relación
de reactivos 1:1. A 80°C el mejor rendimiento se obtuvo a los 20
minutos (entrada 11), un aumento del tiempo de reacción no hacía que
ésta progresara más, sino lo contrario (entrada 12). A continuación se
incrementó la temperatura de la reacción hasta 120°C, este aumento si
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohib ited w ith o u t p e r m is s io n .
3.2 Discusión de resultados
que favoreció la reacción doblándose el rendimiento en tan sólo
minutos (entrada
10
219
10
vs 13).
Estas mismas condiciones, 120°C y 10 minutos de reacción
que habían dado el mejor resultado con NaHCC>3 , se probaron con
carbonato sódico y éste resultó ser un mejor catalizador.
Viendo que el pirazol no descomponía en presencia de estos
catalizadores, se aumentó la relación de a,|3-deshidroalaninato frente a
la de pirazol. Estas condiciones favorecieron aún más la reacción,
llegándose a un 77% en tan sólo 15 minutos.
Un aumento en el tiempo de reacción no produce mejores
rendimientos y éstos son similares cuando se utiliza la mitad de
catalizador (entradas 18 y 19 vs 17), obteniéndose un 80% de
rendimiento en 15 minutos de irradiación.
Cuando estas condiciones se probaron con calefacción clásica
no se produjo reacción alguna, observándose solamente productos de
partida. La irradiación microondas, por tanto, juega un papel
importante en el desarrollo de la reacción.
Merece la pena destacar que la síntesis de este producto 257
está descrita en la literatura128 a reflujo de CHCI3 y utilizándose
catálisis homogénea (FeCb), obteniéndose un 54% de rendimiento
128
Pérez, M.; Pleixats, R.; Tetrahedron 1995, 51, 8355.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
220
capítulo 3
después de 144 horas de reacción. El método aquí descrito supone, por
tanto, una mejora considerable de las condiciones, no sólo se evita la
utilización de disolventes y de catalizadores contaminantes y no
reutilizables, sino que el tiempo de reacción disminuye de 144 horas a
15 minutos, aumentándose el rendimiento de un 54 a un 80%.
1,3, 5-Trimetoxibenceno
El siguiente paso fue estudiar este tipo de reacciones con
compuestos aromáticos. En un principio se probó con fenol y anisol
pero la reacción no progresó a ninguna de las temperaturas probadas,
observándose la descomposición del N-acetil-a,P-deshidroalaninato
de metilo cuando éstas superaban los 80°C. Por ello, el siguiente paso
fue probar con sistemas aún más activados, así utilizamos el 1,3,5trimetoxibenceno, cuyos resultados se muestran a continuación (tabla
30).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
221
3.2 Discusión de resultados
Tabla 30
OCH
OCH
259
211
Entrada Catalizador Relación
Temp.
Pot.
Tiempo
Rto.(%)
258:211
(°C)
(W)
(min.)
259
1
Si(Ti)
1:2
50
150
15
-
2
Si02
1:2
110
270
15
-
3
Si(Ti)
1:3
110
270
15
32a
4
Si(Al)
1:3
110
270
15
23a
5
Si(Zn)
1:3
110
270
15
67
6
Si(Zn)
1:3
110
270
20
91
7b
Si(Zn)
1:3
110
— r-r
aaNo
-vr queda
_* producto 211.—bCondiciones
clásicas.
20
-
Las temperaturas bajas no producían la reacción (entrada 1), ni
tampoco la sílice en ausencia de metal (entrada 2). Por tanto,
probamos las sílices dopadas a 110°C. Esto en un principio plantea un
problema porque a temperaturas altas y en presencia de Si(Ti) y
Si(Al), se produce la descomposición del a , p-deshidroalaninato, por
eso y dado que el 1,3,5-trimetoxibenceno parecía ser más estable,
probamos las reacciones en una relación 1:3 (1,3,5-trimetoxibenceno :
N-acetil-a,p-deshidroalaninato de metilo)
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of th e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
222
capítulo 3
Lo primero que hay que destacar, es que el producto que se
obtiene (259) procede de la a-amidoalquilación y posterior
eliminación de acetamida. En ningún caso se consiguió impedir esta
eliminación y no se observó el precursor ni variando temperaturas ni
tiempos
de
reacción.
La eliminación
debe
producirse
muy
rápidamente ya que debe estar favorecida por el impedimento estérico
que presentad 1,3,5-trimetoxibenceno.
Los catalizadores Si(Al) y Si(Ti) producen a estas temperaturas
una gran descomposición del a,p-deshidroalaninato (entradas 3 y 4) y
llevan, por tanto, a rendimientos bajos. Sin embargo, con Si(Zn) se
obtienen unos rendimientos muy buenos ya que, como se ha venido
observando en las reacciones anteriores, este catalizador no favorece
tanto la descomposición de los reactivos. En 20 minutos y con
irradiación microondas se llega a un 91% de rendimiento. Cuando se
probaron estas mismas condiciones con calefacción clásica no se
observó ninguna reacción, demostrándose, una vez más, la activación
que produce la radiación microondas en estos sistemas heterogéneos.
1,3,5-Trihidroxibenceno
Por último, y para ver que sucedía con sistemas aromáticos
menos
impedidos,
realizamos
esta
reacción
con
1,3,5-
trihidroxibenceno (100). En un principio se había probado con 1,2,3trimetoxibenceno para ver si se evitaba la eliminación de la acetamida,
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
3.2 Discusión de resultados______________________________________________223
pero no se produjo reacción alguna por lo que parece que necesitamos
una mayor activación en el sistema aromático.
Los resultados obtenidos en la reacción con floroglucinato se
muestran a continuación:
Tabla 31
NHCOCH3
COOCH3
100
CH{ NHCOCH;
211
260
Entrada Catalizador Relación
100:211
l
Si(Ti)
1:2
Temp.
CC)
80
P ot
(W)
270
Tiempo
(min.)
15
Rto.(%)
260
17a
2
Si(Al)
1:2
80
270
15
19a
3
Si(Ti)
1:3
60
240
10
46a
4
Si(Ti)
1:3
60
240
15
28a
5
Si(Al)
1:3
60
240
10
37
6
Si(Al)
1:3
60
240
15
36
7
Si(Zn)
1:3
60
240
15
-
8
Si(Zn)
1:3
100
285
15
41
9
Dowex
1:3
60
30
15
-
10
Dowex
1:3
100
30
10
64
11
Dowex
1:3
100
30
15
47
12b
Dowex
1:3
100
-
10
-
a No se observan productos de partida b Condiciones clásicas de calefacción
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
224
capítulo 3
Como puede observarse, en este caso no se produce la
eliminación de acetamida, lo que apoya el hecho de que en el caso
anterior la eliminación se produjera debido ai impedimento estérico de
los grupos metoxi.
El producto que obtenemos (260) procede de una aamidoalquilación y una posterior transesterificación. Un producto
similar lo describen Ben-Ishai y colaboradores al utilizar 2hidroxiglicinatos como equivalente sintético del catión glicina en
reacciones con distintos compuestos aromáticos.106
Cuando las reacciones se realizan a 80°C tanto con Si(Ti)
como con Si(Al), se produce mucha descomposición ya que a los 15
minutos de reacción ya no se observan productos de partida y los
rendimientos son bajos. Por ello, decidimos bajar la temperatura a
60°C y aumentar la proporción de a,p-deshidroalaninato a 3
equivalentes frente a
1 de
1,3,5-trihidroxibenceno.
En estas
condiciones se consiguió un 46% de rendimiento a los 10 minutos de
reacción con Si(Ti) (entrada 3). La Si(Al) dio un resultado más bajo
(entrada 5).
El aumento del tiempo de reacción no produjo mejores
resultados en ninguna de las dos geles (entradas 4 y 6), al contrario,
parece que en estas condiciones los productos descomponen también.
1 0 6 a) Ben-Ishai, D.; Satati, I.; Zerler, Z.; J. Chem. Soc. Chem. Comum. 1975, 349; b)
Ben- Ishai, D.; Satati, I.; Bemstein, Z.; Tetrahedron 1976, 32, 157.
R e p r o d u c e d with p e r m is s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
3.2 Discusión de resultados
225
Por otro lado, cuando se utilizó Si(Zn) a 60°C no se observó
reacción alguna (entrada 7) por lo que se aumentó la temperatura a
100°C, obteniéndose el producto 260 con rendimientos moderados
(entrada 8).
Dado que esta reacción era similar a la descrita en el capítulo 1
para la síntesis de cumarinas, y como en esta ocasión la resina Dowex
había dado muy buen resultado, decidimos que merecía la pena
probarla en esta reacción y ver si así podían aumentarse los
rendimientos.
En un principio se probó a 60°C, pero no se observó reacción
alguna
y
los
productos
de
partida
tampoco
parecía
que
descompusieran (entrada 9). Por ello, se elevó la temperatura a 100°C,
obteniéndose un 64% de rendimiento en 10 minutos de reacción
(entrada 10). En estas mismas condiciones pero utilizando calefacción
clásica, la reacción no se produjo en ninguna extensión (entrada 12).
De los resultados obtenidos se deduce que solo se produce la
adición al sistema de N-acetil-a,P-deshidroalaninato de metilo y que
no se observa ni en furano ni en pirrol la cicloadición de Diels-Alder.
La competencia adición de Michael-amidoalquilación debe
considerarse teniendo en cuenta el siguiente equilibrio, que se produce
en presencia del ácido de Lewis (esquema 78):
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u c tio n proh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
2 26
capítulo 3
COOCH,
T-ll
C-O CH
MXn
NH-COCH
COCH3
III
211
Nuc
Nuc
ch3
I
Nuc—C—COOCH3
^COOCH3
Nuc—CHi-CH
I
NHCOCH3
NHCOCH3
J
262
261
Esquema 78
Este equilibrio puede producirse también catalizado por un
ácido de Brónsted como el p-TsOH o la resina Dowex.
Por tanto, el que se produzca el aminoácido a - o P-sustituido
depende de la posición del equilibrio, es decir, de la coordinación del
ácido de Lewis con el N-acetil-a,P-deshidroalaninato de metilo, y de
la naturaleza del sistema aromático y muy especialmente de la
posibilidad de que éste coordine el metal.
En los sistemas aromáticos, 1,3,5-trihidroxibenceno y 1,3,5trimetoxibenceno se observa la amidoalquilación, lo que indica que la
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
3.2 Discusión de resultados
227
coordinación del ácido de Lewis con el N-acetil-a, (i-deshidroalaninato
de metilo es efectiva. El mismo efecto se observa cuando se utiliza
una resina de intercambio iónico.
En los sistemas heteroaromáticos tanto en forano como en Nbencilpirrol se observa la amidoalquilación, en pirrol se observan los
dos productos, de manera que la selectividad puede variar del
producto de amidoalquilación 252 al de adición de Michael 253
cambiando el catalizador Si(Al) o Si(Ti) y, finalmente, en pirazol se
observan restos de los dos productos siendo el mayoritario el producto
de adición de Michael.
En el pirazol, la presencia del nitrógeno de tipo piridínico
facilita la coordinación del ácido de Lewis con el heterociclo. Esta
reacción compite con la coordinación con 211, favoreciendo de esta
manera la adición de Michael.
H
•>r v (Mx„y
H
255
263
264
Esquema 79
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u c tio n prohib ited w ith o u t p e r m is s io n .
228
capítulo 3
Este equilibrio no se produce ni en furano ni en pirróles Nsustituidos debido a la ausencia del nitrógeno piridínico por lo que se
observa la amidoalquilación. Sin embargo, sí puede producirse en NH
pirróles por lo que nuevamente las dos reacciones compiten.
(MX„)
251
265
Esquema 80
Los cambios de selectividad observados en este sustrato deben
explicarse por la distinta afinidad de los ácidos de Lewis por el pirrol
y N-acetil-a,P-deshidroalaninato de metilo.
De todas estas reacciones y de manera general, se pueden sacar
las siguientes conclusiones:
■ Queda patente, en todos los casos, la activación que la
tecnología microondas supone para estas reacciones en
medio seco.
■ Los tiempos de reacción utilizando esta técnica han sido,
para todos los reactivos, muy cortos (10-20 minutos) lo que
contrasta con los tiempos de reacción excesivamente largos
(varios días) con los que están descritos este tipo de
reacciones.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
3.2 Discusión de resultados
229
■ Si comparamos las distintas geles Si(Ti), Si(Al) y Si(Zn) usadas
como catalizadores, podemos decir:
Cuando el heterociclo o el compuesto aromático es
suficientemente reactivo, el catalizador que produce
mejores resultados es Si(Zn), ya que tanto Si(Ti) como
Si(Al) producen la descomposición del N-acetil-a,pdeshidroalaninato, descomposición que es mayor cuanto
mayor es la temperatura de reacción.
Sin embargo, cuando la reactividad es menor, la Si(Zn) no
es capaz de catalizar la reacción y se necesitan Si(Al) y
Si(Ti) para llegar a rendimientos moderados.
El límite de reactividad en anillos heterocíclicos se
encuentra en el furano, cuando utilizamos tiofenos o
pirazoles N-sustituidos la reacción no progresa.
-
En sistemas carbocíclicos es necesaria la presencia de tres
grupos activantes para que la reacción se produzca.
-
Cuando hay competencia entre a-amidoalquilación y
adición de Michael, Si(Ti) y Si(Al) favorecen la primera
reacción, mientras que Si(Zn) favorece la segunda.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
Reproduced with permission of the copyright owner. Further reproduction prohibited without permission.
3.3 Parte experimental
231
3.3 PARTE EXPERIMENTAL
Técnicas generales empleadas
Se utilizaron las mismas técnicas descritas en la parte
experimental de los capítulos 1 (página 79) y 2 (página 151).
Los reactivos N-acetil-a, p-deshidroalaninato de metilo (211) y
N-bencilpirrol (247) se prepararon según los procedimientos
previamente descritos en la literatura 1 3 7 ,1 3 8 y las geles de sílice
modificadas según el proceso descrito en capítulo 2 .
El resto de productos de partida y soportes sólidos utilizados,
son comerciales y se utilizaron sin purificación previa.
1 3 7 Ma Elisabet Pires Ezquerra “Ácidos de Lewis soportados como catalizadores
heterogéneos en reacciones de Diels-Alder asimétricas “ (tesis doctoral) Universidad
de Zaragoza, 1997.
1 3 8 Diez-Barra, E.; de la Hoz, A.; Loupy, A.; Sánchez-Migallón, A.; J. Heterocyclic
Chem. 1994, 31, 1715.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Procedimiento general
Una mezcla de N-acetil-a,p-deshidroalaninato de metilo (211)
y el derivado heterocíclico o bencílico correspondiente, soportada
sobre el catalizador sólido y según el procedimiento descrito en cada
caso, fue sometido a irradiación microondas durante el tiempo y la
potencia descritos en las tablas 22-31.
A continuación el crudo de reacción se extrae con CH2 CI2 o
CH3 CN (3x25 mi), separando el soporte sólido de la mezcla de
reacción por filtración.
Después de la eliminación del disolvente, el producto se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se
analizó por RMN.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
3.3 Parte experimental
Síntesis de N-acetil-a-(2-fnril)alaninato de metilo (242)
A
una disolución de
0,25-1
mmol
de
N-acetil-a,P-
deshidroalaninato de metilo (211) (0,035-0,143 g) en CH2 CI2 (5 mi),
se añaden 0,5 g de catalizador (SÍO2 , Si(Ti), Si(Al) o Si(Zn)), después
de agitar durante unos segundos, el disolvente se elimina a presión
reducida. La mezcla resultante se introduce en un matraz de
microondas para reacciones a presión (figura 7, capítulo 1.3) o en uno
de teflón (figura 8 , capítulo 1.3), se añaden 2,5-10 mmol de fiirano
(138) (0,18-0,73 mi) y se somete a irradiación microondas en un
homo multimodo o uno de haz focalizado durante el tiempo y la
potencia indicada en las tablas 22, 23 y 24.
La extracción del crudo se realizó utilizando CH2 CI2 como
disolvente y para la cromatografía se utilizo hexano/acetato de etilo
3:1 como eluyente.
Los rendimientos se calcularon por integración de la señal de
'H-RMN del metilo del éster (5=3,76 ppm) utilizando CH2 Br2 (5=4,93
ppm) como patrón interno.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
234
capítulo 3
<><k ^nhcoch:
h 3c
cooch3
lH-RMN (CDCI3 ): 1,97 (s, 3H, CH3); 2,02 (s, 3H, NCOCH3 ); 3,76
(s, 3H, COOCH3 ); 6,36 (m, 2H, 3-H, 4-H); 6,60
(sa, 1H, NH); 7,36 (s, 1H, 5-H).
l3 C-RMN (CDCI3 ): 21,7 (NCOCH3 ); 23,5 (CH3); 53,1 (COOCH^:
58,9 (a-C); 107,4 (3-C); 110,7 (4-C); 142,2 (5C); 152,6(2-C); 168,9; 171,54 (2CO).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
3.3 Parte experimental
235
Síntesis de N-acetil-a-(3-indolil)álaninato de metilo (245) y 2,2-(3bisindolil)propanoato de metilo (246)
A una disolución de 0,5-1 mmol de indol (244) (0.117 g) y 1
mmol de N-acetil-a,P-deshidroalaninato de metilo (211) (0,143 g) en
CH2 CI2 (7 mi), se añaden 0,5 g de catalizador (Si(Ti), Si(Al) o
Si(Zn)), después de agitar durante unos segundos, el disolvente se
elimina a presión reducida. La mezcla resultante se introduce en un
matraz de microondas (figura
6
, capítulo 1.3), y se somete a
irradiación microondas en un homo de haz focalizado durante el
tiempo y la potencia indicada en la tabla 25.
La extracción del crudo se realizó utilizando CH2 CI2 como
disolvente y para la cromatografía se utilizó hexano/acetato de etilo
3:1 como eluyente, con el siguiente orden de elución:
2,2-(3-bisindolil)propanoato de metilo (246)
-
N-acetil-a-(3-indolil)alaninato de metilo (245)
Los rendimientos se calcularon por integración de la señal de
’H -R M N del protón N H (5=6,73 ppm) para el producto 245 y del 4 -H
(5=7,50 ppm) para el 246, utilizando CH3NO2 (5=4,32 ppm) como
patrón interno.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u c tio n prohib ited w ith o u t p e r m is s io n .
236
capítulo 3
N-Acetil-a-(3-indolil)alaninato de metilo (245)
CH3v
COOCH
NHCOCH
lH-RMN (CDCI3 ): 2,00 (s, 3H, NCOCH3 ); 2,11 (s, 3H, CH3); 3,68
(s, 3H, COOCH3 ); 6 , 73 (s, 1H, NHCO); 7,11 (d,
J= 2,l, 1H, 2-H); 7,13 (dt, ^=1,2; 7,8, 1H, 5-H);
7,20 (dt, J=\,2', 7,8, 1H, 6 -H); 7,35 (dd, ^ 1 ,2 ;
7,8, 1H, 7-H); 7,76 (dd, J= 1,2; 7,8, 1H, 4-H);
8,60 (sa, 1H, NH).
13
C-RMN (CDCb): 22,3 (CH3); 23,7 (NCOCH^: 52,9 (COOCH3 );
58,6 (a-C); 111,7 (7-C); 119,8 (3-C, 5-C); 119,9
(4-C); 122,2 (6 -C); 123,2 (2-C); 124,5 (9-C);
136,7 (8 -C); 169,3; 173,4 (CO).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of th e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
3.3 Parte experimental
237
2,2-(3-bisindolil)propanoato de metilo (246).
N -H
COOCH
lH-RMN (CDCL3):
2,11 (s, 3H, CH3); 3,66 (s, 3H, COOCH3);
6 ,8 8
(d, J=2,4, 2H, 2-H); 7,00 (dd, J=7,6; 8,0, 2H, 5H); 7,15 (t, .7=7,6, 2H, 6 -H); 7,32 (d, J=7,6, 2H,
7-H): 7,50 (d, 7=8,0; 2H, 4-H); 7,96 (sa, 2H,
NH).
l3 C-RMN (CDCI3 ): 25,9 (C H 3); 46,2 (a-C); 52,2 (CO OCH 3); 111,23
(7-C); 119,0 (3-C); 119,2 (5-C); 121,2 (4-C);
121,7 (6 -C); 122,9 (2-C); 126,0 (9-C); 136,7 (8 C); 175,9 (C O ).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of th e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
238
capítulo 3
Síntesis de N-acetil-a-(2-(N-bencilpirrolil)alaninato de metilo (248)
A una disolución de 1 mmol de N-acetil-a,{3-deshidroaIaninato
de metilo (211) (0,143 g) en CH2 CI2 (5 mi), se añaden 0,5 g de
catalizador (Si(Ti), Sí(Al) o Si(Zn)). Después de agitar durante unos
segundos, el disolvente se elimina a presión reducida (o se añaden
0,05 mmol de p-TsOH a 0,143 g de 211). La mezcla resultante se
introduce en un matraz de microondas (figura
6
, capítulo 1.3), se
añaden 0,5-1 mmol de N-bencilpirrol (247) (0,078-0,157 g) y se
somete a irradiación microondas en un homo de haz focalizado
durante el tiempo y la potencia indicada en la tabla 26.
La extracción del crudo se realizó utilizando CH2 CI2 como
disolvente y para la cromatografía se utilizó hexano/acetato de etilo
3:1 como eluyente.
Los rendimientos se calcularon por integración de la señal de
‘H-RMN del metilo del éster (5=3,55 ppm) utilizando CH3 NO2
(5=4,32 ppm) como patrón interno.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
3.3 Parte experimental
239
-NHCOCH;
COOCH,
CH-
I ‘
Ph
’H-RMN (CDCl3): 1,48 (s, 3H, NCOCH3); 2,02 (s, 3H, CH3); 3,55
(s, 3H, COOCH3 ); 5,11 (d, .7=16,9,
1
H, CH2);
5,35 (d, J= 16,9, 1H, CH2); 6,31 (dd, .7=2,8; 3,7,
1H, 4-H); 6,26 (sa, 1H, NH); 6,39 (dd, .7=1,8; 3,7,
1H, 3-H); 6,67 (dd, .7=1,8; 2,8, 1H, 5-H);
6 ,8 8
(d,
.7=7,1, 2H, o-Ph); 7,29 (m, 3H, Ph).
13
C-RMN (CDCI3 ): 23,1 (CH3); 23,3 (NCOCH3 ); 50,9 (CH2); 53,1
(COOCH3 ); 58,1 (a-C); 107,6 (4-C); 110,3 (3-C);
125.1 (5-C); 125,4 (o-Ph); 127,2 (p-Ph); 128,9
(m-Ph); 129,6 (2-C); 139,1 (ipso-Ph); 168,5;
173.1 (2CO).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
240
capítulo 3
Síntesis de N-acetil-a-(2-pirrolil)alaninato de metilo (252) y N-acetilf3-(2-pirrolil)alaninato de metilo (253)
A una disolución de 1 mmol de N-acetil-a,P-deshidroalaninato
de metilo (211) (0,143 g) en CH2 CI2 (5 mi), se añaden 0,5 g de
catalizador (Si(Ti), Si(Al) o Si(Zn)), después de agitar durante unos
segundos, el disolvente se elimina a presión reducida. La mezcla
resultante se introduce en un matraz de microondas (figura 6 , capítulo
1.3), se añaden 0,5-6 mmol de pirrol (251) (0,034-0,402 g) y se
somete a irradiación microondas en un homo de haz focalizado
durante el tiempo y la potencia indicada en la tabla 27.
La extracción del crudo se realizó utilizando CH2 CI2 como
disolvente y para la cromatografía se utilizo hexano/acetato de etilo
1 :6
como eluyente, con el siguiente orden de elución:
N-acetil-f)-(2-pirrolil)alaninato de metilo (253)
N-acetil-a-(2-pirrolil)alaninato de metilo (252)
Los rendimientos se calcularon por integración de la señal de
lH-RMN del protón NH de acetamida (5=2,00 ppm) para el producto
252 y del CH2 (5=3,77 ppm) para el 253, utilizando CH3NO2 (5=4,32
ppm) como patrón interno.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
3.3 Parte experimental
241
N-Acetil-a-(2-pirrolil)alaninato de metilo (252)
[H-RMN (CDCI3 ): 1,91 (s, 3H, CH3); 2,00 (s, 3H, NCOCH3 ); 3,77
(s, 3H, COOCH3 ); 6,11-6,12 (m, 2H, 3-H, 4-H);
6,26 (sa, 1H, NHCO); 6,74-6,75 (m, 1H, 5-H);
9,41 (sa, 1H, NH).
i3 C-RMN (CDCI3 ): 22,6 (CH3); 23,3 (NCOCH3 ); 53,1 (COOCH3 );
57,6 (a-C); 106,2; 107,4 (3-C, 4-C); 118,7 (5-C);
131,0 (2-C); 170,5; 172,7 (2CO).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u c tio n proh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
242
capítulo 3
N-Acetil-¡3-(2-pirrolil)alaninato de metilo (253)
^ - co o ch 3
“p‘2
nhcoch3
H
‘H-RMN (CDCI3 ): 2,08 (s, 3H, NCOCH3 ); 3,17 (d, J=5,4; 2H, CH2);
3,77 (s, 3H, COOCH3 ); 4,80 (dt, .7=5,4; 7,4; 1 H,
CH); 5,90 (m, 1H, 3-H); 6,11 (m, 1H, 4-H); 6,40
(d, .7=7,4; 1H, NHCO); 6,70 (m, 1H, 5-H) 8,58
(sa, 1H, NH).
13
C-RMN (CDCI3 ): 23,2 (NCOCH3 ); 30,1 (CH2); 52,6 (CH); 52,7
(COOCH3 ); 107,4 (3-C); 108,4 (4-C); 117,8 (5C); 125,5 (2-C); 171,4; 172,0 (2CO).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
3.3 Parte experimental
243
Síntesis de N-acetil-a-(l-pirazolil)alaninato de metilo (256) y Nacetil-P-(l-pirazolil)alaninato de metilo (257)
A una disolución de 0,33-1 mmol de pirazol (255) (0,0230,068 g) y 1 mmol de N-acetil-a, p-deshidroalaninato de metilo (211)
(0,143 g) en CH2 CI2 (7 mi), se añaden 0,5 g de catalizador (Si(Ti),
Si(Al) o Si(Zn), NaHCOs, Na2 CÜ3 ). Después de agitar durante unos
segundos, el disolvente se elimina a presión reducida. La mezcla
resultante se introduce en un matraz de microondas (figura 6 , capítulo
1.3), y se somete a irradiación microondas en un homo de haz
focalizado durante el tiempo y la potencia indicada en las tablas 28 y
29.
La extracción del crudo se realizó utilizando CH2 CI2 como
disolvente y para la cromatografía se utilizó hexano/acetato de etilo
1:1 como eluyente, con el siguiente orden de elución:
-
N-acetil-a-(l-pirazolil)alaninato de metilo (256)
N-acetil-/3-(I -pirazolil)alaninato de metilo (257)
Los rendimientos se calcularon por integración de la señal de
'H-RMN del metilo (8=2,28 ppm) para el producto 256 y del 4-H
(5=6,24 ppm) para el 257, utilizando CH3NO2 (5=4,32 ppm) como
patrón interno.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
244
capítulo 3
N-Acetil-a-(l-pirazolil)alaninato de metilo (256)
-COOCH3
NHCOCH
’H-RMN (CDCb): 2,00 (s, 3H, NCOCH 3 ); 2,28 (s, 3H, CH3); 3,81
(s, 3H, COOCH3 ); 6,28 (dd, .7=1,6; 2,4; 1H, 4-H);
7,26 (sa, 1H, NH); 7,53 (d, J= 1,6, 1H, 3-H); 7,83
(d,
13
2,4, 1H, 5-H).
C-RMN (CDCI3 ): 22,1 (CH3); 23,8 (NCOCH3 ); 53,9 (COOCH3 );
73,2 (a-C); 105,5 (4-C); 129,4 (5-C); 139,9 (3C); 169,5; 169,7 (2CO).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
3.3 Parte experimental
245
N-Acetil-/3-(l-pirazolil)alanmato de metilo (257)
NHCOCH
‘H-RMN (CDC13): 2,04 (s, 3H, NCOCH3 ); 3,75 (s, 3H, COOCH3 );
4,52 (dd, .7=3,8; 14,2; 1H, CH2); 4,67 (dd, 7=3,8;
14,2; 1H, CH2); 4,93 (dt, 7=3,8; 7,3 1H, CH);
6,24 (t, 7=2,2, 1H, 4-H); 6,67 (d, 7=7,3, 1H, NH);
7,32 (d, 7=2,2; 1H, 5-H); 7,51 (d, 7=2,2; 1H, 3H).
l3 C-RMN (CDCI3 ): 23,1 (NCOCH3); 52,1 (CH2); 52,8 (COOCH3 );
52,9 (CH); 105,8 (4-C); 130,5 (5-C); 140,4 (3-C);
169,9; 170,0 (2CO).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of th e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
246
capítulo 3
Síntesis de 2-(2 ’,4 ’, 6 ’-trimetoxifenil)acrilato de metilo (259)
A una disolución de 0,5 mmol de trimetoxibenceno (258)
(0,084 g) y 1-1,5 mmol de N-acetil-a,p-deshidroalaninato de metilo
(211) (0,143-0,214 g) en CH2 CI2 (7 mi), se añaden 0,5 g de catalizador
(SÍO2 , Si(Ti), Si(Al) o Si(Zn)). Después de agitar durante unos
segundos, el disolvente se elimina a presión reducida. La mezcla
resultante se introduce en un matraz de microondas (figura 6, capítulo
1.3), y se somete a irradiación microondas en un homo de haz
focalizado durante el tiempo y la potencia indicada en la tabla 30.
La extracción del crudo se realizó utilizando CH 2 CI2 como
disolvente y para la cromatografía se utilizó hexano/acetato de etilo
3:1 como eluyente.
Los rendimientos se calcularon por integración de la señal de
^ -R M N de los protones 3’-H y 5’-H (8=6,16 ppm) utilizando CH2 Br2
(8=4,93 ppm) como patrón interno.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
3.3 Parte experimental
247
‘H-RMN (CDCI3 ): 3,72 (s, 3H, COOCH3 ); 3,76 (s, 6 H, 2’-OCH3, 6 ’OCH3 ); 3,82 (s, 3H, 4’-OCH3); 5,74 (d, .7=2,0,
1H, Htrans); 6,16 (s, 2H, 3’-H, 5’-H); 6,50 (d,
*7=2,0, 1H, Hcís).
13
C-RMN (CDCI3 ): 51,9 (COOCH3 ); 55,3 (4’-OCH3); 55,8 (2’-OCH3,
6
’-OCH3); 90,8 (3’-C, 5’-C); 107,9 ( l ’-C); 128,9
(3-C); 133,4 (2-C); 158,5 (2’-C, 6 ’-C); 161,1 (4’C); 168,3 (CO).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r re p r o d u c tio n p roh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
248
capitulo 3
Síntesis de 3-acetamido-4,6-dihidroxi-3-metil-2-benzofuranona (260)
A una disolución de 0,5-0.33 mmol de 1,3,5-trihidroxibenceno
(100) (0,042-0,063 g) y 1 mmol de N-acetil-a,P-deshidroalaninato de
metilo (211) (0,143 g) en éter etílico (10 mi), se añaden 0,5 g de
catalizador (Si(Ti), Si(Al) o Si(Zn)), (ó 0,2 g de Dowex 50x2-200)
después de agitar durante unos segundos, el disolvente se elimina a
presión reducida. La mezcla resultante se introduce en un matraz de
microondas (figura
6
, capítulo 1.3), y se somete a irradiación
microondas en un homo de haz focalizado durante el tiempo y la
potencia indicada en la tabla 31.
La extracción del crudo se realizó utilizando CH3 CN como
disolvente y para la cromatografía se utilizo hexano/acetato de etilo
1 :6
como eluyente.
Los rendimientos se calcularon por integración de la señal de
lH-RMN del metilo (5=1,49 ppm) utilizando CH2 Br2 (5=5,4 ppm)
como patrón interno.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
3.3 Parte experimental
249
OH
HO'
lH-RMN (DMSO): 1,49 (s, 3H, CH3); 1,77 (s, 3H, NCOCH3); 5,98;
6,51 (d, ^=1,9, 2H, 5-H, 7-H); 8,88 (s, 1H, NH);
9,67 (as, 2H, OH).
I3C-RMN (DMSO): 21,4 (NCOCH,); 21,7 (CH3); 55,5 (3-C); 89,9;
98,3 (5-C, 7-C); 105,7 (9-C); 154,1; 154,2 (4-C,
6-C); 158,8 (8-C); 168,3; 176,3 (2CO).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Reproduced with permission of the copyright owner. Further reproduction prohibited without permission.
CAPÍTULO 4:
SÍNTESIS DE QUINOXALINAS
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Reproduced with permission of the copyright owner. Further reproduction prohibited without permission.
4.1 Antecedentes
253
4.1 ANTECEDENTES
4.1.1 TOMOGRAFÍA DE EMISIÓN DE POSITRONES
La Tomografía de Emisión de Positrones (PET) es una técnica
que produce imágenes en vivo. Trazas de moléculas biológicamente
interesantes primero se marcan con radionúcleos que emiten
positrones y después se administran por inyección o inhalación. La
distribución de estas sustancias en el cuerpo se mide con la cámara
PET y la información se presenta en imágenes en color.
La técnica PET detecta la distribución de moléculas marcadas
con radionúcleos que emiten positrones. Esta emisión es debida a que
la relación de neutrones a protones en el radioisótopo no se encuentra
dentro de los límites de estabilidad,
por ello se producen
transformaciones espontáneas durante un tiempo determinado y
característico de cada radionúcleo, transformándose así en núcleos
estables. Los radionúcleos que presentan un número elevado de
protones respecto al de neutrones, emiten positrones según la siguiente
ecuación:
p+ -------- ► n + pO-*-
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
254
capítulo 4
Los radioisótopos más utilizados son los llamados “bioisótopos” que tienen una vida muy corta, lo que significa que el
paciente esta expuesto a la radiación un tiempo mínimo.
15o
ti / 2
2
min.
13N
10
HC
min.
2 0
l*F
min.
110
mú
Las imágenes que se obtienen en esta técnica, pueden utilizarse
en diagnóstico clínico, por ejemplo la utilización de [llC]-L-metionina
para señalar tumores en el Sistema Nervioso Central y evaluar el éxito
de la quimioterapia, la cirugía o la radiación.
En la imagen se observa la investigación de un tumor cerebral
con
dos
métodos
distintos.
A
la
derecha,
una tomografía
computerizada convencional y la izquierda el mismo corte del cerebro
pero utilizando PET con [n C]-L-metionina. Una mayor cantidad de LMetionina correlaciona con el grado de malignidad del tumor.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
4.1 Antecedentes
255
La técnica se puede también utilizar para marcar fármacos y
seguir así el camino que recorren en el organismo, determinando si
interaccionan con los receptores adecuados, por ejemplo los receptores
de la benzodiazepina. Las benzodiazepinas como el Valium,
pertenecen a un grupo de drogas usadas en el tratamiento de la
ansiedad y los desordenes del sueño. En el cerebro hay receptores para
la benzodiazepinas y el radioligando [llC]-Flumazenil puede usarse
para trazar su distribución.
En la imagen se puede ver a la izquierda como el [UC]~
Flumazenil se une extensivamente a las regiones corticales que
contienen un gran número de receptores de benzodiazepina (señales
rojo anaranjadas en la figura). En la derecha se ha inyectado una gran
dosis de Flumazenil no radiactivo antes de la inyección del
radioligando por lo que el compuesto no radiactivo se une a la
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
256
capítulo 4
mayoría de los receptores. De esta manera la técnica PET puede ser
utilizada para determinar los compuestos que enlazan con los
receptores de las benzodiazepinas. (Estos dos estudios han sido
realizados en el “Karolinska Institute and Hospital” de Estocolmo,
Suecia).
Un estudio de PET se inicia con la preparación de los
radioisótopos por medio de reacciones nucleares en un acelerador de
partículas. Así por ejemplo, la preparación de 1 *C se hace mediante
una reacción tipo (p,a).
tN
+
|P
--------►
gC +
Ia
14N (p,a) HC
Esta reacción será posible si la energía cinética de la partícula
incidente (en este caso el protón) es mayor que el balance energético
de la reacción. Esto supone que la energía cinética debe superar una
energía umbral. Por este motivo se utilizan aceleradores de partículas
como el ciclotrón.
A partir de aquí, el principal objetivo de los radioquímicos es
el desarrollo de métodos que transformen compuestos simples,
producidos en los ciclotrones, en otros precursores marcados y con
diferente reactividad química. La preparación de fármacos marcados
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
4.1 Antecedentes
2 57
con radionúcleos de vida-corta para PET ha sido siempre una tarea
desafiante ya que la síntesis debe hacerse de forma rápida, con altos
rendimientos y a pequeña escala.
La utilización de la tecnología microondas en síntesis orgánica
y el incremento de la velocidad de reacción que implica, ha sido de
gran interés para la reducción de los tiempos de reacción con el
consiguiente aumento del rendimiento radioquímico final en la síntesis
de un radiofármaco.
Además, la necesidad de realización de reacciones a
microescala ha llevado al diseño de aparatos monomodo que
maximicen los efectos del tratamiento con microondas.
I'Jí 117 I70
’ ’
El primer uso satisfactorio de la técnica microondas para
aumentar la velocidad en la síntesis de radiofármacos para Tomografía
de Emisión de Positrones, se describió en 1987.139 En este trabajo se
comparaba la calefacción clásica con la radiación microondas en
reacciones de sustitución nucleófila de nitrobencenos activados con
[ 18F]-fluoruro
y
reacciones
de
intercambio
isotópico
de
halogenoarenos activados y desactivados.
Stone-Elander, S.; Elander, N.; Appl. Radial. Isot. 1991, 42, 885.
Stone-Elander, S.; Elander, N.; Appl. Radial. Isot. 1993, 44, 889.
1 3 8 Stone-Elander, S.; Elander, N.; Thorell, J.-O.; Solas, G.; Svennebrink, J.; J. Lab.
Comp. Radiopharm.. 1994, 34, 949.
1 3 9 Hwang, D.-R.; Moerlein, S. M.; Lang, L.; Welch, M. J.; J. Chem. Soc. Chem.
Común. 1987, 1799.
136
Ij7
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
258
capítulo 4
El esquema 81 muestra algunos de los ejemplos mostrados en
este trabajo en los cuales se observa el aumento de la velocidad de
reacción producido por las microondas. Esta técnica conduce no sólo a
un aumento en la proporción del producto radiomarcado sino que se
observa también una menor degradación de los reactivos y una
minimización de los productos secundarios, lo que favorece el
aislamiento de los productos marcados.
Bu^NOH
18F' + /7-X-C6H4-G - P MSQ_».
5 min.
X
266 N 0 2
267 N 0 2
268 F
G
M.O
500W
CN
COMe
COMe
6 8 %
25%
70%
p -i 8 F-C6 H4 -G
C. clásicas
135°C
52%
10%
12%
Esquema 81
Las reacciones de sustitución nucleófila aromática utilizando
18
F han sido las más ampliamente realizadas utilizando tecnología
microondas140 y constituyen a menudo el primer paso en la síntesis de
radiotrazadores de actividad específica para estudios receptor-ligando
in vivo. En estos casos, no solo se gana tiempo en el primer
140
Stone-Elander, S.; Elander, N.; Chemists' Views o f Imaging Centers A.M.
Emram, Plenum Press, New York, 1995.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
259
4.1 Antecedentes
paso de la reacción sino que las microondas se pueden utilizar en los
sucesivos pasos del proceso. Cuando la síntesis se realiza en varias
etapas puede utilizarse el mismo equipo microondas para todas ellas,
evitando la manipulación de la reacción y el trasvase entre varias
placas calefactoras. Como el equipo microondas no retiene el calor
después de que el equipo deja de irradiar, es posible corregir la
temperatura adecuada de
cada etapa de síntesis cambiando
simplemente la potencia de la irradiación.
El tratamiento con microondas se ha usado también
satisfactoriamente en el radiomarcaje con [l8F]-F~ de sustratos
aromáticos complejos como, por ejemplo, en derivados del ácido
cinámico (269) por intercambio de NO2 con ISF.141
269
Son también numerosos los ejemplos en la química del llC.
Debido a su corta vida media (t[/2=20,3 min.) es muy importante que
las reacciones se realicen en el menor tiempo posible, especialmente
cuando se requieren síntesis en varios pasos. Los agentes de
1 41
Hwang, D. R.; Moerlein, S. M.; Welch, M. J.; J. Nucí. Med. 1989, 30, 1757.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
260
capítulo 4
radiomarcaje más comúnmente usados para UC son [UC]-CN* y [n C]CH3 I, su utilización permite la introducción de 1 fC en una molécula de
una manera sencilla y fácilmente convertible en otras funcionalidades,
aunque presenta también el problema de que en el metabolismo de
estructuras complejas en el organismo suelen ser los primeros grupos
que se pierden.
El [lIC]-cianuro es un agente nucleofílico usado desde
principios de los 40 en síntesis de radiotrazadores. Los nitrilos
generados pueden ser convertidos en un gran número de grupos por lo
que son muy útiles. El problema a solucionar es que muchas veces las
reacciones se realizan en múltiples pasos con tiempos de reacción
largos, por lo que la aplicación a la síntesis de radiotrazadores se ve
muy limitada.
En un intento de aumentar la velocidad de los procesos se han
llevado a cabo algunas de estas reacciones utilizando radiación
microondas. Por ejemplo, la reacción de deshalogenación y posterior
hidrólisis del nitrilo. 142
142 Thorell, J.-O.; Stone-Elander, S.; Elander, N.; J. Lab. Comp. Radiopharm.. 1992,
3 1 ,207.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
4.1 Antecedentes
261
O
HO>
v
^
/ x
[ltq-NHtQ^
^
h o
liM
-i i Q s r h2SQv
MeOH
f
\
270a Br
270b Cl
271
272
Esquema 82
Cuando la reacción se realizaba con calefacción clásica el
primer paso necesitaba 7 minutos a 90°C y el segundo 10 minutos a
150°C; la utilización del microondas redujo el tiempo total de reacción
de 17 minutos a 1,5 minutos.
También se ha utilizado la irradiación microondas en la
síntesis de Bücher-Strecker de aminoácidos en la que el tiempo total
de reacción se reduce de
2 0
minutos utilizando calefacción clásica
(170°C) a 1 minuto utilizando el microondas (80W).
r
r
CH^
~
1•CN’ *
(NHífeCOj
Nao „
^
r
CHJa W ) n a x , „
HO
273
274
Esquema 83
En ambas el uso de microondas llevó a un incremento de casi
el 100% en la radiactividad final del producto. Esto implica que es
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
262
capítulo 4
necesaria una menor radiactividad inicial para producir una cantidad
de radiotrazador determinada. Además permite emplear rutas de
síntesis que no eran adecuadas debido a que el tiempo de reacción es
incompatible con el tiempo de vida media de los radionúcleos.
Pero, probablemente, el método más común de introducir un
carbono- 1 1 en una molécula orgánica es por reacción con un haluro de
[lIC]-alquilo, particularmente con [uC]-CH3 l.
Un ejemplo práctico es la N-alquilación del Flumazenil (275)
para sintetizar [N-metil-lIC]-Flumazenil (276) (derivado del que ya
hemos comentado su utilidad) y su posterior hidrólisis alcalina a su
principal metabolito (277) (esquema 84).141
1 41 Stone-Elander, S.; Elander, N.; Thorell, J.-O.; Solas, G.; Svennebrink, J.; J. Lab.
Comp. Radiopharm.. 1994, 3 4 ,949.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
4.1 Antecedentes
263
CO>Et
CO>Et
nCH3[
275
276
▼
CO2 H
277
Esquema 84
Los rendimientos en ambos pasos aumentan con microondas
(80->95%) respecto a la calefacción clásica (40%) y el tiempo global
de la reacción pasa de 7 minutos, en condiciones clásicas, a un minuto
bajo irradiación microondas.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
264
capítulo 4
En conclusión, la tecnología microondas es una herramienta de
gran valor en este tipo de síntesis. La extraordinaria reducción
de los tiempos de reacción producida con microondas muestra
aquí su mayor utilidad ya que puede aumentarse la
radiactividad del producto final en un factor de 2-3 veces. Por
otra parte, permite ampliar la gama de reacciones utilizadas en
este tipo de síntesis que no son factibles en condiciones
clásicas debido a su tiempo de reacción.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u c tio n proh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
4 .1 Antecedentes
265
4.1.2 QUINOXALINAS
Las quinoxalinas son heterociclos importantes encontrados en
productos naturales como por ejemplo en la riboflavina (278)
(vitamina B2).
OH OH OH
CH2 CHCHCHCH2OH
NH
278
Un gran número de 1,4-dióxidos de quinoxalinas tienen
actividad antibacterial y ésta es mayor in vivo que in vitro. Se ha
sugerido que la actividad in vivo es posiblemente debida a que las
quinoxalinas actúan como un pro-fármaco siendo sus productos de
metabolismo los que actúan como sustancias antibióticas efectivas. 143
A este tipo corresponde el 1,4-dióxido del ácido quinoxalin-2carboxílico (279), aislado de streptomices ambrofaciens y sus ésteres.
143
Edwards, M.L.; Bambury, R.E.; Ritter, H. W.; J. Med. Chem. 1975, 18,637.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
266
capitulo 4
O'
I
CO>H
I
O'
279
La Equimomicina (280) ha demostrado tener también
propiedades antivirales y antibacterianas, además de ser también un
agente antitumoral. 144 Se ha demostrado que este compuesto actúa
inhibiendo la síntesis de RNA en organismos como Staphylococus
aureus.
/
ocX
CH,
CH,
chj
CH, CH
H
I I
I I
,<>
— N— CH— C— N— CH— C— N —C - C — N— CH— C
i
o
.
1 H
A /I
i
CH. 0
° /S
l o
o
I
/
,CH,
i
I
CH,
/
I
0
O I
S O
O
°
1
I 1 /
I
H I
I
I
C— CH— N— C—C— N— C —CH-----N— C—CH— N— C
3
I
I
^C H ^C H ,
CH,
CH,
I
CH,
“ XO
280
1 4 4 Dell, A.; Willians, D. H.; Morris, H. R.; Smith, G. A.; Feeney, J.; Roberts, G. C.
K.; J. Am. Chem. Soc. 1975,97, 2497.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
4.1 Antecedentes
267
Dentro de las quinoxalinas sintéticas se han encontrado
numerosos ejemplos que presentan actividad biológica.
El ácido 4-acetil-2-oxoquinoxalina-l-acético (281) y sus
derivados inhiben la acción de la Aldosa-reductasa y se ha observado
que previenen la acumulación de Sorbitol en los nervios ciáticos de
ratas diabéticas. Este hecho ha provocado el estudio de compuestos
similares que podrían ser útiles en la terapia de algunas diabetes
. •
145
cromcas.
COOH
281
Muchos tumores humanos contienen un tipo de células
resistentes a la radioterapia e incluso a algunos compuestos utilizados
en quimioterapia. Las quinoxalinas 1,4-di-N-óxidos han probado su
utilidad como agentes terapeúticos en este tipo de células
resistentes. 1 4 6 Por otro lado estos mismos N-óxidos, como los
Sarges, R.; Lyga, J. W.; J Heterocycl. Chent. 1988, 25, 1474.
Martínez Crespo, F. J.; Palop, J. A.; Sainz, Y.; Narro, S.; Senador, V.; González,
M.; López de Ceráín, A.; Morge, A.; J. Heterocycl. Chem, 1996, 33, 1671.
145
146
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
268
capítulo 4
compuestos 282 y 283, han demostrado poseer también una potente
actividad antihipertensiva con una duración de acción muy larga. 147
OR
nBu
N -N
NH
282 R=Et
283 R=nBu
Pero sin duda, la mayor aplicación de las quinoxalinas se ha
dado en el estudio de los neurotransmisores. La transmisión de
información de una neurona a otra depende de rápidos cambios en la
diferencia de potencial en las membranas de las células nerviosas.
Esto se consigue por el tránsito de iones (cationes o aniones) a través
de los canales iónicos intermembranales. Este flujo iónico se controla
con los transmisores que, en el Sistema Nervioso Central, pueden ser
excitatorios o inhibitorios. 148
1 4 7 Kim, K. S.; Qian, L.; Bird, J. E.; Dickinson, K. E.; Moreland, S.; Schaeffer, T.
R.; Waldron, T. L.; Delaney, C. L.; Weller, H. N.; Miller, A. V.; J. Med. Chem.
1993, 36, 2335.
1 4 8 Kandel, E. R.; Schwartz, J. H.; Jessell, T. M.; Principies o f Neural Science,
Elsevier Science Publishing Co.; New York 1991
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
4.1 Antecedentes
269
El ácido y-aminobutírico (GABA) es el transmisor inhibitorio
más importante de Sistema Nervioso Central (SNC). El principal
modo de acción de este neurotransmisor esta relacionado con el canal
iónico GABAa. Cuando el GABA se une a su receptor el flujo del
cloruro a través del canal intermembranal aumenta y la excitación de
la neurona disminuye. Existen numerosos tipos de receptores para el
GABA de entre ellos los receptores benzodiazepínicos han sido los
más estudiados.
Los
compuestos
que
se
unen
a
los
receptores
benzodiazepínicos poseen cierta actividad que va desde agonistas (que
disminuyen aun más la excitación de las neuronas aumentando el flujo
de cloruro, por lo que son utilizados como ansiolíticos y agentes
anticonvulsivos), antagonistas (que no tienen efecto sobre el flujo de
cloruro a través de la membrana) a agonistas inversos (que
disminuyen el flujo de cloruro y son compuestos convulsivos).
Los agonistas de estos receptores, como los fármacos
conocidos como benzodiazepinas, además de su carácter ansiolítico
tienen otros efectos secundarios como la sedación, la potenciación de
los efectos del alcohol y la generación de dependencia física. Por
tanto, han sido muchos los estudios hechos para desarrollar un tipo de
fármaco que actúe como agonista parcial de los receptores
benzodiazepínicos. Con este motivo se han sintetizado series de
imidazoquinoxalinas (284) con distintos sustituyentes que han
demostrado ser muy activas como ansiolíticos y sedantes y que
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
270
capítulo 4
además presentan efectos secundarios muy pequeños en comparación
con las benzodiazepinas. 1 4 9 ,1 3 0
284
Las quinoxalinas de este tipo se han preparado a partir de
quinoxalinonas (285) (esquema 85), cuya síntesis parte de aaminoesteres y
2
-fluoronitrobenceno en disolución y sobre resinas
poliméricas.
149 Jacobsen, J. E.; TenBrink, R. E.; Stelzer, L. S.; Belonga, K. L.; Cárter, D. B.; Im,
H. K.; Im, W, B.; Sethy, V. H.; Tang, A. H.; VonVoigtlander, P. F.; Petke, J. D.; J.
Med Chem. 1996, 39, 158.
150 Mickelson, J. W.; Jacobsen, E. J.; Cárter, D. B.; Im, H. K.; Im, W. B.; Schreur, P.
J. K. D.; Sethy, V. H.; Tang, A. H.; McGee, J.E.; Petke, J. D.; J. Med. Chem. 1996,
39, 4654.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
271
4 .1 Antecedentes
285
284
Esquema 85
TenBrink y col. prepararon distintas quinoxalinas utilizando
diversos aminoácidos y EtOH como disolvente 131 (esquema 8 6 ).
a
286
N ° 2
.
H->N.
.CO>H
+ ~ X X'
or
287
'CO2 R
X
288
289
Esquema 8 6
151 TenBrink, R. E.; Im, W. B.; Sethy, V. H.; Tang, A. H.; Cárter, D. B.; J. Med.
Chem. 1994, 37, 758.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
272
capitulo 4
Este mismo esquema de síntesis ha sido utilizado por diversos
autores para su aplicación en química combinatoria anclando el
reactivo aromático a resinas. 132,133
290
291
NO2
293
292
Esquema 87
152
~ Lee, J.; Murray, W. V.; Rivera, R. A.;J. Org. Chem. 1997, 6 2 ,3874.
3 Morales, G. A.; Carbett, J. W.; DeGrado, W. F.; J. Org. Chem. 1998, 63, 1172.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
4.1 Antecedentes
273
Alternativamente, y con igual aplicación, la resina puede
anclarse por el grupo aminoester, 1' 4 según se muestra en el esquema
88:
COOR"
N '^ R ’
294
295
H
f^ ^ Y N0 2 COOR"
297
296
Esquema 8 8
Por otro lado, el principal transmisor excitatorio en el cerebro
es el L-glutamato153 y existen distintas clases de receptores de
glutamato, los cuales controlan el flujo de cationes como Na+, K+ y
Ca2+ a través de la membrana.
Krchnák, V.; Szabo, L.; Vágner, J.; Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2835.
Watkins, J. C.; Kroogsgaard-Larsen, P.; Honoré, T.; Trends Pharmacol. Sci.
1990, / / , 25.
154
155
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
274
capítulo 4
Una excitación anormal de los neurotransmisores puede causar
la muerte de las neuronas. Este mecanismo puede estar relacionado
con las enfermedades degenerativas como la epilepsia, los daños
cerebrales traumatológicos, el Parkinson y el Alzheimer. Por tanto,
fármacos que actúen como antagonistas de los neurotransmisores
excitatorios pueden contribuir al tratamiento de este tipo de
enfermedades degenerativas.
Un número de 2,3-dihidroxiquinoxalinas (2,3-oxoquinoxalina)
ha demostrado ser antagonista de los receptores de los transmisores
excitatorios, se unen a los centros donde debían unirse los
transmisores como el L-glutamato e impiden que se produzca el
tránsito de cationes evitando la excitación. Entre ellas se encuentran la
6,7-dinitro-2,3-dihidroxiquinoxalina (298), la 6-ciano-2,3-dihidroxi-7nitroquinoxalina (299), la 6,7-dicloro-2,3-dihidroxiquinoxalina (300),
y la 2,3-dihidroxi-6-nitro-7-sulfamidobenzo[f]quinoxalina (301).
298
299
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
4.1 Antecedentes
275
aYYVH
HiNOiS
^lr
300
Existen distintas aproximaciones a la síntesis de quinoxalinas,
pero sin duda el método más clásico es la condensación de
fenilendiaminas con compuestos a-dicarboxílicos (reacción de
Hinsberg) 156 (esquema 89).
302
303
304
Esquema 89
Utilizando este esquema de síntesis Stone-Elander y col.
prepararon
2,3-dihidroxiquinoxalinas
sustituidas
utilizando
o-
fenilendiaminas y ácido [llC]-oxálico o [lIC]-oxalato de dietilo para
su evaluación in vivo con PET. 157,158 Las reacciones se realizaban en
156
a) Hinsberb, O.; Ann. 1887, 237, 334; b) McLaughling, J.; Org. Syn, 1950, 30,
86 .
1 5 7 Thorell, J.-O.; Stone-Elander, S.; Eiander, N.; J. Lab. Comp. Radiopharm. 1993,
3 3 ,995.
1 5 8 Thorell, J.-O.; Stone-Elander, S.; Eiander, N.; J. Lab. Comp. Radiopharm. 1995,
36, 251.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
276
capítulo 4
disolución y utilizando ácidos inorgánicos a reflujo (esquema 90).
O
II
+
II
o
306
305
H1 SO4 ó HC1
‘ H->0
307
Esquema 90
La técnica PET proporciona una herramienta muy eficaz en el
estudio de todos estos sistemas de neurotransmisión pudiendo
demostrar (como hemos comentado en la primera parte de estos
antecedentes) si un determinado fármaco interacciona con el receptor
adecuado.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r re p r o d u c tio n proh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
277
4.2 Discusión de resultados
4.2 DISCUSION D E RESULTADOS.
Una excitación anormal de los neurotransmisores puede causar
la muerte de las neuronas. Este mecanismo puede estar implicado en
la
pérdida
neuronal
observada
en
las
enfermedades
neurodegenerativas como epilepsia, Parkinson y Alzheimer. Por ello
los compuestos antagonistas de los neurotransmisores excitatorios
pueden constituir nuevas drogas en el tratamiento de estas
enfermedades. Las técnicas de Tomografía de Emisión de Positrones
(PET) son una excelente herramienta para investigar in vivo la
biodistribución e interacción de estos productos, convenientemente
marcados con sus receptores en el cerebro.
Un grupo de 2,3-dihidroxiquinoxalinas han mostrado ser
antagonistas de estos neurotransmisores excitatorios, 158 por ello,
Stone-Elander y col. desarrollaron un método para introducir un
carbono- 1 1 en el anillo de quinoxalina que es la estructura común de
todos estos derivados. 160,161
1 5 8 Watkins, J. C.; Kroogsgaard-Larsen, P.; Honoré, T.; Trends Pharmacol. Sci.
1990, 11,25.
1 6 0 Thorell, J.-O.; Stone-Elander, S.; Eiander, N.; J. Lab. Comp. Radiopharm.. 1993,
33, 995.
1 6 1 Thorell, J.-O.; Stone-Elander, S.; Eiander, N.; J. Lab. Comp. Radiopharm.. 1995,
36, 251.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u c tio n proh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
278
capítulo 4
Me- 0 X
°
+
“ CN-
CI
308
Q — /H»
CH2 Cl2
Me^ 0 X b N
309
310
HCI/EtOH
x^
^
nh2
O
1
Et^ ti1
lj C^
-F
O
Et
O
306a
305
H2 S0 4 ó HC1
N-v ^OH
XT'E
N^^OH
307
Esquema 91
Con objeto de efectuar estas reacciones en el menor tiempo
posible para obtener así un mayor rendimiento radioquímico final, se
intentó su realización bajo irradiación microondas.
El primer paso de la síntesis se realiza a temperatura ambiente
en 5 minutos y con rendimientos de aproximadamente un 90%. Para el
segundo paso, que se realiza a 60°C con calefacción clásica, la
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
4.2 Discusión de resultados
279
tecnología microondas consiguió disminuir el tiempo de reacción de
10 min. a tan solo 0,5 min.
Sin embargo, la nucleofilia de las arilaminas es baja,
principalmente en anillos que contienen como sustituyentes átomos
electronegativos, hecho que hace que la reacción de ciclación se de
lentamente y necesite condiciones de reflujo. 162 Por ello, se
necesitaban potencias de irradiación elevadas. Pero cuando éstas eran
lo suficientemente altas para que se produjera la ciclación, el medio
ácido utilizado absorbía tan rápidamente la radiación que los matraces
cerrados empleados explotaban.
Dados estos problemas, nos propusimos poner a punto un
método de síntesis para la preparación de 2,3-dihidroxiquinoxalinas
bajo irradiación microondas, con el objeto de disminuir los tiempos de
reacción (en vistas de realizar las mismas reacciones con mareaje
isotópico) y evitar además el uso de ácidos minerales en condiciones
de reflujo de un disolvente.
Por ello, sustituimos los ácidos minerales empleados en esta
reacción, por soportes sólidos, estudiando la influencia de éstos así
como la de la temperatura y el tiempo de reacción en el rendimiento
final. Todas las reacciones se realizaron en matraces abiertos. Tras un
pulso inicial de unos segundos a máxima potencia de irradiación, para
aumentar rápidamente la temperatura de la reacción, la potencia se fue
162
Cheeseman, G. H. W.; J. Chem. Soc. 1962, 1170.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u c tio n proh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
capítulo 4
280
controlando manualmente para conseguir la temperatura deseada. Este
trabajo se realizó en el “Karolinska Institute and Hospital” de
Estocolmo (Suecia), siguiendo el esquema mostrado a continuación:
NH,
OC
O
II
+
NH-,
__
||
"a
O
311
302
FT
M.O.
a
N ^O H
N ^ 'O H
304
Esquema 92
En un principio utilizamos disolventes que absorben la
radiación microondas y con distintos puntos de ebullición lo que nos
permitía realizar la reacción a diferentes temperaturas (CH3 CN,
DMSO, H2 O y carbonato de propileno). Además utilizamos la resina
Dowex y la montmorillonita KSF como agentes ácidos. Pero ni con
los cambios de disolvente, potencia o tiempo de irradiación (que fue
de hasta
8
minutos (tabla 32, entradas 4 y 9), conseguimos que la
reacción se produjera en una extensión considerable.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
4.2 Discusión de resultados
281
Tabla 32
Entrada Ácido
Disolvente
Condiciones
Potencia
(tiempo)
T media
(°C)
(%)
500W (7s)
90W (50s)
500W (7s)
200W (lm)
70W (30s)
75
-
75
-
160
-
170
-
85
2
Rto
1
Dowex
50x8
c h 3c n
2
Dowex
50x8
c h 3c n
3
Dowex
50x8
Carbonato
de propileno
500W(5s)
100W (lm )
4
Dowex
50x8
Carbonato
de propileno
5
Dowex
50x8
h 2o
500W (7s)
30W (3m)
20W (5m)
500W (18s)
30W (l,5m)
100W (l,5m)
6
Dowex
50x8
h 2o
500W (12s)
50W (2m)
85
<1
7
Dowex
50x8
DMSO
500W (15s)
50W (5m)
120
< 1
8
KSF
DMSO
140
< 1
9
p-TsOH
DMSO
150
< 2
500W (lOs)
90W(2m)
50W (2m)
500W (15s)
40W (5m)
20W (3m)
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r re p r o d u c tio n p roh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
capítulo 4
282
Viendo los malos resultados obtenidos con los ácidos sólidos
en disolución, nos decidimos a realizar estas mismas reacciones en
ausencia de disolvente y ensayando otros ácidos sólidos.
El problema que en un principio presentaban las condiciones
en ausencia de disolvente era que necesitábamos adsorber los
reactivos en cada uno de los soportes sólidos utilizados. Esto supone
disolver los reactivos sólidos en la mínima cantidad de disolvente,
añadir el soporte y, por último, eliminar el disolvente a presión
reducida. Este método, produce por tanto, un aumento en el tiempo
global de reacción lo que era limitante cuando se realiza con mareaje
isotópico. Aunque este hecho que podría suponer un grave
inconveniente, no era tal, ya que el único reactivo sólido es la
o-fenilendiamina. Si la reacción se realizara con u C-oxalato de dietilo,
este reactivo, que es un líquido, podría añadirse directamente a la
o-fenilendiamina ya soportada.
Primero probamos las reacciones con KSF y Dowex, los
resultados se muestran a continuación (tabla 33):
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
4.2 Discusión de resultados
283
Tabla 33
Entrada Soporte
Condiciones
Potencia (tiempo)
T media
(°C)
Río
(%)
500W (20s)
300W (lm)
500W (40s)
200W (lm)
300W (lm )
140
12
130
29a
10
KSF
11
KSF
12
KSF
500W (4m)
150
30a
500W (40s)
200W (l,5m)
300W (lm )
120
17
14
KSF
(doble
cantidad)
Dowex
50x8
300W (3 Os)
100W (3m)
150
33a
15
Dowex
50x8
300W (30s)
100W (5m)
110
32*
13
aMezcla de productos.
Como puede observarse en la tabla, la reacción sí que se
produjo cuando utilizamos el soporte ácido en ausencia de disolvente.
No obstante se observa que tras la activación general de unos
segundos, las reacciones en medio seco necesitan más potencia de
irradiación que las correspondientes en presencia de disolvente.
Aunque se probaron distintos tiempos de reacción y distintas
temperaturas, no se consiguió que el rendimiento aumentara del 33%.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
284
capítulo 4
Un incremento en la cantidad de soporte tampoco llevó a una mayor
conversión (entrada 12).
Además, aunque siempre se observaban los productos de
partida sin consumir, los cromatogramas no eran limpios y también se
observaban numerosos productos no identificados, probablemente de
descomposición. (La resina Dowex, por ejemplo, empieza a
descomponer a T>100°C).
Dado que la reacción había sido descrita en medio ácido fuerte
(H2 SO4 ó HCl), probamos a aumentar la acidez del medio en un
intento por mejorar el rendimiento de la reacción (tabla 34). Para ello,
añadimos unas gotas de ácido mineral a los soportes sólidos o,
incluso, realizamos la reacción sin utilizar soportes minerales (siempre
utilizando matraces abiertos para evitar explosiones).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u c tio n proh ibited w ith o u t p e r m is s io n .
4.2 Discusión de resultados
285
Tabla 34
Entrada Soporte
Acido
mineral
Condiciones
Potencia
(tiempo)
T media Río
CC)
(%)
300W (lOs)
80W (3m)
165
6
W (2 0 s)
150W (2m)
90
4
16
KSF
gota
HC1 cc.
17
KSF
1 gota
H2 SO4 cc.
18
Dowex
S0x8
1 gota
HC1 cc.
200W (lOs)
80W (lm )
130
16
19
Dowex
50x8
3 gotas
HC1 cc.
200W (lOs)
80W (lm )
115
2
20
-
H2 SO4 cc.a
80W (3 Os)
20W (2,5m)
180
<1
21
-
H2 SO4 9Ma
145
15°
-
H 2 S 0 4 9Ma
160
9C
-
HCl 2Ma
105
5C
1
2 2
b
23
1 00
30W (lOs)
100W(10s)
50 W (lm )
200W (20s)
40W (3m)
20W (4m)
1 0 0 W (15s)
50W (lm )
30W (2m)
a 300 |il.
bEl crudo de la entrada 2 1 , una vez analizado se somete otra vez a irradiación.
6 Se observa la formación de ácido oxálico.
Como puede observarse en la tabla 34 , el rendimiento lejos de
aumentar disminuía. Cuanto más ácido hay en el medio el rendimiento
es menor (entradas 19 y 20). Un aumento del tiempo de reacción
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
286
capítulo 4
produce la descomposición de la quinoxalina, como prueba el hecho
de que una vez analizado el crudo de la entrada
2 1
, éste fue sometido
nuevamente a irradiación y el rendimiento descendió drásticamente
(entrada 16). Además, en presencia de HC1 y H2 SO4 predomina la
descomposición del oxalato de dietilo para dar ácido oxálico que es
menos reactivo.
Parece por tanto, que esta reacción no necesita una catálisis
ácida excesivamente fuerte. Demostrado este hecho, se probaron otros
soportes sólidos menos ácidos (sílice y KH2 PO4 ) así como ácido p toluensulfónico (p-TsOH) en cantidades catalíticas.
La tabla 35 muestra la comparación entre los distintos soportes
y condiciones de reacción utilizadas, mostrando los mejores resultados
obtenidos en cada caso.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of th e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
4.2 Discusión de resultados
287
Tabla 35
Entrada
Soporte
Catalizador
ácido
Condiciones
Potencia
(tiempo)
500W (40s)
200W (lm )
300W (lm )
T media
CC)
Río
(%)
130
29a
3 3
11
KSF
-
14
Dowex
50x8
-
300W (3 Os)
100W (3m)
150
24
S i02
-
500W (35s)
100W (3m)
160
21
25
KH2P 0 4
-
500W (35s)
100W (3m)
160
31
26
KH2 PO4
-
500W (35s)
100W (6m)
150
46
27
-
/7-TsOHb
130
54
28
-
/»-TsOHb
150
60
500W (lOs)
40W (2m)
50W (lm )
500W (12s)
40W (2m)
30W (4m)
a
a Mezcla de productos.
bCantidades catalíticas.
La potencia requerida para calentar los soportes a la
temperatura deseada varía dependiendo de la facilidad que estos
compuestos tienen para absorber las microondas.
Como se muestra en los resultados recogidos en la tabla 35, se
obtuvieron rendimientos similares usando Dowex y KSF (« 30%)
(entradas 11 y 14), observándose también la formación de productos
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
288
capítulo 4
sin identificar. Las mezclas más limpias se obtuvieron con sílice
aunque el rendimiento fue algo menor. De los soportes utilizados los
mejores resultados se alcanzaron con KHiPO^entrada 26).
Las reacciones de condensación pueden verse favorecidas por
la evaporación de moléculas volátiles eliminadas durante la reacción,
ya que esto desplaza el equilibrio a la formación de productos. En este
sentido, se ha descrito previamente163 que en las esterificaciones
realizadas sobre soportes ácidos (KSF, K10
y zeolitas), el
desplazamiento completo del equilibrio no se produce ya que el agua
quimiadsorbida en el sólido se activa con las microondas y la
esterificación se ve limitada por la hidrólisis del éster. El uso de trazas
de ácido p-toluensulfónico (p-TsOH) incrementaba los rendimientos
de la esterificación.
En nuestro caso, la utilización de ácido /?-TsOH durante un
tiempo de 3 minutos, multiplicó por 2 los rendimientos obtenidos con
KSF y Dowex (entrada 27 vs entradas 11 y 14). Los resultados son
similares a los obtenidos con KH2 PO 4 pero con /j-TsOH se necesitan
potencias mas bajas y tiempos de reacción más cortos.
Como un medio de desplazar el equilibrio probamos a variar
las proporciones molares de los reactivos utilizados. Los resultados
obtenidos se recogen a continuación (tabla 36).
1 6 3 Loupy, A.; Petit, A.; Ramdani, M.; YvanaefF, C.; Majboub, M.; Labiad, B.;
Villemin, D.; Can. J. Chem. 1993, 71 ,90.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
4.2 Discusión de resultados
289
Tabla 36
Entrada Ácido
Relación“
302:308
Condiciones
Potencia
(tiempo)
T media Río
(°C)
(%)
29
Si02
1:0,1
500W (35s)
100W (lm)
140
56
30
S i0 2
1:0,1
500W (35s)
100W (3m)
140
89
31
Si02
1:10
500W (35s)
100W (3m)
155
66
32
k h 2p o 4
1:0,1
500W (lm )
200W (3m)
130
29
33
Dowex
50x8
1:0,1
500W (23 s)
100W (3m)
150
34
34
KSF
1:0,1
500W (lm )
160
33b
35
KSF
1:0,1
500W (3m)
170
63b
36
p-TsOHc
1:0,1
500W (12s)
40W (2,5m)
140
94
a La cantidad de fenilendiamina se mantuvo constante y varió la de oxalato de
dietilo.
bMezcla de productos.
c Cantidades catalíticas.
En estos datos queda más patente cómo la temperatura que
adquiere la reacción depende de la capacidad que tienen los soportes
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
290
capitulo 4
de absorber las microondas pudiendo establecerse el siguiente orden
de facilidad de absorción Dowex>KSF>Si0 2 » K H 2 PC>4 , por lo que es
necesaria una potencia mayor de irradiación en aquellos soportes que
absorben menos, como el KH2 PO4 .
Como puede observarse, la reducción de la proporción de uno
de los reactivos aumentó las conversiones en las reacciones con Si02
y KSF aunque no los de KH2P04 o Dowex.
De los soportes sólidos probados, el mejor es la sílice (entrada
30) ya que da los mejores rendimientos y los crudos más limpios, sin
existencia de reacciones secundarias o de descomposición. Además la
temperatura de la reacción era más fácil de controlar con este soporte.
Con el ácido />-toluensulfónico se obtienen conversiones casi
cuantitativas en tan solo 3 minutos (entrada 36). Su utilización,
además, presenta como ventaja la sencillez de preparación y de
tratamiento de las reacciones. Al usarse en cantidades catalíticas
supone la simple mezcla de los reactivos, sin necesidad de soportarlos
en el medio ácido.
En todos los casos, se consiguió reducir los tiempos de
reacción a tan solo 3 minutos.
En conclusión, el uso de soportes sólidos o las condiciones en
ausencia de disolvente resultó crítico para la obtención de buenos
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
4.2 Discusión de resultados
291
rendimientos en el heterociclo en tiempos de reacción cortos. Con
estas condiciones, se evitaron los peligros de explosiones previamente
observados bajo irradiación microondas. 160’ 161
Además este método evita la calefacción prolongada de los
ácidos minerales corrosivos utilizados convencionalmente.
Las mejoras en los tiempos de reacción que suponen estas
condiciones serán de gran utilidad a la hora de realizar las síntesis de
distintas quinoxalinas, con mareaje isotópico, para su evaluación con
PET.
160 Thoreü, J.-O.; Stone-Elander, S.; Elander, N.; J. Lab. Comp. Radiopharm.. 1993,
33, 995.
161 Thorell, J.-O.; Stone-Elander, S.; Elander, N.; J. Lab. Comp. Radiopharm.. 1995,
36, 251.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Reproduced with permission of the copyright owner. Further reproduction prohibited without permission.
4.3 Parte experimental
293
4.3 PARTE EXPERIMENTAL
Técnicas generales empleadas
Las irradiaciones microondas se han efectuado en un horno
microondas focalizado Microwell (Labwell AB) (figura 14). La
temperatura fue medida continuamente con un termómetro de fibra
óptica (Nortech Fibronic). Las reacciones se realizaron en un matraz
especialmente diseñado para el equipo microondas (figura 15)
Figura 15
Figura 14
El análisis de los crudos de reacción se realizó por
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) utilizando una
columna p-Bondapak C18 (7,8 x 300 mm., 10 pm., Waters) y como
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
294
capítulo 4
fase móvil CH3 CN:H3 P0 4 (0 , 0 1 M) 20:80 v:v desaireada mediante
ultrasonidos, con una velocidad de flujo de 2,5 ml/min.
Se utilizó un detector UV-Vis de longitud de onda variable,
obteniéndose todos los cromatogramas a 240 nm, longitud de onda a
la que todos los compuestos mostraban absortividades molares
significativas. La cuantifícación de los compuestos se hizo en base a
los factores de respuesta obtenidos para los compuestos puros, para
ello se prepararon disoluciones independientes de 0,3 g/1 de cada uno
de los compuestos disueltos en la fase móvil utilizada. Una vez
inyectadas cada una de las disoluciones por separado se calcularon los
factores de respuesta de cada compuesto en base al área del pico de
sus correspondientes cromatogramas.
Los tiempos de retención para cada uno de los productos
fueron:
■ o-Fenilendiamina : 4,6 min.
■ 2,3-Dihidroxiquinoxalina : 6 , 6 min.
■ Oxalato de dietilo : 17,9 min.
Todos los productos de partida utilizados son comerciales y se
utilizaron sin purificación previa.
Los soportes sólidos se utilizaron tal como los suministra la
casa comercial, excepto la sílice y la montmorillonita KSF que fueron
activadas en estufa a 120°C durante una noche y posteriormente
almacenadas en ausencia de humedad.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
4.3 Parte experimental
295
Síntesis de 2,3-dihidroxiquinoxa/ina (304)
OH
OH
Procedimiento experimental para las reacciones con disolvente.
0,028 Mmol de o-fenilendiamina (3 mg), 0,028 mmol de
oxalato de dietilo (3,8pl) y 300pl del disolvente correspondiente
(CH3CN, carbonato de propileno, H2O, D M SO , H C 1 2M, H2SO4 9M o
H2SO4CC.) (con o sin 2,8 mg de soporte sólido), fueron introducidos en
un matraz microondas (figura 15) y se irradiaron durante el tiempo y
la potencia indicados en las tablas 32 y 34.
El crudo resultante fue analizado por HPLC.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
296
capítulo 4
Procedimiento experimental para las reacciones en soporte.
A una disolución de 0,28 mmol de o-fenilendiamina (30 mg)
disuelta en lml de CH3 CN se añaden 28 mg del soporte sólido,
después de agitar durante unos segundos, el disolvente se elimina a
presión reducida. La mezcla de reacción, se introduce en un matraz
microondas y se añaden 0,028-2,8 mmol de oxalato de dietilo (3,8380 pl) sometiéndose a irradiación microondas durante el tiempo y la
potencia indicados en cada caso (tablas 33, 34, 35 y 36).
Los sustratos y los productos fueron extraídos de los soportes
sólidos añadiendo
5ml de DMSO.
Los rendimientos fueron
determinados por HPLC.
Procedimiento experimental para las reacciones con ácido ptoluensulfónico.
0,28 Mmol de o-fenilendiamina (30 mg), 0,028-0,28 mmol de
oxalato de dietilo (3,8-38 pl) y 0,28 mmol de ácido p-toluensulfónico
(5,32 mg) fueron añadidos a un matraz de microondas figura 15) y
sometidos a irradiación microondas durante el tiempo y la potencia
indicados en las tablas 32, 35 y 36. A continuación, se añadieron 5 mi
de DMSO y la disolución resultante fue analizada por HPLC.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
CONCLUSIONES
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Reproduced with permission of the copyright owner. Further reproduction prohibited without permission.
Conclusiones
299
CONCLUSIONES
En la presente memoria y dentro del interés en la búsqueda de
metodologías de bajo impacto ecológico, se ha desarrollado un
método de síntesis para reacciones químicas que necesitan catálisis
ácida y largos tiempos de reacción. El trabajo se centró en la
disminución al máximo de dichos tiempos y en la sustitución de los
ácidos inorgánicos usados comúnmente en catálisis, por catalizadores
heterogéneos no contaminantes, reutilizables y de fácil manejo. Para
ello se ha utilizado, en todos los casos, la tecnología microondas en
fase sólida.
En el capítulo
1, el uso combinado de catalizadores
heterogéneos e irradiación microondas nos ha llevado a la síntesis de
derivados de cumarina de una forma rápida, barata y sin apreciable
coste medioambiental.
Se han utilizado dos tipos de reacciones, la reacción de fenoles
con ácidos a,P-insaturados y la reacción de Peachmann mediante las
cuales se han preparado derivados tanto de cumarina como de 3,4dihidrocumarina. En los primeros los mejores resultados se obtuvieron
utilizando la resina de intercambio iónico Dowex 50x2-200 y en las
segundas fue la montmorillonita KSF la que dio los mejores
resultados.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Conclusiones
300
De los datos obtenidos se desprende, además, que las
microondas juegan un papel importante en el incremento del
rendimiento, a la vez que disminuye los tiempos de reacción de varias
horas a sólo unos minutos.
En el capítulo 2, los catalizadores heterogéneos de metales
soportados en sílice han resultado de gran utilidad en las
cicloadiciones de fixranos en condiciones no convencionales de
reacción.
Además, este tipo de catálisis combinada con la irradiación
microondas nos ha llevado a la preparación de derivados aromáticos
polisustituidos, por aromatización de los cicloaductos Diels-Alder
formados. Ambas reacciones, cicloadición y aromatización, se
producen en un solo paso, con buenos rendimientos y en cortos
tiempos de reacción.
Los cálculos teóricos realizados han demostrado la capacidad
de las sílices tratadas con metales para producir este tipo de
reacciones, siendo los catalizadores mejores Si(Al) y Si(Ti).
En el capítulo 3, se han preparado derivados de alanina por
reacción de N-acetil-a,P-deshidroalaninato de metilo con distintos
heterociclos y carbociclos.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Conclusiones
301
En todos los casos la radiación microondas supuso una
activación importante de esta reacción en medio seco. Los tiempos de
reacción utilizados fueron de unos pocos minutos, en contraposición
con los tiempos de reacción excesivamente largos, descritos por otros
autores para este tipo de reacciones.
El empleo de distintos catalizadores heterogéneos nos ha
permitido también, realizar un estudio de la competencia entre las
reacciones de a-amidoalquilación y adición de Michael que se
observa en los distintos sustratos.
Por último, en el capítulo 4, el empleo de soportes sólidos ha
permitido
desarrollar
un
método
de
síntesis
de
2,3-
dihidroxiquinoxalinas mediante irradiación microondas, evitando así
las explosiones observadas en este tipo de reacciones en presencia de
ácidos minerales y reduciendo los tiempos de reacción descritos hasta
el momento.
La sílice demostró ser el mejor de los soportes
utilizados, dando los crudos
de reacción más limpios
sólidos
y los
rendimientos más elevados.
Con el ácido />-toluensulfónico y en ausencia de disolvente, se
llegó a conversiones casi cuantitativas, presentando además la ventaja
de la facilidad y rapidez de preparación de la reacción.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
302
Conclusiones
Esta nueva metodología será muy útil en la preparación de
radiomarcadores que posean nC dentro de un sistema cíclico, para su
utilización en estudios de PET.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
BIBLIOGRAFÍA
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Reproduced with permission of the copyright owner. Further reproduction prohibited without permission.
Bibliografía
305
BIBLIOGRAFÍA
1.- Laszlo, P. (ed.); Preparative Chemistry
Using Supported
Reagents, Academic Press, London, 1987.
2.- Izumi, Y.; Urabe, K.; Onaka, M.; Zeolite, Clay, and Heteropoly
Acid in Organic Reactions, Kodansha Ltd. Tokyo, 1992.
3.- Smith, K.: Solid Supports and Catalysts in Organic Synthesis,
EUis Horwood, London, 1992.
4.- Algunas revisiones: a) Sherrington, D. C. and Hodge, P. (ed.);
Synthesis and Separations using Functional Polymers, John
Wiley & Sons, New York, 1988; b) Ford, W.T. (ed.); Polymeric
Reagents and Catalysts, A. C. S. Symp. Ser., No. 308, American
Chemical Society, Washington D. C., 1986; c) Hodge, P. and
Sherrington, D. C. (eds); Polymer-supported Reactions in
Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1980.
5.- Algunos títulos sobre catálisis heterogénea: a) ChristofFel, E. G.
(ed.); Laboratory Studies o f Heterogeneous Catalytic Processes,
Studies in Surface Science and Catalysts, Elservier, Amsterdam,
1989, 42; b) Tanabe, K. et al. (eds); New Solid Acids and Bases,
their Catalytic Properties, Studies in Surface Science and
Catalysis, Elservier, Amsterdam, 1989, 51; c) Bowker, M.; The
Basis and Aplications o f Heterogenous Catalysis, Oxford
University Press, New York, 1998.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n e r. F u r th e r re p r o d u c tio n prohib ited w ith o u t p e r m is s io n .
306
6.
Bibliografía
Cativiela, C.; Fraile, J. M.; García, J. I.; Mayoral, J. A.; Pires, E.;
Rayo, A. J.; Figueras, F.; de Ménorval, L. C.; Tetrahedron 1993,
49, 4073.
7.- Giguere, R. J.; Bray, T. L.; Duncara, S. M.; Majetích G.;
Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4945.
8.- Algunas revisiones: a) Caddick, S.; Tetrahedron 1995, 38, 10403;
b) Galerna. S. A.; Chem. Soc. Rev. 1997, 26, 233; c) Strauss, C.
R.; Trainor, R. W.; Aust. J. Chem. 1995, 48, 1665.
9.- a) Loupy, A.; Petit, A.; Hamelin, J.; Texier-Boullet, F.; Jacquault,
P.; Mathé, D.; Synthesis 1998, 1213; b) Varma, R.S.; Green
Chem. 1999,1 ,43.
10.- Loupy, A.; Bram, G.; Sansoulet, J.; New J. Chem. 1992,16, 233.
11.-Graw, G.; Loupy, A.; Majdoub, M.; Petit, A.: Chem. Ind. 1991,
396.
12.-Acosta, A.; de la Cruz, P.; de Miguel, P.; Diez-Barra, E.; de la
Hoz, A.; Langa, F.; Loupy, A.; Majdoub, M.; Martín, N.;
Sánchez, C.; Seoane, C.; Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2165.
13.-Ben-Alloum, A.; Labiab, B.; Villemin, D.; J. Chem. Soc., Chem.
Commun. 1989, 386.
14.-Srikrishna, A.; Praveen Kumar, P.; Tetrahedron Lett. 1995, 36,
6313.
15.-Bosch, A. I.; de la Cruz, P.; Diez-Barra, E.; Loupy, A.; Langa, F.;
Synlett 1995, 1259.
16.-Abdallah-El Ayoubi, S.; Texier-Boullet, F. ; J. Chem. Res. (S)
1995, 208.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Bibliografía
307
17.-Kumar Sampath, H. M.; Subba Reddy, B. V.; Jagan, E.; Yadav, J.
S.; Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2401.
18.-Villemin, D.; Ben-Alloum, A.; Synth. Commun. 1990, 20, 3325.
19.-Varma, R. S.; Dahiya, R.; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1307.
20.-Varma, R. S.; Dahiya, R.; Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2043.
21.-Varma, R. S.; Saini, R. K.; Dahiya, R.; Tetrahedron Lett. 1997,
38, 7823.
22.-Varma, R .S.; Saini, R. K.; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1481.
23.-Benhaliliba, H.; Derdour, A.; Bazureau, J.-P.; Texier-Boullet, F.;
Hamelin, J.; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 541.
24.-Varma, R. S.; Saini, R. K.; Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4337.
25.-Perio, B.; Dozias, M. J.; Jacquault, P.; Hamelin, J. ; Tetrahedron
Lett. 1997, 38, 7867.
26.- Varma, R. S.; Meshrom, H. M.; Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5427.
27.-Varma, R. S.; Dahiya, R.; Saini, R. K.; Tetrahedron Lett. 1997,
38, 8819.
28.-Bendale, P. M.; Khalilkar, B.M.; Tetrahedron Lett. 1998, 39,
5867.
29.- Varma, R. S.; Varma, M.; Chatteqee, A. K.; J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 1 1993, 999.
30.- Ranu, B. C.; Hajra, A.; Jana, V.; Tetrahedron Lett. 2000,41, 531.
31.-Demnitz, F. W.; Philippini, C.; Rapahael, R. A.; J. Org. Chem.
1995, 60, 5114.
32.- Jones II, G.; Jiménez, J. A. C.: Tetrahedron lett. 1999, 40, 8551.
33.-Podmanabhan, S.; Peri, R.; Triggle, D. J.; Synth. Commun., 1996,
26(4), 827.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e rm is s io n .
Bibliografía
308
34.- Jourdain, N.; Pérez Carlón, R.; Reynond, J. L.; Tetrahedron Lett.,
1998, 39, 9415.
35.-Ivanova, D. I.; Eremin, S. V.; Shvets, V. I.; Tetrahedron 1996, 52,
9581.
36.-Chen, Y. L.; Xang, T. C.; Lee, K. H.; Tzeng, C. C.;Chang, Y. L.;
Teng, C. H.; Helv. Chim. Acta 1996, 79, 651.
37.-Parmar, V. S.; Bight, K. S.; Jain, R.; Singh, S.; Shanna S. K.;
Grupta, S.; Indian J. Chem. 1996, 33B, 220.
38.-Schio, L.; Chatreaux, F.; Klich M.; Tetrahedron Lett. 2000, 41,
1543.
39.-Murray, R. D.; Nat. Prod. Rep. 1995, 477.
40.-Appendino,
G.;
Ózen,
H.
C.;
Ñamo,
G.,
Cisero,M.;
Phytochemistry. 1992, 31, 4223.
41.- Antonious, M. S.; Sabry, D. Y.; Nokrochim. Acta, 1995,118, 69.
42.-Jackson, G. E.; Campbell, W. E.; Davidowitz, B.; Spectroscop
Lett, 1990, 23, 359.
43.-Macias F. A.; Massanet, G. M.; Rodríguez-Luis, F.; Salva, J.;
Magn. Reson. Chem. 1989, 27, 705.
44.- Maclas F. A.; Hemández-Galán, R.; Massanet, G. M.; RodríguezLuis, F. Vasquez, M.; Salva, J.; Mag. Reson. Chem. 1990, 28,
732.
45.- Zhon, C.; Hu, J.; Xiangtan Daxue Ziran Kexue Xuebao, 1990, 12,
79 (Chem. Abstr., 1991,114, 81502).
46.-Zhon, C., Xie, G.; Xiangtan Daxue Ziran Kexue Xuebao, 1993,
15, 87 (Chem. Abst., 1994,121, 9105).
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Bibliografía
309
47.-Narasimhan, N. S.; Mali, R. S.; Barae, M. V.; Synthesis 1979,
906.
48.- Harayama, T.; Katsumo, K.; Niskioka, H.; Fujii, M.; Nishita, Y.;
Ishii, H.; Kameko, Y.; Heterocycles 1994, 39, 613.
49.- Harayana, T.; Katsumo, K.; Nishioka, H.; Ohmori, Y.; Takench,
Y.; Ishii, H.; Kennotsu, K.; Heterocycles 1994, 38, 2729.
50.-Jones, G. Org. React. Wiley; New York, 1967, vol. 16, 204.
51.- Baltorowicz, M. Pr. Inst. Przem. Org, 1970, 2, 33: (Chem Abstr.
1973, 78, 58190p).
52.-Green, B.; Crame, R. I.; Khaidem, I. S.; Leighton, R.S.; Newaz,
S. S.; Smyser, T. E.; J. Org. Chem. 1985, 50, 640.
53.-Bigi, F.; Chesini, L.; Maggi, R.; Sartori, G.,- J. Org. Chem. 1999,
64, 1033.
54.-Sethna, S.; Phadka, R.; Org. React. 1953, 7, 1.
55.- Woods, L. L.; Sapp, J.; J. Org. Chem. 1962, 27, 3703.
56.-Oyman, V.; Gunaydin, K ;Bull. Soc. Chim. Belg. 1994,103, 763.
57.- John, E. V. O.; Israelstan, S. S. J. Org. Chem. 1961, 26, 240.
58.-a) Biswas, G-K.; Basu, K.; Bama, A. K.; Bhattacharyya, P.;
Indian J. Chem. Sect. B, 1992, 31, 628; b) Li, T. —S.; Zhang, Z. —
H.; Xang, F.; Fu, Ch-G.; J. Chem. Res. (S) 1998, 38.
59.-Gunnewegh, E. A.; Hoefnagel, A. J.; Downing, R. S.; van
Bekkun, H. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1996,115, 226.
60.-a) Hoefnagel, A. J.; Gunnewegh, E. A.; Downing, R. S.; van
Bekkun, H ; J. Chem. Soc.; Chem. Commun. 1995, 225; b)
Gunnewegh, E. A.; Hoefnagel, A. J.; van Bekkun, H.; J. Mol. Cat.
A. 1995,100, 87.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Bibliografía
310
61.-Yavari, I.; Hekmat-Shoar, K.; Zonouzi, A.; Tetrahedron Lett.
1998, 39, 2391.
62.-Subba Rao, Y. V.; Kulvami, S. J.; Subrahmmanyan, M.; Rama
Rao, A. V.; J. Chem. Soc., Chem Commun. 1993, 1456.
63.-Singh, V.; Singh, J.; Kaur, K. P.; Kad, G. L.; J. Chem. Res. (S)
1997, 58.
64.-Singh, J.; Kaur, J.; Nayyar, S.; Kad, G. L.; J Chem. Res. (S)
1998,280.
63' Almena, I.; Diez-Barra, E.; de la Hoz, A.; Ruiz, J.; SánchezMigallón, A.; J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 1263.
66.- Diels, O.; Alder, K.; Dtsch. Chem. Ges. 1929, 62, 554.
67.-Campbell, M. M.; Kaye, A. D.; Sainsbury, M.; Tetrahedron Lett.
1983, 24, 4745.
68.-Campbell, M. M.; Kaye, A. D.; Sainsbury, M.; Yavarzadeh, R.;
Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1629.
69.- Moritz, V.; Vogel, P.; Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5243.
70.-Yanakoshi, Y. N.; Ge, W.-Y.; Sugita, J.; Okayama, K.;
Takahashi, T.; Koizum, T.; Heterocycles 1996, 42, 129.
71.-a) Wong, H. N. C.; Ng, T.-K.; Wong, T.-Y.; Y.-D.; Heterocycles
1983, 20, 1815; b) Wong, H.N.C.; Ng, T.-K.; Wong, T.-Y.; Xing,
Y.-D.; Heterocycles 1984, 22, 875.
72.-Me. Keown, N. B.; Chambrier, I.; Cook, M. J.; J. Chem. Soc.
Perkin Trans.l 1990, 1169.
73.-Padwa, A.; DimitrofF, M.; Waterson, A. G.; Wu, T.; J. Org.
Chem. 1997, 62, 4088.
74.- Cochram, J. E.; Padwa, A.; Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3495.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e c o p y rig h t o w n e r . F u r th e r re p ro d u c tio n p rohib ited w ith o u t p e r m is s io n .
Bibliografía
311
75.- Brownbridge, P.; Chan, T.-H.; Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3423
76.-Nelson, W. L .; Alien, D. R.; J. Hetocyclic Chem. 1972, 9, 561.
77.- Kotsuki, H.; Nishizawa, H.; Heterocycles 1981,16, 1287.
78.- Brian, F.; Tetrahedron Lett. 1982, 23, 5299.
79' Laszlo. P.; Luchetti, J.; Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4387.
80.-Narayama Murthi, Y. V. S.; Pillai, C.N.; Synth. Commun. 1991,
21, 783.
81.-Evans, D. A.; Bames, D. M.; Tetrahedron Lett. 1997, 38, 57.
82.- Fraile, J. M.; García, J. I.; Gracia, D.; Mayoral, J. A.; Pires, E.; J.
Org. Chem. 1996, 61, 9479.
83.-Fraile, J. M.; García, J. I.; Massam, J.; Mayoral, J. A.; Pires, E.; J.
Mol. Catal. A. 1997, 43, 123.
84.- Cativiela, C.; García, J. I.; Mayoral, J. A.; Pires, E.; Royo, A. J.;
Figueras, F.; App. Catal. A.: General 1995,131, 159.
85.- Wang, W .B.; Roskamp, E. J.: Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7631.
86.-Avalos, M.; Babiano, R.; Bravo, J. L.; Cintas, P.; Jiménez, J. L.;
Palacios, J. C.; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9301.
87.- Dewar, M. J. S.; Pierini, A. B.; J. Am. Chem. Soc. 1984,106, 203.
88.- Schuda, P. F.; Bennett, J. M. Tetrahedron Lett. 1982,23, 5525.
89.- Cook, M. J.; Graknell, S. J.; Tetrahedron 1994, 50, 1212.
90.-Pearson, R. G.; “Hard and soft Acids and Bases” Ed. Dowden,
Hutchinson y Ross, Strondsberg, Filadelfia 1973.
91.- Parr, R. G.; Pearson, R. G.; J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 7512.
92.- Fraile, J. M.; García, J. I.; Mayoral, J. A.; Pires, E.; Salvatella, L.;
Ten. M.; J. Phys. Chem. B. 1999,103, 1664.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Bibliografía
312
93.- Houk, K. N.; Li, Y.; Evanseck, J.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl.
1992, 31, 682.
94.- García, J. I.; Martínez-Merino, V.; Mayoral, J. A.; Salvatella, L.;
J. Am. Chem. Soc. 1998,120, 2415.
95.- Loncharich, R. J.; Brown, F. W.; Houk, K. N.; J. Org. Chem.
1989, 54, 1129.
96.- Ruiz-López, M. F.; Assfeld, X.; García, J. I.; Mayoral, J. A.;
Salvatella, L.; J. Am. Chem. Soc. 1993,115, 8780.
97.- Jursic, B. S.; J. Mol. Struct. (Theochem) 1995, 358, 139.
98.- García, J. I.; Mayoral, J. A.; Salvatella, L.; Tetrahedron 1997,
53, 6057.
99.- Santelli, M.; Pons, J.-M.; Lewis Acids and Selectivity in Organic
Synthesis, CRC Press, Boca Ratón 1996.
100.-Oppolzer, W.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1984, 23, 876.
101.-de Pascual-Teresa, B.; González, J.; Asensio, A.; Houk, K. N.;
J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 4347.
102.- Curtin, D. Y.; Rec. Chem. Prog. 1954,15, 111.
103.- Zoller, U.; Ben Ishai, D.; Tetrahedron 1975, 31, 863.
104.- Bell, M.R.; Johnson, J.R.; Wyldi, B.; Woodward, R.B.; J. Am.
Chem. Soc. 1958,80, 1001.
105.-Nogarajam, R.; Neuss, N.; Marsh, M.M.; J. Am. Chem. Soc.
1968, 90, 6518.
106.- a) Ben-Ishai, D.; Satati, I.; Zerler, Z.; J. Chem. Soc. Chem.
Comum. 1975, 349; b) Ben- Ishai, D.; Satati, I.; Bemstein, Z.;
Tetrahedron 1976, 32, 157.
R e p r o d u c e d with p e r m is s io n of t h e cop y rig h t o w n e r. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Bibliografía
313
107.- Riordan, J.M.; Sato, M.; Stammer, C.H.; J Org. Chem. 1977,
42, 236.
108.- Ozaki, Y.; Iwasaki, T.; Horikawa, H.; Miyoshi, H.; Motsumoto,
K.; J. Org. Chem. 1979, 44, 391.
109.- O’Donnell, M.J.; Falmagne, J.B.; Tetrahedron Lett. 1985, 26,
699.
110.-Agamí, C.; Couty, F.; Daran, J-C.; Prince, B.; Puchot, C.;
Tetrahedron Lett. 1990, 31, 2889.
111.- Ratemi, E. S.; Vederas, J.; Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7605.
112.-a) Amold, D. L.; Kalontar, T.H.; Vederas, J. C. J. Am. Chem.
Soc. 1985,107, 7105; b) Amold, D. L.; May, R. G .; Vederas, J.
C. J. Am. Chem. Soc. 1988,110, 2237.
113.- Horikawa, H.; Nishitami, T.; Iwasaki, T.; Ioue, I.; Tetrahedron
Lett. 1983, 24, 2193.
114.- Srivastara, V. P.; Roberts, M.; Holmes, T.; Stammer, C. H.; J.
Org. Chem. 1989, 54, 5866.
115.- Tager, H. S.; Christensen, H. N.; J. Am. Chem. Soc. 1972, 9,
968.
116.- Yamazaki, H.; Horikawa, H.; Nishitani, T.; Iwasaki, T.; Nosaka,
K.; Tamaki, H.; Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 102.
117.- Horikawa, H.; Nishitani, T.; Iwasaki, T.; Mushika, Y.; Inoue, I.;
Miyoshi, M.; Tetrahedron Lett. 1980, 21, 4101.
118.-Bueno, M.P.; Cativiela, C.; Finol, C.; Mayoral, J. A.; Can. J.
Chem. 1987, 65, 2182.
119.-Cativiela, C.; Díaz de Villegas, M.D.; Galvez, J. A.; Synthesis
1990,198.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
314
Bibliografía
120.- a) Cativiela, C.; López, M. P.; Mayoral, J. A.; Tetrahedron:
Asymmetry 1990, /, 61; b) Cativiela, C.; López, M. P.; Mayoral,
J. A.; Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 379; c) Cativiela, C.;
López, M. P.; Mayoral, J. A.; Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1,
61.
121.- Avenoza, A.; Cativiela, C.; Fernández- Recio, M.; Peregrina, J.
M ; Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 721.
122.- Cativiela, C.; García, J. I.; Mayoral, J. A.; Pires, E.; Royo, A. J.;
Tetrahedron 1995, 51, 1295.
123.- Dygos, J. H.; Yoman, E. E.; Scaros, M. G.; Goodmonson, O. S.;
Getman, D. P.; Periana, R. A.; Beck, G. R.; Synthesis 1992, 741.
124.- Gulzar, M. S.; Morris, K. B.; Gani, D.; J. Chem. Soc., Chem.
Commun. 1995, 1061.
125.- Cardellicchio, C.; Fiandanese, V.; Márchese, G.; Naso, F.;
Ronzini, L.; Tetrahedron Lett. 1985, 26, 4387.
126.- Baldwin, J. E.; Adlington, R. M.; Mellor, L. C.; Tetrahedron
1994, 50, 5049.
127.- a) Sakai, N.; Ohfime, Y.; J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 998; b)
Wang, M.; Gould, S. J.; J. Org. Chem. 1993,58, 5176.
128.- Pérez, M.; Pleixats, R.; Tetrahedron 1995, 51, 8355.
129.- Balsami, C.; Duranti, E.; Salvatori, A.; Spadoni, G.; II fármaco
1990, 45, 1111.
130.- Crossley, M. J.; Fung, Y. M.; Potter, J. J.; Stamford, A. N.; J.
Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1998, 1113.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Bibliografía
315
131.- a) Stennark, S. L.; Pierson, D. L.; Glover, G. I.; Jensen, R. A.;
Nature 1974, 247, 290; b) Stennark, S. L.; Pierson, D. L.;
Glover, G. I.; Jensen, R. A.; Nature 1975, 254, 667.
132.- Crossley, M. J.; Reíd, R. C.; J. Chem. Soc., Chem. Commun.
1994, 2237.
133.- Cavé, C.; Le Porhiel-Castellan, Y.: Daley, V.; Riche, C.;
Chiaroni, A.; d’Angelo, J.; Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8703.
134.- Patel, S. M.; Currie, J. O. Jr.; Olsen, R. K.; J. Org. Chem. 1973,
3 8 ,126.
135.- Kohn, H.; Sawhney, K. N.; Bardel, P.; Roberson, D. W.;
Leander, J. D.; J. Med. Chem. 1993, 36, 3350.
136.- Cativiela, C.; López, M. P.; Mayoral, J. A.; Synlett 1992, 121.
137.- Ma Elisabet Pires Ezquerra “Ácidos de Lewis soportados como
catalizadores heterogéneos en reacciones de Diels-Alder
asimétricas “ (tesis doctoral) Universidad de Zaragoza, 1997.
138. Diez-Barra, E.; de la Hoz, A.; Loupy, A.; Sánchez-Migailón, A.;
J. Heterocyclic Chem. 1994, 31, 1715.
139.- Stone-Elander, S.; Elander, N.; Appl. Radiat. Isot. 1991, 42, 885.
140.- Stone-Elander, S.; Elander, N.; Appl. Radiat. Isot. 1993, 44, 889.
141.- Stone-Elander, S.; Elander, N.; Thorell, J.-O.; Solas, G.;
Svennebrink, J.; J. Lab. Comp. Radiopharm.. 1994, 34, 949.
142.- Hwang, D.-R.; Moerlein, S. M.; Lang, L.; Welch, M. J.; J.
Chem. Soc. Chem. Común. 1987, 1799.
143.-Stone-Elander, S.; Elander, N.; Chemists’ Views o f Imaging
Centers A.M. Emram, Plenum Press, New York, 1995.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n p rohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Bibliografía
316
144.- Hwang, D. R.; Moerlein, S. M.; Welch, M. J.; J. Nucí. Med.
1989, 30, 1757.
145.- Thorell, J.-O.; Stone-Elander, S.; Elander, N.; J. Lab. Comp.
Radiopharm.. 1992, 31, 207.
146.- Edwards, M. L.; Bambury, R. E.; Ritter, H. W.; J. Med. Chem.
1975,18, 637.
147.- Dell, A.; Willians, D. H.; Morris, H. R.; Smith, G. A.; Feeney,
J.; Roberts, G. C. K.; J. Am. Chem. Soc. 1975, 9 7 ,2497.
148.- Sarges, R.; Lyga, J. W.; J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1474.
149.- Martínez Crespo, F. J.; Palop, J. A.; Sainz, Y.; Narro, S.;
Senador, V.; González, M.; López de Ceráin, A.; Morge, A.; J.
Heterocycl. Chem, 1996, 33, 1671.
150.- Kim, K. S.; Qian, L.; Bird, J. E.; Dickínson, K. E.; Moreland, S.;
Schaeffer, T. R.; Waldron, T. L.; Delaney, C. L.; Weller, H. N.;
Miller, A. V.; J. Med. Chem. 1993, 36, 2335.
151.-Kandel, E. R.: Schwartz, J. H.; Jessell, T. M.; Principies o f
Neural Science, Elsevier Science Publishing Co.; New York
1991
152.- Jacobsen, J. E.; TenBrink, R. E.; Stelzer, L. S.; Belonga, K. L.;
Cárter, D. B.; Im, H. K.; Im, W. B.; Sethy, V. H.; Tang, A. H.;
VonVoigtlander, P. F.; Petke, J. D.; J. Med. Chem. 1996, 39,
158.
153.- Mickelson, J. W.; Jacobsen, E. J.; Cárter, D. B.; Im, H. K.; Im,
W. B.; Schreur, P. J. K. D.; Sethy, V. H.; Tang, A. H.; McGee,
J.E.; Petke, J. D.; J. Med. Chem. 1996, 39, 4654.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Bibliografía
317
154.- TenBrink, R. E.; Im, W. B.; Sethy, V. H.; Tang, A. H.; Cárter,
D. B.; J. Med. Chem. 1994, 57, 758.
155.- Lee, J.; Murray, W. V.; Rivero, R. A.; J. Org. Chem. 1997, 62,
3874.
156.- Morales, G. A.; Carbett, J. W.; DeGrado, W. F.; J. Org. Chem.
1998, 63, 1172.
157.- Krchnák, V.; Szabo, L.; Vágner, J.; Tetrahedron Lett. 2000, 41,
2835.
158.-Watkins, J. C.; Kroogsgaard-Larsen, P.; Honoré, T.; Trends
Pharmacol. Sci. 1990,11, 25.
159.- a) Hinsberb, O.; Ann. 1887, 237, 334; b) McLaughling, J.; Org.
Syn, 1950, 30, 86.
160.- Thorell, J.-O.; Stone-EIander, S.; Elander, N.; J. Lab. Comp.
Radiopharm. 1993, 33, 995.
161.-Thorell, J.-O.; Stone-Elander, S.; Elander, N.; J. Lab. Comp.
Radiopharm. 1995, 36, 251.
162'* Cheeseman, G. H. W.; J. Chem. Soc. 1962, 1170
163'
Loupy, A.; Petit, A.; Ramdani, M.; YvanaefF, C.; Majboub, M.;
Labiad, B.; Villemin, D.; Can. J. Chem. 1993, 71, 90.
R e p r o d u c e d with p e r m i s s io n of t h e co p y rig h t o w n er. F u r th e r r e p r o d u c tio n prohibited w ith o u t p e r m is s io n .
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
7 720 Кб
Теги
sdewsdweddes
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа