close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Сахарный диабет 2 типа

код для вставкиСкачать
Набор слайдов
для презентаций
По материалам Института
Метаболического Синдрома
Сахарный диабет и атерогенная
дислипидемия
Обзор основных традиционных факторов риска
ишемической болезни сердца (ИБС)
Сахарный диабет 2 типа
Артериальная гипертония
Курение
Наследственная предрасположенность к ИБС
(возможно, также к дислипидемии)
Низкие уровни холестерина липопротеинов высокой
плотности (ЛВП) и повышение соотношения Общий
холестерин / Холестерин ЛВП (ОХС / ХС-ЛВП)
Высокие уровни триглицеридов (ТГ)
Высокие уровни холестерина липопротеинов низкой
плотности (ХС-ЛНП)
1. Lamarche B, Tchernof A, Mauriège P, et al. JAMA. 1998;279(24):1955-61.
2. Scott CL. Am J Cardiol. 2003;92(1A):35i-42i.
3. Després JP. Quebec Heart Institute, Laval Hospital Research Center. Ste-Foy,
Quebec. CD-ROM: SLIDEKIT
Снижение смертности от ИБС благодаря коррекции уровней
липидов при вторичной профилактике у пациентов с низким
или умеренным уровнем ХС-ЛНП и сахарным диабетом 2 типа
Исследование
n
Число смертей от ИБС
Плацебо
Препарат
Различие
%
CARE – без СД*
3553
89
69
-22
CARE – СД
586
30
27
-10
VA-HIT – без СД
1748
59
58
-2
VA-HIT – СД
769
58
34
-41
*СД – сахарный диабет 2 типа
1. Després JP. Institut de Cardiologie de Quebec; Lipid Diseases Research Centre; CHUL Research
Centre. Ste-Foy, Quebec. CD-ROM: ROBINS1
2. Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM, et al. Circulation. 1998;98(23):2513-9.
3. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. New England J. Med. 1999;341(6):410-18.
Метаболический синдром
Определение
Метаболический синдром – комплекс (кластер)
взаимосвязанных метаболических нарушений, связанный
с повышением риска развития сердечно-сосудистых
событий, таких как ИБС и инсульт, а также сахарного
диабета 2 типа.
Метаболический синдром наиболее часто выявляется
у пациентов с ожирением по абдоминальному
(центральному) типу.
Самая частая причина метаболического синдрома –
избыточное содержание абдоминального жира, которое
может быть оценено путем измерения окружности талии.
1.World Health Organization. http://whqlibdoc.who.int/hq/1999/WHO_NCD_NCS_99.2.pdf
2.Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults
(Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285(19):2486-97.
3.Genest J, Frohlich J, Fodor G, et al. CMAJ. 2003;169(9):1-10 Online:
http://www.cmaj.ca/cgi/data/169/9/921/DC1/1.
4.Eckel RH, Grundy SM and Zimmet PZ. The Lancet. 2005;365(9468):1415-28.
5.Scott CL. Am J Cardiol. 2003;92(1A):35i-42i.
Метаболический синдром
Современные, постоянно пересматриваемые
рекомендации по диагностике
Общепринятые рекомендации ATP III (2001)1
Фактор риска
Уровень
Абдоминальное ожирение
Окружность талии:
мужчины: >102 см или 40 дюймов
женщины: > 88 см или 35 дюймов
Высокие уровни триглицеридов
>1,695 ммоль/л (150 мг/дл)
Низкий уровень холестерина ЛВП
Муж: <1,036 ммоль/л (40 мг/дл)
Жен: <1,295 ммоль/л (50 мг/дл)
Высокое артериальное давление
>130/ 85 мм Hg
Высокие уровни гликемии натощак
>6,105 ммоль/л (110 мг/дл)
*Примечание. Для диагностики метаболического синдрома требуется наличие
3 или более факторов риска.
*Обратите внимание, что высокие уровни холестерина ЛНП
не указываются среди критериев метаболического синдрома.
1.World Health Organization. http://whqlibdoc.who.int/hq/1999/WHO_NCD_NCS_99.2.pdf
2.Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults
(Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285(19):2486-97.
3.Genest J, Frohlich J, Fodor G, et al. CMAJ. 2003;169(9):1-10 (online only:
http://www.cmaj.ca/cgi/data/169/9/921/DC1/1).
Распространенность, %
Метаболический синдром: широко
распространенное состояние у мужчин и женщин
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Мужчины
Женщины
40-49
50-59
60-69
Возрастная группа, лет
1. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The Lancet.2005;365(9468):1415-28.
2. Després JP. Institut de Cardiologie de Quebec. Ste-Foy, Quebec. CD-ROM: DESPRES1
3. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. JAMA. 2002;287(3):356-9.
Маркеры наличия метаболического синдрома
Низкий холестерин ЛВП (Общий ХС / ХС-ЛВП)
Маркеры фибринолитической / тромботической
активности
Маркеры воспаления (C-реактивный белок)
Абдоминальное ожирение
Атерогенная триада:
•
•
•
Гиперинсулинемия
Малые плотные частицы ЛНП (концентрация
отличается от уровня холестерина ЛНП)
Аполипопротеин B (Апо-В ЛП)
1. Lamarche B, Tchernof A, Mauriège P, et al. JAMA. 1998;279(24):1955-61.
2. Scott CL. Am J Cardiol. 2003;92(1A):35i-42i.
3. Després JP. Quebec Heart Institute, Laval Hospital Research Center. Ste-Foy,
Quebec. CD-ROM: SLIDEKIT
Абдоминальное ожирение в сравнении
с общим ожирением
Повышение индекса массы тела (ИМТ)*,
без учета других признаков, не является точным
предиктором метаболического синдрома.
При любом уровне ИМТ высокая пропорция
абдоминального жира является более значимым
фактором риска и лучшим прогностическим
показателем развития осложнений, таких
как, например, сахарный диабет 2 типа и ИБС.
* Индекс массы тела (ИМТ) – показатель избыточной массы тела
и ожирения.
Определяется как масса тела (кг), поделенная на длину тела
в квадрате (м2).
1.Després JP, Lemieux I, Prud’homme D. BMJ. 2001;322(7288):716-20.
2.Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, et al. JAMA 2003;289(1):76-9.
3.St-Pierre AC, Cantin B, Mauriège P, et al. CMAJ. 2005;172(10):1301-5.
Атерогенная дислипидемия
↑ Триглицериды
↓ Холестерин ЛВП
↑ Общ. ХС /ХС-ЛВП
«Нормальный» ХС- ЛНП, но ↑ апо-В-ЛП
Малые плотные ЛНП и ЛПП
Постпрандиальная гиперлипидемия
Воспаление
Резистентность к инсулину
Резистентность к инсулину
Гиперинсулинемия
Гипергликемия
Сахарный диабет 2 типа
Тонкая Липидное
фиброзная
ядро
капсула
Тромботическое состояние
↑ ИАП-1
↑ Фибриноген
КОРОНАРНЫЙ
АТЕРОСКЛЕРОЗ
НЕСТАБИЛЬНАЯ
БЛЯШКА
Воспалительное состояние
Абдоминальное
ожирение
↑ С-реактивный белок
↑ Цитокины
Метаболические факторы риска
1. Scott CL. Am J Cardiol. 2003;92(1A):35i-42i.
2. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The Lancet. 2005;365(9468):1415-28.
3. Després JP. Quebec Heart Institute, Laval Hospital Research Center. Ste-Foy, Quebec. CD-ROM: SLIDEKIT
↑ риск острого
коронарного
синдрома
4. Després JP. Institut de Cardiologie de Quebec. Ste-Foy, Quebec.
CD-ROM: DESPRES1
5. Després JP et al. Progress in Obesity Research (2003) Chap 9:29-35.
Влияние абдоминального ожирения на уровни
глюкозы и инсулина
Глюкоза
Инсулин
1200
15,0
ммоль/л
1
9,0
1
1000
1,2
1
1
1
1
6,0
1
800
1,2
600
1,2
1,2
400
Нет ожирения
3,0
1,2
1,2
1
пмоль/л
12,0
1,2 1,2
Ожирение + мало абдоминального жира
1,2
200 1,2
Ожирение + много абдоминального жира
0,0
-30
0
30
60
90
Время, мин
120
150
180
0
-30
0
30
60
90
120
150
180
Время, мин
1. Достоверное отличие в сравнении с лицами без ожирения
2. Достоверное отличие в сравнении с лицами с ожирением и низким содержанием
абдоминального жира
1. Pouliot MC, Després JP, Nadeau A, et al. Diabetes. 1992;41(7):826-34.
2. Després JP. Quebec Heart Institute, Laval Hospital Research Center. SteFoy, Quebec. CD-ROM: SLIDEKIT
Влияние абдоминального ожирения на уровни
триглицеридов и холестерина ЛВП
Холестерин ЛВП
3,50
(310
)
2,80
(248
)
2,10
(186)
1,40
(124)
1,55
(60)
ммоль/л (мг/дл)
ммоль/л (мг/дл)
Триглицериды
0,70
(62)
1,17
(45)
0,78
(30)
0
Без ожирения
Ожирение
Низкий % Высокий %
Абдоминального жира
Ожирение
Без ожирения
Низкий % Высокий %
Абдоминального жира
1. Després JP. Quebec Heart Institute, Laval Hospital Research Center. Ste-Foy,
Quebec. CD-ROM: SLIDEKIT
2. Pouliot MC, Després JP, Nadeau A, et al. Diabetes. 1992;41(7):826-34.
Риск ИБС с учетом кумулятивного числа
«традиционных» и «нетрадиционных» факторов* риска Исследование Québec Cardiovascular Study
Относительный риск**
25
20,8
«Традиционные» факторы/маркеры риска
«Нетрадиционные» маркеры риска
(<0,001)
20
15
9,1
(0,01)
10
4,4
4,7
5
1,0
1,0
(0,01)
2,8
1,8
0
0
1
2
3
1. Després JP.
Quebec Heart
Institute, Laval
Hospital Research
Center. Ste-Foy,
Quebec. CD-ROM:
SLIDEKIT
2. Després JP. Institut
de Cardiologie de
Quebec. Ste-Foy,
Quebec. CD-ROM:
DESPRES1
1. Adapted from
Lamarche B, Tchernof
A, Mauriège P, et al.
JAMA.
1998;279(24):1955-61.
«Традиционные» факторы: холестерин ЛНП, холестерин ЛВП, триглицериды.
«Нетрадиционные» факторы: гиперинсулинемия, апо-В-ЛП, малые частицы
ЛНП = Атерогенная триада.
* Относительный риск после стандартизации с учетом
систолического АД, наличия ИБС в семейном анамнезе,
медикаментозной терапии.
Атерогенность малых плотных частиц ЛНП
и Апо-В-липопротеинов
6,2
Относительный риск
развития ИБС
8
p<0,001
7
6
5
4
2,0
3
2
1,0
1,0
Апо-Влипопротеины
 1,2 г/л
1
0
> 256,4 Å
 256,4 Å
< 1,2 г/л
Максимальный диаметр частиц ЛНП
1. Després JP. Quebec Heart Institute, Laval Hospital Research Center. Ste-Foy,
Quebec. CD-ROM: SLIDEKIT
2. Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S, et al. Circulation. 1997;95(1):69-75.
Терапевтические цели при лечении
метаболического синдрома
Снизить содержание абдоминального жира.
Улучшить липидный профиль крови:
• холестерин ЛНП
•
•
холестерин ЛВП
триглицериды
Модифицировать маркеры атерогенного риска:
• гиперинсулинемия
•
•
аполипопротеин В
малые плотные частицы ЛНП
Устранить сочетанные факторы риска ИБС:
• артериальная гипертония
•
•
сахарный диабет 2 типа
курение
1. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels Sr, et al. Circulation. 2005;112(17)2735-2752
2. Scott CL. Am J Cardiol. 2003;92(1A):35i-42i.
3. Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285(19):2486-97.
Рекомендации по лечению дислипидемии (1)
Рекомендации
Факторы риска
CMA (2003)
Абдоминальное ожирение
(малые плотные частицы
ЛНП, повышение апо-В-ЛП,
низкие уровни ХС-ЛВП)
ADA (2004)
NCEP ATP
III (2002)
• Высокий ХС-ЛНП
• Высокие уровни ТГ
• Низкий ХС-ЛВП
Атерогенная дислипидемия
с высокими уровнями ТГ,
низким ХС-ЛВП + малые
плотные частицы ЛНП
Целевые уровни
Лечение
• ТГ < 1,7 ммоль/л
• Общ.ХС:ХС-ЛВП
<4,0 ммоль/л
• ХС-ЛНП <2,5 ммоль/л
• Статин (монотерапия)
• Комбинированная терапия
• Статин (монотерапия)
• Первичная цель лечения
• ТГ < 4,5 ммоль/л
• ХС-ЛВП > 1,03 ммоль/л
• Монотерапия, если ТГ
< 5,6 ммоль/л
• Если ХС-ЛНП от 2,6 до 3,3
ммоль/л
• ХС-ЛНП + ЛОНП =
• Фибраты
• Фибраты
• Фибраты или никотиновая
к-та
• Фибраты или никотиновая
к-та
• Комбинированная терапия
• Комбинированная терапия
вторичная цель лечения
Рекомендации по лечению дислипидемии (2)
Рекомендации Американской ассоциации сердца и Национального института сердца,
легких и крови в США (American Heart Association/NHLBI Scientific Statement), 2005
Факторы риска
• Ожирение, физическая
неактивность, атерогенная
диета
• Высокий ХС-ЛНП
• Артериальная гипертония
• Гипергликемия
• Высокий риск
• Умеренно высокий риск
• Умеренный риск
• Низкий риск
• Высокий риск
• Умеренно высокий риск
• Умеренный риск
• Низкий риск
Цели терапии
Главная цель в лечении
дислипидемии: снижение
уровня холестерина ЛНП
Лечение
• Изменение образа жизни:
снижение избыточной массы тела,
физическая активность,
антиатегрогенная диета
• При высоких уровнях ХС-ЛНП, АД,
• ХС-ЛНП <2,6 ммоль/л
• ХС-ЛНП <3,4 ммоль/л
• ХС-ЛНП <3,4 ммоль/л
• ХС-ЛНП <4,9 ммоль/л
•Не-ЛВП <3,4 ммоль/л
•Не-ЛВП <4,1 ммоль/л
•Не-ЛВП <4,1 ммоль/л
•Не-ЛВП <4,9 ммоль/л
гликемии – начать лекарственное
лечение
• Препарат, снижающий ХС-ЛНП
• То же, если ХС-ЛНП ≥ 3,4 ммоль/л
• То же, если ХС-ЛНП ≥ 4,1 ммоль/л
• То же, если ХС-ЛНП ≥ 4,9 ммоль/л
• Во-первых, усилить терапию,
направленную на снижение ХС-ЛНП
• Во-вторых, фибрат (фенофибрат)
• В-третьих, если ТГ ≥ 5,65 ммоль/л,
поменять местами цели 1 и 2
Подходы к лечению метаболического синдрома
Немедикаментозное лечение:
 Снижение избыточной массы тела
• Модификация диеты
• Физические упражнения
Медикаментозное лечение:
 Ацетилсалициловая кислота для профилактики ИБС,
если 10-летний риск >10%
 Специально направленное на липидные нарушения:
• Монотерапия
 Статины
 Фибраты
 Никотиновая кислота
• Комбинированная терапия
1.Scott CL. Am J Cardiol. 2003;92(1A):35i-42i.
2. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults
(Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285(19):2486-97.
3. Shields TM, Hennekens CH. Endocrinol Metab Clin North Am. 2004;33(3):577-93,vii.
4. Eckel RH, Grundy SM and Zimmet PZ. The Lancet. 2005;365(9468):1415-28.
Влияние снижения избыточной массы тела
на липидный профиль крови
Снижение массы тела на 5-10 % = уменьшение абдоминального жира на 30-40%
Диета
Физическая активность
Фармакотерапия
нарушение Липидный профиль улучшение
нарушение Чувствительность
к инсулину
Инсулинемия
Гликемия
улучшение
Склонность к тромбозу
Маркеры воспаления
Человек
с абдоминальным
ожирением
Увеличенная
окружность талии
нарушение
Эндотелиальная
функция
Высокий
Риск ИБС
улучшение
Низкий
1. Després JP. Quebec Heart Institute, Laval Hospital Research Center.
Ste-Foy, Quebec. CD-ROM: SLIDEKIT
2. From Després JP, Lemieux I, Prud’homme D. BMJ. 2001;322(7288):716-20.
Человек
после устранения
абдоминального
ожирения
Малая
окружность талии
Обзор медикаментозной терапии дислипидемии
Терапия
Эффект
Побочные эффекты
Взаимодействие/ меры
предосторожности/ противопоказания
Никотиновая
кислота
 атерогенности
малых плотных
частиц ЛНП
(ХС-ЛНП  5-25%)
 ТГ (20-50%)
 ХС-ЛВП (15-35%)
Покраснение лица,
гипергликемия,
нарушение функции
печени
Некоторые лекарственные комбинации
могут вызывать побочные эффекты.
С осторожностью применять при
сахарном диабете 2 типа и
метаболическом синдроме.
Статины
 ХС-ЛНП (18-55%)
 ТГ (7-30%)
 ХС-ЛВП (5-15%)
Тошнота, диарея,
запоры, нарушение
функции печени,
миопатия, нарушение
функции почек
Многие лекарственные комбинации могут
вызывать побочные эффекты.*
Нельзя принимать при беременности
и кормлении грудью. Другие
взаимодействия с лекарствами/пищей.
Фибраты
 ХС-ЛНП (5-20%)
 ТГ (20-50%)
 ХС-ЛВП (10-20%)
 риск событий ИБС
 размеры/
 атерогенность
малых плотных
частиц ЛНП
Нарушение
пищеварения, боль
в животе, тошнота
могут повышать риск
миопатии
Побочные эффекты при комбинации
со статинами* (особ. с церивастатином).
С осторожностью назначать пациентам
с нарушением функции печени, почек,
желчного пузыря.
Нельзя принимать при беременности
и кормлении грудью. Другие
взаимодействия с лекарствами/пищей.
* Примечание: комбинация гемфиброзила и статина противопоказана.
1. Scott CL. Am J Cardiol. 2003;92(1A):35i-42i.
2. Rosenson RS. Curr Probl Cardiol. 2005;30(5):241-79.
3. Lopid PI. Pfizer Pharmaceuticals.October 2003. 4. Tricor PI. Abbott Laboratories. November 2004.
5. Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285(19):2486-97.
Медикаментозная терапия:
никотиновая кислота (ниацин) (1)
Эффекты:
холестерин ЛВП
малые плотные ЛНП
триглицериды
риск коронарных событий
Клиническое исследование: Coronary Drug Project
(9-летнее, по вторичной профилактике)
• Долговременный эффект липидмодулирующей терапии при
гиперхолестеринемии.
• Частота нефатального инфаркта миокарда снизилась на 27%;
отдаленная смертность снизилась на 11%.
Применение у пациентов отдельных категорий:
• Не подходит для лечения метаболического синдрома (вследствие
гипергликемии).
• Не подходит для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
• Сложный режим лечения.
1.Rosenson RS. Curr Probl Cardiol. 2005;30(5):241-79.
2.Canner PL, Berge KG, Wenger NK, et al. J Am Coll Cardiol. 1986;8(6):1245-55.
Медикаментозная терапия:
никотиновая кислота (ниацин) (2)
Побочные эффекты (дозозависимые, также связаны
со скоростью введения):
• Покраснение лица; повышение кожной температуры;
желудочно-кишечные расстройства; артериальная гипотензия.
Отдельные побочные эффекты могут быть
снижены путем:
• Снижения дозы; приема препарата на полный желудок
(после еды); при продолжении терапии; при добавлении
ингибитора простагландинов перед приемом препарата
(напр., аспирин 325 мг).
Рекомендации: доза до 1,5 до 6 г/сут (в 2-4 приема)
- ИЛИ -
100 мг per os 3 р/сут во время еды, затем повышать дозу
до 300 мг/сут с интервалами в 4-7 дней
3. Compendium of Pharmaceuticals and Specialties (CPS): The Canadian Drug Reference for Health
Professionals. Canadian Pharmacists Association;2005.
4. Knopp RH. Am J Cardiol. 2000;86(12A):51L-56L.
Медикаментозная терапия: статины (1)
Эффекты:
холестерин ХС-ЛНП
риск коронарных событий
холестерин ЛНП
Снижение частоты событий ИБС:
• Исследование CARE: Правастатин снижает риск ИБС на 23-25%
у лиц с ИБС + сахарным диабетом (СД) 2 типа либо
нарушением гликемии натощак (НГН).
• Исследование HPS (Heart Protection Study): Симвастатин
снижает риск ИБС
на 22-33% + у пациентов с высоким риском ИБС (включая
пациентов с СД 2 типа).
• Исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study):
снижение частоты основных событий ИБС на 38-42% у лиц
с ИБС + СД 2 типа либо НГН.
Применение у пациентов отдельных категорий:
• Противопоказано у женщин в периоде беременности
или кормления грудью.
1. Ballantyne CM, Olsson AG, Cook TJ, et al. Circulation. 2001;104(25):3046-51.
2. Ballantyne CM, Stein EA, Paoletti R, et al. Am J Cardiol. 2003;91(5A):25C.
3. Rosenson RS. Curr Probl Cardiol. 2005;30(5):241-79.
Медикаментозная терапия: статины (2)
Побочные эффекты:
• Тошнота, диарея, миопатия, нарушение функции печении)
• Другие препараты/лекарственные взаимодействия
(т.е. грейпфрутовый сок, эритромицин, дилтиазем, фибраты).
Наблюдение за возможными побочными эффектами:
• Контроль функции печени через 3, 6 и 12 месяцев лечения,
затем контроль функции печени + контроль липидов крови
каждые 6-12 месяцев.
• Другие побочные эффекты, обычно легко выраженные
и транзиторные.
• Максимальная терапевтическая польза достигается
через 4 месяца лечения и сохраняется на всем протяжении
лечения.
4. Genest J, Frohlich J, Fodor G, et al. CMAJ. 2003;169(9):1-10 (online only:
http://www.cmaj.ca/cgi/data/169/9/921/DC1/1).
5. Scott CL. Am J Cardiol. 2003;92(1A):35i-42i.
Медикаментозная терапия: фибраты (1)
Эффективность:
триглицериды и ХС-ЛНП,
холестерин ЛВП
риск коронарных событий
и содержание малых плотных частиц ЛНП
Снижение частоты событий ИБС:
• Исследование ВОЗ (WHO): исследование по первичной профилактике; клофибрат
снижает частоту событий ИБС на 20% у лиц с высоким уровнем общего холестерина.
• Исследование HHS (Helsinki Heart Study): исследование по первичной профилактике;
гемфиброзил снижает частоту событий ИБС на 34% у пациентов с СД 2 типа.
• Исследование VA-HIT: исследование по вторичной профилактике; гемфиброзил снижает
частоту событий ИБС на 24% при ИБС + СД 2 типа.
• Исследование Diabetes Atherosclerosis Prevention Study (DAIS): исследование
с проведением ангиографии; фенофибрат снижает частоту атеросклероза на 40%
у пациентов с СД 2 типа + дислипидемией
• Исследование FIELD: впервые показана возможность предупреждать одновременно
на макро- (ИМ, ИБС) и, в отличие от статинов, микрососудистую патологию при диабете
(ретинопатия, нефропатия, ампутация нижних конечностей)
1.Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult
Treatment Panel III). JAMA. 2001;285(19):2486-97.
2. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004;27(Supplement 1):S68-S71.
3. Genest J, Frohlich J, Fodor G, et al. CMAJ. 2003;169(9):1-10 (online only:
http://www.cmaj.ca/cgi/data/169/9/921/DC1/1).
Медикаментозная терапия: фибраты (2)
Применение у пациентов отдельных категорий:
•
Печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность; патология
желчного пузыря.
•
Беременность, кормление грудью: применять, только если польза для
пациента перевешивает риск для плода.
•
Другие побочные эффекты (нарушение пищеварения, тошнота, миопатия,
повышение уровней печеночных ферментов и др.).
•
Другие взаимодействия с лекарствами/пищей (грейпфрутовый сок,
циклоспорин, статины (кроме фенофибрата), эстрогены и др.).
Наблюдение за побочными эффектами:
•
Регулярный контроль печеночных функций + другие рутинные анализы
через 3 и 6 месяцев лечения, затем ежегодно.
•
Для микронизированного фенофибрата: эффективная суточная доза
для Липантила 200 мг. Для новой формы нанокристаллического
фенофибрата: Трайкор – доза 145 мг
4. Rosenson RS. Curr Probl Cardiol. 2005;30(5):241-79.
5. Scott CL. Am J Cardiol. 2003;92(1A):35i-42i.
6. Robins SJ et al. Circulation. 2000;102(suppl. II):II-847.
7. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al. The Lancet. 2003;361(9364):1149-58.
8. Compendium of Pharmaceuticals and Specialties (CPS): The Canadian Drug
Reference for Health Professionals. Canadian Pharmacists Association;2005.
Медикаментозная терапия:
комбинированная терапия (1)
Цель лечения:
Улучшение липидного профиля крови у пациентов,
не отвечающих или минимально отвечающих на монотерапию
Фибрат + Статин
Никотиновая кислота + Статин
Статин + Другие гиполипидемические средства
Фибраты + Другие гиполипидемические средства
* Примечание : комбинация гемфиброзила и статина противопоказана!
1. Rosenson RS. Curr Probl Cardiol. 2005;30(5):241-79.
2. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults
(Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285(19):2486-97.
3. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004;27 (Supplement 1):S68-S71.
4. Genest J, Frohlich J, Fodor G, et al. CMAJ. 2003;169(9):1-10 (online only:
http://www.cmaj.ca/cgi/data/169/9/921/DC1/1).
5. Schoepp G. Pharmacy Practice. 2004;20(6):27-8.
6. Nutescu EA, Shapiro NL. Pharmacotherapy. 2003;23(11):1463-74.
Медикаментозная терапия:
комбинированная терапия (2)
Фибраты при комбинации со статинами:
•
•
Фенофибрат

Безопасен при комбинации со статинами
Гемфиброзил


Связан с более высоким риском
миотоксического действия
Запрещается назначать при комбинации
со статинами
1. Rosenson RS. Curr Probl Cardiol. 2005;30(5):241-79.
2. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult
Treatment Panel III). JAMA. 2001;285(19):2486-97.
3. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004;27 (Supplement 1):S68-S71.
4. Genest J, Frohlich J, Fodor G, et al. CMAJ. 2003;169(9):1-10 (online only:
http://www.cmaj.ca/cgi/data/169/9/921/DC1/1).
5. Jones PH, Davidson MH. Am J Cardiol. 2005;95(1):120-22.
Подбор медикаментозной терапии в зависимости
от липидного профиля крови у пациента
Профиль пациента
Высокий ХС-ЛНП
 Изолированно
 + высокие ТГ
 + низкий ХС-ЛВП
Нормальный ХС-ЛНП
 + высокие ТГ
 + низкий ХС-ЛВП
Низкий или умеренный ХС-ЛВП
 + метаболический синдром
 + СД 2 типа
 + высокие ТГ
 + высокие ТГ и отсутствие
эффекта при монотерапии
Препараты выбора
 Статин
 Статин
 Комбинация: фибрат/статин*
или никотиновая кислота/статин*
 Фибрат, никотиновая кислота или
комбинированная терапия
 Фибрат, никотиновая кислота или
комбинированная терапия





Фибрат
Фибрат
Фибрат
Фибрат
Комбинация фибрат*/статин или
никотиновая кислота/статин
* Примечание : комбинация гемфиброзила и статина противопоказана!
1. Fodor J, Frohlich J, Genest J, et al. CMAJ. 2000;162(10):1441-7.
2. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285(19):2486-97.
3. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004;27 (Supplement 1):S68-S71.
4. Genest J, Frohlich J, Fodor G, et al. CMAJ. 2003;169(9):1-10 (online only:
http://www.cmaj.ca/cgi/data/169/9/921/DC1/1).
Роль врача (1)
Выявить пациентов с метаболическим
синдромом или высоким риском его развития
• Прием лекарств, указывающий на наличие:
Сахарного диабета 2 типа
Артериальной гипертонии
Липидных нарушений крови
• Окружность талии:
Мужчины >102 см или 40 дюймов
Женщины >88 см или 35 дюймов
1. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults
(Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285(19):2486-97.
Роль врача (2)
Обучить пациентов, как измерять окружность талии
1
•
Расстегнуть ремень, поднять или снять рубашку
•
Положение: стопы на ширине плеч, руки скрещены перед грудью
или свободно свисают, локти под углом примерно 30o
•
По бокам туловища найти точку, равноудаленную от последнего ребра
(край последнего ребра) и самой верхней частью подвздошной кости
(гребень подвздошной кости) (1)
•
Измерить окружность талии дважды на уровне этих точек сразу же
после естественного выдоха пациента (2)
Нижний край
реберной дуги
2
Измерительная лента
Средняя точка
Подвздошный
гребень
1.The Metabolic Syndrome Institute. 2005. http://www.metabolic-syndrome-institute.org.
Роль врача (3)
Консультировать и наблюдать пациентов,
получающих лечение в связи с метаболическим
синдромом
•
Оценить знание целей лечения
 Подчеркнуть важность положительных изменений
образа жизни
 Измерять АД при каждом визите для выдачи
препарата
•
Оценить приверженность пациента к лечению
 Хроническое заболевание – очень важна
приверженность к приему лекарств
Роль врача (4)
Консультировать и наблюдать пациентов, получающих
лечение в связи с метаболическим синдромом
• Выявлять и решать проблемы, связанные с лечением


Оценить применение натуральных средств для здоровья
Выявлять побочные лекарственные реакции
и консультировать по их поводу
• Определять, когда пришло время для повторного
проведения лабораторных тестов (и других исследований)



Наблюдать пациента совместно с лечащим врачом
Получить копию результатов лабораторных и других
исследований
Подтверждать результаты лабораторных и других исследований


Предоставить пациенту всю необходимую информацию
Включить в программу по прекращению курения (если требуется)
• Предоставить поддержку
1.Consensus Statement. Diabetes Care. 2004;27:596-601.
2.Straker D, Correll CU, Kramer-Ginsberg E, et al. Am J Psychiatry. 2005;162(6):1217-21.
3.Gervais A, Crotty K, Telner A. Canadian Pharmacists Journal. 2005;138(5):26-7.
4.Fulford V. Pharmacy Practice. 2005;21(4):7-8.
5.Gervais A. Canadian Pharmaceutical Journal. 2005;25:49.
6.Gervais A. Canadian Pharmaceutical Journal. 2005;25:50.
Роль врача (5)
Консультировать и наблюдать пациентов,
получающих лечение в связи с метаболическим
синдромом
•
Помогать снизить избыточную массу тела
 Программы по снижению массы тела
 Консультация диетолога, других медицинских
специалистов
•
Объяснить значение индекса массы тела (ИМТ):
масса (кг) / длина тела2 (м2); цель – 18,5-24,9 кг/м2
1.Healthy Living – Healthy weight. Heart and Stroke Foundation of Canada.
http://ww2.heartandstroke.ca/Page.asp?PageID=1613&ContentID=17603&Content
TypeID=1.
2.Healthy Living – What foods are most useful in preventing cardiovascular
disease? Heart and Stroke Foundation of Canada.
http://ww2.heartandstroke.ca/Page.asp?PageID=33&ArticleID=928&Src=living&F
rom=SubCategory.
Роль врача (6)
• Консультировать и предоставить рекомендации по диете:
 Увеличить потребление пищевой клетчатки, фруктов и овощей
 Увеличить потребление рыбы и рыбьего жира

(2 порции рыбы в неделю)
Употреблять нежирные молочные продукты;
снизить потребление соли
• Консультировать и предоставить рекомендации по
физической активности:
 В среднем по 30-60 минут легкой физической активности
в день, 4-5 дней в неделю
-
Неспешная прогулка, работа на садовом участке,
упражнения на растяжения
 Постепенно увеличить интенсивность до умеренной,
30 минут в день, 4 дня в неделю
-
Быстрая ходьба, велосипед, работа на садовом участке,
плавание, танцы
3. Healthy Living – Physical activity. Heart and Stroke Foundation of Canada.
http://ww2.heartandstroke.ca/Page.asp?PageID=33&ArticleID=495&Src=living&From=SubCategory.
4. Canada’s Physical Activity Guide to Healthy Active Living. Health Canada/Canadian Society for
Exercise Physiology. http://www.phac-aspc.gc.ca/pau-uap/fitness/pdf/guideEng.pdf.
Сахарный диабет 2 типа:
эпидемиология
Сахарный диабет 2 типа:
настоящая эпидемия
К 2030 году
число больных
сахарным
диабетом 2 типа
во всем мире
превысит
350 миллионов
Больные диабетом (в млн)
Wild et al. Diabetes Care 2004;27:1047-53
Сахарный диабет 2 типа:
«молчаливый убийца»
У 30% лиц с сахарным диабетом (СД) 2 типа
заболевание остается невыявленным.
У 50% пациентов на момент диагностики СД 2 типа
уже имеются клинические признаки осложнений.
•
•
У многих пациентов с впервые выявленным СД 2 типа
имеются проявления микрососудистых осложнений.
Для пациентов с СД 2 типа характерно бессимптомное
течение ишемии миокарда, связанной с коронарным
атеросклерозом.
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. http://diabetes.niddk.nih.gov/
dm/pubs/statistics/index.htm#7 [Accessed 1 December 2005]
Wingard DL et al. Diabetes Care 1993;16:1022-5
Сахарный диабет 2 типа:
клиническое течение
Гипергликемия
Артериальная гипертензия
Относительный риск в сравнении
с общей популяцией
Дислипидемия
Резистентность к инсулину
6
Сердечнососудистые
заболевания
5
Микрососудисты
е осложнения*
4
3
2
* Альбуминурия,
Нейропатия, Ретинопатия
1
0
-20
-15
-10
-5
0
5
10
15
20
Годы до и после клинической манифестации
сахарного диабета 2 типа
Приводится из: Kendall DM, Bergenstal RM. Am J Manag Care 2001;7:S327-43
Метаболический синдром
и его связь с сахарным диабетом
2 типа и ИБС
Место фибратов в лечении
атерогенной дислипидемии
Метаболический синдром и его связь
с сахарным диабетом и ИБС –
Место фибратов в лечении атерогенной дислипидемии
Критерии и характеристика метаболического
синдрома
Эпидемиология метаболического синдрома
и его связь с сахарным диабетом 2 типа и ИБС
Благоприятные сердечно-сосудистые эффекты
гиполипидемических препаратов при лечении
метаболического синдрома и сахарного диабета
2 типа
Эффекты фенофибрата при атерогенной
дислипидемии, метаболическом синдроме
и сахарном диабете 2 типа
Повышение уровня С-реактивного белка связано
с увеличением числа компонентов метаболического синдрома
Относительный риск
Относительный риск повышения концентрации С-реактивного
белка
(>85-й перцентили, стандартизация по полу) по мере
8 увеличения числа компонентов метаболического синдрома у
лиц в исследовании NHANES III в возрасте 20 лет и6,79
старше
7
(многофакторный анализ)
5,97
6
5,01
5
4
3,00
3
1,91
2
1,00
1
0
0
1
2
3
4
Число компонентов метаболического синдрома
Ford ES, Atherosclerosis 2003;168:351-358
5
Частота субклинического атеросклероза возрастает
при метаболическом синдроме и сахарном диабете 2 типа
80
75,3
Нет МС и СД 2 типа
МС
СД 2 типа
Распространенность
коронарного кальция
70
60
58,5
53,5
50,8
52,6
50
40,9
37,6
40
29,8
30
25,4
24,5
20,6
20,4
20
10
0
Мужчины
Женщины
Любой уровень кальция
Мужчины
Женщины
Кальций ≥ 75-я перцентиль
Распространенность коронарного кальция (ранняя диагностика коронарного атеросклероза)
в зависимости от категории заболевания и пола. p = 0,0002 для мужчин и p = 0,02 для женщин
при любом уровне кальция, и p = 0,01 для мужчин и p = 0,19 для женщин при уровне кальция
≥75-я перцентиль при сравнении различных групп - Метаболический Синдром (МС), Сахарный
Диабет (СД) 2 типа либо отсутствие этих заболеваний.
Wong ND et al, J Am Coll Cardiol 2003; 41:1547-53
У пациентов с метаболическим синдромом имеются достоверно
более высокие уровни субклинического атеросклероза и ИБС
P = 0,021
Метаболический
синдром
5-летняя частота развития
51%
P= 0,002
35%
Нет метаболического
синдрома
34%
19%
P = 0,012
8%
3%
Новые каротидные
бляшки
Каротидные стенозы
>40%
Bonora F et al, Diabetes Care 2003 26:1251-1257
ИБС
Частота ИБС повышена у лиц с увеличением окружности талии
и высокими уровнями триглицеридов в плазме
95% Cl
(1.17-10.93)
P<0.03
95% Cl
(0.65-9.67)
95%Cl
(0.41-2.89)
Относительный риск (95% ДИ) обнаруженя ИБС при оценке по наличию стеноза >50% в одной
из крупных коронарных артерий по данным ангиографии в зависимости от окружности талии
и уровней триглицеридов в плазме натощак (исследование Quebec Cardiovascular Study)
Lemieux I et al, Circulation.2000;102:179-184
Наличие метаболического синдрома связано с повышением
риска смертности от ИБС, ССЗ и общей смертности
Кумулятивный риск, %
Смертность от ишемической
болезни сердца (ИБС)
Число лиц
с МС и риск:
ДА
НЕТ
Смертность от сердечнососудистых заболеваний
(ССЗ)
Смертность
от любых причин
ДА
НЕТ
Период наблюдения, лет
Период наблюдения, лет
Период наблюдения, лет
Нестандартизованные кумулятивные уровни (по методу Каплана-Мейера) риска смертности
для мужчин с метаболическим синдромом или без этого заболевания, основанные на факторном
анализе. Медиана периода наблюдения - 11,6 лет (9,1-13,7) лет. Относительные риски определялись
при регрессионном анализе пропорциональных рисков Кокса, с поправкой на возраст.
Lakka HM et al, J Am Med Assoc 2002;288:2709-2716
Метаболический синдром обусловливает существенный риск ИБС
как при наличии сахарного диабета 2 типа, так и его отсутствии
Распространенность ИБС
25%
19,2%
20%
13,9%
15%
10%
8,7%
7,5%
5%
0%
% общей
популяции
Нет МС / Нет СД 2
54,2%
МС / Нет СД 2
28,7%
Нет МС / СД 2
2,3%
МС / СД 2
14,8%
Стандартизированная по возрасту распространенность ИБС в популяции США старше
50 лет, по категориям наличия метаболического синдрома (МС) и/или сахарного диабета
2 типа (СД 2).
Alexander CM et al, Diabetes 2003;52:1210-1214
Сахарный диабет 2 типа:
микрососудистые осложнения
Микрососудистые осложнения
сахарного диабета 2 типа
Нефропатия
 Распространенность микроальбуминурии – приблизительно 20%1
 У 25-46% пациентов с СД 2 типа со временем развивается клиническая
нефропатия (IV стадия нефропатии) 1
 Диабетическая нефропатия – лидирующая причина развития терминальной
почечной недостаточности во многих популяциях (как в развитых,
так и в развивающихся странах)
Ретинопатия
 К моменту выявления СД 2 типа имеется у 20% пациентов; обнаруживается
более чем у 60% пациентов с СД 2 типа через 10 лет течения заболевания2,3
 Диабетическая ретинопатия - ведущая причина развития слепоты среди
трудоспособного населения развитых стран4
Нейропатия и ангиопатия
 У 60-70% пациентов с СД 2 типа имеются диабетические поражения нервной
системы и сосудов нижних конечностей
1. Solomon RJ, Roshan B. In: Johnston MT, Veves A (eds). Diabetes and cardiovascular disease (2nd ed.)
Totowa, NJ: Humana Press Ltd, 2001; 367-380.
2. Donnelly R et al. BMJ 2000; 320: 1062-1066.
3. Aiello CP, Cavallerano J. In: Johnston Mt, Veves A (eds). Diabetes and cardiovascular disease (2nd ed).
4. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIH. Available at:
http://diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/statistics/index.htm#7 [accessed 1 december 2005]
Диабетическая ретинопатия:
эпидемиология
Ведущая причина развития слепоты среди взрослых
трудоспособного возраста1
В США диабетическая ретинопатия является причиной
12–24 тыс. новых случаев слепоты ежегодно1
Распространенность: диабетическая ретинопатия
развивается более чем у 60% пациентов с СД 2 типа2
Обнаруживается у 20% лиц на момент установления
диагноза СД 2 типа
1. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIH. Available at:
http://diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/statistics/ [accessed 24 November 2005]
2. Aiello LP, Cavallerano J. In: Johnston MT, Veves A (eds).
Diabetes and cardiovascular disease (2nd ed.)
Totowa, NJ: Humana Press Ltd, 2001; 349-365
Диабетическая ретинопатия:
классификация
Диабетическая ретинопатия
Непролиферативная
Пролиферативная
Легкая Умеренная Тяжелая Крайне тяжелая Ранняя
Высокого риска
Прогрессирование заболевания
Aiello LP, Cavallerano J. In: Johnston MT, Veves A (eds). Diabetes and cardiovascular disease (2nd ed.)
Totowa, NJ: Humana Press Ltd, 2001; 349-365
Профилактика ретинопатии
(1)
В исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes study)1
интенсивный контроль глюкозы снижал:
 Частоту проведения лазерной фотокоагуляции на 29%
 Прогрессирование ретинопатии на 17%
 Потребность в удалении катаракты на 24%
 Частоту геморрагий в стекловидное тело на 23%
 Развитие слепоты на один глаз на 16%
Эти благоприятные изменения были связаны
со снижением уровня гликозилированного
гемоглобина (HbA1c) на 10%
1. UK Prospective Diabetes Study. Lancet 1998;352:837-53
Профилактика ретинопатии
(2)
Модифицируемые факторы риска диабетической
ретинопатии
• Гипергликемия
• Диабетическая нефропатия
• Артериальная гипертензия
• Дислипидемия
“…контроль артериального давления, нефропатии
и уровней липидов в сыворотке - критически важные
задачи в лечении диабетической ретинопатии.”
Aiello LP, Cavallerano J. In: Johnston MT, Veves A (eds). Diabetes and cardiovascular disease (2nd ed.)
Totowa, NJ: Humana Press Ltd, 2001; 349-365
Лечение ретинопатии (1)
Пролиферативная диабетическая ретинопатия (ПДР)
 Панретинальная лазерная фотокоагуляция сетчатки
- Уменьшает риск значительной потери зрения примерно на 50%.
- Должна быть проведена немедленно при высоком риске ПДР.
 Фокальная лазерная фотокоагуляция сетчатки
- Уменьшает 5-летний риск умеренного снижения остроты зрения
с 30% до менее 15% при клинически значимом макулярном отеке.
 Задняя (трансцилиарная) витрэктомия
- Может быть полезной у некоторых пациентов с выраженным
снижением остроты зрения.
Лазерная фотокоагуляция сетчатки является
инвазивной процедурой и связана с риском
разрушения здоровых тканей.
Aiello LP, Cavallerano J. In: Johnston MT, Veves A (eds). Diabetes and cardiovascular disease (2nd ed.)
Totowa, NJ: Humana Press Ltd, 2001; 349-365
Лечение ретинопатии (2)
Исследуемые препараты1
 Витамин E
 Ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)
 Ингибиторы протеинкиназы С (в частности β-изоформы)
 Ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF)
Имеет ли значение липидмодифицирующая терапия?
 У пациентов с СД 1 типа соотношение Общ.ХС/ХС-ЛВП, а также
уровни холестерина ЛНП предрасполагают к развитию некоторых
клинических исходов ретинопатии2
 Исследование HPS (Heart Protection Study) показало, что статины
не оказывают влияния на течение диабетической ретинопатии
1. Aiello LP, Cavallerano J. In: Johnston MT, Veves A (eds). Diabetes and cardiovascular disease (2nd ed.)
Totowa, NJ: Humana Press Ltd, 2001; 349-365; 2. Miljanovic B et al. Diabetes 2004;53:2883-92; 3.
3. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002; 360: 7-22.
Диабетическая нефропатия:
статистика
Клиническая нефропатия (IV стадия) обнаруживается
у 25-46% пациентов с СД 2 типа через 15-20 лет
заболевания1
 Распространенность микроальбуминурии - приблизительно 20%.
В 2002 году в США и Пуэрто-Рико:2
 44 400 пациентов с СД 2 типа начали почечно-заместительную
терапию в связи с терминальной почечной недостаточностью.
 153 730 пациентов с терминальной почечной недостаточностью,
связанной с СД 2 типа, находятся на хроническом гемодиализе
или перенесли трансплантацию почки.
1. Solomon RJ, Roshan B. In: Johnston MT, Veves A (eds). Diabetes and cardiovascular disease
(2nd ed.) Totowa, NJ: Humana Press Ltd, 2001; 367-380
2. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIH. Available at:
http://diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/statistics/index.htm#13/ [accessed 25 November 2005]
Диабетическая нефропатия
 Диабетическая нефропатия – ведущая причина развития
хронической почечной недостаточности в США
Основные причины
хронической почечной
недостаточности,
США, 1998
Поликистоз
почек
Гломерулонефри
т
12,3%
Сахарный
диабет 2 типа
43,2%
Другие
18,6%
23%
Артериальная гипертония
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIH. Available at:
http://kidney.niddk.nih.gov/kudiseases/pubs/kdd/index.htm [accessed 21 December 2005]
Диабетическая нефропатия: стадии
Категория
Скорость экскреции
альбумина с мочой,
мкг в минуту
Нормоальбуминурия
< 20
Микроальбуминурия
20-200
Макроальбуминурия
> 200
Solomon RJ, Roshan B. In: Johnston MT, Veves A (eds). Diabetes and cardiovascular disease (2nd ed.)
Totowa, NJ: Humana Press Ltd, 2001; 367-380
Диабетическая нефропатия:
клиническое течение
Макроальбуминурия
Гиперфильтрация
Нормальная
функция
почек
0
Терминальная
почечная
недостаточность
Микроальбуминурия
6 - 15
15 - 25
25 - 30
Время с момента выявления СД 2 типа, лет
Solomon RJ, Roshan B. In: Johnston MT, Veves A (eds). Diabetes and cardiovascular disease (2nd ed.)
Totowa, NJ: Humana Press Ltd, 2001; 367-380
Диабетическая нефропатия:
лечение
Интенсивный гликемический контроль

Абсолютное снижение HbA1c на 1% приводит к уменьшению частоты
впервые выявленной микроальбуминурии на 34%1
Прекращение курения2
Агрессивная модификация уровней липидов (NCEP)
Жесткий контроль артериального давления

Цель < 130/80 мм Hg (JNC 7)3

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II
 обладают также дополнительными эффектами,
не связанными со снижением АД
 Во многих случаях необходимо назначение комбинации
антигипертензивных препаратов
Ограничение потребления белка с пищей
1. UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998;352:837-53
2. Solomon RJ, Roshan B. In: Johnston MT, Veves A (eds). Diabetes and cardiovascular disease (2nd ed.)
Totowa, NJ: Humana Press Ltd, 2001; 367-380
3. Chobanian et al. JAMA 2003;289:2560-72
Сахарный диабет 2 типа:
макрососудистые осложнения
Макрососудистые осложнения диабета
Макрососудистые осложнения
 Сердечно-сосудистые заболевания
 СД 2 типа повышает риск ИБС в 2-4 раза,
а риск инсульта в 2 раза.
 6580% пациентов с СД 2 типа умирают
от заболеваний сердца.
1. Bell DS. Diabetes Care 1994;17:213-19
2. Kaukua J et al. Diabetes Obes Metab 2001;3:17-23
3. Centers of Disease Control and Prevention. JAMA 1996;276:1865-66
4. Kuzuya T et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;24 (Suppl):S159-64
http://diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/statistics/index.htm#7
Сахарный диабет 2 типа: риск ССЗ высокий,
однако при вторичной профилактике выше (1)
5-летняя частота развития
основных сосудистых событий
Доля пациентов, %
50
Симвастатин
Плацебо
40
30
25.7
19.8
20
10
33.4
37.8
9.3
13.5
0
СД 2 типа +
Только ССЗ
Только СД 2
ССЗ
типа
Наличие в анамнезе
*ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания
Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2003;361:2005-16
Сахарный диабет 2 типа: риск ССЗ высокий,
однако при вторичной профилактике выше (2)
Нет ИМ, нет СД 2
ИМ, нет СД 2
Нет ИМ, СД 2
ИМ, СД 2
300
264
Смертность*
250
208
194
200
159
144
150
104
100
50
0
43
Смертность от ССЗ
29
Смертность от ИБС
*Медиана наблюдения - 25 лет, частота на 10 тыс. человек в год, с поправкой на возраст.
Исследование MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial).
Vaccaro O et al. Arch Intern Med 2004;164:1438-43
Многочисленные факторы сердечно-сосудистого
риска - традиционные и новые
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ
СИНДРОМ
Сахарный
диабет 2 типа
 Инсулин
 ИАП ЛВП
Абдоми1
нальное
ожирение

 ТГ
ФНО
ИЛ-6  Глюкоза
Сердечнососудистое
заболевание
Сахарный диабет 2 типа:
специфический липидный профиль крови
Распространенность, %
50
Сахарный диабет 2 типа (n = 419)
Без диабета (n = 4,430)
40
Относительный
риск = 1,66
30
20
10
0
ХС-ЛНП
≥ 160 мг/дл
ХС-ЛВП
< 35 мг/дл
Триглицериды
≥ 200 мг/дл
Adapted from Assmann G et al. Eur Heart J 1998;19 (Suppl. A):A2-11
Диабет и метаболический синдром:
типичный атерогенный профиль липопротеинов
Малые
плотные
ЛНП
 ТГ
 Высокие уровни
триглицеридов
 Низкие уровни ХС-ЛВП
 ХС-ЛНП незначительно
повышен
 ХС-ЛВП
 Количество малых
плотных частиц ЛНП
увеличено
American Diabetes Association. Diabetes Care 2003;26 (Suppl. 1):S83-86
Распространенность различных форм
дислипидемии у мужчин с ИБС
60
частота (%)
50
40
30
20
10
0
Семейная
гиперхолест
еринемия
Низкие
ЛВП
Семейна Гиперхолес- Гомоцисте Альфа- Атерогенный
я
теринемия
-инемия липопротеи липидный
наследст полигенная
н LP(a)
профиль
-венная
гиперлипидемия
Атерогенный липидный профиль (атерогенная триада):
 ТГ +  ХС-ЛВП + малые плотные частицы ЛНП
Superko HR. Circulation 1996;94:2351-4
Холестерин ЛНП: атерогенность зависит
от размеров и числа частиц ЛНП
1. Число частиц ЛНП
Низкий
Исходный риск ИБС
Высокий
2. Размеры и
плотность частиц
ЛНП
Крупные,
плавучие
частицы
ЛНП
Малые
плотные
частицы
ЛНП
Холестерин ЛНП: одинаковая концентрация,
однако разный сердечно-сосудистый риск
Крупные ЛНП
Малые плотные ЛНП
ЛНП =
130
мг/дл
Апо-В
Больше
Апо-В
Эфиры
холестерин
а
Частиц меньше
Коррелирует с:





Общ.ХС
ХС-ЛНП
ТГ
ХС-ЛВП
Не-ЛВП-ХС
Частиц больше
Коррелирует с:
198
130
90
50
148
мг/дл
мг/дл
мг/дл
мг/дл
мг/дл





Общ.ХС
ХС-ЛНП
ТГ
ХС-ЛВП
Не-ЛВП-ХС
Otvos JD et al. Am J Cardiol. 2002;90:22i-29i
210
130
250
30
180
мг/дл
мг/дл
мг/дл
мг/дл
мг/дл
Малые плотные частицы ЛНП и нестабильная
атеросклеротическая бляшка
Моноцит
Просвет сосуда
Малые плотные ЛНП
Молекулы
адгезии
Цитокины
MCP-1
М-П ЛНП
Окисленные
ЛНП
Эндотелий
интима
Факторы роста
Металлопротеазы
Пролиферация клеток
Деградация матрикса
Макрофаг
Пенистые клетки
Нестабильная
бляшка
MCP-1 - Моноцитарный хемоаттрактантный протеин.
Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.
Характеристика нестабильной
и стабильной атеросклеротической бляшки
Нестабильная бляшка
 Хорошо сохранившийся
просвет
 Крупное липидное ядро
 Тонкая фиброзная капсула
Нестабильная
бляшка
Стабильная бляшка
 Сравнительно более
толстая фиброзная
капсула, защищающая
липидное ядро
Стабильная бляшка
Libby P. Am J Cardiol 2000;86 (8 B):3J-9J
 Сужение просвета сосуда.
Более часто выявляется
при ангиографии, чем
нестабильная бляшка
Стабильная и нестабильная бляшка
ТОЛСТАЯ
ФИБРОЗНАЯ КАПСУЛА
35-летний мужчина
с семейной гиперхолестеринемией
ТОНКАЯ
ФИБРОЗНАЯ КАПСУЛА
52-летний мужчина с низким уровнем
ХС-ЛВП и высокой концентрацией малых
плотных частиц ЛНП
Обозначения : зеленый - фиброзная капсула
красный – атеросклеротическая бляшка.
Холестерин ЛВП: фактор антириска
при любых уровнях холестерина ЛВП
Риск ИБС
(исследование Framingham Study)
ХС-ЛНП, мг/дл
ХС-ЛВП,
мг/дл
Низкие уровни ХС-ЛВП увеличивают риск ИБС независимо от
содержания ХС-ЛНП, т.е. даже при низком уровне ХС-ЛНП
Castelli WP. Can J Cardiol 1988;4 (Suppl. A):5A-10A
Холестерин ЛВП:
антиатерогенные эффекты
3. Подавление экспрессии
гена молекул адгезии
2. Подавление окисления
частиц ЛНП
1. Обеспечение выхода
холестерина из клетки
ЛВП
экспрессию
молекул
адгезии
HDL подавляют
Inhibit Adhesion
Molecule
Expression
Моноцит
Monocyte
s-d
LDL
М-П
ЛНП
Adhesion
Молекулы
адгезии
Molecules
MCP-1
ПросветLumen
сосуда
Vessel
Эндотелий
Endothelium
М-П
s
-dЛНП
LDL
Окисленные
Oxidized
ЛНП LDL
Цитокины
Cytokines
Macrophage
Макрофаг
HDLЛВП
Inhibit
подавляют
Oxidation
окисление
of LDL
ЛНП
Пенистые
Foam
Cell
клетки
ЛВП улучшают
ХС из клетки
HDL
Promote выход
Cholesterol
Efflux
Cockerill GW et al. Arteriosclerosis Thromb Vasc Biol. 1995;15:1987-94
Intima
Интима
Высокие уровни триглицеридов связаны с повышенным
риском ИБС при любом уровне холестерина ЛНП
Исследование PROCAM
Риск ИБС в зависимости от уровней ХС-ЛНП и ТГ
Высокие уровни ТГ повышают риск ИБС при любых уровнях ХС-ЛНП
Число случаев ИБС
на 1 000 человек за 8 лет
300
ТГ < 200 мг/дл (2,3 ммоль/л)
250
ТГ ≥ 200 мг/дл (2,3 ммоль/л)
200
150
100
50
0
< 130
< 3,4
130-159
3,4-4,1
160-189
4,2-4,8
Холестерин ЛНП (мг/дл, ммоль/л)
Adapted from G. Assman. et al Eur Heart J, Vol. 19,suppl A 1998
> 190
> 4,9
Сахарный диабет 2 типа:
гипотезы терапевтического вмешательства
 ХС-ЛНП
 ХС-ЛВП
 Размеры бляшки
Влияние
на липидное ядро
Стабилизация
атеросклеротической
бляшки
Липидмодулирующая
терапия
Качество ЛНП/ТГ
 ХС-ЛВП
 Воспаление
в бляшке
Рамки для дополнительных подходов с целью дальнейшего снижения
риска, связанного с сахарным диабетом 2 типа
Zambon A et al. Circulation 1999;99:1959–64
Основные исследования
с участием пациентов
с сахарным диабетом 2 типа:
- пероральные противодиабетические
средства
Эффекты оптимального гликемического контроля
при СД 2 типа
Оптимальный
гликемический
контроль
HbA1c  на 1%
 риск микроангиопатии
на 25-30%
* UKPDS 33. Lancet 1998;352:837–53
Общая смертность
 6% (p=0,44)
Инфаркт миокарда
 16% (p=0,052)
Основные исследования
с участием пациентов
с сахарным диабетом 2 типа:
- гиполимидемические средства / Статины
Сахарный диабет 2 типа и статины:
ключевые исследования (1)
Препарат
Общая
популяция
Популяция лиц
с
диабетом
Период
наблюдения,
лет
1998
Ловастатин
6 605
155
5,2 (средний)
Вторичная
1999
Ловастатин
1 351
116
4,3 (средний)
CARE3
Вторичная
1996
Правастатин
4 159
586
5 (медиана)
LIPID4
Вторичная
1998
Правастатин
9 014
782
6,1 (средний)
PROSPER5
Смешанная
2002
Правастатин
5 804
623
3,2 (средний)
ALLHAT–LLT6
Смешанная
2002
Правастатин
10 355
3 638
4,8 (средний)
4S7
Вторичная
1994
Симвастатин
4 444
202
5,4 (медиана)
Исследование
Тип
профилактики
Год
публикации
AFCAPS/TexC
APS1
Первичная
Post CABG2
1. Downs JR et al. JAMA 1998;279:1615–22;
2. Hoogwerf BJ et al. Diabetes 1999;48:1289–94;
3. Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001–9;
4. The Long–term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study Group.
N Engl J Med 1998;339:1349–57;
5. Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623–30;
6. ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2002;288:2998–3007;
7. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet 1994;344:1383–9
Сахарный диабет 2 типа и статины:
ключевые исследования (2)
Препарат
Общая
популяция
Популяция лиц
с
диабетом
Период
наблюдения,
лет
2002
Симвастатин
20 536
5 963
5 (средний)
Смешанная
2003
Аторвастатин
10 305
2 532
3,3 (медиана)
CARDS10
Первичная
2004
Аторвастатин
2 838
2 838
3,9 (медиана)
TNT11
Вторичная
2005
Аторвастатин
10 001
1 501
4,9 (медиана)
4D12
Смешанная
2005
Аторвастатин
1 255
1 255
4,0 (медиана)
Метаанализ13
Смешанная
2005
Все
доступные
статины
90 056
18 686
4,7 (средний)
Исследование
Тип
профилактики
Год
публикации
HPS8
Смешанная
ASCOT–LLA9
8. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22;
9. Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149–58;
10. Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685–96;
11. La Rosa JC et al. N Engl J Med 2005; 352 (14): 1425-35;
12. Wanner C et al. N Engl J Med 2005; 353 (3): 238-48; published after the
CTT meta-analysis;
13. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Lancet 2005;
366:1267-78.
Сахарный диабет 2 типа и исследования
со статинами: результаты (1)
Исследование
n (всего)
n (пациенты с СД 2
типа)
Тест
Контроль
Снижение
риска %*
% не
предотвращенных
событий
AFCAPS/TexCAPS1
6 605
84
71
34
56
Post CABG2
1 351
63
53
51
Отс.
CARE3
4 159
282
304
25
75
LIPID4
9 014
396
386
19
81
PROSPER5
5 804
303
320
Повышение
риска
Отс.
ALLHAT-LLT6
10 355
1 855
1 783
11
89
* Первичная конечная точка, исключая ** основные коронарные события.
Downs JR et al. JAMA 1998;279:1615–22;
2. Hoogwerf BJ et al. Diabetes 1999;48:1289–94;
3. Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001–9;
4. The Long–term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study
Group. N Engl J Med 1998;339:1349–57;
5. Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623–30;
6. ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2002;288:2998–3007.
Сахарный диабет 2 типа и исследования
со статинами: результаты (2)
Исследование
n (всего)
n (пациенты с СД 2
типа)
Тест
Контроль
Снижение
риска %*
% не
предотвращ
енных
событий
4S7
4 444
105
97
43
57
HPS8
20 536
2 978
2 985
27
73
ASCOT-LLA9
10 305
1 258
1 274
16
84
CARDS10
2 838
1 428
1 410
37
63
4D11
1 225
619
636
8
Отс.
Мета-анализ12
90 056
23
77
18 686
* Первичная конечная точка, исключая ** основные коронарные события.
7. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet 1994;344:1383–9;
8. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22;
9. Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685–96;
10. Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149–58;
11. Wanner C et al. N Engl J Med 2005; 353 (3): 238-48;
12. Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet 2005;366:1267-78;
Статины: ограниченное снижение риска ИБС в случае
низких уровней холестерина ЛВП
Коронарные события (%)
35
4S
LIPID
CARE
WOSCOPS
30
25
AFCAPS/
TexCAPS
Плацебо
Статин
20
15
10
5
0
 52
 38
 39
 39
 44
 33
 43
Холестерин ЛВП (мг/дл)
Adapted from Ballantyne CM et al. Circulation 1999;99:736–743
 43
 40
 34
Исследование ASCOT-LLA
Недостатки
 Оказалось неспособным
продемонстрировать эффективность
аторвастатина в профилактике
коронарных событий (p = 0,14)
и инсульта (p = 0,66) у пациентов
с СД 2 типа.
 Эффективность аторвастатина
оказалась ниже при СД 2 типа
и еще более низкой
при метаболическом синдроме
в сравнении с лицами в общей
популяции.
 У пациентов с СД 2 типа, получавших
аторвастатин, общая частота
сердечно-сосудистых событий
и коронарных вмешательств была
на 23% ниже, чем в группе плацебо
(116 против 151, p = 0,036).
1. Sever PS et al. Lancet
2003;361:1149–58
2. Sever PS et al. Diabetes
Care 2005;28(5):1151–7
Подгруппы
Сахарный диабет 2 типа
Без диабета
Курящие
Не курящие
Ожирение
Без ожирения
ГЛЖ
Без ГЛЖ
Пожилые (> 60 лет)
Молодые (< 60 лет)
Женщины
Мужчины
Сосудистые заб-я в анамнезе
Без сосудистых заб-й
Дисфункция почек
Без дисфункции почек
Метаболический синдром
Без метаболического синдрома
Все пациенты
1,0
0,5
1,0
1,5
Аторвастатин лучше Плацебо лучше
Эффекты аторвастатина и плацебо на первичную конечную
точку в предопределенных подгруппах. Размеры квадратов
пропорциональны количеству статистической информации.
Приводится точечная оценка относительного риска и 95%
доверительные интервалы.
ГЛЖ = гипертрофия левого желудочка.
Исследование CARDS: ключевые моменты
 Аторвастатин:
 Снижение частоты основных коронарных событий на 37%
 Снижение частоты коронарной реваскуляризации на 31%
 Снижение частоты инсультов на 48%
 Сердечно-сосудистый риск, связанный с СД 2 типа,
не снижался на фоне терапии аторвастатином:
 В исследовании CARDS 10-летний риск основных сердечно-
сосудистых событий составлял приблизительно 25%.
 Пациенты в исследовании CARDS имели высокий риск ИБС,
поэтому результаты не могут быть экстраполированы
на общую популяцию пациентов с СД 2 типа.
 Гликемический контроль был неоптимальным в отличие
от исследования FIELD.
Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685–96
Сахарный диабет 2 типа и исследования
со статинами: итоги
 Несмотря на то, что статины уменьшают риск ИБС у лиц
как с высокими, так и низкими уровнями холестерина
ЛВП, исходно низкий уровень холестерина ЛВП остается
предиктором событий ИБС.
 Лечение статинами уменьшает коронарный риск у всех
пациентов, однако не устраняет риск, связанный
с низкими уровнями холестерина ЛВП или другими
проявлениями СД 2 типа и метаболического синдрома.
 У пациентов с СД 2 типа, получающих статины, сердечно-
сосудистый риск все еще остается повышенным.
Основные исследования
с участием пациентов
с сахарным диабетом 2 типа:
- гиполипидемические средства / Фибраты
Механизмы действия фибратов
Фибрат
 Размеры частиц ЛНП
 Триглицериды
 Синтез ЛВП
 Воспаление
 Обратный транспорт
холестерина
Фенофибрат действует на главные факторы,
задействованные в развитии атеросклероза
Фенофибрат
Действие
на метаболизм
липопротеинов
Эффект
на воспаление
в сосудистой стенке
Увеличение
продукции АПО А-I,
A-II,
Липопротиенлипазы
(ЛПЛ)
Увеличение
бета-окисления
в митохондриях
Уменьшение
продукции AПО C III
Уменьшение
продукции ИЛ-6
и активности ЦОГ-2
Уменьшение
атеросклероза
Апоптоз
активированных
макрофагов
Результаты исследований с фибратами
Исследования
N
Частота основных
событий ИБС (%)
контроль
препарат
↓Отн.
риска
(%)
Значение p
Первичная профилактика
HHS1
Общая гр.:
4 081
41,4
27,3
34
<0,02
СД 2 типа:
292
13,0
3,9
71
<0,005
Общая гр.:
3 090
15,0
13,6
9,4
0,26
СД 2 типа:
1 470
18,4
14,1
25
0,03
Общая гр.:
2 531
21,7
17,3
22
0,006
СД 2 типа:
769
29,4
21,2
32
0,004
Вторичная профилактика
BIP2
VA-HIT3
BIP = Bezafibrate Infarction Prevention study; HHS = Helsinki Heart Study;
VA-HIT = Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial.
1. Frick MH et al. N Engl J Med 1987;317:1237–45
2. The BIP Study Group. Circulation 2000;102:21–7
3. Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:410–8
Результаты исследований с фибратами
Исследование
n
Частота основных
событий ИБС (%)
контроль
препарат
↓Отн.
риска
(%)
Значение p
Первичная профилактика
HHS1
Общая гр.:
4 081
41,4
27,3
34
<0,02
СД 2 типа:
292
13,0
3,9
71
<0,005
Общая гр.:
3 090
15,0
13,6
9,4
0,26
СД 2 типа:
1 470
18,4
14,1
25
0,03
Общая гр.:
2 531
21,7
17,3
22
0,006
СД 2 типа:
769
29,4
21,2
32
0,004
Вторичная профилактика
BIP2
VA-HIT3
BIP = Bezafibrate Infarction Prevention study; HHS = Helsinki Heart Study;
VA-HIT = Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial.
1. Frick MH et al. N Engl J Med 1987;317:1237–45
2. The BIP Study Group. Circulation 2000;102:21–7
3. Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:410–8
Исследование HHS: частота событий ИБС снизилась
у пациентов с высокими уровнями ТГ
и высоким соотношением ЛНП/ЛВП
Частота новых событий ИБС,
на 1 000 человек в год
30
25
Плацебо
Гемфиброзил
71%
20
p < 0,005
15
10
5
0
ТГ ≤ 204
ТГ > 204
ЛНП/ЛВП ≤5
ТГ ≤ 204
ТГ > 204
ЛНП/ЛВП >5
Концентрация триглицеридов – в мг/дл. 204 мг/дл  2.3 ммоль/л
Manninen V et al. Circulation 1992;85:37–45
Результаты исследований с фибратами
Исследование
n
Частота основных
событий ИБС (%)
контроль
препарат
↓Отн.
риска
(%)
Значение p
Первичная профилактика
HHS1
Общая гр.:
4 081
41,4
27,3
34
<0,02
СД 2 типа:
292
13,0
3,9
71
<0,005
Общая гр.:
3 090
15,0
13,6
9,4
0,26
СД 2 типа:
1 470
18,4
14,1
25
0,03
Общая гр.:
2 531
21,7
17,3
22
0,006
СД 2 типа:
769
29,4
21,2
32
0,004
Вторичная профилактика
BIP2
VA-HIT3
BIP = Bezafibrate Infarction Prevention study; HHS = Helsinki Heart Study;
VA-HIT = Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial.
1. Frick MH et al. N Engl J Med 1987;317:1237–45
2. The BIP Study Group. Circulation 2000;102:21–7
3. Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:410–8
Исследование BIP: частота событий ИБС снизилась
у пациентов с исходными уровнями триглицеридов
< или > 200 мг/дл (2,3 ммоль/л)
Триглицериды  200 мг/дл
Триглицериды < 200 мг/дл
Плацебо
20
Безафибрат
p = 0,86
12
8
0
0
2
3
4
5
Снижение
на 39,5%
8
4
1
p = 0,02
12
4
0
Безафибрат
16
Частота (%)
Частота (%)
16
Плацебо
20
6
Время, лет
0
1
2
3
Время, лет
Исходный холестерин ЛНП: плацебо 148 мг/дл (3,8 ммоль/л);
безафибрат 149 мг/дл.
The BIP Study Group. Circulation 2000;102:21–7
4
5
6
Результаты исследований с фибратами
Исследование
n
Частота основных
событий ИБС (%)
контроль
препарат
↓Отн.
риска
(%)
Значение p
Первичная профилактика
HHS1
Общая гр.:
4 081
41,4
27,3
34
<0,02
СД 2 типа:
292
13,0
3,9
71
<0,005
Общая гр.:
3 090
15,0
13,6
9,4
0,26
СД 2 типа:
1 470
18,4
14,1
25
0,03
Общая гр.:
2 531
21,7
17,3
22
0,006
СД 2 типа:
769
29,4
21,2
32
0,004
Вторичная профилактика
BIP2
VA-HIT3
BIP = Bezafibrate Infarction Prevention study; HHS = Helsinki Heart Study;
VA-HIT = Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial.
1. Frick MH et al. N Engl J Med 1987;317:1237–45
2. The BIP Study Group. Circulation 2000;102:21–7
3. Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:410–8
Изменение кумулятивной частоты событий, %
Исследование VA-HIT: снижение риска ИБС у пациентов
с СД 2 типа по сравнению с лицами без диабета
0
КомбинированнаяНефатальный
ИМ
конечная точка
Смерть
от ИБС
Инсульт
3
p = 0,88
10
10
p = 0,67
20
18
p = 0,07
22
21
p = 0,17 p = 0,09
30
32
p = 0,004
40
СД 2 типа
Без диабета
p = 0,26
41
p = 0,02
Rubins HB et al. Arch Intern Med 2002;162:2597–604
40
p = 0,046
Заключение
 СТАТИНЫ: пациенты с сердечно-сосудистыми
заболеваниями (ССЗ) получают существенную (более
выраженную пользу) пользу в виде снижения риска ССЗ.
 Тем не менее, СТАТИНЫ не устраняют риск, связанный
с низкими уровнями холестерина ЛВП или другими
проявлениями метаболического синдрома.
 Пациенты с СД 2 типа не всегда оцениваются в исследованиях
со статинами. В то же время в исследованиях с подобным
анализом в подгруппе пациентов с СД 2 типа не было
установлено снижения значимого остаточного риска.
 ФИБРАТЫ: оказались особенно эффективными у пациентов
с СД 2 типа и/или признаками метаболического синдрома –
у этих пациентов избыточный коронарный риск достоверно
снижается.
Исследование FIELD:
The Fenofibrate Intervention
and Event Lowering in Diabetes
(FIELD) Trial
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Исследование FIELD –
уникальное исследование при СД 2 типа
 Исследование FIELD с участием 9 795 пациентов –
крупнейшее из клинических исследований, когда-либо
проводившихся с участием пациентов с СД 2 типа.
 7 664 пациентов не имели сердечно-сосудистых заболеваний
в анамнезе. Таким образом, исследование FIELD включало
наиболее крупную группу пациентов с СД 2 типа, подлежащих
первичной профилактике ССЗ.
 Исследование FIELD было спланировано для установления
того, способна ли терапия фенофибратом предотвращать
сердечно-сосудистые события у пациентов с СД 2 типа
как при наличии дислипидемии, так и при ее отсутствии.
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Исследование FIELD: крупнейшее исследование клинических
исходов, из когда-либо проводившееся у пациентов с СД 2 типа(1)
1. FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
2. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart
Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in
20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled
trial. Lancet 2002; 360: 7-22.
3. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. Primary
prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type
2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study
(CARDS) multicentre randomised placebo-controlled trial.
Lancet 2004; 364 (9435): 685-96.
4. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Prevention of coronary
and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients
who have average or lower-than-average cholesterol
concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes
Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre
randomised controlled trial. Lancet 2003; 361 (9364): 1149-58.
5. Rubins BH, Robins ST, Collins D et al. Gemfibrozil for the
secondary prevention of coronary heart disease in men with
low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J
Med 1999; 341: 410-8.
6. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA et al. The effect of pravastatin
on coronary events after myocardial infarction in patients with
average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001-9.
7. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.
Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with
coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin
Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9.
Исследования с модификацией липидов крови
Терапия
СД 2
Вторичная профилактика
n
4S
симвастатин 202
CARE
правастатин 586
Post-CABG
ловастатин
122
LIPID
правастатин 1077
GISSI-Prevenzione
правастатин 582
GREACE
аторвастатин 313
Первичная профилактика
WOSCOPS
правастатин
76
AFCAPS/TEXCAPS
ловастатин
155
CARDS
аторвастатин 2838
Смешанная профилактика
PROSPER
правастатин
ALLHAT-LLT
правастатин
HPS
симвастатин
ASCOT-LLA
аторвастатин
623
3638
5963
2532
ВСЕГО (статины) 18 707
Терапия
Вторичная профилактика
СД 2
гемфиброзил
безафибрат
n
769
309
Первичная профилактика
SENDCAP
безафибрат
HHS
гемфиброзил
164
135
Смешанная профилактика
DAIS
фенофибрат
LEADER
безафибрат
418
268
VA-HIT
BIP
ВСЕГО (фибраты)
2 063
Исследование FIELD
по первичной и вторичной
профилактике: n = 9 795
Исследование FIELD:
протокол и исходные
характеристики пациентов
Дизайн исследования
 Двойное слепое плацебо контролируемое
длительностью 5 лет.
 Все пациенты получали стандартное лечение,
включавшее возможность добавления других
гиполипидемических препаратов.
Фенофибрат
200 мг/сут
9 795
пациентов
Средний период
(n = 4 895)
наблюдения:
5 лет
и 500 событий
ИБС
Контроль + плацебо
(n = 4 900)
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Клинические исходы
 Первичный клинический исход
• Первичный нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) или смерть от ИБС
 Вторичные клинические исходы
• Общая частота событий ИБС*
(ИМ, инсульт, смерть от ССЗ, коронарная
или каротидная реваскуляризация)
• Реваскуляризация коронарных
и периферических артерий
•
•
•
•
Инсульт
Смертность от ИБС
Смертность от ССЗ
Общая смертность
* Первичные исходы для анализа в подгруппах
 Третичные клинические исходы
• Прогрессирование нефропатии
• Лазерная хирургия по поводу диабетической ретинопатии
• Нефатальные случаи рака
• Ампутации (сосудистая и нейропатическая форма диабетической стопы)
• Госпитализация по поводу стенокардии
• Частота госпитализаций
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Критерии включения
 Сахарный диабет 2 типа
 Возраст 50–75 лет
 Общий холестерин 115–250 мг/дл (3,0–6,5 ммоль/л),
+
 Общий холестерин / холестерин ЛВП ≥ 4
либо
 Триглицериды > 89 мг/дл (1 ммоль/л)
 Отсутствие четких показаний
для гиполипидемической терапии
(то есть включались пациенты с дислипидемией
или без нее)
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Критерии исключения
 Триглицериды > 443 мг/дл (5 ммоль/л)
 Прием каких-либо других гиполипидемических
препаратов на исходном этапе
 гиполипидемические препараты разрешалось назначать
дополнительно после рандомизации, в том числе
и статины
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Исходные характеристики пациентов
Общая популяция: 9 795
Мужской пол
Без ССЗ в анамнезе (%)
Лечение СД 2 типа: диета + 1 пероральный
противодиабетический препарат (%)
Средняя давность диабета (лет)
Медиана HbA1c (%)
Диабетические осложнения (%)
Ретинопатия
Нефропатия
Липидные показатели (мг/дл [ммоль/л])
Общий холестерин (среднее)
Холестерин ЛНП (среднее)
Холестерин ЛВП (среднее)
Триглицериды (медиана)
Дислипидемия (%)*
62,7
78,3
59,5
5
6,9
8,3
2,8
194 [5,0]
119 [3,1]
42 [1,1]
153 [1,7]
38
* ТГ > 150 мг/дл (1,7 ммоль/л) и ХС-ЛВП < 40 мг/дл (1 ммоль/л) для мужчин
или < 50 мг/дл (1,3 ммоль/л) для женщин.
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Исследование FIELD:
основные результаты
Эффекты фенофибрата на уровни липидов
через 4 месяца терапии (вся когорта)
Изменение показателей
за первые 4 месяца лечения
(с поправкой на эффект плацебо), %
10
Общий
ХС
ХС-ЛНП
ХС-ЛВП
5,1%
ТГ
5
0
-5
-10
-11,4%
-15
-12,0%
-20
-25
-30
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
-28,6%
Приверженность к лечению и назначение
других гиполипидемических препаратов
Выбывание
Отн. риск = 1,01
95% ДИ = 0,93–1,11
p = 0,76
100
Пропорция (%)
80
60
Контроль
Фенофибрат
40
Выбывание
Отн. риск = 0,47
95% ДИ = 0,44–0,51
p < 0,0001
20
0
0
1
2
3
4
5
6
Время, лет
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Назначение статинов у большинства пациентов
после рандомизации

Доля статинов среди гиполипидемических препаратов,
назначавшихся дополнительно, составила >90%.
 В группе контроля процент лиц, получавших дополнительно
гиполипидемические препараты, был выше (в среднем 17% против
8% в течение всего исследования). Эти препараты маскировали
некоторые благоприятные эффекты терапии фенофибратом.
19%
36%
Контрол
ь
Фенофибр
ат
% дополнительно назначенных гиполипидемических препаратов на момент
завершения исследования в обеих группах пациентов
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Первичная конечная точка:
события ИБС (нефатальный ИМ, смерть от ИБС)
Кумулятивный риск (%)
10
8
Плацебо
Отн. риск = 0,89
95% ДИ = 0,75–1,05
p = 0,16
6
4
Фенофибр
ат
2
0
0
Контроль
Фенофибрат
1
2
3
4
5
Время после рандомизации, лет
4 900
4 895
4 835
4 837
4 741
4 745
4 646
4 664
4 547
4 555
6
2 541
2 553
837
850
Число пациентов, которые продолжали наблюдаться в указанном году
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Первичная конечная точка:
события ИБС (нефатальный ИМ, смерть от ИБС)
Нефатальный ИМ
Отн. риск = 0,76
95% ДИ = 0,62–0,94
p = 0,010
Кумулятивный риск (%)
100
80
60
Контроль
Фенофибрат
40
Смерть от ИБС
Отн. риск = 1,19
95% ДИ = 0,90–1,57
p = 0,22
20
0
0
1
2
3
4
5
6
Время с момента рандомизации, лет
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Вторичная конечная точка:
общая частота сердечно-сосудистых событий
Кумулятивный риск (%)
15
10
Плацебо
Отн.риск = 0,89
95% ДИ = 0,80–0,99
p = 0,035
NNT ≈ 70
Фенофибр
ат
5
0
0
Контроль
Фенофибрат
1
2
3
4
5
Время после рандомизации, лет
4 900
4 895
4 762
4 771
4 586
4 604
4 419
4 469
4 257
4 307
Число пациентов, которые продолжали
наблюдаться в указанном году
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
6
2 340
2 370
750
775
Вторичная конечная точка:
коронарная реваскуляризация
Кумулятивный риск (%)
15
10
Отн.риск = 0,79
95% ДИ = 0,68–0,93
p = 0,003
Плацебо
5
Фенофибрат
0
0
Контроль
Фенофибрат
1
2
3
4
5
Время с момента рандомизации, лет
4 900
4 895
4 818
4 817
4 693
4 698
4 567
4 592
4 423
4 445
6
2 457
2 476
796
820
Число пациентов, которые продолжали наблюдаться в указанном году
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Все результаты: влияние терапии на первичные
и вторичные исходы
Конечная точка
Контроль
(n = 4 900)
Фенофибрат
(n = 4 895)
Относительный
риск (95% ДИ)
Значение
N (%)
частота*
N (%)
частота*
Коронарные события
288 (6%)
11,7
256 (5%)
10,4
0,89 (0,75-1,05)
0,16
Смертность от ИБС
93 (2%)
3,7
110 (2%)
4,4
1,19 (0,90-1,57)
0,22
Нефатальный ИМ
207 (4%)
8,4
158 (3%)
6,4
0,76 (0,62-0,94)
0,010
Общая частота ССЗ
683 (14%)
29,0
612 (13%)
25,8
0,89 (0,80-0,99)
0,035
Смертность от ССЗ
127 (3%)
5,1
140 (3%)
5,6
1,11 (0,87-1,41)
0,41
Общая смертность
323 (7%)
12,9
356 (7%)
14,2
1,11 (0,95-1,29)
0,18
Общая частота инсульта
Не геморрагический
инсульт
175 (4%)
7,1
158 (3%)
6,4
0,90 (0,73-1,12)
0,36
158 (3%)
6,4
144 (3%)
5,8
0,91 (0,73-1,14)
0,43
Коронарная
реваскуляризация
364 (7%)
15,0
290 (6%)
11,9
0,79 (0,68-0,93)
0,003
Все случаи
реваскуляризации
471 (10%)
19,7
380 (8%)
15,8
0,80 (0,70-0,92)
0,001
p
Первичные исходы
Вторичные исходы
* Частота на 1 000 пациентов в год
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Первичная конечная точка с поправкой на дополнительную
гиполипидемическую терапию: события ИБС
(нефатальный ИМ, смерть от ИБС)
Снижение относительного риска, %
Первичная
конечная точка
0
Первичная конечная точка
с поправкой
на дополнительную
гиполипидемическую терапию
-5
-10
-11%
-15
p = 0,16
-20
-19%
-25
p = 0,01
-30
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Вторичная конечная точка с поправкой на дополнительную
гиполипидемическую терапию: общая частота ССЗ
Снижение относительного риска, %
Вторичная
конечная точка
0
Вторичная конечная точка
с поправкой
на дополнительную
гиполипидемическую
терапию
-5
-10
-11%
-15
p = 0,035
-15%
p = 0,004
-20
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Исследование FIELD:
анализ в подгруппах
Влияние на частоту событий ИБС* и общий риск
ССЗ у пациентов без ССЗ в анамнезе (n=7664)
События ИБС*
Все ССЗ
0
Снижение риска (%)
-5
-10
-20
-19%
-25%
-30
p=0,014
p=0,004
(n = 7 664)
(n = 7 664)
* Ретроспективный анализ Post-hoc
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Исследование FIELD:
третичные конечные точки
Микрососудистые осложнения:
диабетическая ретинопатия
Кумулятивный риск (%)
10
8
Плацебо
Отн. риск = 0,70
95% ДИ = 0,58–0,85
p = 0,0003
6
4
Фенофибрат
2
0
0
Контроль
Фенофибрат
1
2
3
4
5
Время с момента рандомизации, лет
4 900
4 895
4 775
4 792
4 664
4 701
4 573
4 618
4 472
4 502
6
2 518
2 529
835
841
Число пациентов, которые продолжали наблюдаться в указанном году
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Микрососудистые осложнения:
диабетическая ретинопатия
Потребность в лазерной терапии
в связи с ретинопатией
-30%
6
5,2%
Процент пациентов
5
4
P=0,0003
3,6%
3
2
«Этот эффект не может быть
объяснен изменениями
уровня HbA1c, влиянием
сопутствующих препаратов
или минимальным снижением
артериального давления
в группе фенофибрата»
1
0
Контроль
Фенофибрат
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Прогрессирование микроальбуминурии
(за весь период исследования)
Регрессия
Без изменений
Прогрессирование
Плацебо
400
3654
539
(n=4 900)
(8,2%)
(74,6%)
(11,0%)
462
3583
466
(9,4%)
(73,2%)
(9,5%)
Фенофибрат
(n=4 895)
Критерий Манна-Уитни: P = 0,002
Категории альбуминурии:
• Норма: <3,5 мг/ммоль
• Микроальбуминурия: 3,5-<35 мг/ммоль
• Макроальбуминурия : >35 мг/ммоль
«Этот эффект не может быть объяснен изменениями уровня HbA1c,
влиянием сопутствующих препаратов или минимальным снижением
артериального давления в группе фенофибрата»
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Другие третичные исходы
Госпитализация по поводу
стенокардии
Ампутация
Отн. риск = 0,82
(95% ДИ = 0,69-1,00)
Отн. риск = 0,69
(95% ДИ = 0,48-0,99)
p=0,04
p=0,04
100
252
5,1%
200
-18%
-38%
209
4,3%
100
0
Контроль Фенофибрат
Число ампутаций
Число госпитализаций
300
74
75
1,5%
50
51
1,0%
25
0
Контроль
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Фенофибрат
Исследование FIELD:
результаты оценки безопасности
Клинически значимые побочные события:
смертность
Побочные события
Контроль
(n = 4 900)
Фенофибрат
(n = 4 895)
Смерть, не связанная
с сердечно-сосудистыми
заболеваниями
(4%)
(4%)
Рак
(3%)
(3%)
Заболевания дыхательной
системы
(<1%)
(<1%)
Травма
(<1%)
(<1%)
Другие
(<1%)
(<1%)
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Клинически значимые нежелательные события
Побочные события
Контроль
(n = 4 900)
Фенофибрат
(n = 4 895)
Нежелательные события
3346 (68%)
3361 (69%)
Желудочно-кишечные
927 (19%)
975 (20%)
Сердечные
807 (17%)
727 (15%)
Мышечно-скелетные
739 (15%)
755 (15%)
Онкологические
661 (14%)
643 (13%)
Мочеполовая система
568 (12%)
607 (12%)
Органы чувств
527 (11%)
499 (10%)
439 (9%)
418 (9%)
342 (7%)
384 (8%)
Сосудистые
(некардиальные)
Дыхательные
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Клинически значимые побочные события:
новые случаи рака
Побочные события
Контроль
(n = 4 900)
Фенофибрат
(n = 4 895)
(8%)
(8%)
Колоректальный
(1%)
(1%)
Простаты
(1%)
(1%)
Другой локализации
в желудочно-кишечном
тракте
(1%)
(1%)
Дыхательной системы
(<1%)
(<1%)
Молочной железы
(<1%)
(<1%)
Мочевого тракта
(<1%)
(<1%)
Впервые выявленные
случаи рака
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Клинически значимые побочные события
с частотой <2%
Побочные события
Контроль
(n = 4 900)
Фенофибрат
(n = 4 895)
Тромбоз глубоких вен
(1%)
(1%)
Тромбоэмболия легких
(0,7%)
(1%)
Панкреатит
(0,5%)
(0,8%)
Миозит
(<1%)
(<1%)
Рабдомиолиз
(<1%)
(<1%)
Нефропатия, требующая
диализа
(<1%)
(<1%)
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Изменения лабораторных показателей возникали
менее чем у 2% пациентов
Побочные события
АЛТ
КФК
Контроль
(n = 4 900)
Фенофибрат
(n = 4 895)
3–5  ВГН
26 (< 1%)
11 (< 1%)
> 5  ВГН
12 (< 1%)
11 (< 1%)
5–10  ВГН
7 (< 1%)
11 (< 1%)
> 10  ВГН
3 (< 1%)
4 (< 1%)
48 (1%)
73 (2%)
Повышение креатинина
(> 200 мкмоль/л)
Сокращения:
АЛТ = аланинаминотрансфераза;
КФК = креатинфосфокиназа;
ВГН = верхняя граница нормы.
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Исследование FIELD:
Заключение
Исследование FIELD: заключение (1)

Ставшее знаковым исследование FIELD – крупнейшее
из когда-либо проводившихся исследований с участием
пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа. В нем впервые
изучалась значительная группа пациентов с СД 2 типа
без сердечно-сосудистых событий в анамнезе.

Исследование FIELD включало популяцию пациентов
с СД 2 типа и оптимальным гликемическим контролем,
как имевших дислипидемию, так и без этого состояния.

Результаты должны интерпретироваться после поправки
на значительно более частое назначение статинов в группе
контроля.
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Исследование FIELD: заключение (2)

Терапия фенофибратом была связана с недостоверным
снижением на 11% частоты достижения первичной
конечной точки (первичный нефатальный ИМ
или смерть от ИБС; p = 0,16)

После поправки на прием статинов терапия
фенофибратом была связана с достоверным
уменьшением частоты достижения первичной
конечной точки на 19% (p = 0,01)
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Исследование FIELD: заключение (3)

Терапия фенофибратом была связана с достоверным
снижением частоты ССЗ на 11% (p = 0,035)

После поправки на прием статинов терапия фенофибратом
была связана со снижением частоты ССЗ на 15% (p = 0,004)

В подгруппе пациентов без ССЗ в анамнезе фенофибрат
достоверно снижал частоту достижения первичной конечной
точки (все события ИБС) на 25% (p = 0,014)
и частоту ССЗ на 19% (p = 0,004)
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Исследование FIELD: заключение (4)
Фенофибрат также статистически достоверно снижал
частоту микрососудистых событий
(все третичные конечные точки исследования):
 прогрессирование альбуминурии
 потребность в лазерной терапии по поводу
диабетической ретинопатии
 частоту ампутаций*
Фенофибрат хорошо переносился пациентами
как при монотерапии, так и при комбинации со статинами
* Возможность воздействия на макро- и микрососудистые события
одновременно
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Исследование FIELD: заключение (5)

Впервые для гиполипидемического препарата
была продемонстрирована способность снижать
частоту как макрососудистых,
так и микрососудистых событий
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
«Эти результаты, безусловно, имеют особое
значение для пациентов без предшествующих
сердечно-сосудистых заболеваний, а также
в ситуациях, когда необходима профилактика
как нефатальных макрососудистых событий,
так и микрососудистых осложнений».
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Исследование FIELD:
клиническое значение
Клиническое значение исследования FIELD
Обзор особенностей популяции FIELD
Важнейшие результаты анализа основных исходов
 эффективность
 безопасность
Результаты анализа в подгруппах:
 у пациентов с ССЗ в анамнезе и без
(вторичная и первичная профилактика)
Благоприятное влияние на микроциркуляцию
 влияние на микроангиопатию
Наиболее важные заключения, которые имеют
непосредственное отношение к повседневной практике
Популяция исследования FIELD
Показатель
Давность диабета (лет)
Возраст (лет)
HbA1c (%)
Значение
5 (2-10)
62,2 (6,2)
6,9 (6,1-7,8)
ХС-ЛНП (мг/дл)
119
ХС-ЛВП (мг/дл)
42
Триглицериды (мг/дл)
153
Без ССЗ в анамнезе (%)
78
Частота событий ИБС
(5 лет)**
6%
Относительно ранняя стадия
заболевания
Оптимальный контроль
глюкозы (такие же уровни
HbA1c в конце исследования)
В общей группе 38%
пациентов с дислипидемией*
У большинства пациентов
проводилась первичная
профилактика
 Умеренный
10-летний риск  12%
* Триглицериды >150 мг/дл и ХС-ЛВП <40 мг/дл (мужчины) или <50 мг/дл (женщины)
** Первичный нефатальный ИМ или смерть от ИБС
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Континуум пациентов с различным риском ИБС
Высокий
ХС
+ ИБС/ИМ
4S
10-летний риск ИБС = 45%
Вторичная
Высокий риск
профилактика
ИБС
+ ИБС или ИМ
Средний ХС
и ХС-ЛНП + ИБС или ИМ
Первичная
профилактика
Нет ИБС или ИМ
Общая популяция FIELD
Нет ИБС или ИМ,
средний ХС + ХС-ЛНП, низкий ХС-ЛВП
AFCAPS/ TexCAPS
10-летний риск
ИБС=10%
Нефатальный ИМ
и смерть от ИБС
Осложнения при СД 2 типа
и метаболический синдром
Гипергликемия
Артериальная гипертензия
Относительный риск
в сравнении с оaбщей популяцией
Дислипидемия
Резистентность к инсулину
6
Макрососудистое
заболевание
5
Микроальбуминурия
Нефропатия
4
3
Диабетическая
ретинопатия
2
1
FIELD
0
-20
-15
-10
-5
0
5
10
15
20
Время до и после клинической манифестации диабета, лет
Adapted from Kendall DM, Bergenstal RM. Am J Manag Care 2001;7:S327-S343
Клиническое значение исследования FIELD
Замечания по поводу популяции FIELD
•
•
Умеренный риск ИБС
•
Ранняя стадия диабета
Популяция пациентов с СД 2 типа и оптимальным
контролем гликемии, у многих значимая дислипидемия
отсутствует
Уроки в отношении основных клинических
исходов
•
•
Эффективность
Безопасность
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 Nov 26; 266(9500): 1849-61
Исследование FIELD - первичные конечные точки
Отсутствие достоверного влияния на частоту основных
коронарных событий (первичный нефатальный ИМ
или смерть от ИБС)
•
11%, p = 0,16
Доказательства клинической пользы
для других липидмодифицирующих препаратов
(статины)?
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 Nov 26; 266(9500): 1849-61
Исследование FIELD:
исследуемая популяция
Показатель
FIELD1
(n = 9 795)
CARDS2
(n = 2 838)
HPS3
(n = 5 963)
5
8
9
62,2
61,2
62,1
6,9 (6,1-7,8)
7,8
7,1
ХС-ЛНП (мг/дл)
119
118
124
ХС-ЛВП (мг/дл)
42
54
41
Триглицериды (мг/дл)
153
150
204
Без ССЗ в анамнезе (%)
78
100
50
Частота событий ИБС
(10-летняя, %)
12
15
25
Основные ССЗ
(снижение отн. риска, %)
-11
-37*
-22*
Давность диабета (лет)
Возраст (лет)
Уровень HbA1c (%)
* p < 0,001
1. FIELD Study Investigators. Lancet 2005 Nov 26; 266(9500): 1849-61
2. Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685–96;
3. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2003;361:2005-16
Эффективность и безопасность холестеринснижающей терапии: мета-анализ
 Проспективный мета-анализ данных
для 90 056 пациентов, участвовавших
в 14 рандомизированных исследованиях
с назначением статинов
 Получены взвешенные оценки влияния
снижения уровня холестерина ЛНП на 1,0 ммоль/л
на различные клинические исходы
Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators. Lancet 2005, 366:1267-78
Эффективность и безопасность холестеринснижающей терапии: мета-анализ
 Пропорциональные эффекты на основные сосудистые
события в расчете на 1 ммоль/л снижения холестерина ЛНП
Сахарный
диабет 2
Да
Нет
События
Лечение
Контроль
(n = 45 054)
(n = 45 002)
776 (8,3%)
979 (10,5%)
2 561 (7,2%)
Относительный
риск (95% ДИ)
0,78 (0,690,87)
0,77 (0,730,81)
3 441 (9,6%)
0,5
Лечение
лучше
1,0
1,5
Контроль
лучше
Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators. Lancet 2005, 366:1267-78
Первичные конечные точки - FIELD
Отсутствие достоверного благоприятного влияния
на основные события ИБС (первичный нефатальный
ИМ и смерть от ИБС)
•
11%, p = 0,16
Вторичные конечные точки - FIELD
Достоверная польза в отношении общей частоты
сердечно-сосудистых событий
•
11%, p = 0,035
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 Nov 26; 266(9500): 1849-61
Исследования со статинами, в которых коронарный
риск был связан с низкими уровнями холестерина ЛВП
4S
Коронарные события (%)
35
LIPID
CARE
30
WOSCOPS AFCAPS/
TexCAPS
25
Плацебо
Статин
20
15
10
5
0
 52
 38
 39
 39
 44
 33
 43
Холестерин ЛВП (мг/дл)
Adapted from Ballantyne CM et al. Circulation 1999;99:736–743
 43
 40
 34
Клиническое значение исследования FIELD
Замечания по поводу популяции FIELD
 Умеренный риск CHD
 Популяция пациентов с СД 2 типа и оптимальным
контролем гликемии, многие без значимой
дислипидемии
 Ранняя стадия диабета
Влияние на основные исходы
 Эффективность: потенциальная дополнительная
польза по сравнению с базовой, хорошо
изученной терапией статинами
 Безопасность
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 Nov 26; 266(9500): 1849-61
Клиническое значение исследования FIELD:
оценка безопасности
100
Выбывание:
Отн. риск = 1,01
95% ДИ = 0,93–1,11
p = 0,76
(%)
80
60
Плацебо
40
Фенофибра
т
20
0
0
1
2
3
4
Время, лет
5
6
Отсутствие различий
по частоте выбывания
пациентов из
исследования!
Отсутствие достоверного влияния на печеночные ферменты, КФК,
новые случаи рака, миозит, рабдомиолиз или заболевание почек
• как при монотерапии, так и при комбинации со статином
Некоторое повышение частоты развития венозной
тромбоэмболии, о котором ранее не сообщалось
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 Nov 26; 266(9500): 1849-61
Клиническое значение исследования FIELD
Замечания по поводу популяции FIELD
 Умеренный риск CHD
 Популяция пациентов с СД 2 типа и оптимальным
контролем гликемии, многие без значимой
дислипидемии
 Потенциально ранняя стадия диабета
Влияние на основные исходы
 Эффективность – потенциальная дополнительная
польза по сравнению с базовой, хорошо
изученной терапией статинами
 Безопасность – исследование FIELD подтвердило
хорошую переносимость фенофибрата как
при монотерапии, так и при комбинации со статином
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 Nov 26; 266(9500): 1849-61
Клиническое значение исследования FIELD
Результаты анализа подгрупп
 пациенты с ССЗ в анамнезе и без них
Польза в улучшении микроциркуляции
 влияние на микроангиопатию
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 Nov 26; 266(9500): 1849-61
Клиническое значение исследования FIELD
у пациентов без ССЗ в анамнезе
ССЗ
в анамнезе
22%
Без ССЗ
в анамнезе
78%
Исследование FIELD:1 достоверная
польза в отношении общей частоты
сердечно-сосудистых событий
(NNT= 50 пациентов в течение 5 лет
для предотвращения 1 или более события
ССЗ у 1 пациента)
Почему фенофибрат является препаратом
выбора у пациентов с диабетом без ССЗ
в анамнезе?
Без ССЗ
в анамнезе
100%
Исследование CARDS:2 значимая
польза в отношении общей частоты
сердечно-сосудистых событий
(NNT= 27 пациентов в течение 4 лет
для предотвращения 1 события ССЗ
у 1 пациента)
1. FIELD Study Investigators. Lancet 2005 Nov 26; 266(9500): 1849-61
2. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2003;361:2005-16
Клиническое значение исследования FIELD
Результаты анализа в подгруппах пациентов
 При наличии ССЗ в анамнезе и при их отсутствии
 Фенофибрат достоверно снижает общую частоту ССЗ
у пациентов с СД 2 типа без ССЗ в анамнезе
 Польза в отношении микроциркуляции
 Влияние на микроангиопатию
FIELD Study Investigators. Lancet 2005; e-publication 14 Nov
Исследование UKPDS: стратегия интенсивного
лечения и снижение риска
Микрососудистые
осложнения
25%
Ретинопатия
21%
p=0,0099
p=0,015
Альбуминурия
33%
Инфаркт миокарда
16%
Конечные точки,
связанные
с диабетом
12%
0
5
p=0,000054
p=0,052
p=0,029
10
15
20
25
Снижение риска (%)
30
35
Альбуминурия и ретинопатия при диабете жестко связаны
со степенью гликемического контроля (HbA1c)
UKPDS 33. Lancet 1998;352:837-853
Клиническое значение исследования FIELD:
влияние на микроциркуляцию
У пациентов с диабетом фенофибрат уменьшал на 30%
потребность в лазерной терапии по поводу ретинопатии
и замедлял прогрессирование микроальбуминурии:
1. Пациенты с оптимальным контролем гликемии
на исходном этапе (HbA1c = 6,9%)
2. Оптимальный контроль гликемии сохранялся на всем
протяжении исследования (HbA1c = 6,9% в конце
исследования)
3. Этот эффект не может быть объяснен изменениями
уровней HbA1c, влиянием сопутствующих препаратов
или минимальным снижением артериального давления
в группе фенофибрата
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 Nov 26; 266(9500): 1849-61
Фенофибрат замедляет прогрессирование нефропатии
с развитием микроальбуминурии у пациентов с СД 2 типа:
исследование DAIS
100
Плацебо
Фенофибрат
80
Процент
p = 0,031
60
40
20
18
8
11
13
0
Прогрессирование
Ansquer J-C et al. Am J Kidney Dis 2005;45:485-93
Регресс
Важные практические выводы (1)
Впервые для липидмодулирующего препарата была
продемонстрирована способность снижать риск как
макрососудистых, так и микрососудистых осложнений
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа на ранних
стадиях:
•
•
•
без ССЗ в анамнезе
с оптимальным гликемическим контролем
при наличии атерогенной дислипидемии или ее
отсутствии (в т.ч. без повышения уровня холестерина ЛНП)
Фенофибрат (в виде монотерапии или при комбинации
со статином) позволяет одновременно снизить общую
частоту сердечно-сосудистых событий, а также замедлить
прогрессирование микроангиопатии (ретинопатии
и микроальбуминурии)
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 Nov 26; 266(9500): 1849-61
Результаты исследования FIELD для фенофибрата
 Фенофибрат при гиполипидемическом лечении
оказывает влияние как на макроваскулярные,
так и на микроваскулярные осложнения диабета
 Фенофибрат снижает риск кардиоваскулярных нарушений
и замедляет прогрессирование микроангиопатии
 Фенофибрат назначается как в монотерапии,
так и в сочетании со статинами, благодаря которым
обеспечивается дополнительное преимущество в виде
снижения общей кардиоваскулярной смертности
при доказанной безопасности и хорошей переносимости
Микроваскулярные события. Выводы
В группе фенофибрата:
 на 14 % остановлено прогрессирование альбуминурии
 на 30 % снижено прогрессирование диабетической
ретинопатии, требующей лазерного лечения!!!
 на 38 % снижен риск ампутации конечностей
 на 18 % снижена госпитализация по причине стенокардии
Благоприятные сердечно-сосудистые
эффекты гиполипидемических препаратов
при лечении метаболического синдрома
и сахарного диабета 2 типа
Статины могут не являться оптимальной терапией у пациентов
с сахарным диабетом 2 типа или метаболическим синдромом
Подгруппы
Сахарный диабет (СД) 2 типа
Нет СД 2 типа
Курят в настоящее время
Не курят в настоящее время
Ожирение
Нет ожирения
Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ)
Нет ГЛЖ
Пожилые лица (>60 лет)
Молодые лица ( 60 лет)
Женщины
Мужчины
Сосудистые заболевания в анамнезе
Нет сосудистых заболеваний в анамнезе
Почечная дисфункция
Нет почечной дисфункции
Метаболический синдром*
Нет метаболического синдрома
Все пациенты
1,0
1,5
1,0
1,5
Аторвастатин лучше Плацебо лучше
Влияние аторвастатина на первичные конечные точки
в предустановленных группах пациентов
PS Sever et al, Lancet 2003; 361:1149-58
В исследовании
ASCOT
отсутствовало
достоверное
снижение частоты
основных
сосудистых событий
у пациентов с
метаболическим
синдромом или
сахарным диабетом 2
типа
В исследовании WOSCOPS снижение частоты ИБС у лиц
с метаболическим синдромом не достигало уровня
статистической значимости
Пациенты
без метаболического синдрома
(Отн. риск 0,69, ДИ 0,54-0,89)
Пациенты
с метаболическим синдромом
(Отн. риск 0,73, ДИ 0,53-1,01)
0,5
1
В пользу правастатина
Sattar N et al. Circulation 2003;108:414-419
1,5
В пользу плацебо
Несмотря на максимальную терапию статином, у многих
пациентов не достигались целевые уровни триглицеридов,
установленные для СД 2 типа
80
Интенсивное лечение
Р=0,001
Стандартное лечение
Р=0,21
Пациенты, %
70
Р=0,19
60
Р=0,001
50
40
30
20
Р=0,06
10
0
ГликозилиХолестерин,
рованный
<75 мг/дл
гемоглобин, <6,5%
ТриглицеСистоличес- Диастоличесриды,
кое АД,
кое АД,
<150 мг/дл <130 мм рт. ст. <80 мм рт. ст.
Процент пациентов в каждой группе, у которых достигались цели на фоне
интенсивного лечения за период в среднем 7,8 лет в исследовании STENO-2
Gaede P et al. N Engl J Med 2003;348:383-393
Лечение фибратами особенно эффективно
при наличии атерогенной дислипидемии
Относительный риск*
3
2,5
2
1,5
1
0,5
Относительный риск сердечных событий
для комбинированных категорий по исходным уровням
холестерина ЛВП и триглицеридов в сыворотке
Плацебо
Гемфиброзил
N=1166 N=1106
2,43
N=218
N=246
1,31
N=400
N=363
N=288
N=294
1,33
1
1,10
0,82
0,86
0,80
0
ТГ < 2,3 ммоль/л
ТГ > 2,3 ммоль/л
Холестерин ЛВП > 1,08 ммоль/л
ТГ < 2,3 ммоль/л
ТГ > 2,3 ммоль/л
Холестерин ЛВП < 1,08 ммоль/л
*Риски оценивались по регрессионным моделям Кокса с учетом сопутствующих факторов: возраста,
статуса курения, уровней систолического АД
Manninen V et al, Circulation 1992;85:37-45
У пациентов с атерогенной дислипидемией отмечалось
достоверное снижение частоты развития ИБС
(исследование BIP)
Частота достижения первичной
конечной точки
Кумулятивная вероятность фатальных и нефатальных
событий ИБС у пациентов с уровнем холестерина ЛВП
<35 мг/дл на исходном этапе
25%
P=0,02
Плацебо
Безафибрат
20%
15%
10%
N=378 N=382
N=420 N=436
N=294 N=285
N=184 N=162
<150 мг/дл
150-174 мг/дл
175-199 мг/дл
> 200 мг/дл
5%
0%
The BIP Study Group, Circulation 2000;102:21-27
У пациентов с умеренно высокими уровнями холестерина ЛНП
фибраты более выраженно снижали частоту осложнений
ИБС*, чем статины
Исследование
ХС-ЛНП
мг/дл
Частота событий*
Плацебо
Препарат
Снижение
абсолютного
риска, %
NNT#
AFCAPS
156
2,9
1,7
1,2
83
4S
189
28,0
19,4
8,6
12
CARE
139
13,2
10,2
3,0
33
LIPID
150
15,9
12,3
3,6
28
HPS
131
11,8
8,7
3,1
32
VA-HIT
111
21,7
17,3
4,4
23
*Клинические события включали: фатальные и нефатальные проявления ИБС.
#NNT - Число лиц, которых необходимо лечить для предотвращения 1 события.
Лечение фибратами снижает преимущественно риск ССЗ,
связанный с сахарным диабетом 2 типа
Относительный риск основных сердечно-сосудистых событий
в группе гемфиброзила, по сравнению с плацебо у лиц
с сахарным диабетом 2 типа (n=769) и без этого заболевания (n=1748)
в исследовании VA-HIT
1
0,8
P=0,004
НД
P=0,02
0,6
0,4
0,2
0
Комбинированная ИБС
Нет диабета
Смерть от ИБС
Инсульт
Сахарный диабет 2 типа
Rubins HB et al, Arch Intern Med 2002;162:2597-2604
Среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа фибраты
более выраженно снижают частоту событий* у лиц
с умеренным повышением уровня холестерина ЛНП
Исследова
ние
Холестерин
ЛНП,
мг/дл
Частота событий*
Снижение
NNT#
абсолютного
риска, %
Плацебо
Препарат
4S
186
37,5
23,5
14,0
7
CARE
136
20,4
17,7
2,7
37
LIPID
150
22,8
19,2
3,6
28
HPS
NA
25,1
20,2
4,9
20
VA-HIT
108
29,4
21,2
8,2
12
*Клинические события включали: фатальные и нефатальные события ИБС во всех исследованиях,
кроме HPS (в HPS частота событий соответствовала любым сосудистым событиям (включая инсульт
и любые процедуры реваскуляризации)).
#NNT - Число лиц, которых необходимо лечить для предотвращения 1 события.
Robins SJ, Current Opinion in Endocrinology and Diabetes 2002;9:312-322
Лечение фибратами достоверно снижает риск ИБС у лиц
с высокими уровнями инсулина в плазме натощак
Относительный риск основных сердечно-сосудистых событий
в группе гемфиброзила, в сравнении с плацебо, в зависимости
от квартили распределения концентрации инсулина в плазме
натощак у лиц без диабета (n=1733)
1,2
1,15
1
0,80
0,8
0,78
0,65
0,6
0,4
0,2
0
NS
NS
NS
P=0,04
 23
24 – 29
30 – 38
 39
Инсулин в плазме натощак, мкЕд/мл
Всего (n)
Событий (n)
434
442
426
431
81
86
72
100
Rubins HB et al, Arch Intern Med 2002;162:2597-2604
Лечение фибратом уменьшает риск ИБС, связанный
с ожирением (исследование Helsinki Heart Study)
Относительный риск достижения конечных точек
(сердечных событий) в зависимости от уровня ИМТ,
с поправкой на возраст и статус курения
Относительный риск
2
1,76
1,5
Плацебо
Гемфиброзил
1
1,0
0,96
0,96
0,79
0,5
0,54
0
<26
26-30
Индекс массы тела, кг/м²)
Tenkanen L et al, Circulation 1995;92:1779-1785
>30
Эффекты фенофибрата при
атерогенной дислипидемии,
метаболическом синдроме
и сахарном диабете 2 типа
Изменение в сравнении
с исходным уровнем через 12 нед
Фенофибрат повышает содержание холестерина ЛВП
в большей степени, чем аторвастатин, причем независимо
от исходных уровней
20%
Фенофибрат 200 мг/сут (n=79)
18,0%
Аторвастатин 10 мг/сут (n=86)
15%
13,1%
10%
8,4%
6,1%
5,6%
5%
3,2%
0%
< 35 мг/дл
35-40 мг/дл
> 40 мг/дл
Исходные уровни холестерина ЛВП, мг/дл
Després JP et al, J Intern Med 2002:490-499
При лечении фенофибратом достоверно большее число
пациентов достигают целевого уровня холестерина ЛВП >40 мг/дл
% лиц, отвечавших на лечение
Процент пациентов с исходным уровнем холестерина ЛВП
<40 мг/дл, у которых достигались уровни 40 мг/дл и более
через 12 недель лечения
60%
50,9%
40%
27,9%
p = 0,009
20%
0%
Фенофибрат 200 мг/сут
N = 57
Després JP et al, J Intern Med 2002:490-499
Аторвастатин 10 мг/сут
N = 68
Фенофибрат более эффективно снижает уровни
триглицеридов, чем статины
Фенофибрат и
симвастатин 20
Фенофибрат и
правастатин 20
Фенофибрат и
аторвастатин 10
P < 0,001
P < 0,0001
P < 0,05
0%
-10%
-20%
-30%
-40%
-50%
Статин
Фенофибрат
-60%
Дислипидемия
IIB типа1
Дислипидемия
II типа2
Дислипидемия
IIB типа3
N = 45
N = 152
N = 84
1) Steinmetz A et al, J Cardiovasc Pharmacol 1996;27:563-570
2) Ducobu J et al, J Cardiovasc Pharmacol, 2003; 41:60-67
3) Ooi TC et al, Arterioscler Thromb 1997; 17:1793-1799
Фенофибрат существенно улучшает атерогенную
дислипидемию на максимуме действия симвастатина у лиц
с метаболическим синдромом
350
мг/дл
Плацебо
300
Статин
250
Статин+фибрат
200
150
100
50
0
Триглицериды
Изменения за период лечения
в сравнении с плацебо (%)
Холестерин ЛВП
% малых плотных ЛНП
Симвастатин
Симвастатин + Фенофибрат
Триглицериды
- 23%
- 52%
Холестерин ЛВП
+ 6%
+ 23%
Vega GL et al, Am J Cardiol 2003;91:956-960
Фенофибрат улучшает функцию вазодилатации у лиц
с метаболическим синдромом, не имеющих сахарного диабета
Кровоток на уровне предплечья,
мл/100 мл ткани в мин)
14
 Исходные характеристики
(среднее ± ст. откл.)
Р<0,0001
12
10
8
6
4
2
0
0
0.3
1
3
10
Доза ацетилхолина, мкг/мин
Кровоток на уровне предплечья у лиц в группе
плацебо (нижняя кривая) и фенофибрата
(верхняя линия) через 14 дней лечения (n = 11)
 Окружность талии
- Мужчины 102 ± 12 см
- Женщины 103 ± 8 см
 Систолическое АД
124 ± 10 мм рт. ст.
 Диастолическое АД
76 ± 6 мм рт. ст.
 Триглицериды 310 ± 71 мг/дл
 Холестерин ЛВП
- Мужчины 39 ± 8 мг/дл
- Женщины 43 ± 10 мг/дл
 Холестерин ЛНП 121 ± 26 мг/дл
 Глюкоза плазмы натощак
97 ± 12 мг/дл
Capell WH et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:307-313
30
23
Масса ЛНП, мг/100 мл
20
10
0
-10
-20
-30
Распределение частиц ЛНП по размерам,
в группе фенофибрата
200
150
100
50
0
ЛНП-I
-23
-26
Исходно
-27
-40
-44
-50
Общий
ХС
ХС ЛНП ХС ЛВП
ТГ
Апо-В
ЛП
N = 32, период лечения - 12 недель.
Исходно : общ.ХС 7,5 ммоль/л, ХС-ЛНП 4,7
ммоль/л, ХС-ЛВП 1,2 ммоль/л, ТГ 3,1
ммоль/л. Все изменения достоверны в
сравнении с плацебо.
Масса ЛНП мг/100 мл
% от исходного (с коррекцией по плацебо)
Фенофибрат достоверно эффективен
при диабетической дислипидемии
ЛНП-II
ЛНП-III
12 недель
Распределение частиц ЛНП по размерам,
в группе плацебо
250
200
150
100
50
0
ЛНП-I
Исходно
Feher MD et al, Diabetes Metab Res Rev 1999;15:395-99
ЛНП-II
12 недель
ЛНП-III
Улучшение диабетической дислипидемии в группе фенофибрата
приводит к достоверному улучшению эндотелиальной функции
Липидные показатели на исходном этапе и через 12 недель лечения
250
мг/дл
200
Плацебо
Фенофибрат
150
100
50
0
ХС-ЛНП
ХС-ЛВП
ТГ
ХС-ЛНП
Basel i ne
Потокзависимая
дилатация
(%)
ХС-ЛВП
ТГ
12 w eeks
Плацебо (n=18)
Фенофибрат (n=17)
исходно
12 недель
изменение
исходно
12 недель
изменение
значение
4,98+0,75
4,54+0,64
-0,43+0,45
3,34+0,85
4,83+0,70
1,48+0,54
0,01
Playford DA et al, Am J Cardiol 2002;90:1254-1257
Эффекты статинов и фенофибрата, частично аддитивные
у пациентов с дислипидемией и сахарным диабетом 2 типа
Липидные эффекты аторвастатина 20 мг, фенофибрата 200 мг
и их комбинации у 120 пациентов с сахарным диабетом 2 типа
и комбинированной гиперлипидемией
Общий ХС
Хс-ЛНП
ТГ
ХС-ЛВП
40
Абсолютное изменение
в сравнении с исходным
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
-120
-140
Аторвастатин
Фенофибрат
Аторвастатин+Фенофибрат
-160
Athyros VG et al; Diabetes Care 25:1198-1202, 2002
Апо-А1
Апо-В100
Комбинированная терапия облегчает достижение
терапевтических целей у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
% достижения целей/снижения риска
Эффекты аторвастатина 20 мг, фенофибрата 200 мг и их комбинации
на другие терапевтические цели у 120 пациентов с сахарным
диабетом 2 типа и комбинированной гиперлипидемией
100
Аторвастатин
Фенофибрат
Аторвастатин+Фенофибрат
80
60
40
20
0
-20
Целевые уровни Целевые уровни ТГ
ХС-ЛНП (критерии
ADA)
Целевые уровни
ХС-ЛВП
Athyros VG et al. Diabetes Care 25:1198-1202, 2002
Снижение риска
ССЗ
Взаимодействие со статинами – цитохром P450 и УГТ
Статины
лова
аторва
симва
церива
розува
флува
права
3A4
x
x
x
2C9
x
x
x
Цит P450
2C8
1A2
2D6
2C19
x
x
x
1A1
x
x
x
x
x
x
УГТ
1A3
1A9
x
x
x
x
x
x
2B7
Фибраты
фено
гемфи
x
x
УГТ: уридинглюкоронилтрансфераза
x
x
x
x
x
Сочетание фибратов со статинами
Фибраты
Статины
аторвастатин
симвастатин
розувастатин
флувастатин
гемфиброзил
фенофибрат
Лечение фенофибратом замедляет
прогрессирование коронарного атеросклероза
мм
% изменения
4,00
-0,10
ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ИБС
мм
-0,10
-40%
-0,08
-42%
-0,08
-25%
-0,06
-0,06
2,00
-0,04
-0,04
p = 0,029
p = 0,020
-0,02
-0,02
0,00
p = 0,171
Минимальный
диаметр просвета
фенофибрат
0,00
плацебо
Lancet 2001; 357: 905-910
Процент диаметра
стеноза
0,00
Средний
диаметр сегмента
Ангиографические изменения
в сравнении с исходными данными
Максимальный размер частиц ЛНП, нм
В исследовании DAIS повышение размера частиц
ЛНП в группе фенофибрата вносило вклад
в улучшение ангиографических показателей
p < 0,001
26
25,66
25,07
 Влияние на размер частиц ЛНП
вносило достоверный
добавочный эффект к вкладу
изменений ХС-ЛНП и Апо-В
в ангиографические
показатели, по данным
регрессионного анализа.
25
24,76
24,69
24
Исходно
Плацебо
Фенофибрат
 В комбинированной популяции
исследования DAIS размер
частиц ЛНП был связан
с прогрессированием ИБС.
В ходе
лечения/по
завершении
Vakkilainen J et al. Circulation 2003;107:1733-1737
Лечение фенофибратом приводит к снижению
частоты клинических событий* на 23%
25
Частота событий, %
-23%
20
15
10
5
50
38
0
Фенофибрат
Плацебо
Lancet 2001; 357: 905-910
* Число участников,
у которых была
достигнута 1 или более
клиническая или
интервенционная
конечная точка
(смерть, инсульт, инфаркт
миокарда (ИМ), аортокоронарное
шунтирование (АКШ), чрескожная
транслюминальная коронарная
ангиопластика (ЧТКА),
госпитализация в связи
со стенокардией).
Результаты исследования DAIS согласуются
с наблюдениями в подгруппах больных диабетом
в других исследованиях с анализом конечных точек
Исследование
DAIS
Характеристика
Исследование регрессии атеросклероза
у пациентов с первичной и вторичной
профилактикой, фенофибрат
Снижение
частоты
событий, %
23%
Анализы в подгруппах пациентов,
участвовавших в исследованиях по
первичной и вторичной профилактике
CARE
Сходные уровни липидов, правастатин
25%
LIPID
Сходные уровни липидов, правастатин
19%
4S
Выше ХС-ЛНП, ниже ТГ, симвастатин
55%
HPS
Сходные уровни липидов, симвастатин
20%
VA-HIT
Ниже ХС-ЛНП, ниже ХС-ЛВП, гемфиброзил
24%
Будущие исследования
с фенофибратом
Исследование ACCORD
Исследование ACCORD
(Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes)
Цель исследования:
 Установить, способно ли интенсивное лечение, в сравнении
со стандартным лечением, привести к снижению частоты основных
сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
 Провести одновременный контроль гликемии, уровней АД и липидов.
Дизайн исследования:
 Средний период наблюдения 5,5 лет, многоцентровое, двойное слепое,
рандомизированное, с факторным дизайном 3x2
 60 центров в США (спонсор – Национальный институт NHLBI)
Характеристика пациентов:
 10 000 пациентов с сахарным диабетом 2 типа (5800 рандомизировано
в группу гиполипидемической терапии)
 Мужчины и женщины в возрасте 50-75 лет :  55 лет - европейцы
и афроамериканцы;  50 лет – азиаты и латиноамериканцы.
 Уровни липидов : ХС-ЛНП  170 мг/дл (4,4 ммоль/л), ХС-ЛВП  50 мг/дл
(1,3 ммоль/л), ТГ  750 мг/дл (8,6 ммоль/л).
Исследование ACCORD
(Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes)
Методология:
 Рандомизация по контролю глюкозы (HbA1C, N = 10000)
- Стандартное лечение:
цель 7,5%
- Интенсивное лечение:
цель 6,0%
 Рандомизация по контролю ЛНП (N = 5800):
-
Стандартное лечение симвастатином:
– цель < 130 мг/дл при отсутствии ИБС; < 100 мг/дл при наличии ИБС
-
Интенсивное лечение симвастатином + фенофибратом:
– цель < 100 мг/дл при отсутствии ИБС; < 75 мг/дл при наличии ИБС
 Рандомизация по контролю артериальной гипертензии (N = 4200)
- Стандартное лечение:
целевое САД < 140 мм Hg
- Интенсивное лечение:
целевое САД < 120 мм Hg
Первичная конечная точка: основные сердечно-сосудистые
события (смерть от ССЗ, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт)
Сроки: исследование будет завершено в 2009 году
Заключение
 Недавно разработанные критерии позволяют эффективно
выявлять лиц с метаболическим синдромом, имеющих
высокий риск сахарного диабета (СД) 2 типа и ИБС.
 Распространенность метаболического синдрома и СД 2 типа
продолжает увеличиваться во всем мире параллельно
с эпидемией ожирения.
 Фибраты продемонстрировали значительную клиническую
пользу при лечении лиц с СД 2 типа или с проявлениями
метаболического синдрома.
 Фенофибрат способен корректировать наиболее значимые
характеристики дислипидемии, имеющейся
при метаболическом синдроме и СД 2 типа.
Документ
Категория
Презентации
Просмотров
274
Размер файла
8 905 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа