close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Сравнительные исследования

код для вставкиСкачать
Всемирная организация здравоохранения
Семинар
«Качество лекарственных средств,
GMP и биоэквивалентность
Киев, Украина
3-7 октября 2005 г.
Сравнительные исследования
растворения и заявки
Theo Dekker, D.Sc., consultant to WHO
Research Institute for Industrial Pharmacy
North-West University, Potchefstroom, South Africa
iiftgd@puk.ac.za
Feb 2005
1
TG Dekker – WHO, Malaysia
Что такое исследования растворения?
Таблетки и капсулы (обыкновенные)
Они позволяют измерить долю (%) API, который
(1) высвободился из таблетки/капсулы и (2)
растворился в растворяющей среде в ходе
контролируемого исследования на протяжении
определенного отрезка времени
Прежде всего таблетка разрушается
Только после этого API может подвергнуться
растворению
Медленное разрушение ➜ медленное растворение
% растворенного API устанавливается с помощью
валидированных методов: UV/VIS, HPLC, AA, GC, etc
Исследования растворения также применимы к
суспензиям и суппозиториям
Feb 2005
2
TG Dekker – WHO, Malaysia
Глоссарий
Твердые лекарственные формы для
перорального применения
Немедленное высвобождение обычно
обозначает, что 75% API растворилось в
течение 45 минут
Быстрое растворение: ≥ 85% in ≤ 30 мин
Очень быстрое растворение : ≥ 85% in ≤ 15 мин
За рамками презентации
Лекарственные формы усовершенствованного
высвобождения (см. Int.Ph., BP, USP)
Формы целенаправленно модифицированного высвобождения
(замедленного)
• Длительного высвобождения (пролонгированного) — более
медленное прохождение через ЖКТ
Отсроченного высвобождения (таблетки, покрытые
кишечнорастворимой оболочкой) — устойчивость в кислой среде
желудка и разрушение в содержимом тонкой кишки
Feb 2005
3
TG Dekker – WHO, Malaysia
Что такое многопунктовое
растворение?
В ходе многопунктового растворения —
Несколько (≥ 3) образцов извлекаются из
растворяющей среды в течение исследования
растворения
В заранее определенные моменты времени и
Выясняют % растворенного API в каждом
образце
График зависимости % растворившегося API
от времени:
• Профиль растворения
Feb 2005
4
TG Dekker – WHO, Malaysia
Многопунктовое растворение
Примеры профилей растворения
ACTIVE INGREDIENT: CLARITHROMYCIN
MEDIUM: PHOSPHATE BUFFER pH 6.8
120
Dissolution (%)
100
80
60
40
20
Clarithromycin 250 mg tablets
0
0
10
20
30
40
50
WITHDRAWAL TIME IN MINUTES
Feb 2005
5
TG Dekker – WHO, Malaysia
Сравнительные исследования растворения
Принципы
Сравнивают два или более препарата или серии,
содержащих одинаковый API
The strength of products / batches may or may not be the
same (в зависимости от целей исследования)
Растворение проводится в одних и тех же условиях, т.е.
• Аппаратура, среда, объем, скорость чередования,
температура.
• Минимизация вероятности изменения условий
эксперимента
Отбор проб проводят в одной временной точке и
сравнивают данные (профили растворения)
При подсчетах: помнить и учитывать изменение объема
растворяющей среды в результате растворения
Feb 2005
6
TG Dekker – WHO, Malaysia
Сравнительные исследования
растворения
Определение сходства профилей
Два условия, чтобы определить совпадение
профилей растворения двух препаратов/серий в
определенной растворяющей среде :
1. Если оба препарата — испытуемый и референтный
— демонстрируют растворение 85% API в течение 15
минут, профили считаются одинаковыми
• Расчетов не требуется
Если это не так, применяется п. 2
2. Расчет объема f2 (фактор схожести):
• Если f2 ≥ 50, обычно профили рассматриваются
как идентичные
Feb 2005
7
TG Dekker – WHO, Malaysia
Сравнительные исследования растворения
Фактор схожести f2
n = количество временных точек
R(t) = значение % растворившегося API во временной точке x для референтного
препарата
T(t) = значение % растворившегося API во временной точке x для референтного
препарата
Минимум 3 временных точки (не считая нуля)
12 единиц (каждая в отдельной емкости для растворения) длдя каждого
препарата (для “официальных” целей)
Если оба препарата достигли 85% растворения, достаточно учесть одно
измерение
RSD на следующей временной точке ≤ 10%
Feb 2005
8
TG Dekker – WHO, Malaysia
Сравнительные исследования растворения
Условия растворения (дизайн исследования)
Аппаратура
(выбор)
• Paddle, 50 (75) rpm
• Basket, 100 rpm
Растворяющая среда
1.
Во всех трех средах
для всестороннего
сравнения
2.
3.
or
Буфер pH 6.8 или воспроизведенный
интестинальный секрет без ферментов
Буфер pH 4.5
0.1 M HCl или буфер pH 1.2 или
воспроизведенный желудочный сок без
ферментов (simulated gastric fluid without pepsin
— SGF)
Объем среды
900 ml или менее
Температура
37°C ± 0.5°C
Точки отбора проб
10, 15, 20, 30, 45, (60, 120) мин. (обычно)
Единицы (для
каждого)
12 для “официальных” исследований
Feb 2005
9
TG Dekker – WHO, Malaysia
Типичные временные точки
Таблетки (капсулы) немедленного высвобождения
Point Time
Обоснование:
1. Условие 1
1
10
2
15
3
20
4
30
5
Feb 2005
45
≥ 85% растворение обоих препаратов за 15
минут
Таким образом, временная точка 15 минут
является основной, определяющей
2. Условие 2, для подсчета f2
требуется не менее 5 точек
После растворения 85 % (обеих таблеток)
достаточно учитывать только одно
измерение
Таким образом точка 20 минут первая на
очереди (если на 15 минуте выполнено 1е
условие)
10
TG Dekker – WHO, Malaysia
Сравнительные исследования растворения
Сравнение препаратов
Когда параметры растворения двух
препаратов (серий) считаются
одинаковыми?
Профили должны совпадать
для всех трех сред
• нестабильность или нерастворимость
рассматриваются как неприемлемый результат, но
должны быть отражены и объяснены
Feb 2005
11
TG Dekker – WHO, Malaysia
Пример 1
Установление совпадения профилей
Example 1-B
% API dissolved
Example 1-A
% API dissolved
Time
Tablet A Tablet B
(min)
(Ref)
(Test)
10
87
94
15
96
99
20
99
99
30
45
60
f2 требуется?
f2 (n = N/A ?)
Feb 2005
100
101
101
Time
(min)
10
99
99
99
15
20
30
45
72
85
97
102
78
91
100
100
60
103
101
f2 требуется?
No, ≥ 85% in 15 min
profiles similar
f2 (n = 3 ?)
12
Tablet D Tablet E
(Ref)
(Test)
55
57
Yes
64 (similar)
TG Dekker – WHO, Malaysia
Пример 1
Установление совпадения профилей (продолж.)
Example 1-D
% API dissolved
Example 1-C
% API dissolved
Time
(min)
10
Time
(min)
10
Tablet X Tablet Y
(Ref)
(Test)
29
34
Tablet A Tablet Y
(Ref)
(Test)
87
55
15
20
30
45
38
47
63
80
41
50
64
79
15
20
30
45
96
99
100
101
72
85
97
102
60
95
91
60
101
103
f2 требуется?
f2 (n = 6 ?)
Feb 2005
f2 требуется?
Yes
74 (similar)
f2 (n = 3 ?)
13
Yes
31 (not similar)
TG Dekker – WHO, Malaysia
Пример 2
Ciprofloxacin: две серии одного препарата
Product
Cipro 500
Cipro 500
Manufacturer Batch Nr Expiry date
ABC Ltd
xxx
06/2007
ABC Ltd
zzz
07/2007
Status
Test
Reference
Apparatus
paddle at 50 rpm
Среда 1:
SGF (900 ml)
Среда 2:
ацетатный буфер pH 4.5 (900 ml)
Среда 3:
фосфатный буфер pH 6.8 (900 ml)
Temp.: 37°C ± 0.5°C (start, middle, end)
Единицы:
по 12 таблеток каждой из серий в каждой среде
Отбор проб: Ручной, через стационарный фильтр (0.45 μm PVDF unit)
at 10, 15, 20, 30 and 45 minutes
Анализ:
HPLC анализ для ципрофлоксацина
Feb 2005
14
TG Dekker – WHO, Malaysia
Пример 2
Ciprofloxacin: две серии (продолж.)
Medium►
SGF, pH 1.16
Buffer pH 4.5
Buffer pH 6.8
% dissolved
% dissolved
% dissolved
Time (min) b/n xxx b/n zzz b/n xxx b/n zzz b/n xxx b/n zzz
10
83
80
93
96
28
31
15
20
30
45
95
99
102
102
92
97
101
102
97
99
100
102
99
100
100
101
34
38
39
39
36
39
40
41
совпадение ?
n= 5 ?
Заключение:
Feb 2005
≥ 85%
in 15 min.
≥ 85%
in 15 min.
f2 = 83
(≥ 50)
Профили для всех трех сред могут рассматриваться как
одинаковые / не одинаковые, поскольку …………
15
TG Dekker – WHO, Malaysia
Пример 2
SGF without pepsin, pH 1.16
Acetate buffer pH6.8
ACTIVE INGREDIENT: CIPROFLOXACIN
MEDIUM: SGF WITHOUT PEPSIN pH 1.16
ACTIVE INGREDIENT: CIPROFLOXACIN
MEDIUM: ACETATE BUFFER pH 4.5
120
120
100
100
Dissolution (%)
Dissolution (%)
Ciprofloxacin: две серии (продолж.)
80
60
40
BATCH NO: zzz
20
BATCH NO: xxx
80
60
40
BATCH NO: zzz
20
BATCH NO: xxx
0
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
0
50
10
15
20
25
30
35
40
45
50
WITHDRAWAL TIME IN MINUTES
WITHDRAWAL TIME IN MINUTES
Feb 2005
5
16
TG Dekker – WHO, Malaysia
Пример 2
Ciprofloxacin: две серии (продолж.)
Phosphate buffer pH 6.8
ACTIVE INGREDIENT: CIPROFLOXACIN
MEDIUM: PHOSPHATE BUFFER pH 6.8
Dissolution (%)
120
100
BATCH NO: zzz
80
BATCH NO: xxx
60
40
20
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
WITHDRAWAL TIME IN MINUTES
Feb 2005
17
TG Dekker – WHO, Malaysia
Ø Ciprofloxacin (продолж.)
Ø
Растворимость зависит от pH:
“Высокая растворимость” при pH < 6
100% растворение происходит при pH 4.5
и pH 1.16
При pH 6.8 и 40°C растворимость около
0.2 mg/ml
Интерпретируйте 40% растворение
для дозы 500 mg!!
40°C ▼
Вопросы:
1. Какого уровня растворения способен достичь ципрофлоксацин
(таблетки 250 мг) в среде с уровнем pH 6.8?
2. Повлияет ли изменение размера частиц на уровень растворения?
X. Yu et al. Pharm. Research, 11, 522-527 (1994)
Feb 2005
18
TG Dekker – WHO, Malaysia
Пример 3
Таблетки lamivudine 150 mg + zidovudine 300 mg
Источник, документы ВОЗ:
Непрерывный мониторинг антиретровирусных
препаратов в рамках проекта преквалификации ВОЗ
— Ongoing Monitoring of Antiretroviral Products as Part
ofWHO’s Prequalification Project. Journal of Generic
Medicines (принято к публикации на январь 2006)
Образцы, полученные от Проекта PQ или
приобретенные/заказанные
Apparatus:
paddle at 75 rpm
Среда:
900 ml 0.1 M HCl, 37°C
Время отбора проб: 5, 10, 15, 20, 30 and 45 minutes
Анализ:
HPLC
Feb 2005
Данные для каждого из APIs в следующей таблице
19
TG Dekker – WHO, Malaysia
Пример 3
Таблетки lamivudine 150 mg + zidovudine 300 mg (2)
Lamivudine — % растворения, заявленный в маркировке
Time (min) Combivir®
5
85
Gen-1
Gen-2
Gen-3
Gen-4
25
92
65
45
10
15
20
30
96
97
97
97
46
65
80
97
96
98
98
98
85
95
98
98
81
92
95
96
45
≥ 85 in
15 min ?
97
✔
Reference
97
no
98
✔
98
✔
97
✔
f2
Feb 2005
21
20
TG Dekker – WHO, Malaysia
Пример 3
Таблетки lamivudine 150 mg + zidovudine 300 mg(3)
% Zidovudine — % растворения, заявленный в маркировке
Time (min) Combivir® Gen-1
Gen-2
Gen-3
Gen-4
5
85
22
74
68
45
10
15
20
30
97
98
98
98
44
64
81
100
90
97
99
101
88
96
100
99
83
95
98
99
45
≥ 85 in
15 min ?
99
✔
Reference
100
no
100
✔
99
✔
100
✔
f2
Feb 2005
20
21
TG Dekker – WHO, Malaysia
Пример 3
Таблетки lamivudine 150 mg + zidovudine 300 mg (4)
Заключение (с учетом 0.1 M HCl как единственной среды
растворения)
1. 3 препарата демонстрируют совпадение профиля с
таковым для Combivir® (≥ 85% за 15 мин)
2. Профиль для Combivir® и Gen-1 не совпадают
•
Препараты по-прежнему должны продемонстрировать
биоэквивалентность
Профили растворения APIs для отдельных препаратов
совпадают (для всех 5)
Пример: см. профили для Combivir® и Gen-1
Feb 2005
22
TG Dekker – WHO, Malaysia
Пример 3
Таблетки lamivudine 150 mg + zidovudine 300 mg (5)
120
120
80
60
Lamivudine
Zidovudine
40
20
Dissolution (%)
Dissolution (%)
100
100
80
60
Lamivudine
Zidovudine
40
20
0
0
0
10
20
30
40
Time (minutes)
Combivir ® dissolution profile
0.1 M hydrochloric acid
50
0
10
20
30
40
Time (minutes)
Gen-1 dissolution profile
0.1 M hydrochloric acid
Отмечается совпадение профилей API у каждого препарата
Высокорастворимые APIs
= растворение контролируется
по времени разрушения
Насколько важен размер частиц APIs?
Feb 2005
TG Dekker – WHO, Malaysia
23
50
Пример 4
Таблетки clarithromycin – пропорциональный состав
2 дозы изготовлены
из одного гранулята
f2 = 31
Профили не
совпадают !
согласно BCS,
растворимость API в
буфере pH 6.8
“низкая”
Ка вы думаете,
размер частиц
может оказать
влияние на
профиль?
Feb 2005
ACTIVE INGREDIENT: CLARITHROMYCIN
MEDIUM: PHOSPHATE BUFFER pH 6.8
120
100
Dissolution (%)
80
60
40
20
PRODUCT B 500 mg
PRODUCT B 250 mg
0
0
10
20
30
40
50
WITHDRAWAL TIME IN MINUTES
24
TG Dekker – WHO, Malaysia
Влияние размера частиц на растворение
таблеток Nevirapine (источник: Ranbaxy)
U S P Typ e II / 0 .0 1 N H C l 5 0 R P M / 9 0 0 m l
1 Viramune
2 Nevipan 90% < 31
3 Nevipan 90% < 81
f2 : 1 vs 2 = 72 ✔
f2 : 1 vs 3 = 31 X
f2 : 2 vs 3 = 34 X
% D ru g D isso lve d
120
100
1
2
80
3
60
40
20
0
T im e (M in )
0
10
20
30
N e vip a n M G S (1 0 2 4 )0 5 (9 0 % LT 8 1 .1 2 )
0 .0 0
5 0 .8 0
7 3 .8 0
8 3 .9 8
N e vip a n M G S (1 0 2 4 )6 0 B (9 0 % LT 3 0 .8 9 )
0 .0 0
8 0 .0 0
9 2 .0 0
9 6 .0 0
V ira m u n e 9 9 2 6 3 3 B
0 .0 0
8 3 .3 0
9 6 .6 0
9 7 .7 0
http://www.who.int/medicines/organization/par/FDC/VKAroraWHOGenevaDec.ppt
Feb 2005
25
TG Dekker – WHO, Malaysia
Заявки
1.
Выбор состава на стадии разработки
Feb 2005
Путем сравнения профилей растворения
инновационного препарата и рассматриваемого
Намек: начните с препарата сравнения и изучите:
• Немедленное высвобождение?
• Быстрое растворение?
• Очень быстрое растворение?
• На ранних стадиях могут помочь исследования
разрушения
Это должно быть основной стратегией R&D для
максимального обеспечения биоэквивалентности
26
TG Dekker – WHO, Malaysia
Заявки (продолж.)
2.
В рамках программы преквалификации существует
требование предоставлять сравнительные данные
растворения для серий биологических и
инновационных препаратов
Для некоторых серий — аналогично использованию
при исследовании биоэквивалентности !
Подача отчета с данными, сравнительными
профилями и результатами обсуждения (см.
требования к отчету)
Этот отчет образует часть отчета о
фармацевтической разработке
•
Feb 2005
Рекомендуется включение такого же отчета в структуру
отчета об исследовании биоэквивалентности
27
TG Dekker – WHO, Malaysia
Заявки (продолж.)
3. Подтверждение биоэквивалентности in vivo
для одной или более лекарственной формы
FPP с невысокой дозой (дозами) может быть
отклонено по причине:
1. использования в исследовании BE in vivo более
высокой дозы, чем у препарата сравнения
2. подтверждения идентичности профилей растворения,
3. если препарат с более низкой дозой
пропорционально соответствует по составу препарату
с более высокой дозой (bio-batch) и
4. если выполнены все фармакокинетические
требования
•
Feb 2005
См. руководства по биологическим препаратам, где
рассматриваются также обратные ситуации
28
TG Dekker – WHO, Malaysia
Заявки (продолж.)
4. Сравнение параметров растворения
основных (промышленных) серий
Подтвердить идентичность in vitro-параметров
таких серий
•
•
•
Feb 2005
Чрезвычайно важно для сохранения эффективности и
безопасности
Как правило, исследования ВЕ серии биологического
препарата проводятся однократно на этапе разработки
Необходимо подтвердить, что препарат сохраняет
параметры растворения в процессе производства
Данные этих исследований следует подавать
в составе досье как часть отчета о разработке
FPP
29
TG Dekker – WHO, Malaysia
Заявки (продолж.)
5. Выбор спецификаций растворения для
выпуска препарата и определения
стабильности
1. Установление условий и критериев приемлемости
2. Для этих целей можно использовать профили
растворения bio-batch
3. Спецификации растворения должны позволять
определить неадекватные параметры высвобождения
для промышленных серий
•
“Завышенные” пределы растворения не имеют качественной
селективности
4. Пример: Combivir ® (на основании Примера 3)
•
Feb 2005
80% (Q) за 20 (15?) минут для обоих APIs при условиях,
описанных в Примере 3
30
TG Dekker – WHO, Malaysia
Заявки (продолж.)
6. Заявка на внесение
пострегистрационных изменений
Feb 2005
Требование для внесения определенных
изменений: подтвердить, что профили
измененной и текущих серий совпадают
• См. руководства по
изменениям/отклонениям
31
TG Dekker – WHO, Malaysia
Отчетность
Данные сравнительных исследований растворения
Полный отчет, включающий
1. Цели исследования
2. Информацию о препарате/серии
•
•
Номер серии, производитель/дата выпуска, упаковка etc.
CoA и объем серии (и BMR для отчета о биологическом
исследовании)
3. Условия и методы растворения
4. Аналитические методы или ссылки на раздел досье
5. Результаты (% растворившегося API)
•
•
•
Табличные
Графические
Определение / расчет совпадения
6. Заключение
Feb 2005
32
TG Dekker – WHO, Malaysia
Руководства
WHO Prequalification
1.
Supplement 1 [for use from July 2005 (CPH25)] to:
Guideline on Submission of Documentation for
Prequalification of Multi-source (Generic) Finished
Pharmaceutical Products (FPPs) Used in the Treatment of
HIV/AIDS, Malaria and Tuberculosis
Dissolution testing
Others
Guidance for Industry. Waiver of In-Vivo Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms
Based on a Biopharmaceutics Classification System. U.S. Department of
Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for
Drug Evaluation and Research (CDER), August 2000.
CPMP Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and
Bioequivalence. The European Agency for the Evaluation of Medicinal
Products CPMP/EWP/QWP/1401/98, July 2001
Feb 2005
33
TG Dekker – WHO, Malaysia
Некоторые выводы
Сравнительное исследование растворения
Представляет собой важнейшую составляющую R&D препаратов
твердых лекарственных форм для перорального применения (в
т.ч. суспензий),
Поддержка биологических исследований,
Требуется для сравнения фармацевтических параметров
высвобождения в промышленных сериях,
Используется для установления спецификаций растворения,
Пригодится на случай внесения пострегистрационных изменений
NB!:
Feb 2005
проводить исследования в трех средах, в полном соответствии с
требованиями руководств,
отбирать пробы для анализа через четкие промежутки времени
Уметь определять совпадение профилей
34
TG Dekker – WHO, Malaysia
Документ
Категория
Презентации
Просмотров
11
Размер файла
478 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа