close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Essentials of a national cancer clinical trials network

код для вставкиСкачать
Основы клинических
испытаний / исследований
Клиническая
онкология в Хорватии,
май 2007 года
Barry Anderson, MD, PhD
Отделение клинических испытаний
Оценка программ лечения
онкологических заболеваний
Национальный институт рака (США)
Гипотеза исследования
• Клинические испытания проверяют верность
гипотезы исследования
• Гипотеза исследования – это предположение,
основанное на данных лабораторных
исследований или других формах уже
имеющейся информации
• Гипотезы служат для того, чтобы определить
логическую последовательность
Пример: Может ли новое лекарство, уже продемонстрировавшее противоопухолевую активность на мышах и
собаках (и имеющее приемлемую токсичность при
использовании у мышей и собак) применяться для
лечения рака у людей?
Маршрут процесса разработки новых
лечебных агентов/препаратов
Преклинические испытания
Испытание, Фаза I Испытание, Фаза II Испыт-е, Фаза III
Клинические испытания в практике
Испытание, Фаза I
•Основные/первичные цели:
- Определить оптимальную дозу для каждого
курса и способа применения нового лекарства
- Определить максимальную допустимую доза
(MTD; maximum tolerated dose)
- Рекомендуемая доза для Фазы II
•Вторичные цели:
- Оценка фармакокинетических параметров
- Изучение противоопухолевой активности
Испытание, Фаза II
•Основные цели
- Изучить предварительные доказательства
эффективности
- Получить дополнительные данные о безопасности и
токсичности (острый и хронический)
- Принять решение “идет/не идет” в отношении
последовательного тестирования, часто на стадии
Фазы III испытания
•Изучать группу населения настолько гомогенную,
насколько это возможно; иметь подробное описание ее
характеристик до начала лечения
•Подробное описание функционирования органов
•Проводится или по определенному заболеванию, или в
определенной популяции пациентов
Испытание, Фаза III
•Окончательные результаты изучения преимуществ
использования для лечения больных
•Рандомизированные, часто сравниваемые со
“стандартным способом лечения”
•Предлагает дополнительные данные/ сведения и
формулирование параметров риска/преимуществ
•Может быть лечебной, диагностической или
профилактической
Испытание, Фаза III
•Основные цели:
•Предоставить рекомендации для принятия
решений по использованию для лечения
•Предоставить достоверную информацию
пациентам о предполагаемых результатах
•Направлять показатели о статусе благополучия
пациентов
Испытание, Фаза III:
1
• Design
2
• Conduct
3
• Analysis
4
• Interpretation
5
• Reporting
Дизайн
Проведение
Анализ
Интерпретация
Отчетный доклад
Фаза III - Дизайн испытания
Дизайн:
•Обусловлен вопросом, на который предполагается
получить ответ
•Должен отражать соответствующий конечный результат
•Должен минимизировать необъективность
(предвзятость) и ошибки
•Должен быть этичным
•Должен быть осуществимым (в ресурсном отношении)
Фаза III - Дизайн испытания
•Дизайн
1. Результаты должны быть применимы в
местном сообществе
2. Должен обеспечивать правомочность и не быть
слишком «запрещающим / ограничивающим»:
•Допускает более общую
приемлемость/применяемость
•Повышает количество участников
испытания
•Социально значимые проблемы Цена
Минимизация необъективности и ошибок
Минимизация
необъективности и
ошибок
Необъективность или
систематические
ошибки
Непостоянство или
случайные
ошибки
РЕШЕНИЕ
• Рандомизация
• Маскировка лечения
• Критерии правомочности
(необъективность при отборе)
• Окончательные количественные
результаты
• Четкие формулировки окончательных результатов
• Анализ данных в соответствии с
лечением
Тип I, альфаошибка –
‘ложноположит.’;
Чувствительность
Тип II, β-ошибка*
‘ложноотрицат.’;
Специфичность
Зависит от
степени
значимости
Зависит от
таргетной
дельты и колва участников
* Power/Сила = шансы не делать эти ошибки
Фаза III - Рандомизация исследования
•Рандомизация обеспечивает:
•Контроль за известными
прогностическими факторами
•Контроль за неизвестными
прогностическими факторами
•Основу для обеспечения
достоверности статистических тестов
Фаза III - Дизайн
онкологических испытаний
Рандомизированное исследование параллельных групп
Начало
Рандомизация
Режим лечения A
Режим лечения B
Стандарт + Плацебо
Начало
Рандомизация
Стандарт + Препарат X
Dagher RN and Pazdur R, in Anticancer препарат Development Guide, 2004; Chapter 20 p405
Фаза III - Дизайн онкологических
испытаний
Перекрестное испытание
Режим лечения A с последующим
режимом лечения B
Исходная точка
Рандомизация
Режим лечения В с последующим
режимом лечения А
• Сравнение внутри групп: Пациенты служат в
качестве своей собственной контрольной группы
• Подходят для хронических, медленно прогрессирующих заболеваний
Dagher RN and Pazdur R, in Anticancer препарат Development Guide, 2004; Chapter 20 p405
Фаза III Дизайн онкологических испытаний
Факториальный/факторный дизайн
Пример факториального дизайна 2 x 2
Фактор 1
Лучевая терапия
Фактор 2
Без лучевой терапии
Препарат A
Препарат A /
Лучевая терапия
n
Препарат A
n
Прапарат
A+B
Препарат A+B /
Лучевая терапия
n
Препарат A+B
n
Делаются тогда, когда два (или более) различных
метода лечения тестируются одновременно
Общее количество больных, принимавших участие в испытании = 4n
Dagher RN and Pazdur R, in Anticancer препарат Development Guide, 2004; Chapter 20 p405
Мониторинг данных испытания
•Комитет мониторирования данных (DMC) Независимого
совета по мониторингу данных и безопасности субъектов
исследования [Data Monitoring Safety Board (DMSB)]
•Для того, чтобы на постоянной основе оценивать
безопасность и эффективность данных, полученных во
время Фазы III Задача:
•Рекомендации для «координационного совета» испытания
•Завершение испытания в случае явного лечебного
преимущества
•Завершение испытания в случае его бесполезности
•Изменение дизайна при рассмотрении правомочности
участия в испытании
•Ранняя публикация данных
•Закрытие исследований в случае сложности сбора
необходимых данных
Dagher RN and Pazdur R, in Anticancer Drug Development Guide, 2004; Chapter 20 p408
Важные элементы
1.
Участие квалифицированных исследователей, которые
имеют важные научные/лечебные гипотезы И имеют
опыт проведения клинических испытаний
2.
Наличие инфраструктуры для разработки протокола и
проведения клинических испытаний в мультиинституциональной среде
3.
Наличие инфраструктуры для сбора данных и проверки
их качества
4.
Биологические ткани / коррелятивные исследования
5.
Финансовая поддержка
6.
Пациенты
•Знания различных дизайнов клинических
испытаний и методологии их проведения очень
важны для планирования и проведения клинических
испытаний.
•Для исследователя важно участвовать в полиинституциональных клинических испытаниях. Это
позволяет лучше следить за протоколом, лучше
проводить отбор и оценку больных, лучше
выполнять требования исследования и заполнять
необходимые формы.
•В процессе чтения литературы, важно
анализировать ценность (научную и практическую)
испытаний, которые уже были опубликованы.
Суррогаты/Заменители:
Клинические фенотипы в сравнении с
подтипами молекул
Базальный,
Трипл-негативный,
но не базальный
10-30%
Также может
включать “низкоклаудиновый”,
подтип, хорошо
распознаваемый
маркерами
стволовых клеток
не триплнегативный
Трипл-негативный
и
Базальноподобный
15-40%
являются ER+,
PR+, или HER2+
"Трипл-негативный” (ЭР-негативный, ПР-негативный и HER-2 негативный)
РМЖ чаще всего бывает похожим на базальный подтип
Определение биологии ER- РМЖ
• Аберрантная (отличающаяся от нормальной) экспрессия
транскрипционных факторов и рост факторных
рецепторов была связана с похожим на базальный
(трипл-негативный) подтип РМЖ
• Механизмы утери ER могут различаться:
– Метилирование стимулятора ER при ER- РМЖ (25%)
– Деградация ER, активированная Src
• ER- опухоли имеют некоторые общие признаки с
BRCA-1 РМЖ
– Клинические и гистологические признаки
– Данные о профиле гена
РМЖ, связанный с BRCA1 и
Спорадические случаи РМЖ,
похожего
на базальныйSporadic
рак Basal-like
Hereditary
Basal-like
BRCA1
BRCA1
?
?
Xiso XIST
Потеря
Триплнегат. рак
Геномная нестабильность
Xiso XIST
Потеря
Триплнегат. рак
Геномная нестабильность
Courtesy J. Garber
Пути восстановления поврежденной ДНК
Тип повреждения
Singlestrand
breaks
(SSBs)
Путь
Base
восстаexcision
новления
repair
Разрывы
обеих
нитей
(DSBs)
NHEJ
O6alkylguanine
Insertions
& deletions
Mismatch
repair
Восстановление
путем рекомбинации
HR
Репаративные энзимы:
Bulky
adducts
Nucleotideexcision
repair
Direct
reversal
PARP
ATM
BRCA
DNA-PK
XP,
polymerases
MSH2,
MLH1
AGT
Синтетическая летальность:
Селективный эффект ингибирования PARP-1 на
раковые клетки с мутациями BRCA1 или BRCA2
Повреждение
ДНК
Эксцизионная
репарация основания
Гомологичная рекомбинация
Base Excision Repair
Ингибитор
PARP
Выживание
клетки
Мутация
BRCA
Гибель
раковой
клетки
Фаза II Рандомизированного испытания CarboplatinGemcitabine +/- Ингибитор PARP BSI-201
Относит. Риск
Величина P
Carbo/
Gem
Carbo/Gem
+BSI-201
62
61
16%
48%
P=0.002
Медиана выживаемости без
прогрессирования
3.3 мес.
6.9 мес.
HR 0.34
P<0.001
Медиана общей
выживаемости
5.7 мес.
9.2 мес.
HR 0.35
P=0.005
Количество
Показатель
эффективности
Не наблюдалось выраженного различия в токсичности
O’Shaugnessy et al. ASCO, 2009
Эффективность препарата должна быть
установлена на Фазе III клин. испытания
27 января 2011г. Sanofi-aventis и ее дочерняя
компания BiPar Sciences объявили, что Фаза III
рандомизированного исследования по оценке
эффективности iniparib* (BSI-201) у пациентов с
трипл-негативным метастатическим РМЖ не
соответствовала заранее определенным
критериям оценки результатов общей
выживаемости и выживаемости без
прогрессирования заболевания.
PARPi: PK/PD Исследования
Агент /
Препарат
Путь T1/2
введе
ния
График
PBMC или
подавление
PARP
опухоли
> 50 %
Iniparib
(BSI 201)
В/в
4 мин
BIW
Olaparib
(AZD2281)
Per
Os
7 часов
BID
>50% к 6
часам
Veliparib
(ABT-888)
Per
Os
4-7 часов
BID
> 50% к 2
часам
AG014699
В/в
7.4-11.7
часов
QD x 5 q 4 >90% к 5
недель
часам
Клинические испытания:
ресурсы и информация
Сайт Национального
института рака США
Ссылки на группы
сотрудничества
Программа оценки
эффективности лечения
онкологических
заболеваний
Вопросы врачу [Physician’s
Desk Query (PDQ)]
Регистр клинических
испытаний, проведенных в
США и других странах
мира
www.cancer.gov
www.ctsu.org
ctep.info.nih.gov
www.cancer.gov/cancerinfo/pdq
www.clinicaltrials.gov
Документ
Категория
Презентации
Просмотров
7
Размер файла
834 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа