close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

СЕМИНАР-ТРЕНИНГ ПО ВОПРОСАМ

код для вставкиСкачать
СЕМИНАР-ТРЕНИНГ
ПО ВОПРОСАМ КАЧЕСТВА,
НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ
ПРАКТИКИ И БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Статистические принципы
для исследований
биоэквивалентности
Presented by
John Gordon, Ph.D.
Consultant to WHO
e-mail: john_gordon@hc-sc.gc.ca
Kyiv, 2005-10-06
1
ВВЕДЕНИЕ
Свойства не бывают одинаковыми
– Два состава
– Две серии одинакового состава?
– Две таблетки одной серии?
Задача изучения биоэквивиалентности
(bioequivalence — BE)
– Доказать, что свойства разнятся
не«существенно»
– Одинаковый терапевтический эффект
– Что составляет «существенную» разницу?
Kyiv, 2005-10-06
2
ВВЕДЕНИЕ — 2
Соответствующие учреждения
должны установить критерии,
состоящие из:
– значений биодоступности
– одного или более критериев
приемлемости для каждого из этих
значений.
– Количество и виды критериев могут
разниться
• Зависит от состава лекарственного средства
Kyiv, 2005-10-06
3
Параметры для
исследований BE
Зависимость концентрации от времени
– Площадь под кривой (Area under the curve —
AUC)
– Пик концентрации (Cmax)
– Время достижения Cmax (Tmax)
Статистическая обработка полученных
характеристик BE
– Значения
– Вариабельность
Kyiv, 2005-10-06
4
Логарифмическая
трансформация
Распределение параметров BE
– Асимметрия вправо
– Соответствие логарифмически
нормальному распределению
Пропорциональность эффектов
Kyiv, 2005-10-06
5
Пример
Предположить снижение AUC, если
пациент получил лекарственного
средства на 20% меньше
Субъект 1
– AUC сравнения = 100 единиц
– 20% снижения = 20 единиц
Субъект 2
– AUC сравнения = 1000 единиц
– 20% снижения = 200 единиц
Kyiv, 2005-10-06
6
Пример (окончание)
Логарифмическая трансформация
– Нивелирование влияния абсолютной
разнородности субъектов на форму AUC для
пациента
Log(80) – log(100) = log(800) – log(1000)
Логарифмическая трансформация для
измерений концентрационно-зависимых
параметров
– Применение органами регулирования оборота ЛС
Kyiv, 2005-10-06
7
Дисперсионный анализ
ANOVA
Наиболее распространенная методика
анализа и расчета
Логарифмически нормальное
распределение
– Данные об исходных материалах подлежат
логарифмическому преобразованию
– Сравнение значений и дисперсии
логарифмически преобразованных данных
– Средние геометрические значения
– Оригинал отчета о результатах
Kyiv, 2005-10-06
8
ANOVA
Проверка гипотезы
Нулевая гипотеза
– Нет разницы в составе
Некоторые нюансы
Статистически значимая разница
– Клиническая значимость?
Грубые расчеты (высокая
вариабельность)
– Статистически значимая разница
отсутствует
Kyiv, 2005-10-06
9
Доверительные интервалы
(Confidence Intervals — CI)
Обобщение результатов исследования —
Inference from study to wider world
Область значений, внутри которой мы можем выбрать
доверительный диапазон для определения значимости
совокупности —
Range of values within which we can have a chosen confidence that the population value
will be found
Результаты исследования в формате измерений
первичных данных —
Study findings expressed in scale of original data measurement
Kyiv, 2005-10-06
10
Доверительные интервалы
(продолж.)
Ширина CI указывает на степень точности
выборочных оценок
Width of CI indication of (im)precision of sample estimates
Ширина CI особенно зависит от:
– Размера выборки
– Вариабельности измеряемых
характеристик
•
•
•
•
Между субъектами
Внутри отдельных субъектов (intra-subject)
Ошибки при замерах
Другие ошибки
Kyiv, 2005-10-06
11
Доверительные интервалы
(продолж.)
Требуемый уровень доверительности
Degree of confidence required
– Больше доверительность = шире интервал
Другими словами, ширина CI зависит от:
– Среднеквадратической погрешности
(Standard error — SE)
• Стандартная погрешность, размер выборки
Standard deviation, sample size
– Требуемого уровня доверительности
Degree of confidence required
Kyiv, 2005-10-06
12
Доверительные интервалы
(продолж.)
Статистический анализ результатов
фармакокинетических измерений
– Доверительные интервалы
– Два односторонних критерия
Kyiv, 2005-10-06
13
Общепринятые критерии
оценки BE
90% доверительный интервал
Соотношение средних
геометрических значений
Допустимые пределы: 80 – 125%
Логарифмически преобразованные
AUCT и Cmax
Kyiv, 2005-10-06
14
Статистические подходы к BE
Средняя ВЕ
Выборочная ВЕ
Индивидуальная ВЕ
Kyiv, 2005-10-06
15
Статистические подходы
(продолж.)
Средняя BE
– Стандартный метод
– Сравниваются только средние
значения для совокупности
– Не сравниваются уровни дисперсии
для двух препаратов
– Не позволяет оценить характер
взаимодействия «субъект –
лекарство»
Kyiv, 2005-10-06
16
Статистические подходы
(продолж.)
Выборочная и индивидуальная ВЕ
– Со сравнением полученных значений и
уровней дисперсии
Выборочная ВЕ
– Оценка общей вариабельности измерений
в выборке
Индивидуальная ВЕ
– Оценка дисперсии внутри субъектов
– Оценка взаимодействия «субъект –
лекарство»
Kyiv, 2005-10-06
17
Вопросы дизайна
Невоспроизводимый
(нереплицируемый) дизайн
– Общепринят
– Перекрестный дизайн
– Два препарата, два периода, две
последовательности, перекрестный
дизайн
– Усредненные или выборочные
подходы к определению ВЕ
– Параллельный дизайн
Kyiv, 2005-10-06
18
Вопросы дизайна
Воспроизводимый
(реплицируемый) дизайн
– Может использоваться при всех подходах
– Особенно важен при индивидуальном
подходе к ВЕ
– Предпочтителен реплицируемый дизайн
• Два препарата, два периода, две
последовательности
• TRTR
• RTRT
Kyiv, 2005-10-06
19
Статистические эффекты в модели
Эффект последовательности
Sequence effect
Эффект субъекта
Subject (SEQ) effect
Эффект состава
Formulation effect
Эффект периода
Period effect
Эффект переноса
Carryover effect
Остаточный
Residual
Kyiv, 2005-10-06
20
«Протуберанцы»
Outliers
(резко выделяющиеся значения)
Статистические «протуберанцы»
Убедительное
клиническое/физиологическое
обоснование
Повторное исследование?
Kyiv, 2005-10-06
21
Дополнения к дизайну
Все исследования требуют надлежащего
исполнения
Если в ходе исследование не
подтверждено соответствие стандартам
– Изменить состав
– Предпринять более масштабное
исследование
– Дополнительные исследования
• Испытания на соответствие
Дизайн с последовательными группами
– Взыскание за «подглядывание» в
результаты
Kyiv, 2005-10-06
22
Документ
Категория
Презентации
Просмотров
9
Размер файла
88 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа