close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Презентация

код для вставкиСкачать
Сучасні методи діагностики
і лікування розсіяного
склерозу.
Керівник КМ Центру РС
к.м.н. Кобись Т.О.
Актуальність проблеми
Currency of problem
Вcьoго у світі нараховується більше 2,5 млн. хворих на
РС. В Україні зареєстровано 18,5 тис. хворих на РС.
РС – імунопатологічне захворювання, що
характеризується демієлінізацією білої речовини ЦНС
Довгостроковий прогноз неблагоприємний
Через 15 років після початку захворювання пацієнти:
> 80% мають обмеження функцій
> 50% не можуть пересуватися без сторонньої допомоги
> 70% мають труднощі при самообслуговуванні
Патогенез РС
MS Pathogenesis
Здоровий нейрон, аксон оточений мієліном
Повне проведення імпульса
Автоіммунна атака
Демієлінізація нейрона
Часткове проведення імпульса
Інвалідизація
Дегенерація нейрона
Проведення импульса відсутнє
Неврологічна
симптоматика
Развитие РС – рецидивирующие формы
Рецидивирующеремиттирующая
Вторичнопрогрессирующая
Увеличение
нетрудоспособности/ухдшения
Суб
Моно
клиническая симптоматическая
Время
Аккумулирование MRI lesion burden
T1 повреждения (ЧД)
Острая (новые и Gd+) МРТ активность
Объём мозга
Когнитивная дисфункция
Уровень
нетрудоспособности
ЧД = чёрные дыры; Gd = гадолиниум; МРТ = магнитно-резонансная томография.
Noseworthy et al. N Engl J Med. 2000;343:938; Weinshenker et al. Brain. 1989;112:133; Trapp et al. Curr Opin Neurol. 1999;12:295.
Патогенетические механизмы РС
Воспаление
Регенерация
Нейродегенерация
Ремиттирующий
Вторичнопрогредиентный
Первичнопрогредиентный
Большинство процессов повреждения, восстановления и
нейродегенерации являются клинически невидимыми при РС
Клинически видимые
процессы
Обострения
Инвалидизация
Когнитивные
нарушения
.
Не видимая
активность
заболевания
Воспаление, определяемое МРТ
Демиелинизация
Нейродегенерация
Атрофия мозга
Розширена шкала оцінки рівня інвалідності
Expanded Disability Status Scale
10.
9.
8.
7.
100 m
Growing immobilization
and dependence on
assistance
Зростаючий рівень
іммобілізації та залежності
від оточення
Unilateral assistance, can walk up to 100 m
200 m
Дистанції на які пацієнт може пересуватися
500 m
4.
Distance the patient is able to walk
3.
2.
1.
Стадії що оцінюють за шкалою функціональних
порушень
Stages evaluated by functional disabilities scale
0. Нормальний неврологічний статус / Normal neurological status
Рецидивуючо-ремитуючий РС
5.
Вторинно-прогресуючий РС
6. Однобічна підтримка, може пройти до100 метрів
МРТ В ДИАГНОСТИКЕ РС
Особенности очагов
Локализация:
Распределение:
• Перивентрикулярные Форма:
• Асимметричное
• Инфратенториальные
• Неправильной
• В мозолистом теле
Изменения:
формы
(сагиттальные срезы)
• Различные
• Юкстакортикальные (U-• Овальные
8
образные волокна)
СЛАБОВЫРАЖЕННОЕ ВОСПАЛЕНИЕ НА
МРТ
Тройная доза гадолиния (Gd)
Стандартн
ая доза
(СД)
Тройная
доза
(ТД)
10
ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НЕОБРАТИМОГО
ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ
«Черные дыры»
11
ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НЕОБРАТИМОГО
ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ
Атрофия головного мозга
Пациент с ВПРС; возраст 40 лет; длительность РС 12 лет;
EDSS: 5,5
12
Переход ремиттирующего РС во второчно-прогредиентый
Переход РРС в ВПРС (%)
У большинства пациентов с РРС, не получающих лечение,
происходит переход в ВПРС
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1-5
6-10
11-15
16-25
26+
Длительность течения РС (годы)
Weinshenker et al. Brain. 1989;112:133.
Инвалидизация
Раннее начало терапии РС может замедлить нарастание
инвалидизации по сравнению с естественным течением
болезни
Treatment at diagnosis may interrupt the disease course prior to
onset of neurologic degeneration and may thus reduce CNS atrophy
Естественное течение РС
Отсроченная терапия
Терапевтическое
окно
Ранняя терапия
5
Первое обострение
10
Время (Годы)
15
Adapted from: Trapp BD, et al. Curr Opin Neurol. 1999;12:295-302; Trapp BD, et al. Neuroscientist. 1999;5:48-57; Jeffery DR. J Neurol Sci. 2002;197:1-8;
Cohen JA, et al. J Neuroimmunol. 1999;98:29-36.
Завдання патогенетичної терапії при РС
Pathogenetic Therapy Objectives for MS
Вплинути на
імунопатологічний
процес
•
Influence the immunopathological process.
•
Delay disability.
Уповільнити
інвалідизаціюпрогресування
стійких
неврологічних
порушень
Патогенетична терапія, що застосовується
Затверджені в Європі ПЗПРС
EU 1997
FDA 1993
підшкірно
ч-з день
IFN-b 1b
8 MIU
RRMS
SPMS
EU 1998
FDA 2002
підшкірно
3р./тиждень
IFN-b 1a
44mcg
22mcg
RRMS
SCHERING/BERLEX
MerckSerono
EU 1997
FDA 1996
в/м`язово
1р./тиждень
IFN-b 1a
30 mcg
RRMS
Early RRMS
EU 2002
FDA 1997
підшкірно
щоденно
Glatiramer Acetate
20 mg
RRMS
в/венно
every 3 months
8 courses
12mg/m2
SPMS
PRMS
worsening RRMS
BIOGEN
TEVA
Mitoxantrone
EU NOVANTRONE ® FDA 2000
Serono US/Wyeth
EU 2006
FDA 2006
BIOGEN
Relapsing SPMS
в/венно
20mg/ml
severe RRMS
1xmonth
Non responder to DMD
Humanized MAb
Сравнительная характеристика препаратов
Интерферон β-1а
Интерферон β-1а
Интерферон β1В
Глатимера
ацетат
Натализумаб
Частота введения
3 раза в неделю
1 раз в неделю
Через день
Каждый день
1 раз в месяц
Способ введения
Подкожно
Глубоко
внутримышечно
Подкожно
Подкожно
Внутривенная
инфузия
Доступный
аутоинжектор
Нет
Нет
Да
Нет
Нет
Форма выпуска
Заполненный
шприц
Заполненный
шприц
Заполненный
шприц
Заполненный
шприц
Концентрированный р-р для
инфузии
Размер иглы
29G
23G
30G
29G
Условия хранения
Нуждается в
охлаждении
Нуждается в
охлаждении
Комнатная
температура
Нуждается в
охлаждении
Нуждается в
охлаждении
Программа
индивидуальной
поддержки
пациентов
Нет
Нет
Да
Нет
Нет
Да
Только в условиях
специализированного
стационара
Возможность
амбулаторного
лечения или на
дому
Да
Да
Да
Авонекс
(интерферонбета-1а)
Бетаферон
(интерферонбета-1b)
166
аминокислот
165
аминокислот
(продуцируется
E.coli)
Вводиться
внутримышечн
о 1 р.в. неделю
Вводится
подкожно через
день
Гликолизирова
нный
Негликолизиро
ванный
Ребиф (интерферон-бета-1а)
166 аминокислот (рекомбинантная технология
CHO клеток)
Вводиться подкожно через день
Дія інтерферонів-бета на рівні імунної
системи
Бетаінтерферони знижують експресію прозапальних субстанцій та
підвищує єкспресію протизапальних медіаторів.
Дія інтерферонів-бета на рівні ГЕБ
Бетаінтерферони
знижують
проникність ГЕБ
Дія інтерферонів-бета на рівні ГЕБ
Зниження кількості
адгезивніх молекул
знижує здатність
імунних клітин
прикріплюватись до
клітин ГЕБ та
проникати скрізь ГЕБ в
мозок.
Глатирамера Ацетат (ГА)
Стандартизированная смесь синтетических
полипептидов, содержащих четыре аминокислоты: L-
глутаминовую кислоту,
L-лизин, L-аланин и L-тирозин в
определенном молярном соотношении, напоминающих
основной белок миелина (ОБМ) - myelin basic protein
(MBP)
L-глу
L-ала
L-тир
L-лиз
Из истории создания
Копаксон (Тева) был создан в ходе экспериментов на мышиной
модели экспериментального аллергического энцефалита (ЭАЭ)
в научном институте (Израиль). С целью активировать аутоиммунные
реакции и вызвать развитие экспериментального аллергического
энцефалита мышам вводились пептиды (кополимеры), сходные
по аминокислотной последовательности с основным белком миелина
(ОБМ).
Всего было синтезировано и протестировано 11 различных
кополимеров. Неожиданно оказалось, что кополимеры не могут
вызвать ЭАЭ. Напротив, они уменьшают проявления ЭАЭ у животных
с уже развившимся заболеванием (Teitelbaum, 1971). С этого момента
началась серия экспериментов на животных: глатирамера ацетат
уменьшал выраженность ЭАЭ на моделях мышей, крыс, морских
свинок и приматов.
Наиболее эффективным оказался кополимер-1 (глатирамера ацетат,
Копаксон). Известно, что макаки-резус и бабуины при развитии ЭАЭ,
индуцированного ОБМ, погибают через 2 недели после начала
клинических проявлений. Введение же им ГА вызывало обратное
развитие симптоматики.
Механизм действия Копаксона
Действие Копаксона направлено не на общее
подавление иммунного ответа, а на селективное
торможение аутореактивных Т-лимфоцитов. Являясь по
строению аналогом фрагмента основного белка
миелина Копаксон конкурирует с ним за связывание с
антиген-представляющими молекулами на клетках
крови в процессе формирования тримолекулярного
комплекса - начальном этапе любой иммунной реакции
и в связи с этим, подавляет иммунный ответ на
основной антиген-миелин, предупреждая, таким
образом, развитие демиелинизирующего повреждения
в ЦНС.
Глатирамера Ацетат
От введения до воздействия
T-лимфоцит
ГА
ГА ГА
ГА ГА
ГА ГА
ГА ГА
ГА ГА
ГА ГА ГА
ГА
ГА
ГА
ГА
АПК – антиген-представляющая клетка
Ziemssen T et al., 2007 International Review of Neurobiology (in press)
АПК
Препарати 1 лінії
β - інтерферони і Глатирамера ацетат
(антиген- и цитокінотерапія)
рек
I
F
N
ß
T-клітини
TCR
ГА
IFNßR
MHC
Клітини-мішені
АПК
Глатирамера ацетат
β - інтерферони
TCR – Т-клітинний рецептор, МHC – Головний Комплекс Гістосумісності , рекIFN – рекомбінантний ІФН
Терапія другої лінії Мітоксантрон і Тісабрі (наталізумаб)
Призначаються в разі
відсутності ефекту від препаратів 1 лінії,
наявності протипоказань та виражених побічних
явищ
злоякісного перебігу РС
Мітоксантрон - діє на CD4-лімфоцити, заторможує синтез
РНК та ДНК за рахунок вбудовування в їх структуру з
наступною блокіровкою синтезу, викликає аберацію
хромосом за рахунок дії на топоізомеразу ІІ.
Потрібно проводити моніторинг рівня лей.,тромб., в крові у
звязку з цитотоксичною дією та моніторинг ЕКГ
Тісабрі-нове направлення в лікуванні РС (моноклональне
антитіло)
Моноклональні антитіла – новий напрямок в
лікуванні РС
Використовується унікальна властивість розрізняти і зв’язувати різні
молекулярні групування, що беруть участь в патологічному процесі.
Перші препарати антитіл були отримані при імунізації тварин, в подальшому
розроблені технології отримання повністю гуманізованих антитіл.
Моноклональні антитіла широко застосовуються в онкології, а також
для
терапії аутоімунних і хронічних запальних захворювань (ревматоїдний артрит,
псоріаз, розсіяний склероз)
Для лікування аутоімунних захворювань застосовується цілий ряд
гуманізованих антитіл, блокующих різні механізми імунітету. Серед них
антитіла до рецепторів
- Т-лімфоцитів СD25, СD52 – гальмують активацію лімфоцитів,
- СD4 – блокують функцію Т-лімфоцитів – хелперів
- СD18 – перешкодають міграції лімфоцитів в осередок запалення та інші.
Моноклональні антитіла – специфічні антитіла
(імуноглобуліни), що дозволяють обмежувати патологічну
активність окремих груп – клонів клітин
Різні моноклональні
антитіла мають різні
точки прикладання
на клітинах імунної
системи
СD-52
СD-20
IL-2
Моноклональні антитіла
Т-клітини
Natalizumab
Схвалений в 2006 році
Daclizumab
Аlemtuzumab
Ustakinumab
В-клітини
Rituximab
Ocralizumab
Ofatumumab
Ataccept
Наталізумаб (Тізабрі)
Селективно блокує а4-інтегрини, т.ч. зупиняється міграція аутореактивних
лімфоцитів через гематоенцефалічний бар’єр
ІНГІБІТОР СЕЛЕКТИВНИХ МОЛЕКУЛ АДГЕЗІЇ (SAM): Natalizumab
(Tysabri)
Препарат, який відноситься
до перспективного класу
моноклональних антитіл
Перше моноклональне
антитіло, яке було
використане для лікування
хворих на РС
Перший препарат у новому
класі ліків, відомих як
інгібітори селективних
молекул адгезії (SAM)
Гуманізоване моноклональне
антитіло проти 4- інтегрину
Rudick RA, Sandrock A. Expert Rev Neurotherapeutics 2004;4:571-
Наталізумаб (Тізабрі)
На кінець березня 2009 року 52 тис.пацієнтів у всьому світі
отримали наталізумаб (комерційний і в клінічних дослідженнях);
Наталізумаб знижує ризик прогресування інвалідизації на 42%,
частоту клінічних рецидивів на 68% за рік, при МРТвиявлено на
92% меньше бляшок порівняно з плацебо (АFFIRM)
Рідкі інфузії (1 раз на міс.)
Крім пов’язаних з інфузією побічних дій (озноб, висипка, астенія)
спостерігались віддалені побічні дії, повязані з імуносупресією,
(вагінальні інф., тонзіліти,герпетичні інфекції)
У 2 пацієнтів, що отримували комбіновану терапію наталізумабом
і ІFNβ-1a розвинулась прогресуюча мультифокальна
лейкоенцефалопатія
.
ПРОГРЕСУЮЧА ЛЕЙКОЕНЦЕФАЛОПАТІЯ
ПМЛ розвивається при імунодефіцитних станах різної етіології
Частота розвитку ПМЛ після лікування Тізабрі
1.2/10 000 пацієнтів
- Переваги лікування наталізумабом не дозволяють відмовитись від
нього навіть під загрозою розвитку ПМЛ
-
На сучасному етапі – це не є фатальне захворювання, лікування
проводится в умовах ВРІТ, застосовується метилпреднізолон 1000 мг
№3, в/в крап. В подальшому – противірусні засоби – mefloquine,
mitazapin
- Для подальшого попередження випадків розвитку ПМЛ пропонується
оцінювати титр вірусу в лікворі перед лікуванням.
Співвідношення між пацієнтами (%)
Кількість пацієнтів без активності хвороби за даними МРТ
94.9
100
4X
Плацебо
ТІЗАБРІ
vs. Плацебо
80
60
58.3
56.6
57.7
40
14.9
20
0
n=290
n=583
Без Gd+ вогнищ
n=296
14.2
n=593
Без T2 вогнищ
n=296
n=593
Здорові по МРТ
Пацієнти вільні від активності хвороби за даними МРТ визначаюлись як такі, у яких не було Gd+ вогнищ протягом 1 і 2-х років, а
також нових або таких, що збільшуються у розмірах, T2-гіперінтенсивних вогнищ
Galetta SL, et al. Presented at: 60th Annual Meeting of the American Academy of Neurology; April 12-19, 2008; Chicago, IL, USA.
ТІЗАБРІ:
Переваги перевищують Ризики
Доведені переваги
Зменшення рівня
Рідкий ризик
ПМЛ
( 1.2/ 10 000
пацієнтів)
рецидивів
Зниження прогресування інвалідності
Покращення якості
життя
Свобода від хвороби
Yousry TA, et al. N Engl J Med. 2006;354:924-933.
Моноклональні антитіла
Моноклональні антитіла
Переваги :
-Висока специфічність;
-Підвищення ефективності лікування;
-Рідке введення;
Попередження:
-Тривале зменьшення кількості Т- і В-лімфоцитів;
-Тривалий вплив на імунну відповідь
-Рідкі, але серйозні побічні дії ( лейкоенцефалопатія, малегнізація)
Сравнение уровня уменьшения рецидивов*
Уровень уменьшения рецидивов v. Плацебо (%)
Данные из соответствующих ключевых исследований
70
68%
P<0.001
60
50
40
32%**
30
P=0.002†
34%
P=0.0001
29%
P=0.055
29%
32%
P<0.001
P<0.001
20
10
0
ТИЗАБРИ
АВОНЕКС
Бетаферон
Копаксон
Ребиф
22 мег TIW
Ребиф
44 мкг TIW
*Результаты из различных клинических исследований не могут быть сравнены напрямую.
** для пациентов в течение полных 2-х лет
Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910; TYSABRI package insert. Cambridge, MA: Biogen Idec, Inc.; 2004 Nov.; *Intent to treat; †Patients who
completed 2 years in the study; Jacobs et al. Ann Neurol. 1996;39:285; IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1993;43:655; Betaseron package
insert. Emeryville, CA: Chiron Corporation; 2003 Oct.; Johnson et al. Neurology. 1998;50:701; Copaxone package insert. Bloomington, IN: TEVA
Neuroscience, Inc.; 2004 Feb.; PRISMS Study Group. Lancet. 1998;352:1498; Rebif ® package insert. Rockland, MA: Serono, Inc; 2005 Jan.
Влияние ПИТРС на степень атрофии головного
мозга
Препарат
Авонекс®
Бетаферон® (8 MIU)
Ребиф® (44мкг)
Копаксон®
Атрофия мозга
↓ 55% (2-й год)
Нет данных
Не эффективен (p=СН)
2 противоречивых исследования (1 с положительным
результатом и 1 с отрицательным)
↓ 25% (18 мес.) p=СН
Натализумаб
↓ 40% (с 9 по 18 мес. используя метод SIENA)
↓ 44% (2-й год, p=0.004)
Galetta et al. Arch Intern Med. 2002;162:2161; Jacobs et al. N Engl J Med. 2000;343:898; Simon et al. Neurology. 2000;55:185;
Li et al. Ann Neurol. 1999;46:197;
PRISMS Study Group. Neurology. 2001;56:1628; Comi et al. Ann Neurol. 2001;49:290; Stone et al. Neurology. 1997;49:862;
Rudick et al. Neurology. 1999;53:1698; Jones et al. Neurology. 2001;56(suppl 3):A379; Sormani et al. Neurology. 2004;62:1432-34.
GAP: Причины отсутствия приверженности к
терапии РС
Забывчивость
Усталость от постоянных инъекций
Прочие причины
Утомленность
Гриппоподобные симптомы
Боль в месте инъекций
Головная боль
Проблемы с дозированием
Боязнь укола
Кожные реакции
Слабость
Депрессия
Отсутствие улучшения от терапии
Не чувствует необходимость в инъекции
Отсутствие помощи в ведении препарата
Финансовые причины
Сомнения в эффекте от терапии
Беременность
50,0%
20,0%
17,0%
15,0%
13,0%
12,0%
10,0%
10,0%
10,0%
9,0%
8,0%
6,0%
5,0%
32% пациентов отмечают , что
4,0%
проблемы с введением препарата
3,0%
являются причиной прекращения или
2,0%
изменения дозы ПИТРС
2,0%
1,0%
0
20
40
60
% of patients
Больные могли сообщить более одной причины нарушения режима терапии. При подсчете
случаев проблем с введением каждый пациент учитывался только один раз.
Devonshire et al. ECTRIMS, 2006. Abstract and Poster 316.
GAP: Причины отсутствия приверженности к
терапии РС
Забудькуватість – 50%
Втома від постійних інєкцій -20%
Грипоподібні симптоми -13%
Біль в місті інєкцій – 12%
Головний біль – 10%
Боязнь інєкцій -10%
Шкірні реакції -10%
Розподіл лікарських засобів для лікування хворих на РС закуплених за
державною програмою у м.Києві у 2008 р.
бетаферон; 13
копаксон; 14
бетабіоферон-1в; 7
глатімер; 14
бетабіоферон-1а; 6
бетаферон
бетабіоферон-1в
ребіф
бетабіоферон-1а
ребіф; 11
глатімер
копаксон
Кількість пацієнтів, що отримали превентивне лікування у
2008 р.
50
45
40
35 27
30
25
20
15
17
10 20
5
5
0
бетаферон
до 1 року
більше 1 року
2
2
12
ребіф
20
3
0
копаксон
3
0
Формування залишків наприкінці 2008 року
Превентивна терапія
Безпечність
Ефективність
Мінімум побічних явищ
-Грипоподібний симптом
Нормалізувався впродровж
першого місяця
-З 9 –ти пацієнтів, що отримували
протягом 3 років, лише у 1-го
остерігались
побічний ефект у вигляді
серцебиття і тахіпное
протягом 2-х хвилин, яке
нормалізувалось без лікування
-Лише в одного пацієнта спосте-рігався інфільтрат в місці інєкції
1. Зменшилась частота загострень
2. Зменшилась кількість балів за
шкалою EDSS.
3. У 6 пацієнтів з 9 не
спостерігалось
жодного загострення протягом
3 років.
4. У 3-х пацієнтів з мозочковими
порушеннями стан стабілізувався
Висновки:
Conclusions
На тлі прийому імунотропних препаратів у
хворих з РС відмічається стабілізація
неврологічного дефіциту за шкалою EDSS
і зменьшення кількості загострень.
Препарати патогенетичної терапії
уповільнюютьпрогресування
захворювання у хворих з РС
Переспективи лікування
Документ
Категория
Презентации
Просмотров
24
Размер файла
6 688 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа