close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Презентация

код для вставкиСкачать
Лекция №4
Аллергия и аллергические
заболевания.
профессор, д.м.н. Михайленко А.А.
При исходно выраженных дефектах фагоцитоза
вакцинация может индуцировать толерантность в
связи с длительным существованием этого
(вакцинного) антигена в организме. Дефекты
фагоцитоза также будут способствовать индукции
толерантности при встрече с диким антигеном,
провоцировать генерализацию и развитие
септического состояния.
Общее правило поддержания относительного
равноправия между клонами (предупреждение
доминирования одного из них) - чем длительнее и
интенсивнее контакт с антигеном, тем вероятнее
развитие неотвечаемости на него
(иммунологическая толерантность).
Это, видимо, один из главных механизмов
формирования хронических воспалительных
процессов: длительный контакт с инициировавшим
заболевание антигеном, то ли в связи с неадекватной
терапией, то ли в связи с дефектностью самого
антигена (преобладание низкомолекулярной
фракции) приводит к формированию
иммунологической толерантности и персистенции
этого антигена со всеми вытекающими отсюда
последствиями для организма.
Можно сделать еще одно важное предположение степень чужеродности любого антигена для данного
организма обратно пропорциональна интенсивности
и времени контакта его с иммунной системой хозяина.
А. А. Ярилин “Основы иммунологии” (1999):
“Периферические лимфоидные органы
объединены системой рециркуляции
лимфоцитов, обеспечивающей их
постоянное перемещение и перемешивание,
что позволяет им выполнять патрульную
функцию по выявлению источников
агрессии, являясь частью единого
клеточного пула. Однако полноценная
иммунная реакция может развиваться лишь
в самих лимфоидных органах, где
существует необходимый набор клеток,
оптимально организованных для развития
иммунных реакций”.
Клиническая характеристика лимфопролиферативного синдрома
Нос
ите
льс
тво
Аденовир
усная
инфекци
я
+
Полиоми
елит
+
Коксаки,
ECHO
+
Герпесви
русная
инфекци
я
+
Хро
низ
аци
я
Зат
яжн
ое
теч
ени
е
Тро
пно
сть
к
ЦН
С
Нал
ичи
е
осл
ожн
ени
й
Ал
лер
гиз
аци
я
+-
+
+
+
+
+
+
+
+
+-
+
+
+
+-
+
+
+
+-
+
+
+
син
дро
м
Миа
лги
низ
аци
я
+
+
+
+
Аут
оим
мун
ные
про
явл
ени
я
ЦИК
Ген
ера
лиз
ова
нны
е
фор
мы
+
Сус
тав
ной
+
+
Тяж
ело
е
теч
ени
е
Лат
ент
ны
е
фо
рм
ы
Вер
тик
аль
ная
пер
еда
ча
Вр
ож
де
нн
ые
по
ро
ки
Ко
жн
ые
про
явл
ени
я
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Корь
Коревая
краснуха
+
+
+
+
Клиническая характеристика лимфопролиферативного синдрома
Нос
ите
льс
тво
Хро
низ
аци
я
Болезнь
кошачьих
царапин
Токсоплаз
моз
+
+
Псевдотуб
еркулез
Зат
яжн
ое
теч
ени
е
Тро
пно
сть
к
ЦН
С
+
+
+
+
+
Иерсиниоз
+
Скарлати
на
+
Листериоз
+
+
+
+
+
+
Сус
тав
ной
син
дро
м
Миа
лги
низ
аци
я
Тяж
ело
е
теч
ени
е
Ген
ера
лиз
ова
нны
е
фор
мы
Нал
ичи
е
осл
ожн
ени
й
Ал
лер
гиз
аци
я
Аут
оим
мун
ные
про
явл
ени
я
ЦИК
Ла
тен
тн
ые
фо
рм
ы
Вер
тик
аль
ная
Вро Кож
жде ные
нны
про
е
пер
еда
ча
пор
оки
+
явл
ени
я
+
+-
+
+
+
+
+
+-
+
+
+
+
+
+-
+
+
+
+
+
+-
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Клиническая характеристика лимфопролиферативного синдрома
Нос
ите
льс
тво
Бруцеллез
Хро
низ
аци
я
+
Туляреми
я
Брюшной
тиф и
паратифы
+
Сифилис
Тубуркуле
з
Лаймборрелиоз
+
Тро
пно
сть
к
ЦН
С
Сус
тав
ной
+
+
+
+
+
Зат
яжн
ое
теч
ени
е
син
дро
м
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Миа
лги
низ
аци
я
Нал
ичи
е
осл
ожн
ени
й
Ал
лер
гиз
аци
я
Аут
оим
мун
ные
про
явл
ени
я
ЦИК
+
Ген
ера
лиз
ова
нны
е
фор
мы
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Тяж
ело
е
теч
ени
е
+
+-
+
+-
+
+
+
+-
+
+
Ла
тен
тн
ые
фо
рм
ы
Вер
тик
аль
ная
пер
еда
ча
Вро
жде
нны
е
пор
оки
Кож
ные
про
явл
ени
я
+
+
+
+
+
+
+
Клиническая характеристика лимфопролиферативного синдрома
Нос
ите
льс
тво
Рожа
Хро
низ
аци
я
+
Эризипело
ид
Сальмоне
ллез
Стафилок
окковая
инфекция
+
Тро
пно
сть
к
ЦН
С
Сус
тав
ной
+
+
+
+
+
Зат
яжн
ое
теч
ени
е
син
дро
м
+
+
+
+
+
Миа
лги
низ
аци
я
Аут
оим
мун
ные
про
явл
ени
я
ЦИК
Нал
ичи
е
осл
ожн
ени
й
Ал
лер
гиз
аци
я
+
Ген
ера
лиз
ова
нны
е
фо
мы
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Тяж
ело
е
теч
ени
е
+-
Ла
тен
тн
ые
фо
рм
ы
Вер
тик
аль
ная
Вро Кож
жде ные
нны
е
про
пер
еда
ча
пор
оки
+
явл
ени
я
+
+
+
(+) – обязательное наличие данного признака;
(+-) – необязательное наличие данного признака, но частое
+
Клинические признаки, сопровождающие
лимфопролиферативный синдром являются как бы
прообразом тех возможных направлений развития
патологии, которые реализуются при отсутствии
внимания к ним и соответствующей лечебной и
профилактической тактики, а сам
лимфопролиферативный синдром является мощной
подсказкой для ориентации врача в этом
направлении, поскольку отражает нарушения в
системе обеспечивающей телесное здоровье.
Таким образом, детей и взрослых, вне зависимости
от других клинических проявлений при наличии
стойкого и длительного увеличения лимфатических
узлов следует рассматривать как группу риска
формирования иммунопролиферативных и
аутоиммунных заболеваний, генерализации и
септических состояний при развитии у них
инфекционного процесса, поражения нервной
системы, носительства патогенов.
В организме нет процессов и реакций,
ориентированных только на повреждение.
Все они носят приспособительный и
защитный характер и лишь при
определенных условиях или дефектах в них,
могут оказывать повреждающий эффект и
служить основой развития патологических
процессов. В полной мере это относится и к
аллергии.
Классификация ведущих механизмов повреждения тканей
при иммунных процессах, предложенная Gell и Coombs
в 1969 г.:
I-й тип – реакция гиперчувствительности немедленного
типа (ГНТ)
II-й тип – комплемент зависимые цитотоксические реакции
(ревматоидный артрит, миастения, аутоиммунная
гемолитическая анемия, СКВ и др.)
III-й тип – иммунокомплексные реакции (диффузный
гломерулонефрит, геморрагический васкулит и др.)
IV-й тип – реакции гиперчувствительности замедленного
типа (ГЗТ).
В последние годы выделяют еще 5-й тип, который
связан с наличием антител к физиологически
важным детерминантам клеточной мембраны –
рецепторам (ацетилхолиновые рецепторы, бетаадренорецепторы, инсулиновые рецепторы,
рецепторы для ТТГ). Реакция этих антител с
рецепторами может способствовать либо
стимуляции, либо блокаде эффекта этих клеток.
Традиционно из всех вариантов повреждения тканей
при иммунных процессах с аллергией связывают Iй и IV-й типы - гиперчувствительность
немедленного типа и гиперчувствительность
замедленного типа.
До определенного момента ГНТ является типичным
примером гуморального иммунного ответа.
Основными действующими лицами в ГНТ являются
Б-клетки, Тх2, ИЛ-4, ИЛ-5, IgE, базофилы, тучные
клетки (тканевые аналоги базофилов),
эозинофилы. IgE в отличие от других
иммуноглобулинов высоко цитофильны, т.е. одним
концом они могут прикрепляться к клетке (Fcфрагмент), а другим концом связывать антиген
(Fab-фрагмент).
Этим иммуноглобулинам отводится основная роль
в аллергических реакциях, что обусловило наличие
у них второго названия – реагины. Это название
отражает и их главное отличие от остальных
иммуноглобулинов, которые называют
протективными или защитными. IgE участвуют в
реакциях (реагины) защиты, но сами ее не
осуществляют. То же относится и к участию IgE в
патологических процессах.
Эозинофилы – это основные клетки иммунной
системы, осуществляющие внеклеточный цитолиз.
Все остальные эффекторные клетки
ориентированы на внутриклеточное переваривание
патогенов, однако, в разбираемом случае патоген
настолько велик, что внутриклеточное
переваривание невозможно и эозинофилы
являются единственно приемлемыми эффекторами
для таких случаев. Эозинофилы содержат большое
количество веществ, обладающих
протеолитическими свойствами (перекиси, кислая
фосфатаза, коллагеназа, эластаза, глюкоронидаза,
катепсин, РНК-аза, миелопероксидаза и др.). Однако
основным из биологически активных веществ
эозинофилов является главный щелочной белок,
который и осуществляет внеклеточный цитолиз.
Эозинофилы обладают большим сродством к
Fc-фрагменту IgE. Фиксация эозинофилов на
IgE запускает механизм внеклеточного
цитолиза и уничтожения паразита за счет
дегрануляции и выброса протеолитических
субстанций. Дополнительными механизмами
быстрейшей санации организма от паразита
являются отек и усиленная секреция желез
слизистой (особо значимо для паразитов,
имеющих механизмы фиксации к слизистой)
и сокращение гладкомышечной мускулатуры,
перистальтическими движениями
изгоняющая паразита или продукты его
распада из организма.
Почему же ГНТ так часто трансформируется в свою
противоположность и служит основой повреждения,
характерного для аллергических заболеваний?
Надо думать, что в отличие от остальных вариантов иммунного
ответа, в механизмах реализации ГНТ существует гораздо
большее количество факторов риска легко трансформирующих
защитную реакцию в свою противоположность.
Целесообразна попытка охарактеризовать эти “ахиллесовы
пяты” ГНТ.
Внеклеточный цитолиз – это очень мощная и опасная для
организма реакция, которая относительно безвредна при
реализации ее вне тканей (просвет кишечной трубки, бронхов и
т.д.), и абсолютно неприемлема для тканей, поскольку всегда
сопровождается массивной деструкцией. С этих позиций
понятно, почему основные участники ГНТ локализуются
преимущественно в слизистых.
Следующий фактор риска – это длительная и прочная фиксация
IgE на тучных клетках. Основное место локализации тучных
клеток – серозные оболочки, селезенка, эпителий и
подслизистый слой желудочно-кишечного, дыхательного и
урогенитального трактов, кожа, соединительная ткань
капиллярных муфт – именно в местах которые связаны с
основными клиническими проявлениями аллергии.
Следующий важный фактор – это наличие биохимической
стадии ГНТ в основе которой выброс большого количества
разнообразных биологически активных веществ (БАВ). Если
нарушены механизмы их деградации, то длительное
существование высоких концентраций БАВ само по себе, уже
без антигена, может вызвать дегрануляцию базофилов и
тучных клеток, процесс становится самоподдерживающимся и
неуправляемым, приводя к повреждению и клиническим
признакам аллергических заболеваний.
В 1923 г. A. Coca и R. Cooke ввели понятие “атопия” для
обозначения наследственной предрасположенности к развитию
аллергических заболеваний. Карл Дреслер в 1988 г. дал
следующее определение атопии – “генетически
детерминированная предрасположенность к патологическим
иммунным реакциям в ответ на действие раздражителей
(аллергенов), которые для большинства людей (80-90%)
являются безвредными”. В настоящее время под атопией
понимают аллергические заболевания, связанные с IgE.
Ботвиньева В. В. (1998) приводит данные о том, что дефицит
IgG позволяет IgE реализовать свое мембраноатакующее
действие. Подтверждение тому мы находим и у А. А. Ярилина
(1999): поскольку IgG и IgE антитела идентичны по
специфичности к вызвавшему их антигену, IgG связывают
антиген (аллерген) и блокируют проявления ГНТ (блокирующие
антитела). На этом основано одно из направлений лечения и
профилактики аллергии – усиление IgG ответа с помощью
адъювантов, повышающих иммуногенность аллергена.
Помимо гельминтов кандидатами на причиный
фактор развития могут быть хламидии (широко
распространены среди домашних и диких
животных), респираторные патогенные вирусы
особенно респираторно-синцитиальные вирусы,
вирусы гриппа и парагриппа, вызывая выраженный
подъем вирусспецифических IgE в крови. Однако
через 5-6 дней конкурентные взаимоотношения
интерферонов и интерлейкинов во влиянии на
синтез IgE приводили к нормализации уровня IgE.
Исключение составили респираторносинцитиальные вирусы (РС-вирусы): они
индуцировали стойкий и выраженный подъем
уровня IgE у практически здоровых лиц. По мнению
Д. Г. Солдатова (1997) это связано с угнетением РСвирусами продукции интерферона и он считает, что
РС-инфекция может индуцировать развитие
атопической предрасположенности у здоровых лиц.
ГНТ – это вариант специфического иммунного
ответа, который реализуется при
необходимости на завершающем этапе
внеклеточного цитолиза. При наличии
определенных условий и срыва
иммунорегулирующих механизмов нередко
генетически обусловленных, данный вариант
иммунного ответа ориентируется на
повреждение собственных структур
организма и лежит в основе формирования
аллергических заболеваний и других
вариантов иммунопатологии.
Основными действующими лицами ГЗТ являются Тх1,
макрофаги, дендритные клетки (клетки Лангерганса
при поступлении антигена через кожу), ИЛ-2,
интерферон-гамма, фактор некроза опухоли альфа
(ФНО-альфа), лимфотоксин, гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор
(ГМ-КСФ).
ГЗТ – это вариант клеточного иммунного ответа,
однако, в отличие от типичного варианта клеточного
иммунного ответа, где эффекторным звеном
являются антигенспецифические цитотоксические
лимфоциты, эффекторным звеном ГЗТ является
иммунное воспаление – воспаление развивающееся в
ответ только на определенный антиген
(специфическое воспаление).
Дендритные клетки транспортируют пептидные фрагменты
антигена в составе мембранных молекул ГКГС II класса в
ближайший лимфоузел, где презентируют этот антиген Тх0. В
ответ на антигенный стимул они активируются, продуцируют
ИЛ-2, способствующий их пролиферации и дифференциации в
сенсибилизированные к данному антигену Тх1.
Эти лимфоциты, которые еще называются
предактивированными Тх1, покидают лимфоузел и
расселяются в разные отделы иммунной системы. На этом
заканчивается первичный контакт с антигеном, главным
следствием которого является появление
сенсибилизированных к конкретному антигену Тх1.
Смысл сенсибилизации заключается в формировании
бластных форм лимфоцитов (предактивированные Тх1). Эти
лимфоциты практически не секретируют цитокины, которые
играют основную роль в развитии иммунного воспаления.
Повторное попадание антигена реализует следующую цепь
событий. В месте повторного внедрения антиген поглощается
макрофагами, которые презентируют антиген
сенсибилизированным Тх1 клеткам. Результатом повторного
контакта этих клеток с антигеном является завершение их
дифференциации в так называемые “воспалительные” Тх1,
которые и начинают активную продукцию цитокинов –
индукторов иммунного воспаления (ИЛ-2, интерферон-гамма,
лимфотоксин, ФНО-альфа, ГМ-КСФ). Эти цитокины, особенно
интерферон-гамма, вызывают выраженную активацию
макрофагов и стимуляцию их способности разрушать
возбудитель. В своя очередь, цитокины, секретируемые
активированными макрофагами вызывают миграцию в место
локализации патогена моноцитов, которые инфильтрируют это
место и активно присоединяются к макрофагам в их попытке
уничтожить и элиминировать патоген.
Если совместные усилия достигают цели, на этом
реакция ГЗТ заканчивается, инфильтрат
рассасывается, иммунное воспаление ликвидируется.
Однако, достаточно часто, особенно в
рассматриваемом нами случае возбудителя
туберкулеза, этих усилий бывает недостаточно и
начинается образование гранулемы. Очень точную
характеристику гранулемы дал А. А. Ярилин (1999):
“Фактически гранулема представляет собой
новообразованную морфологическую структуру,
предназначенную для изоляции возбудителя или
иного чужеродного объекта, разрушение и
элиминация которого оказываются невозможными”.
В принципе главной сутью защитных реакций иммунной системы, в
том числе и аллергических, является точно ориентированная
(специфическая) деструкция вредных или балластных для
организма белковых структур (ВИБС) с последующим выведением
естественными путями продуктов их распада. В случае типичных
иммунных реакций, где доминирует внутриклеточная деструкция,
специфичность является главным и, пожалуй, единственным
условием эффективности защитных функций этих иммунных
реакций. В случае же внеклеточной деструкции, характерной для
аллергических реакций, для реализации защитной сути этого
варианта деструкции одной специфичности недостаточно.
Помимо обязательного условия реализации этих реакций на границе
раздела тканевых и полостных структур есть еще ряд условий:
ограничение в строго определенном объеме (компартаменте)
пространства, определяемом объемом ВИБС; реализация в строго
ограниченное время, оптимальное для разрушения ВИБС; сила
аллергической реакции – избыточность вредна для организма;
слабость – бесполезна.
Можно сформулировать главные особенности аллергических реакций:
аллергия – просветная, пространственно локализованная, краткосрочная
специфическая деструкция. Именно обязательность этих условий и
определяет столь высокий повреждающий потенциал аллергии для своего
собственного организма.
Так в чем же защитная суть аллергических реакций? Складывается
впечатление о том, что этот мощный защитный механизм на основе
внеклеточного цитолиза, реализуемый на границе раздела тканевых и
полостных структур, должен быть универсальным и постоянно
действующим, обеспечивая функциональную состоятельность полостных
структур, в частности сосудов, бронхиального дерева, желудочно-кишечного
тракта, мочевыводящих путей и других. Не исключено, что именно благодаря
просветной специфической деструкции на основе внеклеточного цитолиза,
атеросклеротическое бляшкообразование и его клинические эквиваленты в
виде инсультов, инфарктов и т.д., не развиваются до этапа инволюции
иммунной системы, сохраняя функциональные возможности сосудистого
русла в течение всей жизни. Нам представляется, что аллергические
заболевания – это своеобразная плата за обеспечение функциональной
состоятельности полостных структур.
Спасибо за внимание!
Документ
Категория
Презентации
Просмотров
20
Размер файла
292 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа