close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

нанотехнология в производстве лекарственных

код для вставкиСкачать
НАНОТЕХНОЛОГИЯ В ПРОИЗВОДСТВЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ КАК ОДИН ИЗ ПУТЕЙ
ПОНИЖЕНИЯ ИХ ТОКСИЧНОСТИ
Исобаев Музафар Джумаевич,
заведующий лабораторией органического синтеза, доктор
химических наук, профессор,
Институт химии АН Республики Таджикистан, Айни 299/2.
Душанбе, Таджикистан, E- mail: coordin@yandex.ru
Биологическая активность на
молекуляррнном уровне
При создании лекарственных средств необходимо учитывать
тот
факт,
что
специфическое
взаимодействие
лекарственных средств с рецептором на молекулярном
уровне, определяющих их активность и избирательность
действия могут заметно различаться для хиральных и
ахиральных субстанций.
Терапевтическим эффектом обладает только один из
оптически чистых энантиомеров, тогда как второй антипод
может вызвать нежелательные побочные эффекты или даже
быть токсичным.
Примеры различия в активности
энантиомеров
Так, S(–)-тироксин («левотроид») – это природный гормон
щитовидной железы. А правовращающий R(+)-тироксин
(«декстроид») понижает содержание холестерина в крови.
В мировой практике наблюдается существенное смещение
работ в области лекарственных средств в направление
замены рацемических препаратов на их оптически активные
аналоги.
Современные тенденции в фармацевтической
промышлености
Так, из 25 наиболее распространенных в США лекарств
только 6 являются нехиральными соединениями, 3 – это
рацематы, остальные – чистые энантиомеры.
Из более 500 синтетических хиральных препаратов,
выпускаемых во всем мире, десятая часть являются
оптически чистыми.
В то же время из 517 препаратов, полученных
природного сырья, только восемь – это рацематы.
из
Исследования в направлении получения
нетоксичных и эффективных фармпрепаратов
Для получения нетоксичных и эффективных фармпрепаратов нами
разработана принципиальная схема получения ацетиленовых
аминов и их производных включая аналог «Карбатина»в оптически
активной форме.
Испытания на биологическую активность свидетельствуют о
заметном различии в бактериостатической активности изомеров в
зависимости от знака вращения.
Карбатин-новое лекарственное средство,разработка
Института химии АН РТ
В качестве отправной точки для создания технологии синтеза
нового поколения лекарственных средств взяты за основу
препараты «Карбатин» - эффективное противоэпилептическое
средство, являющееся разработкой Института химии Академии
наук Республики Таджикистан
Потребность в данном препарате только по Таджикистану
оценивается в несколько тонн. Технология его производства не
является затратной и может быть реализована на малой
производственной площади. Набор реагентов включает 6
наименований, а весь процесс завершается в одну стадию.
Исследования в направлении получения
нетоксичных и эффективных
фармпрепаратов
Являясь по своей природе хиральным, «Карбатин» существует в
двух оптически активных формах, которые могут быть в принципе
разделены.
На начальной стадии исследования мы использовали в качестве
модельного обратный карбамат, который является структурным
аналогом «Карбатина» и может быть получен на основе
ацетиленового амина. Данный этап работы призван был дать ответ
на вопрос: какой из энантиомеров обладает большей
фармакологической активностью?
Выбирая в качестве базисного, для дальнейших синтезов
ацетиленовый амин, мы исходили так же из возможности выхода в
дальнейшем к широкому классу органических соединений, таких
как тиазолинтионы, карбаматы и аминогликоли ацетиленового
ряда в оптически активной форме.
Исследования в направлении получения
нетоксичных и эффективных
фармпрепаратов
Для
оптически
активных
производных
3-метил-3аминопентина-1 и их рацемата полученные данные
свидетельствуют, что по отношению к стафилококку
золотистому и эпидермальному, клебсиелле, протею,
кишечной и дизентерийной палочке левовращающий
антипод гидрохлорид 3-метил-3-аминопентина-1 имеет
большую по сравнению с и рацематом бактерицидную и
бактериостатическую активности. В случае оптически
активных тиазолидинтионов большая антимикробная
активность присуща так же левовращающей форме. Во всех
случаях оптически активные испытуемые препараты имели
антимикробную активность значительно выше активности
метиленовой сини, взятой в качестве эталона.
Синтез на основе оптически активных
ацетиленовых аминов
Для ацетиленовых аминов в качестве расщепляющего
агента использована винная кислота –{α}20д =+11.96
Переход от рацемической смеси к оптически активным
изомерам
осуществляется
путем
дробной
кристаллизации диастереомерных солей из этанола
Оценка диастереомерной
спектрах ПМР
чистоты
проведена
по
Схема синтеза оптически активных солей
и их углы вращения
H
СН3
HO2C
NH2
OH
C
C
OH
H
+
NH3
CO2H
С
С2Н5
C
CH
Выход 99%
СC
С2Н5
(R+S)
+
NH3
С2Н5
-L
+14.760
С
СН3
C
(R+S)L
α=13.530
CH
+
СН3
NH3
L
+12.300
С
С2Н5
C
CH
OH
C
C
H
H
O2C
СН3
С
OH
CH
(R+S)L
CO2H
Углы вращения энантиомеров
RL
NaOH
С2Н5
NH2
+2.650
С
СН3
NaOH
SL
C
СН3
CH
NH2
-2.600
С
С2Н5
C
CH
Углы вращения оптически активных
тиазолидинтионов и производных ацетиленовых
аминов
о
(R)
С2Н5
СН3
NHСОСН3
С
С2Н5
C
+7,200 (-7,680)
CH
NH С – О – СН2 С6Н5
С
СН3
S
C
НN
S
+3.800 (-4.170)
C2H5
CH3
CH2
+4,470 (-4,250)
C
CH
Схема основных направлений химической
модификации тиазолидинтионов
S
НN
S
НN
S
R1
CН2OH
R1
OH
R2
C
R2
НN
NH2
C
CH
CН2Br
Br
R2
S
R1
S
Br2
S
CS2
R1
CH2
S
R2
H2N-NH2
-H2S
HN
NH
R1
N
R2
CH3
Схема синтеза N-замещенных тиазолидинов
N-C
S 6H5
O
R3
C
O
S
N
N-C
S 6H5
R3 C6H5 S
O
R1
N
R1
CH2
CH2
R2
R2
N-C
S 6H5
(CH3CO)2O, CH3COCl
HN
S
R1
CH2
R2
2
R3OCOCl
N-C
S 6H5
R3O
C
O
S
N
S
R1
CH2
R2
2
R3-C6H4SO2Cl
Сравнительная биологическая активность
оптических изомеров и рацемата
Антимикробная активность рацемата, (+) и (-) антиподов 4метил-4-этилметилентиазолидин-2 -тионов
Вид
микроорганизм
а
Бактериостатически и бактерицидно действующая доза мг/л
Испытуемые препараты
(-)
(+)
(-) + (+)
Метиленовая
синь
Стафилококк
золотистый
156
625
312
625
Кишечная
палочка
156
625
1250
1250
Стафилококк
эпидермальный
156
312
156
156
Заключение
Предложена и реализована спринципиальная
схема получения новых медпрепаратов в
оптически активной форме.
В результате исследований получечны данные
свидетельствующие, что левовращающий антипод
гидррохлорида 3-метил-3-амино-пентина-1в
сравнении с его рацематом имеет большую
бактереостатическую активность по отношению ----. В случае оптически активных
тиазолидинтионов большуую антисептическую
активность так же имел левовращаающий
антипод.
Спасибо за внимание
Документ
Категория
Презентации по химии
Просмотров
233
Размер файла
297 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа